Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями
Изобретение относится к способу получения производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями. Технический результат заключается в повышении селективность процесса и его упрощении. 1 табл.
Изобретение относится к способу получения производных 3-(5- метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями.
Заявляемые соединения принадлежат к ряду 3-(5-метилфур-2-ил)- бензофурана общей формулы
где I. R=NO2; R1=H; II. R=Br; R1=H; III. R=Cl; R1=H; IV. R=R1=I; V. R2=NO2; VI. R2=Br; VII. R2=Cl; VIII. R2=CH3. Химические свойства соединений I и II описаны в [Бутин А.В., Крапивин Г. Д. , Заводник В.Е. и др., ХГС, 5, 616-626 (1993)]]. Остальные вещества получены впервые. Сведения о фармакологических свойствах заявляемых объектов в литературе отсутствуют. Ближайшим структурным аналогом является соединение I. 
Ближайшим аналогом по действию является амиодарон (2-бутил-3- бензофуранил-4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодфенил)-кетона гидрохлорид) [Машковский М. Д. , Лекарственные средства., Кишинев.: Картя молдовеняскэ, 1993. -T.1.- 544 с.].
Соединения I и II впервые были получены с незначительным выходом как один из продуктов конденсации соответствующего салицилового альдегида с сильваном (2-метилфураном) в среде HClO4 [Бутин А. В., Крапивин Г.Д., Заводник В. Е. и др., ХГС, 5, 616-626 (1993)]. Выделение требовало применения колоночной хроматографии и затрат растворителей. Целью изобретения является разработка менее трудоемкого, более избирательного и дешевого метода синтеза замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуранов для расширения ряда фармакологически активных производных бензофурана. Поставленная цель достигается синтезом соединений общей формулы:
где I. R = NO2; R1 = H;
II. R = Br; R1 = H;
III. R = Cl; R1 = H;
IV. R = R1 = 1;
V. R2 = NO2;
VI. R2 = Br;
VII. R2 = Cl;
VIII. R2 = CH3
Заявляемая методика позволяет, используя вместо HClO4 более мягкий и доступный катализатор HCl/C2H5OH, препаративно синтезировать соединения ряда 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофурана. Пример 1. Получение 3-(5-метилфур-2-ил)-5-нитро-2-(3-оксобутил)- бензофурана (соединение I). Раствор 16,7 (0,1 М) 5-нитросалицилового альдегида и 20 мл (0,22М) сильвана в 50 мл этанола насыщают хлороводородом в течение часа, до начала отделения продукта. По окончании экзотермической реакции смесь промывают 200 мл 40% NaHCO3. Выделившееся масло растворяют в кипящем этаноле, оставляют кристаллизоваться. Выход составляет 20,4 г (65%). Игольчатые кристаллы желтого цвета. Тпл = 124-125oC. Найдено, %: C 65,23; H 4,84; N 4,43; O 25,50. C17H15NO5
Вычислено, %: C 65,18; H 4,79; N 4,47; O 25,56. М.м. 313
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1700 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 3,17-3,30 м.д., 2,87-3,00 м.д., 6,46-6,50 м.д., 6,07 м.д. 5-Бром-3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуран (соединение II) получают по аналогичной методике взаимодействием 5-бромсалицилового альдегида с сильваном. Перекристаллизовывают из гексана. Общий выход 64%. Кристаллический порошок светло-желтого цвета. Тпл = 77-78oC. Найдено, %: C 58,82; H 4,29; Br 23,11; O 13,77. C17H15BrO3
Вычислено, %: C 58,79; H 4,32; Br 23,05; O 13,83. М.м. 347
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1700 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 3,11-3,26 м.д., 2,73-2,95 м.д., 6,36-6,40 м.д., 6,06 м.д. 3-(5-Метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-5-хлорбензофуран (соединение III) получают по аналогичной методике взаимодействием 5-хлорсалицилового альдегида с сильваном. Перекристаллизовывают из гексана. Общий выход 90%. Кристаллы белого цвета. Тпл - 74-75oC. Найдено, %: C 67,52; H 4,90; Cl 11,70; O 15,91. C17H15ClO3
Вычислено, %: C 67,44; H 4,96; Cl 11,74; O 15,87. М.м. 302,5
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1695 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 3,15-3,25 м.д., 2,87-2,96 м.д., 6,38-6,42 м.д., 6,07 м.д. Соединение IV получают перегруппировкой 2-гидрокси-3,5-дийодфенил-ди-(5-метилфур-2-ил)- метана в условиях данной реакции. Пример 2. Получение 5,7-дийод-3- (5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофурана (соединение IV). К раствору 2,6 г (0,005 М) 2-гидрокси-3,5-дийодфенил-ди-(5-метилфур- 2-ил)-метана (Тпл = 110-111oC) (получение см. [Гутнов А. В., Абаев В.Т., Бутин А.В. и др., ХГС, 2, 162-168 (1996)]) в 10 мл этилацетата при температуре 40oC по каплям добавляют 10 мл насыщенного раствора хлороводорода в этаноле за 30 минут. После добавления поддерживают температуру еще 15 минут и затем оставляют на сутки. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола, сушат, перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход составляет 1,5 г (59%). Игольчатые кристаллы светло- коричневого цвета. Тпл = 130-131oC. Найдено, %: C 39,18; H 2,73; I 48,92; O 9,17. C17H14I2O3
Вычислено, %: C 39,23; H 2,69; I 48,85; O 9,23. М.м. 520
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1690 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 3,15-3,26 м.д., 2,90-3,00 м.д., 6,36-6,40 м.д., 6,06 м.д. Из соединений I-III был синтезирован ряд ненасыщенных кетонов по следующей методике:
Пример 3. Получение 3- (5-метилфур-2-ил)-5-нитро-2-(3-оксобутенил)-бензофурана (соединение V). К раствору 3,13 г (0,01 М) соединения 1 в 15 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании и комнатной температуре по частям добавляют 3,84 г (0,012 М) пиридиния-бромид- пербромида. Через полчаса выпавший бромид пиридиния отфильтровывают, к маточнику добавляют 5 мл (0,05 М) безводного триэтиламина, перемешивают еще 20 минут. Затем смесь отфильтровывают от триэтиламина гидробромида, растворитель отгоняют, получившееся масло растворяют при нагревании в 30 мл смеси бензол:гексан 1:4. Кипящий раствор пропускают через слой адсорбента и оставляют кристаллизоваться. Выход составляет 2,64 г (85%). Игольчатые кристаллы ярко-желтого цвета. Тпл = 186-187oC. Найдено, %: C 65,54; H 4,22; N 4,53; O 25,69. C17H13NO5
Вычислено, %: C 65,59; H 4,18; N 4,50; O 25,72. М.м. 311
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1670 см-1, 1600 см-1
ПМР-спектр (ДМСО) 7,97-7,89 м.д., 6,97-6,91 м.д., 6,80-6,81 м.д., 6,25 м.д. 5-Бром-3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутенил)-бензофуран (соединение VI) получают по аналогичной методике из соединения II. Общий выход 29%. Порошок желто-зеленого цвета. Тпл = 114-115oC. Найдено, %: C 59,18; H 3,82; Br 23,15; O 13,87. C17H13BrO3
Вычислено, %: C 59,13; H 3,77; Br 23,19; O 13,91. М.м.345
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см-1, 1600 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 7,94-7,76 м.д., 6,91-6,73 м.д., 6,63-6,62 м.д., 6,06 м.д. 3-(5-Метилфур-2-ил)-2- (3-оксобутенил)-5-хлорбензофуран (соединение VII) получают по аналогичной методике из соединения III. Общий выход 44%. Порошок желтого цвета. Тпл = 127-128oC. Найдено, %. C 67,81; H 3,75, Cl 11,83; O 16,02. C17H13ClO3
Вычислено, %: C 67,89; H 3,77; Cl 11,81; O 15,97. М.м. 300,5
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см-1 1600 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 7,98-7,78 м.д., 6,94-6,74 м.д., 6,62 м.д., 6,09 м.д. 3-(5-Метилфур-2-ил)-5-метил-2-(3- оксобутенил)-бензофуран (соединение VIII) получают по аналогичной методике из 3-(5-метилфур-2-ил)-5-метил-2- (3-оксобутил)-бензофурана (Тпл = 72-73oC). Игольчатые кристаллы красно-желтого цвета. Тпл= 151-152oC. Найдено, %: C 77,10; H 5,65; O 17,18. C18H16O3
Вычислено, %: C 77,14; H 5,71; O 17,14. М.м. 280
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см-1, 1600 см-1. ПМР-спектр (CDCl3) 7,88-7,74 м.д., 7,19-6,91 м.д., 6,38-6,36 м.д., 6,05 м.д., 2,39 м.д. Исследования биологической активности проводились в лаборатории фармакологического скрининга при кафедре органической химии ПГФА. Опыты проведены на бодрствующих крысах линии Вистар массой 250-280 г. Предварительно под нембуталовым наркозом животным вживляли полиэтиленовые катетеры: в брюшную аорту через бедренную артерию для регистрации системного артериального давления и частоты сердечных сокращений; в левый желудочек для регистрации индексов сердца; в брюшную полость для введения изучаемых веществ. Периферические концы катетеров подкожно выводили на холку животного и там закреплялись. Эксперименты начинали через 24-48 часов после операции, когда крысы находились в бодрствующем состоянии. Регистрацию показателей системной гемодинамики и индексов сердца проводили с использованием одноразовых датчиков СП-01(США) и компьютерной программы "Bioshell". Одновременно проводились серии опытов (в каждой серии по 6 животных) с введением веществ в дозе 10 мг/кг массы тела внутрибрюшинно, предварительно растворив в 1 мл физиологического раствора с использованием 1-2 капель твина. Результаты опытов обрабатывались статистически с использованием компьютерной программы "Solo". Различия считались достоверными при P<0,05. В стандартной серии экспериментов вводили гипотензивный официнальный препарат дибазол в дозе 10 мг/кг массы тела животного. Суммарные результаты опытов представлены в таблице. Приведенные данные свидетельствуют, что соединение III по гипотензивному, антиаритмическому и антиангинальному эффектам существенно не отличается от препарата сравнения. Соединения II и V на 60 минуте наблюдения, а соединения VII, VIII -на протяжении всех 60 минут достоверно отличаются по гипотензивному эффекту от препарата дибазол. Соединения II и VI на 60 минуте наблюдения, а соединения I, IV, V, VII и VIII -на протяжении всех 60 минут обладают достоверно значимым отрицательным хронотропным эффектом и этот эффект статистически больше, чем у препарата дибазол. Вещества I, II, VI на 60 минуте наблюдения, а соединения IV, V, VII и VIII -на протяжении всех 60 минут проявляют отрицательный инотропный эффект, превышающий таковой у препарата дибазол. Результаты проведенных исследований показывают, что предлагаемый метод синтеза замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3- оксобутил)- бензофуранов является препаративным. Заявляемые соединения I, II, IV-VIII обладают выраженными антиангинальным и антиаритмическим свойствами, а соединения II, V, VII, VIII - и гипотензивным действием. Это свидетельствует с целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективного лекарственного препарата. ЛИТЕРАТУРА:
1. Бутин А. В., Крапивин Г. Д., Заводник В. Е. и др. -ХГС., 5, 616-626 (1993). 2. Машковский М. Д., Лекарственные средства. - Кишинев: Картя Молдовеняскэ, 1989 т. 1, 544 с. 3. Гутнов А.В., Абаев В.Т., Бутин А.В. и др. -ХГС, 2, 162-168 (1996).
Формула изобретения
где 1. R = NO2, R1 = H; II. R = Br, R1 = H; III. R = Сl, R1 = H; IV. R = R1 = J; V. R2 = NO2; VI. R2 = Br; VII. R2 = Cl; VIII. R2 = CH3,
обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями, заключающийся в том, что замещенный салициловый альдегид конденсируют с сильваном в среде НСl С2H5ОН и получившийся соответствующий 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуран подвергают дегидрированию с выходом 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3 оксобутенил)-бензофурана.
РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Способ получения 3-арил-бензофуранонов // 2132847
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к гетеробициклическим соединениям и фармацевтическим композициям на их основе, а также способам получения этих соединений
Изобретение относится к новым производным бензофуранилалкан-карбоновой кислоты, обладающим противовоспалительной активностью, общей формулы I в которой R1 - группа формулы OR3, где R3 - циклоалкил, 6-членный насыщенный гетероцикл; R2 - незамещенный или замещенный фенил; V - алкиленовая цепь; W - тетразолил, группа COR6 или CONR7R8, где R6, R7 и R8 - алкил, циклоалкил, фенил, водород
Изобретение относится к производным 2-фенил-бензо(в) фурана и -тиофена, которые могут быть пригодны для лечения зависящих от экстрогенов заболеваний, например гиперплазии предстательной железы, рака молочной железы, рака эндометрия, неовуляторного бесплодия и меланомы
Изобретение относится к новым производным ряда бензофурана, а конкретно к гидрохлоридам 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5-оксибензофурана общей формулы I где R1 = R2 = H, R3 = Br, R4 = R5 = CH3 (Ia); R1 = R2 = H, R3 = F, R4 = R5 = CH3 (Iб); R1 = R2 = H, R3 = OCH3, R4 = R5 = -(CH2)5- (Iв); R1 = R3 = OCH3, R2 = H, R4 = R5 = CH3 (Iг); R1 = R3 = OCH3, R2 = H, R4 = R5 = C2H5 (Iд); R1 = H, R2 = R3 = OCH3, R4 = R5 = CH3 (Iе); R1 = H, R2 = R3 = OCH3, R4 = R5 = C2H5 (Iж) или R1 = R2 = R3 = OCH3, R4 = R5 = CH3 (Iз), обладающим местноанестезирующей активностью
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3- (2,5- диметоксибензоил) -4- диметиламинометил -5-окси-6- бромбензофурана, обладающему анальгетическим, местно-анестезирующим, противосудорожным, противоаритмическим, стимулирующим коронарный, мозговой и почечный кровоток действиями
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению лактона нафталиновой кислоты фор-лы @ где каждый из R 1 и R 2 - низший алкокси кольцо А - незамещенное или замещенное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним-тремя заместителями, такими как низший алкил, низший алкокси, гидрокси, фенил-низший алкокси или атом галогена, при условии, что при А -бензольное кольцо ф-лы а)или б)каждый из R 1 и R 2 - низший алкокси по меньшей мере с 2-мя углеродными атомами или же один из R 1 и R 2 - H, а другой - низший алкокси, которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов
Изобретение относится к новым производным бензофуран-2-онов формулы 1, где значение заместителей указано в п.1 формулы, которые могут найти применение в качестве стабилизаторов органических полимеров, подверженных окислительному, термическому или индуцированному светом распаду
Изобретение относится к сосудосуживающим /(бензодиоксан, бензофуран и бензопиран)-алкиламино/-алкил-замещенным гуанидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, или их стереохимическим изомерам, где X = O, CH2 или прямая связь; R1 = H, C1-C4 алкил, R2 = H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, R3 = H, C1-C4 алкил; или R2 и R1 взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -/CH2/m-, где m = 4 или 5; или R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH- или формулы -/CH2/n-, где n = 2, 3 или 4; или R3 может обозначать связь, когда R1 и R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH= -, -CH= CH-N= или -CH=N-CH=; где один или два водородных атома замещены атомом галогена, C1-C6 алкоксигруппой, C1-C6 алкилом, CN, NH, моно- или ди(C1-C6 алкил) аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкиламинокарбониламиногруппой, R4-H или C1-C6-алкил; Alk1 обозначает двухвалентный C1-C3-алкандиильный радикал, A обозначает двухвалетный радикал формулы /a/, /b/, /c/, /d/, /e/, где каждый R5=H или C1-C4-алкил, где каждый R6=H или C1-C4-алкил, Alk2 обозначает C2-C15-алкандиил или C5-C7-циклоалкандиил, и каждый "р" обозначает 0, 1, 2, R7 и R8 каждый независимо является H, атомом галогена, C1-C6 алкилом, гидроксилом, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6 алкоксигруппой, цианогруппой, амино C1-C6 алкилом, карбоксилом, нитро- или аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкилкарбониламиногруппой или моно- или ди-(C1-C6)алкиламиногруппой, при условии, что исключается /2-/ (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метил/-амино/-этил-гуанидин
Изобретение относится к новым производным N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамида, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, а именно активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики
Изобретение относится к новой сульфомочевине, предназначенной для лечения рака
Изобретение относится к гетерополициклическим алканоильным производным, которые обладают биоцидным действием, более конкретно к аминоалканольным производным, молекулы которых содержат гетерополициклическую кольцевую систему, к способам их синтеза, к их новым полупродуктам, к их содержащим фармацевтическим композициям и к их использованию в качестве биоцидных агентов, в частности противоопухолевых средств
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ароилбензофуранили ароилбензотиофенуксусной кислоты формулы @ где AR - незамещенный фенил или фенил, замещенный группой галоид, низший алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> низший тиоалкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> X - O или S, или ее фармацевтически пригодных солей, которая может найти применение в медицине
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - H или метил N = 1 или 2 R<SB POS="POST">2</SB> - этил, аллил циклопропилметил или циклогексенилметилгруппа X-H или аминогруппа Y-H или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил или этилсульфонил, при условии, что Y может быть только циклопропилметилсульфонилом, когда R<SB POS="POST">2</SB> - этил, а N = 1, или Y может быть только H или CL, или циклопропилметилсульфонилом, когда R<SB POS="POST">2</SB> - этил, а N = 2, или, когда R<SB POS="POST">2</SB> - аллил, а N = 1 или 2, или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот, которые обладают нейтролептическим действием и могут быть использованы в медицине
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1 X - O, S R<SB POS="POST">1</SB> - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, R<SB POS="POST">2</SB> - метил и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> + R<SB POS="POST">2</SB> - пентаметилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H и R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB> - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами
Рабочее колесо центробежного насоса // 1555540
Изобретение относится к конструкциям лопаток рабочих колес центробежных насосов и направлено на повышение КПД путем уменьшения вихреобразования в межлопаточных каналах 3
