Твердая фармацевтическая форма

 

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической дозировочной формы, обеспечивающей медленное высвобождение лекарства, получаемой прямым прессованием сшитой амилозы (СА) с разной степенью сшивки, -амилазы и фармацевтического средства. Сшитая амилоза позволяет осуществить постепенное высвобождение лекарства, -амилаза позволяет модулировать время высвобождения. Количество -амилазы составляет 100 или менее ферментных единиц. 4 з.п. ф-лы, 5 ил.

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической дозировочной формы для медленного высвобождения лекарства, включающей в качестве матрицы, обеспечивающей медленное выделение, сшитую амилазу (CA) в сочетании с амилазой. Высвобождение лекарства контролируется ферментативно по двум различным последовательным молекулярным механизмам.

Интерес к монолитным средствам для контроля за высвобождением лекарств постоянно растет и много усилий прилагается для разработки новых фармацевтических дозировочных форм, которые обеспечивали бы постоянную скорость высвобождения в течение длительного периода времени.

Для использования в качестве матриц для контролируемого высвобождения лекарств были предложены различные полимеры, такие как виниловые полимеры, полиэтилен, кремнийорганические соединения, этицеллюлоза, ацилзамещенная целлюлоза, поли (гидроксиэтилметакрилат), акриловые полимеры и т.п. (см., например, патенты США 3087860, 2987445, US 4761298 и публикацию Salomon et al, Pharm Acta Helv, 1980, Vol. 55, pp. 174-182). Несмотря на большое количество указанных разработанных полимерных матриц (гидрогели, гидрофильные, гидрофобные и т.п.) не найдена идеальная матрица, способная обеспечивать непрерывное высвобождение лекарств с постоянной скоростью. В этой связи следует отметить, что было предложено множество физических и химических систем, большинство из которых основано на высвобождении лекарств, осуществляемого путем контроля диффузии, контроля за набуханием или химического контроля.

Системы с диффузионным контролем, которые требуют гидрофильных полимеров, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и т.п., позволяют осуществить постоянное высвобождение лекарств, но не обеспечивают строго контроля, поскольку скорость высвобождения не постоянна.

Системы с контролем за набуханием основаны на стеклообразных полимерных матрицах, не имеющих внутренних каналов, в которые фронт воды проникает с постоянной скоростью. Позади этого фронта полимер находится в каучукоподобном состоянии. Если коэффициент диффузии лекарства значительно выше в каучукоподобном состоянии, чем в стеклообразном состоянии полимера, то может быть достигнут нулевой порядок высвобождения, однако лишь для ограниченной степени высвобождения, составляющей обычно около 60% от общего количества введенного лекарства и лишь для случая относительно низкой изначальной концентрации лекарства (см. N. Peppas and N.Franson, J.Polym. Sci, 1983, Vol. 21, pp. 983-997). Еще один механизм позволяет осуществить медленное высвобождение лекарства, стимулируемое внешней биоэрозией таблетки пока она находится в желудочно-кишечном тракте (E.Doelker and P.Buri, Pharm. Acta Helv., 1981, Vol. 56, pp. 11-117). Эта система основана главным образом на крахмальных или липидных матрицах, однако скорость высвобождения лекарства зависит от сложного состава жидкостей в желудке (в том числе от набора ферментов), а потому чувствительна к изменениям, которые возникают при переходе от одного пациента к другому.

Несмотря на то, что указанные механизмы позволяют реализовать интересную кинетику высвобождения лекарств, необходимо улучшить время высобождения и линейность кривых растворения.

Сшитая амилоза (СА) - полусинтетическое соединение, получаемое сшивкой амилозы с помощью сшивающего агента, такого как эпихлоргидрин, 2,3-дибромпропанол - предложена недавно в качестве матрицы для контролируемого медленного высвобождения лекарств, при этом скорость растворения лекарства контролируется по механизму, основанному на образовании водородных связей, возникающих после прессования между цепями амилозы (см. патент СА-А-2041774, опубликованный 28 мая 1992). Подобные СА матрицы обеспечивают практически линейную кинетику высвобождения лекарства.

Однако времена высвобождения конкретных лекарств, в основном тех, которые ограниченно растворяются в воде или способны вступать в афинные взаимодействия с СА матрицей, могут в ряде случаев оказаться больше, чем обычное время высвобождения, наблюдаемое для большинства фармацевтических продуктов, которое составляет приблизительно 15-24 час. Время высвобождения, превышающее 24 часа, за редким исключением нежелательно. Более того, для некоторых лекарств (сердечно-сосудистых, обезболивающих, снотворных, антигистаминных и т.п.) оптимальное время высвобождения составляет 6-12 час.

В связи с вышеизложенным весьма желательно разработать медленно высвобождаемую фармацевтическую стандартную единичную дозу, которая позволяла бы осуществить медленное контролируемое высвобождение находящегося в ней лекарства. Указанная фармацевтическая единичная доза позволила бы осуществлять лучший контроль за временем высвобождения в зависимости от оптимального времени действия, необходимого для данного фармацевтического продукта.

В соответствии с настоящим изобретением заявляется твердая фармацевтическая форма для медленного высвобождения лекарства, содержащая до 60% вес. терапевтически активного соединения; и по крайней мере 40% вес. сшитого полимера амилозы со сшивающим агентом, выбранным из группы, включающей эпихлоргидрин и 2,3-дибромпропанол, отличающаяся тем, что сшитый полимер получают сшивкой с использованием от 1 до 20 г указанного сшивающего агента на 100 г амилозы; и помимо терапевтически активного соединения и сшитого полимера форма содержит также фермент, модулирующий высвобождение фармацевтического соединения, при этом фермент представляет собой -амилазу, содержание которой соответствует активности фермента, равной 100 ферментных единиц или менее, на одну дозировочную форму.

Количество -амилазы, которое содержится в таблетке, определяется ее активность, выраженной в ферментных единицах (ФЕ). Обычно достаточна активность, равная 100 ФЕ или менее, на таблетку. Однако в зависимости от времени высвобождения, требуемого для данного фармацевтического соединения, активность фермента в таблетке можно по желанию модифицировать.

Сшитую амилозу, которая используется в настоящем изобретении, получают сшивкой амилозы подходящим сшивающим агентом, таким как эпихлоргидрин, 2,3-дибромпропанол и т.п. Предпочтительно на 100 г амилозы используют от 1 до 20 г сшивающего агента, что соответствует степени сшивки от 1 до 20 или от СА-1 до СА-20, соответственно при этом СА-6 является наиболее предпочтительной степенью сшивки.

В одном из вариантов осуществления изобретения частицы сшитого полимера амилозы имеют размер, который в общем случае составляет приблизительно от 0,5 микрон до приблизительно 5 микрон. Указанные частицы образуют, по данным сканирующей электронной спектроскопии, агломераты размером приблизительно 25-7000 микрон.

На фиг. 1 приведен профиль высвобождения теофиллина из таблетки, полученной в соответствии с настоящим изобретением; на фиг. 2 приведен профиль высвобождения 4-ацетаминофенола (ацетаминофена) из таблетки, полученной в соответствии с настоящим изобретением; на фиг. 3 приведен профиль высвобождения ацетанилида из таблетки, полученной в соответствии с настоящим изобретением; на фиг. 4 показано общее время высвобождения нескольких лекарств в зависимости от содержания -амилазы в таблетке; на фиг. 5 показано влияние активности -амилазы в среде растворения на профили высвобождения ацетанилида.

Суть механизма, который реализуется в дозировочной форме по настоящему изобретению, заключается в том, что -амилаза способна распознавать СА полимер как полусинтетический субстрат и катализировать гидролиз его -1,4-глюкозидных связей. Скорость ферментативного гидролиза лимитируется скоростью проникновения фронта воды, которая в свою очередь контролируется межцепочными водородными связям. Таким образом цепочки амилозы медленно и частично разрезаются, однако при этом в течение длительного времени сохраняется трехмерная структура, поскольку полимер скреплен многочисленными мостиками между цепочками амилозы, которые образуются благодаря сшивающему агенту, а также межцепочечными водородными связями, которые образуются во время прессования таблетки. По указанным причинам высвобождение лекарства легко модулируется кинетикой фермента -амилазы, которая контролируется указанными выше механизмами.

Твердая фармацевтическая единичная доза для медленного высвобождения лекарства может быть получена прямым прессованием смеси лекарства в необходимой дозировке с количеством -амилазы, соответствующем определенному количеству ферментных единиц, и с СА полимером.

Количество -амилазы в СА матрице зависит от требуемого времени высвобождения для данного лекарства в оптимальных условиях высвобождения. Настоящее изобретение позволяет контролировать различные типы дозировочных форм для высвобождения лекарств. Однако важно отметить, что фармацевтическое соединение, содержащееся в твердой единичной дозе для медленного высвобождения по настоящему изобретению, не должно подавлять активность -амилазы, поскольку это могло бы нарушить ее благотворное влияние. Например, если в единичной дозе по настоящему изобретению содержится лекарство, обладающее кислотными свойствами, то она предпочтительно должна включать в составе таблетки буферную добавку с целью предотвратить нежелательное взаимодействие между лекарством и ферментом.

Амилоза представляет собой природное вещество, которое получают из крахмала, двойного соединения, составленного из амилозы, основу которой составляют неразветвленные полиглюкозидные цепочки, в которых повторяющиеся глюкозидные звенья связаны -1,4-глюкозидными связями и амилопектиновым разветвленным полиглюкозидным полимером, в котором имеется достаточное количество точек разветвления на основе - 1,6-глюкозидных связей.

-амилаза (ЕС 3.2.1.1) представляет собой фермент, катализирующий специфический гидролиз -1,4-глюкозидных связей в полиглюкозных полимерах, таких как крахмал, амилоза и некоторые их производные.

Сшитая амилоза и -амилаза.

Сшитая амилоза (СА) является синтетическим соединением, имеющим трехмерную структуру, при этом цепочки полиглюкозы связаны пространственными мостиками, которые образуются при протекании реакций сшивки. Чтобы получить сшитую амилозу, ей дают набухнуть в щелочном растворе в условиях гомогенизации, поместив в планетарный смеситель, а затем добавляют необходимое количество сшивающего агента и при небольшом нагревании (40-70oC) проводят реакцию в течение до 1 часа. Тип и количество сшивающего агента, а также время реакции может меняться. Полученную СА затем дегидратируют, сушат и просеивают, отделяя частицы с размером приблизительно от 75 до 297 мкм.

Хорошо известно, что -амилаза способна распознавать гель сшитой полимеразы в качестве модифицированного субстрата за счет афинного взаимодействия (Mateescu et al., Anal Iett., 1981, Vol. 14, 1501-1511). В настоящем изобретении показано, что -амилаза способна гидролизовать -1,4-глюкозидные связи СА в таблетках, что позволяет сформировать систему с ферментативно управляемым высвобождением лекарства.

Приготовление таблеток.

Как казано в заявке Каналы СА-A-2041774, опубликованном 28 мая 1992, различные лекарства можно непосредственно спрессовывать с СА матрицами, которые позволяют получить формы, обеспечивающие постепенное высвобождение лекарства, при этом время высвобождения и кинетика контролируется межцепочечными водородными связями. В настоящей заявке на изобретение приводятся новые контролируемые системы высвобождения, при этом кинетика высвобождения сильно зависит от гидратации и ферментативного гидролиза СА матрицы. Чтобы осуществить указанные механизмы ферментативно контролируемого высвобождения лекарств (ФКВЛ), в состав таблетки включают -амилазу. Готовят таблетки весом 500 мг. содержащие -амилазу в количестве до 20 мг соответствующем ферментативной активности до 100 ферментных единиц (ФЕ) на таблетку. Одна ФЕ определяется как количество фермента, необходимое, чтобы катализировать высвобождение одного микромоля мальтозы в минуту. Для проведения испытаний были выбраны различные лекарства, например, теофиллин, аспирин, ацетаминофен, ацетанилид и карнитин. Для специалиста является очевидным, что настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными фармацевтическими продуктами, а может быть также использовано для любого лекарства с тем ограничением, что лекарство не должно подавлять активность -амилазы.

Таблетки диаметром 13 мм и толщиной 2,7 - 4,5 мм готовят прямым прессованием в гидравлическом процессе с давлением более 0,5 тонн/кв.см; неожиданно и вопреки литературным данным было обнаружено, что сила сжатия таблетки не оказывает влияния на кинетику высвобождения для интервала сшивки, позволяющего стабилизировать матрицу за счет водородных связей.

Степень сшивки, выраженная количеством (в граммах) сшивающего агента на 100 граммов амилозы, является критическим параметром для стабилизации водородных связей в таблетке. Образование водородных связей возможно лишь при низких степенях сшивки, т.е. от 1 до 20, поскольку длина межцепочечных глицериновых мостиков, образовавшихся при сшивке, составляет около 8,7 ангстрем и если они не отстоят друг от друга на достаточно большом расстоянии, то водородные связи (5,7 ангстрем) не образуются. Предпочтительная степень сшивки амилозы составляет 6, однако следует иметь в виду, что можно использовать матрицы и с другими степенями сшивки при условии, что они позволяют стабилизировать таблетку за счет водородных связей, которые контролируют гидратацию и, следовательно, гидролитическую активность фермента. Медленное проникновение воды снижает скорость ферментативного гидролиза лишь до ограниченного количества -1,4-глюкозидных связей. Таким образом, в случае успеха структура будет разрезаться лишь в нескольких местах и будет обеспечен хороший контроль над высвобождением лекарства посредством двух механизмов: водородных связей и ФКВЛ.

Исследование выделения лекарств из таблеток в условиях in vitro.

Таблетки помещают по отдельности в 1 л буферного раствора (фосфат, TRIS-HCl) при 37oC в аппарате растворения Хансона (скорость вращения лопастей 100 об/мин) и данные по высвобождению записываются с помощью прибора Beckman DU - 65, снабженного системой для регистрации параметров растворения.

Сшитая амилоза и -амилаза представляют очень удачное сочетание для получения единичной дозы с ферментативно контролируемым высвобождением лекарства по настоящему изобретению. Сшитая амилоза легко синтезируется, а таблетки получают простым прессованием. Замечательно то, что кроме всего прочего единичная доза по настоящему изобретению является весьма универсальной, поскольку она позволяет провести выбор различных временных интервалов высвобождения лекарства, которые легко регулируются количеством ферментных единиц, содержащихся в таблетке. Система позволяет поддерживать контролируемое высвобождение даже при относительно высоких концентрациях лекарства, т.е. до 60%. В то же время СА матрица обладает высокой биосовместимостью и великолепной биоразлагаемостью в условиях in vivo.

Следующие примеры прилагаются скорее для иллюстрации, а не для ограничения объема притязаний по настоящему изобретению. Специалисты смогут легко осуществить другие вариации, входящие в объем притязаний по настоящему изобретению.

Пример 1. Синтез сшитой амилозы.

1 кг амилозы и 6 л 1N раствора гидроксида натрия гомогенизуют в течение 20 минут в планетарном смесителе "Hobart" A-200T при температуре 55oC. Затем добавляют 60 г (50,8 мл) эпихлоргидрина. Через 20 минут гомогенизации смесь нейтрализуют уксусной кислотой и сшитую амилозу отфильтровывают и промывают смесью вода/ацетон (60:40). СА сушат ацетоном и затем оставляют на 3 часа. Сухой полимер просеивают (размер отверстий сита 75-297 мкм) и хранят при комнатной температуре. Степень сшивки этого полимера составляет 6 и далее его называют СА-6.

В аналогичных условиях получают полимеры с другими степенями сшивки, т. е. 1, 4, 12 и 20 г эпихлоргидрина на 100 г амилозы.

Пример 2. Таблетки, содержащие в качестве активного средства теофиллин.

Порошки теофиллина, -амилазы и СА-6, полученного по примеру 1, смешивают в течение трех минут в миксере "Turbula" в такой пропорции, чтобы получить таблетки СА-6, содержащие по 100 г теофиллина в каждой, а количество -амилазы в интервале 0-5 мг; остальное составляет СА-6. Таблетки (толщина = 2,7 мм; диаметр = 13 мм и вес = 500 мг) получают прямым прессованием под давлением более 2,4 тонн/кв.см в гидравлическом прессе "Carver". Используемым ферментом является -амилаза, выделенная из поджелудочной железы, которая производится и поставляется фирмой "Sigma chem. Co." (Сент-Луис, штат Миссури) и обладает удельной активностью 5 ФЕ на 1 мг белка. Активность фермента определяют перед приготовлением содержащих его таблеток. Профиль высвобождения лекарства из этих таблеток приведен на фиг. 1.

Пример 3. Таблетки, содержащие в качестве активного средства 4-ацетаминофенол (ацетаминофен).

Таблетки, каждая весом 500 г, изготавливают из СА-6, содержащей 100 мг 4-ацетаминофенола и 0, 1, 2, 3 или 5 мг -амилазы соответственно аналогично примеру 2. Профиль высвобождения лекарства из этих таблеток приведен на фиг. 2.

Пример 4. Таблетки, содержащие в качестве активного средства ацетанилид.

Таблетки, каждая весом 500 г, изготавливают из СА-6, содержащей 100 мг ацетанилида и 0, 1, 2, 3 или 5 мг -амилозы соответственно аналогично примеру 2. Профиль высвобождения лекарства из этих таблеток приведен на фиг. 3.

Пример 5. Управление за процессом высвобождения лекарства и данные по высвобождению лекарства в условиях in vitro.

Каждую таблетку помещают в 1 л буферной смеси NaH2PO4/Na2HPO4 (100 мМ, pH 7,0 при температуре 37oC). Во всех примерах за процессом высвобождения лекарства следят в аппарате для растворения, снабженном механической мешалкой (100 об/мин). Данные о скорости высвобождения записывают спектрометрически при соответствующей длине волны (теофиллин = 290 нм; ацетаминофен = 280 нм и ацетанилид = 270 нм) на спектрометре "Beckman DU-65".

Очевидно, что в любом случае можно осуществить модуляцию времени высвобождения лекарства, варьируя ферментативную активность (количество ферментных единиц) - амилазы, содержащейся в матрице, т.е. количество -амилазы в таблетке. Для фармацевтических продуктов, выбранных для иллюстрации преимуществ настоящего изобретения, в отсутствии -амилазы время высвобождения составляет 30 часов для теофиллина (фиг. 1), 25 часов для ацетаминофена (фиг. 2) и 23 часа для ацетанилида (фиг. 3).

В присутствии возрастающего количества - амилазы (0, 1, 2, 3 и 5 мг на таблетку) величина времени высвобождения регулярно изменяется в логарифмической зависимости (фиг. 4).

Кривые фракции высвобождения (Mt/M) - -амилазы показывают ту же зависимость безотносительно природы лекарства (очевидно при условии, что не наблюдается взаимодействия лекарство - -амилаза). На фиг. 1-4 видно, что для конкретного фармацевтического лекарства время высвобождения можно легко и достаточно точно модулировать, изменяя содержание -амилазы в таблетке. Контрольные эксперименты с таблетками, полученными по примерам 2-4 без -амилазы, но содержащими 15 мг бычьего сывороточного альбумина (ВСА) показывают очень сходный профиль растворения, что и соответствующие таблетки без ВСА и без -амилазы (фиг. 1-3). Другими словами, ВСА не оказывает влияние на профиль выделения активных агентов. Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что благотворное воздействие -амилазы вызвано не изменением состава таблетки, т.е. модуляции время высвобождения определяется исключительно кинетикой -амилазы.

Описываемый здесь новый механизм ферментативно контролируемого высвобождения лекарств (ФКВЛ), основанный на сочетании -амилазы и СА матрицы в таблетке, отличен от процесса внешней биоэрозии в качестве системы контроля за высвобождением лекарства. Механизмы биоэрозии основаны на действии внешних составляющих (ферменты, ионы и т. п.) среды растворения (в частности жидкостей внутри желудка), приводящего к постепенной эрозии таблеток, начиная с краевых слоев. Хорошо известно, что эти системы предполагают значительные индивидуальные изменения. Механизм ФКВЛ основан на внутренней ферментативной атаке, которая инициируется и обусловливается проникновением фронта воды в таблетку. Гидратация и набухание СА матрицы контролируются межцепочечными водородными связями, которые образуются при сжатии сшитой амилозы в процессе приготовления таблеток.

Таким образом, механизм высвобождения лекарства, заявляемый в настоящем изобретении, является результатом двух различных действий, которые тесно связаны друг с другом: 1) образование водородных связей, которое контролирует медленный равновесный процесс диссоциации водородных связей амилоза-амилоза и ассоциации амилоза-вода и приводит к гидратации гидроксильных групп амилозы и набуханию матрицы; и 2) ферментативно контролируемое высвобождение лекарств: как только небольшое количество воды проникает в матрицу, -амилаза постепенно активируется и таким образом контролирует ограниченный ферментативный гидролиз 1,4-глюкозидных связей СА матрицы.

Таким образом цепочки под влиянием активности амилазы и проникающей воды частично разрезаются, поскольку участки лизиса статически отстоят друг от друга. Лизис необязательно приводит к значительному разрушению структуры матрицы и вырезанию олигосахаридных фрагментов, поскольку цепочки сшитой амилозы связаны в трехмерную структуру за счет многочисленных сшивок (одновременно в процессе сшивки под действием сшивающих агентов образуется несколько глюкозидных фрагментов вицинальных цепочек амилозы).

Например, даже подвергнутая частичному лизису сшитая амилоза может рассматриваться как глобальная трехмерная структура, в которой на уровне точек разрезания олигоглюцидные фрагменты, все еще сохраняющие как "стержневые узлы" матрицы, становятся мобильными и гидратируются, что позволяет высвободить лекарство. Ферментативные дозировки, ИК и рентгеновские данные, а также калориметрические исследования подтверждают эти предположения. Если рассматривать механизм действия -амилазы, то, несмотря на то, сто сшитая амилоза находится в твердой фазе и химически модифицирована, общие правила ферментативной кинетики применимы, если учесть, что фермент не насыщен водой, что является общим случаем для обычных ферментативных реакций гидролиза в водной среде, однако насыщен твердым субстратом, а именно сшитой амилозой. При постепенном проникновении воды, которая действует как второй субстрат, каталитическая активность фермента повышается. Скорость реакции ферментативного гидролиза ускоряется при постепенном проникновении фронта воды в соответствии с кинетической теорией Михаэлиса-Ментена, что объясняет некоторое увеличение наклона кривых высвобождения (фиг. 1 - 3) через несколько часов после погружения в среду растворения. Хотя общий вид кривых высвобождения близок в линейному, эта их особенность, слегка напоминающая форму сигмы, указывает на то, что наиболее вероятно ферментативно контролируемое высвобождение лекарств из матрицы сшитой амилозы находится под влиянием двух маханизмов.

Сочетание -амилазы и СА матрицы обеспечивает условия насыщения субстрата -амилазы (например, 395-400 мг Са-6, спрессованные с 5 мг или менее -амилазы в таблетку, занимающую объем 0,4 куб.см). Таким образом, создаются уникальные кинетические условия для эффективного контроля за высвобождением лекарства, обеспечивающие требуемое время высвобождения. Вследствие указанных кинетических параметров наш подход значительно отличается от механизма внешней биоэрозии. Эти различия иллюстрируются сравнительным экспериментом, результаты которого представлены на фиг. 5, где в качестве метки используют ацетанилид (жаропонижающее). Кривые высвобождения регистрируются для таблеток весом 500 мг, содержащих 400 мг СА-6 и 100 мг ацетанилида, в среде растворения (натрийфосфатный буфер, pH 7) с повышенной концентрацией -амилазы (0-1200 мг/л, что соответствует 0-6000 ФЕ/л), напоминающей условия внешней биоэрозии. Кривые растворения указывают, что аналогичное влияние на время высвобождения, что и для -амилазы, связанной в матрице (1 мг -амилазы на таблетку в 1 л среды растворения), может быть достигнуто лишь при активности -амилазы, большей по крайней мере в 600 раз (600 мг -амилазы в 1 л среды растворения, что соответствует 3000 ФЕ/л). Это различие явно указывает на то, что кинетические механизмы значительно отличаются друг от друга.

Хорошо известно, что в соответствии с правилами ферментативной кинетики линейная зависимость скорости реакции может быть достигнута лишь в условиях насыщения фермента субстратом. Следовательно, обеспечивая насыщение фермента, методика, предлагаемая в настоящей заявке на изобретение, позволяет за счет активности -амилазы в таблетке модулировать время высвобождения в зависимости от терапевтических требований. Система с внешней эрозией не в состоянии в аналогичных условиях с таблетками, содержащими сшитую амилозу, обеспечивать насыщение ферментом субстратом и, следовательно, не способна модулировать время высвобождения. Более того, следует также отметить, что для обычных объектов уровень содержания -амилазы, выделенной из поджелудочной железы, ниже чем 120 ФЕ/л. Другими словами, на данном физиологическом уровне -амилаза не оказывает существенного воздействия на кинетику высвобождения лекарства. Таким образом, контроль за высвобождением лекарства полностью определяется сочетанием -амилазы и матрицы сшитой амилозы в таблетке.

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая дозировочная форма для контролируемого высвобождения терапевтически активного соединения, содержащая в основном спрессованную смесь, содержащую до 60 вес.% терапевтически активного соединения и по крайней мере 40 вес.% сшитого полимера амилозы со сшивающим агентом, выбранным из группы, включающей эпихлоргидрин и 2,3-дибромпропанол, отличающаяся тем, что сшитый полимер получают сшивкой с использование от 1 до 20 г сшивающего агента на 100 г амилозы и помимо терапевтически активного соединения и сшитого полимера, дозировочная форма содержит также фермент, модулирующий высвобождение терапевтически активного соединения, при этом фермент представляет собой -амилазу, содержание которой соответствует активности фермента, равной 100 ферментных единиц или менее на дозировочную форму.

2. Фармацевтическая дозировочная форма по п.1, отличающаяся тем, что сшивку проводят используя от 1 до 12 г эпихлоргидрина на 100 г амилозы.

3. Фармацевтическая дозировочная форма по п.2, отличающаяся тем, что сшивку проводят используя приблизительно 6 г эпихлоргидрина на 100 г амилозы.

4. Фармацевтическая дозировочная форма по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что имеет форму таблетки.

5. Фармацевтическая дозировочная форма по п.4, отличающаяся тем, что таблетку получают прямым сжатием в прессе с давлением не менее 0,5 т/см2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.10.2007

Извещение опубликовано: 27.10.2007        БИ: 30/2007




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств, используемых для лечения головной боли, невралгии, зубной боли, простудных и ревматических заболеваний

Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалительных заболеваний кишечного тракта, и к использованию глюкокортикостероидов при получении фармацевтических композиций для лечения путем перорального введения неспецифических язвенных колитов и некоторых видов болезни Крона
Изобретение относится к пищевой промышленности и медицине, в частности к диетологии и производству лекарственных форм

Изобретение относится к медицине, а именно к устройствам для контролируемого выделения полезного агента в виде гелеобразной дисперсии

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного препарата

Изобретение относится к мясной промышленности, а именно к производству продуктов из крови убойных животных, в качестве лечебно-профилактических средств для детей

Изобретение относится к медицине и касается способа доставки биологически активных веществ непосредственно к органам-мишеням

Изобретение относится к области медицины, а именно иммунологии, и может быть использовано для иммунопрофилактики вирусного гепатита В
Изобретение относится к медицинской промышленности, к готовым лекарственным средствам

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для наружного применения
Изобретение относится к противовирусным средствам, применяющимся в ветеринарии
Наверх