Устройство для ингаляции и способ

 

Изобретение относится к медицинской технике. Устройство для ингаляции содержит камеру, имеющую вход и выход, резервуар для активного вещества, вакуумирующее средство для создания вакуума в камере и клапанное средство, предназначенное для развакуумирования, так что вещество, содержащееся в резервуаре, диспергируется в камере при развакуумировании. Способ ингаляции включает в себя использование данного устройства для диспергирования активного вещества в камере при развакуумировании. Изобретение позволяет облегчить вдыхание препарата. 2 с. и 12 з.п.ф-лы, 2 табл., 9 ил.

Настоящее изобретение относится к устройству для ингаляции и, в частности к устройству для ингаляции, предназначенному для того, чтобы облегчить для пользователя вдыхание активных веществ, в частности, антиастматических лекарственных препаратов в порошкообразной форме.

Известны устройства для ингаляции, предназначенные для введения лекарственных препаратов, особенно, антиастматических лекарственных препаратов. Ингаляция представляет собой предпочтительный способ введения таких лекарственных препаратов, поскольку доза, требуемая для достижения необходимого антиастматического эффекта, значительно меньше, чем при введении лекарственного препарата перорально. Кроме того, некоторые лекарственные препараты плохо поглощаются в желудочно-кишечном тракте.

В ряде ингаляторов диспергирование лекарственного препарата обеспечивается с помощью газообразного вытеснителя или газа под давлением, такого как фреон. Недостатком таких ингаляторов, в которых имеется газ под давлением, является то, что газы-вытеснители могут вызвать побочные реакции у больных. Кроме того, существует широко распространенная обеспокоенность относительно возможного отрицательного воздействия на окружающую среду со стороны фреонов.

Также были разработаны ингаляторы для введения активного вещества в порошкообразном виде. Известно, что такие устройства, как Fisons' Spinhaler (зарегистрированный товарный знак), которое описано в патенте Великобритании N 1122284, TURBUHALER (зарегистрированный товарный знак), которое описано в патенте США 4524769, и устройство, описанное в заявке на Европейский патент 407028, приводятся в действие с помощью воздушного потока, который создается пользователем в устройстве для ингаляции. Следовательно, эффективность введения зависит от способности пользователя сильно вдыхать, и это является нежелательным, поскольку многие пользователи, например, дети и немощные взрослые, не способные вдыхать достаточно сильно.

В документе W 092/04066 (на имя Bisgaard) раскрывается устройство с "удерживающей камерой", которое содержит камеру (или промежуточный патрон), в которую активное вещество может быть всасано в диспергированном состоянии, и мундштук, через который больной может вдыхать диспергированное активное вещество из камеры. Камера ограничена по меньшей мере одной стенкой, которая выполнена с возможностью смещения между двумя положениями, при которых камера достигает соответственно минимального объема и максимального объема, и содержит средство для смещения, предназначенное для смещения подвижной стенки в направлении положения, при котором камера диспергирования достигает своего максимального объема так, чтобы обеспечить всасывание активного вещества в камеру доспергирования из резервуара.

В описанном выше устройстве стенка представляет собой поршень, и смещение поршня вызывает всасывание активного вещества в камеру диспергирования.

Описанное выше устройство имеет ряд недостатков. При использовании порошок будет сталкиваться с уплотнением и препятствовать скольжению поршня, приводя со временем к непостоянству дозы. Другой недостаток заключается в том, что доза порошка зависит от величины перемещения поршня, которая с большей вероятностью будет изменяться от одного случая использования устройства до другого, поскольку пружина становится слабее к концу перемещения поршня, и пользователи воздействуют на поршень в различной степени. Кроме того, это устройство является громоздким и неудобным в использовании.

Задачей настоящего изобретения является разработка устройства для ингаляции, предназначенного для диспергирования активных веществ, которое не требует специальных газообразных вытеснителей и тем не менее может быть использовано всеми типами пользователей, даже теми, у которых скорость вдыхаемого потока небольшая.

В соответствии с изобретением разработано устройство для ингаляции, содержащее камеру, имеющую входной элемент и выходной элемент; и резервуар для активного вещества; причем устройство еще имеет вакуумирующее средство, предназначенное для создания вакуума в камере, и клапанное средство, предназначенное для развакуумирования, так что при развакуумировании вещество, содержащееся в резервуаре, диспергируется в камере.

Предпочтительно, входной элемент выполнен с соединительным средством, предназначенным для соединения камеры с резервуаром для активного вещества таким образом, что активное вещество всасывается в камеру и диспергируется при развакуумировании. Предпочтительно, соединительное средство представляет собой корпус, который обеспечивает возможность соединения резервуара с камерой по плотной посадке. Соединительное средство удобным образом соединяет резервуар с камерой с образованием по существу воздухонепроницаемого уплотнения.

Термин "вакуум (разрежение) " используется в данном материале достаточно широко для обозначения давления ниже атмосферного, как правило, 700 мбар.

Устройство по изобретению является особенно предпочтительным, поскольку клапанное средство обеспечивает быстрое развакуумирование. Этот признак является особенно предпочтительным, поскольку быстрый приток воздуха в камеру позволяет добиться чрезвычайно эффективного диспергирования вдыхаемой формы активного вещества в камере. Устройство по изобретению может обеспечить диспергирование 70% порошка вместо 30%-ного диспергирования, обычно достигаемого при использовании обычных устройств. Эффективное диспергирование порошка, обеспечиваемое устройством по изобретению, позволяет получить увеличенное количество легко вдыхаемых мелких частиц порошка по сравнению с известными устройствами.

Предпочтительно, клапанное средство представляет собой откидную заслонку, которая выполнена с возможностью смещения из закрытого положения, при котором она герметично закрывает входной элемент, в положение освобождения, при котором активное вещество может быть всасано в камеру. В альтернативном варианте откидная (поворотная) заслонка может быть предусмотрена на втором входе в камеру, содержащем, например, калибр-пробку.

Предпочтительно, если откидная заслонка удерживается в закрытом положении с помощью освобождаемого фиксатора.

Предпочтительно, откидная заслонка отклоняется в положение освобождения удобным образом с помощью пружины. В альтернативном варианте заслонка выталкивается в соответствующее открытое положение за счет стремительного потока воздуха и удерживается с помощью удерживающего средства, а затем освобождается для возврата в положение закрывания.

Предпочтительно, если активное вещество представляет собой лекарственный препарат в виде порошка, а резервуар рациональным образом приспособлен для выдачи отмеренной дозы порошка. Лекарственный препарат может состоять только из активного ингредиента, например, гигроскопического лекарственного вещества. Активные ингредиенты, которые могут быть упомянуты, включают кромогликат натрия (sodium cromoglycate) недокромил натрий (nedocromil sodium), салбутамол (salbutamol) и тербуталин (terbutaline). Предпочтительно, чтобы лекарственный препарат дополнительно содержал инертный носитель, особенно, в случае плотно сжатых масс лекарственного препарата, поскольку это позволяет добиться улучшенных характеристик диспергирования. К пригодным инертным носителям относятся сахара, например, лактоза (молочный сахар). При наличии инертного носителя предпочтительно, чтобы размер частиц носителя был больше, чем размер частиц активного ингредиента. Если активный ингредиент имеет вид рыхлого порошка, то подходящий размер частиц лежит в диапазоне от 1 до 10 мк.

Составы лекарственных средств, которые могут быть упомянуты, включают смесь любого из вышеуказанных активных ингредиентов с лактозой, причем соотношения носителя и активного ингредиента зависят от конкретных веществ, используемых в лекарственном средстве. Например, изобретатель установил, что смесь недокромила натрия или кромогликата натрия с лактозой в соотношении 1: 1 является предпочтительной.

Рационально, если резервуар содержит ингалятор для сухого порошка.

Предпочтительно средство для создания вакуума содержит первую и вторую части камеры, герметично соединенные друг с другом и выполненные с возможностью смещения друг относительно друга для увеличения объема пространства, образованного внутри камеры, и тем самым создания вакуума. Предпочтительно, на частях камеры предусмотрены элементы с винтовой резьбой, тем самым увеличение пространства внутри камеры осуществляется путем поворота одной части относительно другой части. Как правило, желательное разрежение достигается за два полных оборота (720^o) или менее. Может быть предусмотрен храповой механизм или аналогичное средство для предотвращения реверсивного действия вакуума между витками, при этом имеется механизм быстрого освобождения, позволяющий пользователю вернуть устройство в исходное положение.

Предпочтительно, винтовая резьба выполнена в виде многозаходной резьбы, которая одновременно распределяет нагрузку и облегчает для пользователя повторную сборку устройства после разборки его для очистки.

Предпочтительно, если откидная заслонка присоединена к соединительному средству и соединительное средство выполнено с возможностью поворота, тем самым поворот соединительного средства приводит к расцеплению освобождаемого фиксатора и создает возможность смещения откидной заслонки в положение освобождения. В альтернативном варианте поворотный фиксатор смещается от края откидной заслонки для освобождения ее.

Предпочтительно, освобождаемый фиксатор содержит язычок, расположенный в камере и выполненный с возможностью входа в контакт с частью откидной заслонки в закрытом положении.

В соответствии со следующим аспектом изобретения разработан способ диспергирования активного вещества для ингаляции, который включает в себя следующие операции: выполнение резервуара для активного вещества и камеры, имеющей входной элемент и выходной элемент; создание вакуума в камере; и приведение в действие клапанного средства для развакуумирования с тем, чтобы осуществить диспергирование активного вещества, содержащегося в резервуаре, при развакуумировании.

Предпочтительно, способ включает в себя операцию соединения камеры с резервуаром для активного вещества, так что активное вещество, содержащееся в резервуаре, всасывается в камеру и диспергируется при развакуумировании.

После того как пользователь выполнил диспергирование активного вещества путем приведения устройства в действие, он может вдыхать диспергированное вещество через выходной элемент, причем этот выходной элемент предпочтительно выполнен в виде мундштука, при необходимости с маской для лица, и имеет обратный клапан. Обратный клапан предотвращает попадание выдыхаемого влажного воздуха в камеру устройства, поскольку такое попадание может привести к проблемам, если активнее вещество находится в порошкообразной форме, а кроме того, этот клапан предотвращает выдувание желательной дозы из устройства.

Предпочтительно, если выходной элемент устройства будет установлен у рта пользователя до развакуумирования, поскольку смещение камеры после срабатывания устройства может заставить аэрозоль порошка ударяться о стенки камеры и тем самым приводит к уменьшению количества активного вещества, которое может быть введено путем ингаляции.

Далее будут описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, представленные исключительно в виде примера со ссылкой на сопровождающие чертежи, на которых: фиг. 1 представляет собой частичное сечение устройства по изобретению, предназначенного для соединения с ингалятором для ингаляции отмеренных доз порошка (metered dose powder inhaler - MDPI), фиг. 2a и 2b показывают устройство по фиг. 5a - 5c, фиг. 3 представляет собой частичное сечение устройства по фиг. 2a и 2b, показывающее поворот корпуса относительно камеры для создания вакуума, фиг. 4a и 4b представляют собой сечение, показывающее сброс давления или срабатывание ингалятора для отмеренных доз порошка для диспергирования активного вещества в порошкообразном виде в камере; фиг. 5a, 5b и 5c представляют собой сечения устройства по изобретению в закрытом положении, фиг. 6a, 6b и 6c представляют собой сечения устройства по фиг. 5a, 5b и 5c в положении освобождения,
фиг. 7 показывает альтернативное средство для создания вакуума, содержащее конструкцию из плунжера и пружины,
фиг. 8a и 8b показывает средство для создания вакуума по следующим вариантам осуществления, которое содержит вакуумный насос, приводимый в действие пальцем или рукой, и
фиг. 9 показывает форму камеры по следующему варианту осуществления изобретения.

Как показано, предпочтительное устройство для ингаляции по изобретению содержит состоящую из двух частей цилиндрическую камеру 1, имеющую вход 2 и выход 3. Предпочтительно, части камеры выполнены из материала, содержащего полипропилен и блок-сополимер стирола, этилена и бутадиена (SBS), известный под фирменным названием Evoprene.

Части цилиндра герметично соединены вместе с помощью внутреннего резинового уплотнения 1a, как показано.

В то время как на фиг. 1-7 показана камера 1 в виде цилиндра, рационально, что могут быть использованы другие формы камеры. Другая предпочтительная форма камеры показана на фиг. 9. Как показано, камера содержит коаксиальные, противоположные части FC и FC' в виде усеченных конусов, которые выполнены с возможностью герметичного соединения у их оснований.

Вход 2 выполнен в виде корпуса 4 с соединительным средством 5, в которое ингалятор 6 для ингаляции отмеренных доз порошка вставлен по плотной посадке.

Корпус 4 и соединительное средство могут иметь специальную конструкцию для конкретного ингалятора, предназначенного для ингаляции отмеренных доз порошка, или могут быть выполнены из деформируемого материала, чтобы соответствовать различным ингаляторам для ингаляции отмеренных доз порошка.

Между ингалятором для ингаляции отмеренных доз порошка и корпусом предусмотрен канал A для прохода воздуха, образованный за счет внутренних канавок в корпусе, как показано на фиг. 5a. Размеры канавок выполнены такими, что канавки не вызывают какого-либо существенного ограничения потока свыше ограничения, создаваемого остальной частью устройства.

Мундштук 7 ингалятора для ингаляции отмеренных доз порошка устанавливается по точной посадке и предпочтительно образует воздухонепроницаемое уплотнение относительно корпуса 4.

Корпус 4 предпочтительно расположен в цилиндрической выемке в камере, как показано на фиг. 1 и 5a и 6a.

Корпус 4 и связанный с ним ингалятор 6 для ингаляции отмеренных доз порошка могут быть повернуты в одном направлении относительно камеры с помощью ручек 8. Поворот в противоположном направлении предотвращается с помощью храпового механизма R с винтовой пружиной, который расширяется для фиксации в отверстии камеры 1.

Кольцевое уплотнение 9 создает вакуумное уплотнение между корпусом 4 и камерой 1. Однако вместо кольцевого уплотнения при желании можно использовать другие уплотнительные средства, например, приспособление, состоящее из двух выполненных с возможностью входа в контакт друг с другом профилированных частей.

Как показано на фиг. 5b и 6b, заслонка 10 шарнирно присоединена с помощью оси 10a к корпусу 4 и может удерживаться в закрытом положении, в котором она плотно прижата к резиновому уплотнению 11 заслонки с помощью освобождаемого фиксатора 12 в виде язычка 13, выполненного на камере 1.

Как показано на фиг. 5b и 6b заслонка 10 является асимметричной, так что когда язычок 13 прилегает к одной стороне заслонки (фиг. 5b), заслонка удерживается в закрытом положении. Однако при последовательном повороте корпуса язычок внезапно выходит из контакта с заслонкой (фиг. 6b). После этого заслонка принудительно смещается в положение освобождения или открытое положение за счет перепада давлений вакуума, предпочтительно с помощью поджимающего средства, такого, как пружина 14.

Дальнейший поворот корпуса (после срабатывания или выпуска дозы) заставляет язычок 13 снова входить в контакт с заслонкой 10 и повторно переводить ее в закрытое положение в процессе подготовки к повторному использованию.

При использовании сначала настраивают ингалятор 6 для выдачи отмеренной дозы порошка и вставляют его в корпус 4. Затем ручки 8 поворачивают, чтобы закрыть заслонку 10 и чтобы переместить язычок 13 в точку срабатывания (запуска). Это положение показано для пользователя с помощью фиксирующего элемента 15, показанного на фиг. 2b, 4b и 6c, расположенного между корпусом 4 и отверстием 16 камеры 1.

Фиксирующий элемент является предпочтительным, поскольку при достижении описанного выше положения пользователь может ощутить/услышить щелчок.

В показанном варианте осуществления вакуум создается путем поворота частей камеры 1 друг относительно друга, чтобы задействовать винтовую линию винтовой резьбы 17, как показано на фиг. 3. Предпочтительно, объем камеры увеличивается от исходных 550 мл при атмосферном давлении до 750 мл при вакууме.

Объем 750 мл является рациональным, поскольку ребенок может легко вдохнуть такой объем, так что устройство может быстро подать одну дозу активного ингредиента на количество, которое можно вдохнуть в легкие из камеры.

Показанная трехзаходная резьба с крупным шагом обеспечивает удлинение на 52 мм при повороте двух частей камеры на два оборота.

Для обеспечения срабатывания устройства мундштук 18, выполненный у выхода устройства для ингаляции, прижимает ко рту и путем захватывания совмещают ручки 8 и ребра 19 камеры, как показано на фиг. 4b.

Это приводит к освобождению фиксирующего элемента, и язычок 13 выходит из контакта с заслонкой 10. Затем заслонка немедленно принудительно смещается в положение освобождения за счет перепада давлений вакуума, предпочтительно с помощью поджимающей пружины 14.

Доза порошка эффективно диспергируется в камере за счет быстрого притока воздуха с образованием аэрозольного облака, которое легко может вдохнуть пользователь. В процессе ингаляции свежий воздух всасывается во вход 2 камеры 1 через ингалятор 6 для ингаляции отмеренных доз порошка. В показанном устройстве не предусмотрено никакого отдельного впускного клапана для обеспечения возможности дополнительного подвода воздуха в камеру, но при желании может быть предусмотрен такой впускной клапан. Если такой впускной клапан включен в конструкцию, он выполнен с возможностью открывания вскоре после срабатывания устройства.

Мундштук 18 выполнен с обычным резиновым или полимерным створчатым клапаном 18a для предотвращения попадания выдыхаемого влажного воздуха в камеру 1 и для сохранения вакуума до развакуумирования.

Хотя особенно предпочтительным является описанное выше, выполненное с винтовой резьбой средство 17 для создания вакуума путем однократного воздействия на средство, для специалиста в данной области очевидно, что создание вакуума в камере перед срабатыванием может быть обеспечено с помощью различных средств для создания вакуума.

Альтернативное средство для создания вакуума, содержащее одноходовое приспособление из пружины 20 и плунжера (или поршня) 21 и расположенное в камере, показано на фиг. 7
В данном варианте осуществления плунжер 21 прижат к пружине 20, и при его отпускании создается вакуум. Средство для развакуумирования, такое, как освобождаемый фиксатор (непоказанный), открывает створчатый клапан для обеспечения возможности диспергирования активного вещества из резервуара в камере.

В еще одном варианте осуществления вакуум создается с помощью вакуумирующих приспособлений многократного воздействия, как показано на фиг. 8a и 8b, причем эти приспособления включают в себя отдельный приводимый в действие рукой или пальцем вакуумный насос, предусмотренный с впускным и выпускным клапанами, соединяющими его с камерой.

Однако последние два вакуумирующие средства являются менее удобными, поскольку их трудно разбирать и чистить и/или они более громоздки по сравнению с предпочтительным вакуумирующим средством с винтовой резьбой.

Эксперименты. Были выполнены испытания предпочтительного устройства, используя известный ингалятор для ингаляции отмеренных доз порошка марки Fisons' ULTRAHALER^TM, описанный в Европейском патенте EP 0407028 A2. Эффективность устройства по изобретению как средства для ингаляции порошкообразного лекарственного препарата (Fisons' Tilade^TM) проверяли известным образом, используя многоступенчатый импактор (устройство для фракционного осаждения частиц аэрозоля) для жидкостей, аналогичный импактору фирмы Astra-Copley. Испытательная установка содержит модель дыхательных путей и легких и обеспечивает возможность определения количества и размеров частиц, которые достигнут различных мест в теле человека.

Результаты представлены в табл. 1 и 2 (см. в конце описания). К основным результатам относится масса лекарственного препарата, достигающего мест S3 , S4 и фильтра, так как эти места характеризуют вдыхаемую часть (лекарственного препарата), которая введена пользователю, то есть количество лекарственного препарата того размера, который можно вдохнуть для получения желательного терапевтического эффекта в нижней части легких.

Результаты показывают, что происходит ингаляция свыше 90% дозы порошка из камеры, и эти 90% дозы доходят до горла, и что приблизительно от 70% до 80% этого материала имеет такой размер, который может позволить материалу дойти до нижней части легких, что желательно.

Коаксиальные, противоположные части камеры, имеющие форму усеченного конуса, оказались особенно эффективными (фиг. 9). Это можно объяснить тем, что данный размер камеры более соответствует форме облака из диспергированного порошка, которое образуется при развакуумировании, то есть вдыхаемая часть облака из порошка не сталкивается со стенками камеры в такой степени, как это происходит в цилиндрической камере. Это позволяет вдохнуть из камеры большую долю вдыхаемой части облака из порошка по сравнению с цилиндрической камерой.

Эффективность заявленного устройства при введении лекарственных препаратов, в частности лекарственных препаратов в порошкообразном виде, в то место в теле пользователя, где необходимо добиться терапевтического эффекта, означает, что уменьшается вероятность того, что больной будет страдать от возможных побочных воздействий лекарственных препаратов. Это делает устройство особенно пригодным в качестве средства, способствующего ингаляции стероидных лекарственных препаратов, о которых известно, что они могут вызывать побочные действия.

Формула изобретения

1. Устройство для ингаляции, содержащее камеру, имеющую вход и выход, резервуар для активного вещества, и вакуумирующее средство для создания вакуума в камере, отличающееся тем, что устройство далее имеет клапанное средство, предназначенное для развакуумирования, и соединительное средство для присоединения камеры к резервуару для активного вещества, причем активное вещество является сухим порошком, и резервуар приспособлен для выдачи отмеренной дозы порошка и вещество, содержащееся в резервуаре, всасывается в камеру и диспергируется в ней при развакуумировании.

2. Устройство по п.1, в котором клапанное средство содержит откидную заслонку, которая выполнена с возможностью смещения из закрытого положения, при котором она герметично закрывает вход, в положение освобождения.

3. Устройство по п.2, в котором откидная заслонка удерживается в закрытом положении с помощью освобождаемого фиксатора.

4. Устройство по п.3, в котором откидная заслонка отклоняется в положение освобождения.

5. Устройство по любому предшествующему пункту, в котором резервуар содержит ингалятор для сухого порошка.

6. Устройство по любому предшествующему пункту, в котором соединительные средства содержат соединительное средство для соединения по плотной посадке.

7. Устройство по любому предшествующему пункту, в котором соединительные средства соединяют резервуар с камерой с образованием, по существу, воздухонепроницаемого уплотнения.

8. Устройство по любому предшествующему пункту, в котором вакуумирующее средство содержит части камеры, герметично соединенные вместе и выполненные с возможностью смещения друг относительно друга для увеличения объема пространства, образованного внутри камеры, и тем самым для создания вакуума.

9. Устройство по п.8, в котором на частях камеры предусмотрены резьбовые средства, тем самым пространство, образованное внутри камеры, увеличивается путем поворота частей камеры друг относительно друга.

10. Устройство по п.3 или любому пункту, зависящему от п. 3, в котором освобождаемый фиксатор содержит язычок, расположенный в камере и выполненный с возможностью ввода в контакт с частью откидной заслонки в закрытом положении.

11. Устройство по п.10, в котором откидная заслонка присоединена к соединительному средству и соединительное средство выполнено с возможностью поворота, тем самым поворот соединительного средства приводит к отсоединению освобождаемого фиксатора и обеспечивает возможность смещения откидной заслонки в положение освобождения.

12. Способ диспергирования активного вещества для ингаляции, который включает в себя следующие операции: выполнение резервуара для активного вещества, приспособленного для выдачи отмеренной дозы сухого порошка, выполнение камеры, имеющей вход и выход, присоединение камеры к резервуару для активного вещества, создание вакуума в камере, и приведение в действие клапанного средства для развакуумирования так, что активное вещество, содержащееся в резервуаре, диспергируется в камере при развакуумировании.

13. Способ по п. 12, в котором активное вещество является гигроскопическим лекарственным препаратом.

14. Способ по п.13, в котором гигроскопический лекарственный препарат выбирается из кромогликата натрия (sodium cromoglycate), недокромила натрия (nedocromil sodium), салбутамола (salbutamol) и тербуталина (terbutaline).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11