Производные кумарина и способ их получения

 

Изобретение относится к новым производным кумарина формулы I, где R¹ = NH₂ или -NHCH= (CO₂C₂H₅)₂, R² = R³ = R⁴ = Н, R⁵ = F; R¹ = R³ = -NHCH= C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁵ = R⁴ = H, R¹ = H, ОН, R² = R³ = R⁴ = H, R⁵ = -NHCH= С(CO₂C₂H₅)₂ , R¹ = R³ = R⁵ = H, R²= СН₃ или СF₃, R⁴ = -NHСH=С(CO₂C₂H₅)₂, которые могут использоваться для синтеза новых производных кумаринов с потенциальным биологическим действием, таким, как противомикробное, противоопухолевое и противовирусное. 3 с. и 8 з.п. ф-лы.

Данное изобретение относится к новым производным кумарина, представленным общей формулой I где R¹=NH₂ или -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R²=R³=R⁴=H, R⁵=F, R¹=R³=-NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R²=R⁴=R⁵=H, R¹=H или OH, R³=-NHCH=C(CO₂C₂H₅), R²= R⁴=R⁵=H, R¹=OH, R²=R³=R⁴=H, R⁵= -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R¹=R³=R⁵=H, R²=CH₃ или CF₃, R⁴=-NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂.

В соответствии с данным изобретением новые производные кумарина общей формулы I получают взаимодействием замещенных кумаринов формулы II где
R¹=R³=R⁴=R⁵=H, R²=NH₂,
R¹=R³=NH₂, R²=R⁴=R⁵=H,
R¹=OH, R²=R⁴=R⁵=H, R³=NH₂,
R¹=OH, R²=R³=R⁴=H, R⁵=NH₂,
R¹=NH₂, R²=R³=R⁴=H, R⁵=F,
R¹=R³=R⁵=H, R²=CH₃ или CF₃, R⁴=NH₂,
с диэтилэтоксиметиленмалонатом формулы III
C₂H₅OCH=C(CO₂C₂H₅)₂
при температуре 120^o в течение периода времени, составляющего от 10 минут до 27 часов, в результате чего получают сложные кумариновые эфиры малоновой кислоты общей формулы I с указанными заместителями.

Исходные замещенные аминокумарины общей формулы II, за исключением соединения, в котором R¹=NH₂, R²=R³=R⁴=H, R⁵=F, уже описаны в литературе: F.W. Linch, J. Chem. Soc. 101 (1912) 1758; G.T.Morgan, F.M.G.Mickelthwait, J. Chem. Soc. 85 (1904) 1230; G.Kokotos, C.Tzougraki, J.Heterocyclic Chem 23 (1986) 87; I.C.Ivanov, S.K.Karaganov, I.Manolov, Arch. Pharm. (Weinheim) 324 (1991) 61.

Новые производные кумарина общей формулы I являются полезными промежуточными продуктами для синтеза новых производных кумаринов с потенциальным биологическим действием, таким как противомикробное, противоопухолевое и противовирусное действие.

Данный способ иллюстрируется приведенными далее примерами, которые не ограничивают объем изобретения.

Пример 1
3-амино-8-фторкумарин

Раствор 3-ацетиламино-8-фторкумарина 3,00 г, 0,014 моля) в концентрированной серной кислоте (2,65 г, 0,027 моля) нагревают до 75 - 80^oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 часа. Охлажденный раствор выливают в смесь воды со льдом и подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO₃ до pH 6, а затем оставляют при +4^oC для получения осадка. Полученный 3-амино-8-фторкумарин перекристаллизовывают из 50%-ного этанола (1,63 г, 67%0). Т.пл.: 173 - 174^oC.

Анализ:
вычислено для C₉H₆F₃NO₂: C = 60,34; H = 3,38; N = 7,82.

найдено: C = 59,97; H = 3,22; N = 7,72.

ПМР (DMSO-d₆) δ/ppm: 5,9 (с, NH₂), 6,7 (с, H4); 7,1 - 7,2 (м, H5-H7).

m/z; 178 (M^-), 151, 141, 134, 127.

Пример 2
Диэтил-{[(2-оксо-2H[1]-бензопирано-6-ил)амино]метилен}малонат

Раствор 6-аминокумарина (2,00 г, 0,012 моля) в диэтилэтоксиметиленмалонате (3,03 г, 0,014 моля) нагревают и выдерживают 10 минут при 120^oC, в процессе этого реакционная смесь загустевает. Полученный осадок светло-коричневого цвета диэтил-{[(2-оксо-2H[1]-бензопирано-6-ил)амино]метилен}малоната (3,95 г, 96%) перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. 141 - 142^oC.

Анализ:
вычислено для C₁₇H₁₇NO₆: C = 61,62; H = 5,17; N = 4,23.

найдено: C = 61,87; H = 4,99; N = 4,17.

ПМР (DMSO-d₆) δ/ppm: 1,3 (т, CH₃), 4,3 (кв., CH₂); 6,6 (д, H3); 7,7 (д, H8); 7,9 (д, H7); 8,5 (д, H5); 10,0 (д, H4); 12,4 (уш.с, NH).

Пример 3.

Тетраэтил-{[(2-оксо-2H[1]-бензопирано-2,6-ди-ил)диамино] диметилен}малонат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 3,6-диаминокумарина (1,00 г, 5,676 ммоля) и диэтилэтоксиметиленмалоната (2,81 г, 0,013 моля). Продолжительность реакции: 6 часов. В результате перекристаллизации из этанола получают желто-зеленые кристаллы тетраэтил-{[(2-оксо-2H[1]-бензопирано-2,6-ди-ил)диамино]диметилен} малоната (2,55 г, 87%). Т.пл.: 131 - 134^oC.

Анализ
вычислено для C₂₅H₂₈N₂O₁₀: C = 58,13; H = 5,46; N = 5,43
найдено: C 57,74; H = 5,19; N = 5,40
ПМР (DMSO-d₆) δ/ppm: 1,2 (т, CH₃), 4,2 (кв., CH₂); 7,4 (м, CH); 7,6 (с, H5); 7,9 (с, H4); 8,2-8,5 (м, H7-H8); 10,6-10,8 (м, 2NH).

Пример 4
Диэтил-{ [(3-гидрокси-2-оксо-2H[1] -бензопирано-6-ил)амино]- метилен}малонат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 6-амино-3-гидроксикумарина (0,88 г, 4,967 ммоля). Продолжительность реакции: 1 час. Желтовато-коричневый осадок диэтил-{ [(3-гидрокси-2- оксо-2H[1] -бензопирано-6-ил)амино] метилен}малоната, полученный при охлаждении раствора, перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты (1,52 г, 88%).

Анализ
вычислено для C₁₇H₁₇NO₇: C = 58,79; H = 4,93; N = 4,03.

найдено: C = 58,64; H = 4,64; N = 4,25.

ПМР (DMSO-d₆) δ/ppm: 1,3 (т, CH₃), 4,2 (кв., CH₂); 7,1-8,4 (м, ArH); 10,5 (с, NH); 10,8 (д, OH).

m/z: 347 (M⁺), 302, 148, 79, 61, 45, 43.

Пример 5
Диэтил-{ [(3-гидрокси-2-оксо-2H[1] -бензопирано-8-ил)амино]- метилен}малонат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 8-амино-3-гидроксикумарина (1,93 г, 0,011 моля). Продолжительность реакции: 4 часа. В результате перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают диэтил-{[(3-гидрокси-2-оксо-2H[1]-бензопирано-8-ил)амино] метилен} - малонат в форме коричневых блестящих ленточных кристаллов (3,37 г, 89%).

Анализ:
вычислено для C₁₇H₁₇NO₇: C = 58,79; H = 4,93; N = 4,03.

найдено: C = 58,98; H = 4,89; N = 3,91.

ПМР (DMSO-d₆) δ/ppm: 1,3 (т, CH₃), 4,2 (кв., CH₂); 7,1-8,5 (м, ArH); 10,7 (с, NH); 11,1 (д, OH).

m/z: 347 (M⁺), 302, 273, 199, 177, 70, 61, 47.

Пример 6
Диэтил-{[(8-фтор-2-оксо-2H[1]-бензопирано-3-ил)амино]метилен}- малонат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 3-амино-фторкумарина (2,00 г, 9,250 ммолей). Продолжительность реакции: 5 часов. Охлаждение раствора приводит к образованию светло-желтого осадка диэтил-{[(8-фтор-2-оксо-2H[1]-бензопирано-3-ил)амино] метилен} малоната, который перекристаллизовывают из этанола (2,76 г, 95%). Т.пл.: 175-177^oC.

Анализ:
вычислено для C₁₇H₁₆FNO₆: C = 58,45; H = 4,62; N = 4,01.

найдено: C = 58,38; H = 4,46; N = 3,98.

Пример 7
Диэтил-{[(4-метил-2-оксо-2H[1]-бензопирано-7-ил)амино]метилен}- малонат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 7-амино-4-метилкумарина (5,00 г, 0,029 моля). Продолжительность реакции: 30 минут. Осадок диэтил-{[(4-метил-2-оксо-2H[1] -бензопирано-7-ил)амино]метилен}- малоната перекристаллизовывают из этанола (9,7 г, 98%). Т.пл.: 139-140^oC.

Анализ:
вычислено для C₁₈H₁₉NO₆: C = 62,60; H = 5,55; N = 4,06.

найдено: C = 61,97; H = 5,05; N = 4,25.

Пример 8
Диэтил-{ [(4-(трифторметил)-2-оксо-2H[1] -бензопирано-7-ил)- амино]метилен}малонат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 7-амино-4-трифторметилкумарина (3,00 г, 0,015 моля). Продолжительность реакции: 27 часов. В результате охлаждения получают желтый осадок диэтил-{[(4-трифторметил)-2-оксо-2H[1]-бензопирано- 7-ил)амино] метилен}малоната, который перекристаллизовывают из этанола (4,83 г, 92%). Т.пл.: 125-126^oC.

Анализ:
вычислено для C₁₈H₁₆F₃NO₆: C = 54,14; H = 4,04; N = 3,51.

найдено: C = 54,12; H = 4,17; N = 3,46.

ПМР (DMSO-d₆) δ/ppm: 1,3 (т, CH₃), 4,2 (кв., CH₂); 6,8 (с, H3), 7,4-7,6 (м, H6, H8, CH); 8.4 (д, H5); 10,7 (д, NH).

Пример 9
Этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-7-фтор-4H-[1] бензопирано[3,4-b] - пиридин-2-карбоксилат

Раствор диэтил-{ [(8-фтор-2-оксо-2H-[1]-бензопирано-3-ил)амино]метилен} малоната (2.40 г, 0.871 ммоль) в Dowtherm A (55 мл) нагревали 40 минут при температуре кипения. В охлажденный раствор добавили петролейный эфир с низкой температурой кипения, чтобы способствовать полному осаждению полученного сложного эфира. Полученный осадок этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-7-фтор-4H-[1]бензопирано[3,4-b]- пиридин-2-карбоксилата серо-коричневого цвета промывали вначале петролейным эфиром, а затем диэтиловым эфиром (1,85 г, 89%). Т.пл.: 288-290^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₀FNO₅:
C 59.41; H 3.32; N 4.62
найдено: C 59.74; H 2.97; N 4.72
¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ/м.д. 1.3 (т, CH₃); 4.3 (кв., CH₂); 6.8-7.6 (м, Ar H), 8.3 (с, Py H), 9.3 (д, NH).

Пример 10
Этил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-1H-[1] бензопирано[3,4-b] пиридин- 3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил{ [(2-оксо-4H-[1] -бензопирано-3-ил)амино] метилен} малоната (3.96 г, 0.012 моль). Продолжительность реакции: 13 часов. Получен этил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-1H-[1]бензопирано[3,4-b]пиридин-3- карбоксилат (1,90 г, 56%).

Анализ: рассчитано для C₁₁H₁₅NO₅:
C 63.16; H 3.89; N 4.91
найдено C 62.98; H 3.92; N 5.07
¹H-ЯМР (TFA) δ/м.д. 1.2 (т, CH₃); 4.3 (кв., CH₂); 7.3 - 8.0 (м, Ar H); 8.4 (c, Py H); 11.3 (д, NH).

Пример 11
Диэтил-1,5,8-тригидро-1,5,8-триоксо- 4,11H-[1]бензопирано[3,4-b][7,6-c] дипиридин-2,9-дикарбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из тетраэтил-[[(2-оксо-2H-[1] -бензопирано-3,6-диил)диамино] диметилен]малоната (2,00 г, 3,872 моль). Продолжительность реакции: 50 минут. Полученный диэтил-1,5,8-тригидро-1,5,8- триоксо-4,11H-[1]-бензопирано[3,4-b][7,6-c]дипиридин- 2,9-дикарбоксилат коричневого цвета перекристаллизовывали из абсолютированного этанола (1,43 г, 87%). Т.пл.: 175 - 177^oC.

Анализ: рассчитано для C₂₁H₁₆N₂O₅:
C 59.43; H 3.80; N 6.60
найдено C 59.72; H 3.89; N 6.89
¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ/м.д. 1.3 (2т, 2 CH₃); 4.2 (2 кв., 2 CH₂); 7 - 10 (м, C H, Ar H, Py H); 10.6 и 12.3 (2д, 2 NH).

Пример 12
Этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-1H-[1] - бензопирано[6,7-b] пиридин-3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 9, исходя из диэтил-[[(2-оксо-2H-[1]-бензопирано-3-ил)амино]метилен]малоната (3,10 г, 9,357 моль). Продолжительность реакции: 45 минут. Полученный желто-коричневый осадок этил-4,7-дигидро-4,7- диоксо-1H- [1]-бензопирано[6,7-b]пиридин-3-карбоксилата перекристаллизовывали из N,N-диметилформамида (2,23 г, 84%). Т.пл.: > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₁NO₅:
C 63.16; H 3.89; N 4.91
найдено C 63.05; H 3.92; N 4.88
¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ/м.д. 1.3 (т, CH₃); 4.2 (2 кв., CH₂); 6,5 (д, H8), 7,4 - 8,0 (м, Ar H, Py H); 8,4 (д, H9); 10,7 (д, NH).

m/z: 284 (M^-), 258, 256, 239, 212, 183, 127, 79.

Пример 13
Этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-3-гидрокси-1H-[1] - бензопирано[6,7-b]пиридин-3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 9, исходя из диэтил-[[(3-гидрокси-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-6- ил)амино]метилен]малоната (3,63 г, 0,011 моль). Продолжительность реакции: 15 минут. Получен светло-желто-коричневый осадок этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-3-гидрокси-1H-[1]- бензопирано[6,7-b]пиридин-3-карбоксилата (3,63 г, 95%). Т.пл.: > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₁NO₆:
C 59.80; H 3.68; N 4.65
найдено C 59.66; H 3.61; N 4.27
¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ/м.д. 1.3 (т, CH₃); 4.2 (кв., CH₂); 7,2 - 9,3 (м, Ar H, Py H); 10,7 (с, OH); 12,4 (c, NH).

m/z: 300 (M^-), 273, 272, 255, 227, 178, 136, 91, 68, 54.

Пример 14
Этил-1,7-дигидро-1,7-диоксо-9-метил-4H-[1] - бензопирано[6,7-b]пиридин-3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 9, исходя из диэтил-[[(4-метил-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-7- ил)амино]метилен]малоната (5,70 г, 0,017 моль). Продолжительность реакции: 10 минут. Получен светло-коричневый осадок этил-1,7-дигидро-1,7-диоксо-9-метил-4H-[1] - бензопирано[6,7-b]пиридин-2-карбоксилата (3,43 г, 69%). Т.пл.: > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₆H₁₃NO₅:
C 64.21; H 4.38; N 4.68
найдено C 64.36; H 4.14; N 4.50
¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ/м.д. 1.3 (с, CH₃); 2.1 (т, CH₃); 4,1 (кв., CH₂); 6,2 (д, H8); 7,4 (д, H5); 7,7 (т, H10); 10,3 (c, Py H); 12,4 (шc, NH).

Пример 15
Этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-9-(трифторметил)-1H-[1] - бензопирано[6,7-b] пиридин-2-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 9, исходя из диэтил-[[(4-трифторметил)-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-7- ил)амино] метилен]малоната (2,00 г, 0,005 моль). Продолжительность реакции: 15 минут. Получен светло-желтый осадок сложного эфира (1,67 г, 94%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₆H₁₀F₃NO₅:
C 54.40; H 2.85; N 3.97
найдено C 54.41; H 2.97; N 3.86
¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ/м.д. 1.3 (т, CH₃); 4,2 (кв., CH₂); 7,0 (д, H8); 7,4 (c, H5); 7,9 (д, H10); 8,5 (д, Py H); 12,4 (шc, NH).

Пример 16
Этил-1,6-дигидро-1,6-диоксо-7-гидрокси-4H-[1] - бензопирано[7,8-b]пиридин-2-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 9, исходя из диэтил-[[(3-гидрокси-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-8-ил) амино]метилен]малоната (3,15 г, 9,070 моль). Продолжительность реакции: 40 минут. Получен этил-1,6-дигидро-1,6-диоксо-7-гидрокси- 4H-[1]-бензопирано[7,8-b]пиридин-2-карбоксилат оранжево-коричневого цвета (2,35 г, 86%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₁NO₆:
C 59.80; H 3.68; N 4.65
найдено C 59.45; H 3.29; N 4.28Э

Формула изобретения

1. Производные кумарина общей формулы I

где R¹ = NH₂ или - NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂;
R² = R³ = R⁴ = H, R⁵ = F,
R¹ = R³ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H,
R¹ = H или OH, R³ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H,
R¹ = OH, R² =R³ = R⁴ = H, R⁵ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅),
R¹ = R³ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R⁴ = =NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂.

2. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = NH₂, R² = R³ = R⁴ = H, R⁵ = F.

3. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = R² = R⁴ = R⁵ = H, R³ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂.

4. Производное кумарина формулы I по п.1, где R² = R⁴ = R⁵ = H, R¹ = R³ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂.

5. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = ОН, R³ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H.

6. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = OH, R² = R³ = R⁴ = H, R⁵ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂.

7. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R³ = R⁴ =H, R⁵ =F.

8. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = R³ = R⁵ = H, R² = CH₃, R⁴ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂.

9. Производное кумарина формулы I по п.1, где R¹ = R³ = R⁵ = Н, R² = CF₃, R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂.

10. Производные кумарина по п.I, являющиеся полезными промежуточными продуктами в синтезе производных кумарина с потенциальным биологическим действием, таким, как противомикробное, противоопухолевое и противовирусное действие.

11. Способ получения производных кумарина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = Н, R² = NH₂,
R¹ = R³ = NH₂, R² = R⁴ = R⁵ = Н,
R¹ = ОН, R² = R⁴ = R⁵ = Н, R³ = NH₂,
R¹ = ОН, R² = R³ = R⁴ = Н, R⁵ = NH₂,
R¹ = NH₂, R² = R³ = R⁴ = Н, R⁵ = F,
R¹ = R³ = R⁵ = Н, R² = СН₃ или CF₃, R⁴ = NH₂
и диэтилэтоксиметиленмалонат формулы III
C₂H₅OCH = C(CO₂C₂H₅)₂
нагревают до температуры 120^oC и выдерживают при этой температуре в течение периода времени, составляющего от 10 мин до 27 ч, с последующим охлаждением, в результате чего сложные кумариновые эфиры малоновой кислоты выпадают в осадок.