Применение физиологически допустимого, корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала, способ формирования магнитометрического изображения, процесс обнаружения изменений, применение физиологически допустимых парамагнитных, сверхпарамагнитных, ферромагнитных или ферримагнитных частиц, устройство формирования изображения

 

Способ предназначен для формирования магнитометрического изображения человеческого или нечеловеческого животного тела. Он предусматривает введение в качестве диагностирующего агента физиологически допустимого, корпускулярного ферромагнитного или ферримагнитного материала в кишечно-желудочный тракт, репродуктивный тракт, мочевой канал, замкнутую полость тела или мускулатуру. Это позволяет обнаружить отклонения магнитного поля в упомянутом теле с помощью магнитометра на базе СКВИД с достижением высокой эффективности локализации. При этом для создания контрольного изображения формируют магниторезонансное изображение тела. В качестве диагностирующего агента в другом варианте способа могут быть использованы физиологически допустимые ферромагнитные или ферримагнитные частицы с липидным покрытием. Для формирования магнитометрического изображения лимфатического узла используют ферро- или ферримагнитные частицы с декстрановым покрытием. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к использованию магнитных частиц, в частности, ферромагнетиков и ферримагнетиков, в качестве усиливающего эффект агентов при диагностической магнитометрии и, более конкретно, в качестве контрастных агентов в магнитометрическом формировании изображения, особенно использующем сверхпроводящий квантовый интерференционный детектор-магнитометр (СКВИД), обычно вместе с магниторезонансным формирователем изображения.

В 1963 г. Джеймс Циммерман, исследователь фирмы Форд Мотор Компани, обнаружил, что, если в сверхпроводящем витке обнаруживается несверхпроводящая граница (пограничный слой, контур), то действует специальный эффект. Этот эффект заключается в очень высокой чувствительности к магнитному потоку. Были разработаны, используя исследования Циммермана, очень высокочувствительные СКВИД-магнитометры. В настоящее время в продажу они поступают из таких фирм, как фирма "Биомагнетик Техноложиз Инк." из г. Сан-Диего, Калифорния (США) и фирма "Сименс АГ" из Германии.

СКВИДы-магнитометры обычно имеют сверхпроводящую систему катушки датчика и детекторную систему (СКВИД), которая сама по себе включает один или два перехода Джозефсона, включенные в виток сверхпроводящего провода. Магнитный поток, проходящий внутри подобных витков, оцифровывается, и изменения магнитного потока, выявленные катушками датчика, приводят к немедленному и измеряемому изменению тока, протекающего через детектор. Поставляемые СКВИД-магнитометры бывают и одноканальными, и многоканальными устройствами, причем последние способны измерить магнитные поля во многих точках одновременно.

СКВИДы-магнитометры имеют возможность измерить магнитные поля до 10^-14 Тесла, составляющих одну десятимиллионную часть магнитного поля Земли. Таким образом, они способны обнаружить магнитные поля, генерируемые такими биологическими объектами, как, например, поля порядка 10^-13 T, которые наводятся электрическим полем мозга. Источники нервных сигналов таким образом могут находиться в пределах нескольких миллиметров.

СКВИДы и их использование в области исследования биомагнетизма обсуждаются к примеру Вольским и др. (журнал Scintific American 1989, февраль, стр. 60-69), Фило и др. (журнал Rev. Sci. Jnstrum., 1977, N 48, стр. 1529-1536), Когеном (журнал IEEE Trans.Mag. 1975, N 2 (MAG-II), стр. 694-700), Фаррелом и др. (журнал Applied Physics Communications, 1981, N 1(1), стр. 1-7), Фаррелом и др. (журнал IEEE Trans.Mag., 1980, N 16, стр. 818-823) и Бриттенхемом и др. (журнал N. Eng. J. Med., 1982, N 307(27), стр. 1671-1675). СКВИды могут быть приспособлены с целью обнаружения магнитного поля или могут быть градиометрического типа, среди которых имеется несколько разработок.

Фактически направление биомагнитометрического анализа было тесно связано с разработкой СКВИД-детекторов, поскольку обычные магнитометры, подобные, например, детекторам Бартингтона или измерителям магнитной индукции с зондом Холла, имеют на несколько порядков меньшую чувствительность к изменениям магнитного поля.

В изучении биомагнетизма или, более конкретно, при измерении магнитной восприимчивости в естественных условиях чувствительность СКВИДов была такой, что вначале усилия исследователей концентрировались на трех направлениях - обнаружение электрической активности внутри тканей человека путем выделения соответствующих изменений магнитного поля, определение в естественных условиях концентраций железа в печени для того, чтобы обнаружить избыток железа или дефицит железа там, и выявление загрязнений ферромагнитными частицами легких.

В первых двух случаях магнитные поля, обнаруженные СКВДами, являются нормальными или стимулированными активностью нервов или являются результатом наличия (парамагнитного) железа в печени. В третьем случае частицами загрязнений являются магнитные частицы, например, магнетита, а их магнитное действие, в первую очередь, усиливается во время переноса в магнитные поля предмета исследования. СКВИД обнаруживает суммарную намагниченность в течение нескольких месяцев в процессе затухания.

Из-за высокой чувствительности СКВИДов, обеспечивающей контроль за электрической активностью тела человека, совсем не было попыток использования СКВИДов дли формирования изображений, в частности, двух- или трехмерных изображений внутреннего физического строения тела, а не изображений электрической активности.

При такой эффективной локализации, когда можно использовать отличия магнитной восприимчивости различных тканей тела, органов, трактов и вместо того, чтобы реализовать это провоцированием электрической активности или расчетом на естественные скопления недиамагнитного материала, авторы заявки в данном случае предлагают использовать диагностическую магнитометрию, особенно при магнитометрическом формировании изображения, с вводом усиливающих эффект агентов, содержащих ферромагнитные или ферримагнитные частицы. СКВИДы особенно чувствительны к изменениям локальной магнитной восприимчивости в местах, где подобные агенты распределяются внутри тела, допуская таким образом появление контрольных магнитометрических сигналов увеличенного номинала или формирование изображений для использования, например, в диагностике.

С данной позиции одним из аспектов настоящего изобретения является использование физиологически допустимого, корпускулярного, свободного или кристаллического происхождения ферримагнитного или ферромагнитного материала для создания диагностического агента для ввода в желудочно- кишечный тракт, репродуктивный тракт, мочевой тракт, замкнутые полости тела (например, в синовиальную жидкость или сосуды) или мускулатуру для формирования магнитометрического изображения человека или нечеловеческого, обычно сосцевидного тела животного.

С точки зрения другого аспекта изображения также реализуется способ формирования магнитометрического изображения человеческого тела или туловища животного, который заключается в вводе внутрь желудочно-кишечного тракта, репродуктивного тракта, мочевого тракта, замкнутые объемы тела (например, внутрь синовиальной жидкости или сосудов), мускулатуры тела физиологически допустимого, корпускулярного ферромагнитного или ферримагнитного материала и в формировании магнитометрического изображения, по крайней мере, части тела, внутри которой распределяется упомянутый материал, в частности, создавая двух- или трехмерное структурированное изображение, и обычно, но не обязательно, используя устройство формирования изображения, созданное на базе СКВИДа, в основном многоканальный формирователь изображения на базе СКВИДа.

С точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение к тому же реализует процедурный процесс для обнаружения изменений в магнитной восприимчивости внутри тела человека или туловища животного, причем процедурный процесс включает ввод в желудочно-кишечный тракт, репродуктивный тракт, мочевой тракт, замкнутые полости тела (например, внутрь синовиальной жидкости и сосудов) или мускулатуру тела физиологически допустимого, корпускулярного ферромагнитного или ферримагнитного материала, и с помощью магнитометра, постоянно или периодически контролируя магнитную восприимчивость, по крайней мере, части тела, внутри которого материал распределяется таким образом, чтобы формировать магнитометрические изображения изменений или отклонений в потоке крови и контролировать местоположение и скопление этих материалов внутри частей тела, например, приток и накоплением частиц, выделяющих ткани или органы в отмеченной области, например, опухоль, ретикулоэндотелиальную систему и т.д. и формировать магнитометрическое изображение последних.

С точки зрения другого аспекта настоящее изобретение также реализует использование физиологически допустимого, корпускулярного ферромагнитного или ферримагнитного материала, и, в частности, свободных или кристаллически образованных ферромагнитных или ферримагнитных частиц для изготовления диагностического соединения для применения в процедурном процессе в соответствии с настоящим изобретением.

Способ и процедурный процесс настоящего изобретения могут быть реализованы с помощью любой магнитометрической технологии, особенно предрасположенные к использованию многоканальных магнитометров на базе СКВИДов.

Ферримагнитные или ферромагнитные частицы, используемые в соответствии с настоящим изобретением и для удобства упомянутые здесь как магнитометрические диагностические (МД) агенты, могут, с точки зрения чувствительности СКВИД-магнитометров, быть любым материалом, который биотолерабелен в дозировках и в форме ввода и по маршруту, который используется. Конечно, нет необходимости предварительно намагничивать предмет с последующим вводом диагностирующего агента перед переходом предмета в местоположение магнитометра (обычно в область однородного магнитного поля или в комнату, экранированную от магнитного поля). Однако контрастный агент может быть предварительно намагничен перед вводом. Кроме того, он может быть обычно предварительно обработан магнитной частицей, чтобы исключить конгломерацию, тем самым создавая максимальное поле при заданной концентрации частиц.

Процедурный процесс и способ настоящего изобретения могут быть реализованы с помощью или без наложения внешнего магнитного поля (т.е. помимо или вместо естественного магнитного поля Земли). Приложенные поля могут быть переменными, например пульсирующими, или инвариантными. Это поле может быть на самом деле сравнительно локализовано и может быть уменьшено до 10^-4 T. Однако в одном обычно примере реализации может быть первичное поле в основном до 10¹ T, генерируемое первичными катушками устройства формирования изображения с использованием магнитного резонанса.

Особое замечание можно сделать относительно ферромагнитных контрастных агентов, подготовленных уже для использования в качестве контрастных агентов к примеру Якобсеном и др. в американской заявке N 4863716.

В литературе имеются многие предложения по выдаче формул парамагнитных частиц и, в частности, полагают, что частицы могут быть введены либо свободными (т.е. без покрытия и не связанные с какой-либо другой частицей), либо с покрытием (например, покрытая декстраном или липидом), либо с носителем или включенными в кристаллическую частицу (например, полисахарид) или связанными с молекулой-мишенью органа или ткани, например, с природной или синтетической биомолекулой или полученными из них как антитело, часть антитела, протеин или часть протеина, гормон, лектин, лимфонин, ростовый фактор, ферритин или молекула сцепления с нервом (см. к примеру заявку WO-A-92/04916).

В том случае, когда покрытие является биологически относительно инертным материалом, подобным полисахариду (например, декстран), обычно содержащий протеин или липид, считается, что покрытие дает частице общий заряд, обычно отрицательный заряд.

Благодаря высокой чувствительности СКВИДов, которые способны обнаружить очень малое число или даже отдельный магнитный кристалл, расположенный в кристаллических частицах, опухоли или других больных частях тела, воспроизведение или локализация, используя ферри- или ферромагнитные частицы, связанные с молекулой-мишенью, например, антителом, могут представлять существенный практический интерес.

Для подобного воспроизведения или локализации опухоли или больной части тела может быть удобнее воспользоваться магнитным кристаллом, погруженным в кристаллические частицы, где кристаллическая решетка связана с молекулой-мишенью, или магнитными кристаллами с покрытием, например, силаном, где покрытие связано с молекулой-мишенью.

В основном вводимые корпускулярные магнитометрические диагностические (МД) агенты также представляют особый интерес при формировании изображения печени, селезенки и лимфатической системы благодаря действию ретикулоэндотелиальной системы в удалении подобных частиц из потока крови. Для воспроизведения лимфатической системы может быть особенно предпочтительно наличие декстрана или полиэтиленовых гликопокрытий или других агентов, уменьшающих поглощение ретикулоэндотелиальной системы. Можно также вводить МД агенты, как было отмечено выше, в другие замкнутые полости тела, подобные, например, суставам, т.е. колену. Однако МД агентами и особенно корпускулярными агентами можно также воспользоваться, чтобы преуспеть в магнитометрическом диагнозе или формировании изображения трактов человеческого тела и полостей, имеющих внешние пустотные каналы, например, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь и матка, где МД агент может быть введен через рот, ректально или с помощью катетера, вовнутрь исследуемой полости человеческого тела.

При аксонометрическом воспроизведении изображения лимфатической системы или синовальной жидкости с помощью магнитометрии можно воспользоваться сверхпарамагнетическими и парамагнетическими материалами, нанесенными или помеченными, как было описано выше, и использование парамагнитного, сверхпарамагнитного ферромагнитного и ферримагнитного материалов при изготовлении контрастных агентов для магнитометрического аксонометрического изображения лимфатического узла составляет другой аспект настоящего изобретения. Соответствующие сверхпарамагнитные и парамагнитные материалы рассматривались в заявке WO-A-91/15243.

Уже известны различные способы переноса специфичности к ткани, органу и больному органу растворимых и корпускулярных диагностических агентов.

Таким образом связь с жирными кислотами и другими частицами с удельными гидрофилическими и гидрофобическими коэффициентами у агента будет после ультравенозной инъекции сильно проявляться в печеночных клетках. Гепатоциты имеют специфические лектипы и наличие фрагментов сахара на их поверхности. Последние заставляют специфические олигосахариды, гликопротеины и лектины накапливаться в гепатоцитной части печени. Клетки Купффера, а также эндотеалиальные клетки печени также снабжены необычными рецепторами (например, лектинами) на их поверхности, заставляя другие типы лиганд (например, гликопротеины) накапливаться в этих частях. Эндотелиальные клетки печени имеют рецепторы для таких специфических молекул как, например, гиалуроновая кислота, позволяя другим типам носителей-мишеней также быть использованными в этой части тела.

Можно фиксировать связь МД агента с моноклональными антителами, специфическими для почти любой макромолекулярной структуры. Различные органы имеют ячейки, содержащие специфические для органа структуры на своей поверхности. Используя моноклональные антитела (или дериваты, или фрагменты из антител), взаимодействующие со структурами, специфическими для органа, можно таким образом получить специфические для органа носители.

К тому же гормоны, ростовые факторы и лимфокины часто имеют рецепторы, свойственные органу. Следовательно, "натуральные" человеческие протеины этого типа или их магнетические свойства могут быть использованы как носители-мишени.

Способ получения антитела, связанного с частицами, пригодными для применения в настоящем изобретении, раскрывается Ренто и др. в журнале Magnetic Resonance Maging, 1986, N 4, стр. 351-357.

Подобные типы носителей-мишеней будут накапливаться в нормальных органах и, если они деформируются и становятся неоднородными из-за болезни, МД агенты, прикрепленные к подобным носителям, будут обладать важной диагностической информацией. Однако для непосредственной визуализации состояния болезни следует использовать носители-мишени с филогенетической близостью со структурами, свойственными болезни.

Таким образом, ячейки с патологическими изменениями (например, ячейки опухоли) обладают специфическими маркерами клеточной поверхности. Были получены моноклональные антитела, взаимодействующие с рядом подобных структур. Таким образом, моноклональные антитела со специфической патологией, связанные с МД агентами, можно использовать, чтобы получить сведения о болезни, например, способом визуализации.

Тромб содержит ряд специфических структур, например, фибрин. Следовательно, МД агенты, связанные с антителами, свойственными для фибрина, будут накапливаться в сгустках крови после внутривенозного впрыскивания и можно использовать для локализации тромбов. Подобным образом, когда можно подучить моноклональные антитела с филогенетической близостью для коагуляции крови, обычно имеющийся tPA протеин и антикоагулирующий пептидный гирудин имеют близость к фибрину. tPA протеин или пептидный гирудин, связанные с МД агентами, должны таким образом накапливаться в тромбах и удобны для их выявления.

При некрозе ячеек межклеточные структуры, подобные миозину, гистонам и актину, подвергаются воздействию макромолекул, обычно ограниченные в своем распространении в межклеточном пространстве. Связанные с МД агентами моноклональные антитела по сравнению с приведенными двумя структурами могут быть таким образом использованы для визуализации инфарктов и некрозов.

В том случае, когда магнитные частицы, содержащие контрастные вещества, вводятся парентерально и особенно внутрисосудисто, биологическое разложение и последнее выделение метаблоков частиц может быть усилено созданием частиц вместе с хелирующим агентом, который раскрыт в заявке WO-A-89/11873.

Ферри- или ферромагнитные частицы сами по себе могут быть из любого материала, который, хотя обычно не радиоактивен (если только частицы также не предназначены для определения их радиоактивных затухающих излучений), обнаруживается ферри- или ферромагнитизмом кристаллов на уровне домена или субдомена. Обычно частицами может быть магнитный металл или сплав, например чистое железо, но более вероятно ими может быть намагничиваемая окись железа, например, магнетит или феррит, подобный кобальту, никелю или марганцевым ферритам.

Часто используемые магнитные частицы в соответствии с настоящим изобретением обычно должны иметь в целом габаритные размеры средней величина до 10 мкм, а в некоторых случаях до 1 мкм. Однако, вообще говоря, размеры частиц отдельных магнитных кристаллов обычно должны быть до 1 мкм, а в некоторых случаях вплоть до 400 нм. При вводе внутрь сосудистой системы или мускулатуры габаритный размер частиц, в частности, должен быть обычно до 500 нм. При вводе в желудочно-кишечный тракт и репродуктивные и мочевой тракты габаритный размер частицы должен быть обычно миллиметрового размера, например, в диапазоне от 100 нм до 50 мкм, а в некоторых случаях в диапазоне от 200 нм до 3 мкм. Магнитные кристаллы, конечно, должны быть не менее размера отдельного домена. Обычно этот размер бывает порядка 100 нм.

Дозы МД агента, используемые в соответствии со способом настоящего изобретения, должны изменяться в соответствии с высокоточной природой используемого МД агента, используемого магнитометра и исследуемого органа и ткани. Однако обычно доза должна быть как можно меньше, однако все еще достигая определения изменения в магнитной чувствительности.

Вообще используемые МД агенты в соответствии с настоящим изобретением должны вводиться в количестве, достаточном для получения концентрации, выраженной в единицах измерения чувствительности не менее 10^-9 ед. СГСМ/г, обычно не менее 5·10^-9 ед. СГСМ, а в некоторых случаях не менее 10^-8 ед. СГСМ/г.

Таким образом, с точки зрения еще одного аспекта настоящего изобретения обеспечивается магнитная чувствительность МД вещества в водяной форме, содержащей физиологически допустимое ферримагнитное или ферромагнитное вещество вместе с не менее одним фармацевтическим носителем или инертным наполнителем, причем магнитная чувствительность упомянутого вещества (при нормальных условиях) остается в диапазоне от 10^-12 до 10^-6, обычно от 10^-11 до 2·10^-7, а в некоторых случаях обычно от 10^-10 до 5·10^-8, в частности, от 10^-9 до 10^-8 ед. СГСМ/г.

Другими словами, для большой части магнитных материалов новое МД вещество должно обычно содержать магнитный металл с концентрацией не менее 10^-14 М, в основном, не менее 10^-10 М, обычно не менее 10^-8 М, в частности не менее 0,5 мМ, в некоторых случаях не менее 0,2 мМ, более конкретно, не менее 0,3 мМ, в большинстве случаев обычно не менее 1,0 мМ, например, от 0,0002 до 2 М, а в некоторых случаях от 0,0003 до 1,5 М.

МД вещество настоящего изобретения может содержать, в частности, малые концентрации контрастного агента, где оно является сильно специфическим материалом-мишенью. Таким образом, для агента, специфического для небольших опухолей, может быть достаточно доз порядка 10^-14 М/кг, для печени специфические агенты минимальных доз могут быть порядка 10^-11 М/кг и для агентов, которые широко распределяются внутри человеческого тела, могут быть уместны минимальные дозы 10^-10 М/кг. Обычно они должны быть введены в объемах от 0,1 мл до 1000 мл. Самые верхние пределы для МД агента дозы в основном должны быть сравнимы с дозами для контрастных агентов магнитно-резонансного формирователя изображения и могут быть предопределены ограничениями токсичности.

Для большинства МД агентов необходимая доза в основном должна находиться в диапазоне от 0,02 мкмоли до 3 миллимоли соотношения парамагнитного металла к весу тела в кг, в некоторых случаях от 1 мкмоли/кг до 1,5 миллимоли/кг, в частности, от 0,01 до 0,5 и в наиболее особых случаях от 0,1 до 0,4 ммоли/кг.

В том случае, когда используются менее чувствительные магнитометры, созданные не на базе СКВИДов в соответствии с настоящим изобретением, необходимые концентрации МД агента, конечно, должны быть большими, чем требуется при использовании СКВИД-магнитометров.

Этого достаточно для опытного в данной области практиканта средней квалификации, чтобы определить оптимальную дозу для любого конкретного МД агента простым экспериментальным способом либо в естественных условиях, либо в лабораторном сосуде.

МД агенты могут быть изготовлены с помощью обычных фармацевтических или ветеринарных средств, например, стабилизаторов, антиокислителей, агентов, регулирующих осмотическое давление, буферов, агентов, регулирующих водородный показатель и т.д., и могут быть в форме, пригодной для кишечного или парентерального ввода, например, через рот, ректальным, внутрисосудистым способом и т.д. Особенно предпочтительно иметь МД агенты в форме, пригодной непосредственно для глотания, инъекции или вливания или после дисперсии в или разбавления физиологически приемлемой среды-носителем, например, водой для инъекций. Таким образом, контрастные агенты могут быть подготовлены в таких формах обычного ввода, как порошки, растворы, суспензии, дисперсии и т. д. , однако в основном растворы, суспензии и дисперсии должны быть предложены в физиологически приемлемой среде-носителе.

Таким образом, МД агенты могут быть подготовлены для ввода, используя физиологически приемлемые носители или инертные наполнители в некотором смысле достаточно известные в данной области техники. Например, МД агенты произвольно с помощью дополнения фармацевтически приемлемы, инертные наполнители могут быть во взвешенном или растворенном состоянии в водной среде, причем полученный раствор или суспензия затем стерилизуется. Необходимые добавки включают, например, физиологически биосовместимые буферы, хелирующие агенты (в отношении DTPA или DTPA - бисамид (например, 6-карбоксил-метил-3,9-бис (метилкарбомоил метил)-3,6,9-триазаундеканедная кислота) или комплексоны кальция в отношении солевых соединений комплекса DTPA кальция или комплекса DTPA-бисамидного кальция, подобного NaCa DTPA-бисамид, или дополнительной добавки (например, от 1 до 50 мольной концентрации) солей кальция или натрия (например, хлорный кальций, аскорбат кальция, гликонат кальция или лактат кальция и т.д.).

Парентерально вводимые формы, например, внутривенозные растворы, должны быть, конечно, стериальными и свободными от физиологически неприемлемых агентов и не должны иметь слишком высокое или слишком низкое осмотическое давление так, чтобы минимизировать ирритацию или другие вредные последствия при вводе, и таким образом МД среда должна быть обычно изотоничной, или слегка гипотоничной, или сверхтоничной. Пригодные для этого носители включают водные носители, используемые специально для ввода таких парентеральных растворов, как инъекция хлорида натрия, инъекция ринжера, инъекция декстрозы, инъекция декстрозы и хлорида натрия, инъекция лактатного ринжера и другие растворы, которые описаны в книге Ремингтона "Фармацевтические науки", 15-е издание, г. Истон: Мак Каблининг Компани (стр. 1405-1412 и 1461-1487, 1975) и "Национальный свод формул XIV"; 14-е издание, г.Вашингтон: Американская фармацевтическая ассоциация (1975). Растворы могут содержать консерванты, антимикробные агенты, буферы и антиокислители, обычно используемые в парентеральных растворах, инертных наполнителях и других добавках, которые совместимы с МД агентами и которые не будут интерферировать с производством, хранением или использованием продуктов.

Это будет реализовано, конечно, поскольку контрастная среда для магниторезонансного формирователя изображений может быть использована как МД среда, она будет особенно удобна при исследовании объекта, используя магниторезонансный формирователь изображения в дополнение или в подтверждение диагностических данных, полученных из результатов магнитометрических исследований. Кроме того, изображения, полученные магниторезонансным формирователем изображений или другими обычными модулями формирования изображений, могут быть использованы, чтобы получить "натуральное" изображение, внутрь которого магнитометрическая информация или изображение может быть наложено, т.е. в частном случае, когда биораспределение магнитометрического контрастного агента имеет очень специфическое значение. Аналогичным образом магнитометрический способ исследования настоящего изобретения может быть использован для того, чтобы проанализировать распределение материалов, вводимых как контрастные агенты для магниторезонансного формирователя изображений, особенно привычно использование относительно недорогих магнитометров, созданных на базе СКВИДов.

Соответственно, с точки зрения еще одного аспекта настоящего изобретения реализуется аппаратура формирования изображения с помощью магнитного резонанса, отличающаяся тем, что она получается с помощью устройства выявления магнитометрических свойств. В этом случае настоящее изобретение помогает реализовать магнитометр, приспособленный для обнаружения контрастных агентов, используемых при формировании изображений способом магнитного резонанса, располагаемых внутри человека или нечеловеческого животного объекта, и, что еще лучше для формирования магнитометрического изображения упомянутого объекта, т.е. получается объединение функций магнитометра и магниторезонансного формирователя изображений. Подобный единый магнитометр с магниторезонансным формирователем изображений может быть получен простой модификацией существующей магнитометрической аппаратуры формирования изображений, которая имеет соответствующее магнитометрическое детекторное устройство. Таким образом, например, датчик Холла, из матрицы подобных зондов, может быть установлен внутри магнитометрического формирователи изображений, что позволяет просканировать тело таким формирователем, например, вращением зонда или матрицы зондов вокруг оси вращения упомянутого формирователя изображений, что позволяет создать магнитометрическое изображение. В другом случае матрица неподвижных датчиков Холла может быть расположена вокруг полости формирования изображения магнитометрического формирователя так, что необходимое магнитометрическое изображение формируется без необходимых физических смещений датчиков Холла. В любом случае принцип действия датчиков Холла и формирования магнитометрических изображений может быть просто проконтролировано тем же компьютером, что управляет режимами формирования изображений магниторезонансного формирователя (томографа).

Теперь настоящее изобретение будет проиллюстрировано к тому же со ссылкой к приведенным ниже примерам, не ограничивающим область применения.

Пример 1 Заглатываемый ферромагнитный МД агент для абдоминальных исследований Микрокристаллическая целлюлоза - 2300 г Ксантогенированная смола - 450 г Кукурузный крахмал - 1400 г Аспартам - 15 г Субстанция высушивается смешанными и гранулированными с разбрызгиванием жидкости следующего состава: Поливинил пирролидон - 200 г Порошок железа мелкого помола (N 12310 фирмы Райдель-деХаен) - 5 г Очищенная вода - 1800 г
Гранулы просушиваются и просеиваются, чтобы получить гранулированные фракции размера от 0,3 до 1,5 мм. Перед вводом 10 г гранул, находящихся во взвешенном состоянии в 100 мл воды, должны дать вязкость, равную приблизительно 2500 с^-1, если полностью гидратирована. В течение не менее трех минут после получения суспензии вязкость остается достаточно малой (не более чем почти 200 с^-1), для облегчения ввода, например, заглатыванием.

Пример 2
Заглатываемый ферромагнитный МД агент для абдоминальных исследований
Магнитная черная окись железа (II, III) (фирмы Кок-Лайт Лмд., Хаверхилл, Суффолк, Англия) - 0,5 г
Гидроксиэтилцеллюлоза - 10,0 г
Метил парагидроксибензоат - 0,8 г
Пропил парагидроксибензоат - 0,2 г
Этанол - 10,0 г
Маннит - 15,0 г
Натрий сахарина - 1,0 г
Апельсиновая эссенция - 0,3 г
Абрикосовая эссенция - 0,7 г
Вода - 972,0 г
Гидроксиэтилцеллюлоза была диспергирована в воде с размешиванием в течение 2 часов. Натрий сахарина, маннит и раствор эссенций, и метил и пропил парагидроксибензоата в этаноле добавлялись медленно. Магнитные частицы были диспергированы в растворе с энергичным помешиванием. Суспензия составляла 0,05 мг Fe/г.

Примеры 3-4
Многоканальный СКВИД-анализ 0,5% агарозного геля, содержащего МД агенты.

Измерительный прибор СКВИД: марки Krenikon (фирмы Сименс АГ).

Все образцы передвигались с одинаковой частотой (приблизительно 4 Гц) во время экспериментов.

СКВИД-сигналы (16 каналов) без образца приводятся на фиг. 1.

Пример 3
МД агент: частицы черной окиси железа из фирмы Анстид Лтд., Англия
Концентрация: 0,1 ммоль/кг
Расстояние от датчика: 5 см
Результаты исследований приведены на фиг. 2.

Пример 4
МД агент: частицы черной окиси железа фирмы Анстид Лтд., Англия
Концентрация: 0,0001 ммоль/кг
Расстояние до датчика: 1 см
Результаты исследований приведены на фиг. 3.

Примеры 5-6
Многоканальный СКВИД-анализ таких же образцов, которые описаны в примере 3-4, после намагничивания образцов с помощью небольшого, сильного (около 0,3 T) постоянного магнита, показал сильно увеличенный магнитометрический эффект, сравнимый с ненамагниченными образцами.

(при возможной ненамагниченности пустых пластмассовых контрольных пробирок коррекция не производилась).

Примеры 7-8
СКВИД-анализы образцов, упомянутых в примерах 3-6, выполнялись измерительным прибором, измеряющим напряженность магнитных полей. Наблюдалась увеличенная эффективность анализа.

(Измерительный прибор, упомянутый в примерах 5-6, обнаруживает приращения магнитного поля, а не абсолютные значения напряженностей магнитных полей).

Примеры 8-9
Внутривенозная МД среда малой концентрации
МД среда образцов 1 и 2 растворяется в пропорции 1 часть объема с 99 частями объема воды для инъекций, чтобы получить более растворенную контрастную среду, пригодную для использования вместе с высокочувствительным СКВИДом, построенным на базе магнитометров.

Еще меньше концентрации, например, при значениях от 10^-10 до 10^-6 М, можно получить при дальнейших растворениях.

Формула изобретения

1. Способ формирования магнитометрического изображения человеческого или нечеловеческого животного тела, основанный на введении диагностирующего агента, отличающийся тем, что в желудочно-кишечный тракт, репродуктивный тракт, мочевой канал, замкнутую полость тела или мускулатуру упомянутого тела в качестве диагностирующего агента вводят физиологически допустимый, корпускулярный ферромагнитный или ферримагнитный материал, обнаруживающий отклонения магнитного поля в упомянутом теле с помощью магнитометра, построенного на базе СКВИД и формируют двух- или трехмерное магнитометрическое изображение по меньшей мере части упомянутого тела, в которое распределяют упомянутый материал.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что магниторезонансное изображение тела формируют как контрольное изображение.

3. Способ формирования магнитометрического изображения человеческого или нечеловеческого животного тела, основанный на введении диагностирующего агента, отличающийся тем, что в упомянутое тело вводят в качестве диагностирующего агента физиологически допустимые ферромагнитные или ферримагнитные частицы с липидным покрытием, обнаруживают отклонения магнитного поля в упомянутом теле с помощью магнитометра, построенного на базе СКВИД, и формируют двух- или трехмерное магнитометрическое изображение по меньшей мере части упомянутого тела, в которое распределяют упомянутые частицы.

4. Способ формирования магнитометрического изображения лимфатического узла человеческого или нечеловеческого животного тела, основанный на введении диагностирующего агента, отличающийся тем, что в лимфатический узел в качестве диагностирующего агента вводят физиологически допустимые ферромагнитные или ферримагнитные частицы с декстрановым покрытием, обнаруживают отклонения магнитного поля в упомянутых лимфатических узлах с помощью магнитометра, построенного на базе СКВИД, и формируют двух- или трехмерное магнитометрическое изображение упомянутых лимфатических узлов, в которые распределяют упомянутые частицы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3