Способ получения лекарственного препарата галавит

 

Изобретение относится к химико-фармацевтическому производству. Препарат Галавит получают путем получения 3-аминофталгидразида, который подвергают реакции молекулярной перегруппировки с последующим воздействием гидрооксидом натрия и выделением целевого продукта. Предлагаемый способ позволяет повысить выход продукта и уменьшить отходы производства. 1 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к производству химико-фармацевтических препаратов.

Известен способ получения лекарственного препарата 2- аллилоксиэтанола, включающий взаимодействие аллилового спирта и оксида этилена при мольном соотношении (1 - 4,5):1 в присутствии катализатора Цеокар-2 при температуре 90-125oC в течение 0,5-1,5 часов (см., например, патент РФ N 2091066 с приоритетом от 25.06.93, A 61 K 31/045, бюл. N 27 от 27.09.97).

Этот способ позволяет повысить селективность образования лекарственного препарата, а также уменьшить количество отходов производства, однако его использование ограничено получением указанного препарата.

Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевая соль дигидрата (см., например, Абидов М.Т. "Токсический синдром при инфекционном воспалении, патогенезе и коррекции", докторская диссертация, С.-П., 1994), названного лекарственным препаратом Галавит (см., например, "Новые отечественные лекарственные средства", Издание официальное, выпуск 4, М., 1998, с.18).

При использовании этого известного способа лекарственный препарат Галавит получают при производстве известного хемилюминесцентного вещества люминол-гидразид 3-аминофталевой кислоты (см., например, Хольцбекер З. и др. "Органические реагенты в неорганическом анализе", -М.: Мир, 1979, с. 107) путем переработки люминола воздействием на него основания (NaOH) с последующим выделением путем физико-химической селекции из полученного вещества, например по спектральным характеристикам водных и спиртовых растворов, побочного продукта - 2-аминофталгидразида, являющегося изомером люминола и составляющего примерно 2-3% от общего количества производимого продукта.

Такой способ получения требуемого лекарственного препарата является непроизводительным и дорогостоящим и приводит к появлению большого количества отходов.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе получения лекарственного препарата Галавит, включающем получение исходного продукта и взаимодействие с основанием, например гидроксидом натрия (NaOH), проводят реакцию молекулярной перегруппировки исходного продукта и получают его изомер, на который затем воздействуют гидроксидом натрия, причем в качестве исходного продукта получают 3-аминофталгидразид, после перегруппировки - 2-аминофталгидразид, а выходной продукт получают в виде 2-амино- 1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевой соли дигидрата, при этом перегруппировку проводят в присутствии галогена, например брома (Br2), при температуре 10-80oC.

Проведенные исследования показали, что предложенный способ обеспечивает повышение селективности образования лекарственного препарата и уменьшение количества отходов производства.

Пример осуществления способа 1.

40-50 г 3-нитрофталевого ангидрида (C8H3NO6) растворяют при перемешивании 5-10 мин в 150 мл ледяной уксусной кислоты (CH3COOH), нагретой до 110-115oC, и затем, добавляя по каплям гидразингидрат (N2H4 H2O), кипятят в течение 20-30 мин. Реакционную смесь оставляют на 30-40 мин, фильтруют горячей (при ~ 80oC), отжимают осадок на фильтре, дважды промывают в 2 (15-20) мл горячей (80-100oC) уксусной кислоты, и затем промывают в 3 х 50 мл дистиллированной воды.

30-40 г полученного таким образом 3- нитрофталгидразида (C8H7N3O2) растворяют в 500 мл нагретой до кипения дистиллированной воды, добавляют раствор 15 г гидроксида калия (KOH) в 100 мл воды и нагревают 10-15 мин на водяной бане до полного растворения. При 80oC вносят 60-70 мл гидразингидрата (N2H4 H2O) и 100 мл катализатора (Ni, Al, KOH), что вызывает бурную реакцию с выделением газов (азот и водород) и саморазогревом. По достижении температуры 85-90oC убирают водяную баню и охлаждают реакционную смесь, добавляя дистиллированную воду.

При нормальном течении реакции восстановление 3-нитрофталгидразида с образованием люминола (3-аминофталгидразида) происходит за 20-30 мин.

Восстановление считается законченным (исходный продукт готов), когда в УФ-спектре пробы люминола соотношение оптической плотности в максимуме и минимуме спектра A 260/A 347 0,3 и A 400/A 347 0,02.

После завершения реакции раствор декантируют с осадка катализатора и фильтруют, осадок 2-3 раза промывают (декантацией) небольшим количеством воды и растворяют в соляной кислоте (HCl), затем оставляют на 1-2 часа, после чего осадок (люминол) отфильтровывают и промывают в дистиллированной воде.

Затем, пропуская бром (Br2) через нагретый на водяной бане до 70-80oC 3-аминофталгидразид, проводят реакцию молекулярной перегруппировки и получают 2-аминофталгидразид. В данном случае бром является заместителем, смещающим аминогруппу молекулы 3-аминофталгидразида по часовой стрелке на 1 позицию (см., например, Дж.Марч "Органическая химия", т.1, -М.: Мир, 1987, с. 175).

Температура нагрева может быть уменьшена до 10-15oC при повышении давления паров брома до 1 атм.

Выход 2-аминофталгидразида до 98% от количества обработанного материала.

На завершающей стадии перемешивают 2-аминофталгидразид (25-30 г) и раствор NaOH (15 г) в 100 мл воды, нагревая смесь на водяной бане до 85oC, после чего водяную баню убирают, раствор декантируют, фильтруют, а затем выпаривают.

Выходной продукт C8H6N3NaO2 (2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4 диона натриевая соль, дигидрат) белый или слегка желтоватого цвета кристаллический порошок (см. также ВФС 42-2852-97).

Для подтверждения соответствия полученного вещества снимают спектральные характеристики (УФ-спектры) в различных растворителях: воде, 0,01 М растворе хлористо-водородной кислоты (второе разведение) и в спирте 95% в концентрации 20 мкг/мл.

УФ-спектр Галавита в спирте 95% имеет максимумы поглощения при 298 2 нм и 356 2 нм и минимумы при 264 2 нм и 324 2 нм, УФ-спектры Галавита в воде и в 0,01 М растворе хлористо-водородной кислоты практически совпадают и имеют максимумы поглощения при 222 2 нм, 297 2 нм, 294 2 нм и 347 2 нм и минимумы при 3202 нм и 260 2 нм.

Таким образом, в указанных растворителях для Галавита характерны и информативны УФ-спектры в области от 220 до 400 нм, которые могут быть использованы для идентификации и количественного определения Галавита в лекарственных формах.

Формула изобретения

1. Способ получения лекарственного препарата Галавит (2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевой соли дигидрата), включающий получение 3-аминофталгидразида и воздействие основанием, отличающийся тем, что указанный 3-аминофталгидразид подвергают реакции молекулярной перегруппировки в присутствии галогена при температуре 10 - 80oС, на полученный при этом 2-аминофталгидразид воздействуют гидрооксидом натрия с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве галогена используют бром.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области оксофталазинилуксусных кислот, в частности к промежуточным соединениям - производным 1-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы (А) где R1-C1-С6-алкил, и способу получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы (I) где R1-C1-C6-алкил, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различны и обозначают атом водорода, хлора или трифторметил, которые являются ингибиторами альдозередуктазы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1 (2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1к луче11ию 4-(З-нитро-4-аминофеиил-1 (210фталазинона (НАФ), который, ппляр.тсл промежуточным продуктом для синтеза антигельминтного препарата фталбендазола.С целью упрощения технологии и увеличения выхода ПАФ 3-иитро-4-хлорбензо({)енон-2-кар- Ооновую кислоту подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком .п среде этиленгликоля при-

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к способам повышения защитных сил организма, сельскохозяйственных и домашних животных и птицы

Изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему эпироприм и дапсон, которые могут применяться для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, актиномицетами и возбудителями токсоплазмоза

Изобретение относится к новым замещенным дигидропиранопиридинам, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для профилактики или лечения нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, в частности мигрени

Изобретение относится к медицине и фармации и касается лекарственной формы препарата, а именно мази для заживления ран

Изобретение относится к применимому в медицине новому производному аминостильбазола или его гидрату и к его фармацевтически приемлемой соли
Наверх