Производные эстра-1,3,5(10)-триена, способ их получения, фармацевтическая композиция

 

Описываются новые эстра-1,3,5(10)-триенсульфаматы общей формулы (I), где R обозначает группу R¹R²N, в которой R¹ и R² независимо друг от друга - атом водорода, С₁-С₅алкильная группа или вместе с атомом азота - полиметилениминогруппа, содержащая 4-6 атомов углерода, или морфолиногруппа; R³ обозначает атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, R⁴ - атом водорода, гидроксильная группа, этерифицированная гидроксильная группа, галоидалкильная группа, содержащая 1-5 атомов углерода, или алкоксигруппа, содержащая 1-5 атомов углерода; R⁵ и R⁶ каждый - атом водорода или вместе представляет собой метиленовую группу; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или гидроксильную группу и кольцо В может содержать одну или две двойные связи или R⁸ обозначает алкинильный остаток, содержащий до 5 атомов углерода, или R⁸ и R⁹ вместе могут представлять собой атом кислорода в случае, когда по меньшей мере один из остатков R³-R⁷ отличен от водорода. Соединения пригодны для гормональной контрацепции и для заместительной терапии климактерического гормона (HRT), а также для лечения гинекологических и андрологических заболеваний. При этом соединения проявляют низкое эстрогеницитное воздействие на печень. Также описаны способы получения соединений и получения фармацевтических композиций. 3 c. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным эстра- 1,3,5(10)-триена, в частности к новым эстра-1,3,5(10)- триенсульфаматам, способу их получения и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Эстрогены играют основную роль в гормональной контрацепции и в заместительной терапии климактерического гормона (HRT), а также при лечении гинекологических (например, карциномы молочной железы) и андрологических (например, карциномы предстательной железы) заболеваниях.

Для HRT и контрацепции эстрогены в основном применяют в сочетании с гестагеном, например, левоноргестрелом, дезогестрелом, гестоденом, дроспирореноном, норэфистероном, ципротеронацетатом, хлормадинонацетатом и диеногестом.

При контрацепции эстрогены необходимы для надежного подавления созревания фолликулов и овуляции. Они также замещают подавленную в значительной степени эндогенную секрецию эстрадиола яичниками. Это замещение важно для поддержания искусственного менструального цикла и других функций половых органов, что не может быть осуществлено в достаточной степени при использовании одного гестагена.

Эндогенные эстрогены также выполняют важные функции в центральной нервной системе и в процессах метаболизма женского организма.

Нормальные уровни эстрогена играют важную роль для состояния комфорта и здоровья индивидуумов (L. Zichella; Clinical Management of the Menopausal Woman; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 15-22). Их присутствие благодаря различным механизмам может способствовать предотвращению развития сердечно- сосудистых заболеваний, например, путем создания "предпочтительных" режимов липопротеинов в крови (G. Samsioe; Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 23-29), путем ингибирования отложений липидов в стенках сосудов (T.B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestins on Arterial Wall; Gynecol. Endocrinol., 6, Suppl. 1 [1992] , 15), путем снижения кровяного давления в результате благоприятного воздействия на сосудистый тонус (R.A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 [1990], 286-294), путем снижения сопротивления кровотоку в важных участках сосудов и ослабления сократительных стимулов мышц сосудов (С. Jiang и др., Acute effect of 17β-estradiol on rabbit coronary artery contractile responses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 [1992] , H271-H275). Внутренние стенки сосудов под воздействием эстрогенов высвобождают факторы (простациклины), которые противодействуют образованию тромбов в крови.

Кроме того, эстрогены необходимы для защиты костной структуры у женщин. Их недостаток может быть причиной деструкции кости (остеопороз) (С. Cristiansen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 45-54). Эти указанные воздействия эстрогенов на центральную нервную систему и метаболизм являются основными аспектами при HRT.

Несмотря на многочисленные ценные аспекты эстрогенной терапии, еще существуют определенные нерешенные проблемы, которые накладывают ограничения на терапевтическое использование эстрогенов или могут вызывать нежелательные проявления.

Биологическая доступность природных эстрогенов (эстрадиола, эстрона, эстронсульфата, сложных эфиров эстрадиола, эстриола) становится минимальной при введении оральным путем (K. B. Lokind и др.; Oral bioavailability of 17β-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76 [1991], 177-182). Это минимальное количество обладает значительной индивидуальной вариабельностью и, следовательно, общие рекомендации по дозированию не могут быть даны. Применение природных эстрогенов (эстрадиола) для гормональной контрацепции получило отрицательную оценку вследствие их фармакокинетических ограничений (W. Kuhnz и др.; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17β-Estradiol; Arzneimittel-Forschung/Drug Res., 43 (II), 9, [1993] , 966-973). Другой проблемой является быстрое удаление веществ из крови. Замещение эстрогена при HRT следует повторно регулировать для конкретного реципиента. Поэтому разработки пролекарств на основе эстрадиола, направленные на улучшение биологической доступности при оральном применении, не имели успеха (K.B. Lokind и др.; см. выше).

Синтетические эстрогены также обладают серьезными недостатками. Этинилэстрадиол (ЭЭ) является наиболее важным эстрогенным стероидом, модифицированным синтетическим путем. Он представляет собой эстроген, который играет основную роль при оральной гормональной контрацепции. В отличие от ЭЭ местранол, "пролекарство", превращающееся в организме в результате метаболизма в ЭЭ, применяют в небольшом количестве случаев (J.W. Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am, J. Obstet. Gynecol, 163 [1990], 318-322). ЭЭ при оральном введении (людям-реципиентам) обладает существенно лучшей биологической доступностью, чем указанные выше природные эстрогены, однако его биологическая доступность при оральном введении может чрезвычайно сильно снижаться в зависимости от индивидуального реципиента. Goldzieher с фармакодинамической точки зрения подчеркнул негативные последствия, связанные с вариабельностью площади под кривой (AUC), а также с вариабельностью времени полужизни и времени, необходимого для достижения максимальных уровней в крови. Наибольшее значение AUC, выявленное в этом исследовании при измерении через 0-24 часа после введения, составляло 2121 пг х ч/мл. Наименьшее значение AUC составляло 284 пг х ч/мл. Аналогичный 6- или 7-кратный разброс значений AUC описан у Humpel и др. (Humpel и др.; Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, Sex-Hormone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res., 33 [1990], 35-39).

При введении оральным путем действующие вещества после абсорбции попадают из полости кишечника в организм через печень. Этот факт является особенно важным для эстрогенных веществ, поскольку печень представляет собой орган-мишень для эстрогенов и, таким образом, их введение оральным путем может привести к сильным интрагепатическим эстрогенным воздействиям. Секреторные активности, регулируемые эстрогенами в печени человека, включают синтез транспортных протеинов, кортикостероидсвязывающего глобулина (CBG), глобулина, связывающего половой гормон (SHBG), тироксинсвязывающего глобулина (TBG), ангиотензиногена, различных факторов, которые играют основную физиологическую роль в свертывании крови, и липопротеинов.

Однако, если природные эстрогены вводят в женский организм, минуя прохождение через печень, например, путем трансдермального введения, на указанные выше функции печени не будет оказано влияния, и они останутся неизмененными (U. Larsson-Cohn и др. ; Some biochemical consequences of post-menopausal hormone replacement treatment в The Controversial Climacteric, ред. P.A. van Keep и др.; MTP Press Ltd. [1982]). Оральное введение терапевтически эквивалентных доз природных эстрогенов приводит к ярковыраженной реакции различных параметров деятельности печени: к увеличению SHBG, CBG, ангиотензина, HDL (липопротеинов высокой плотности) (J.C. Stevenson и др.; Oral Versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 30-35). Как было точно установлено, воздействия эстрогена на печень, обусловленные смесями, содержащими эквинэстроген (так называемые конъюгированные эстрогены), являются существенно более выраженными, чем таковые, характерные для природных эстрогенов (С.А. Mashchak и др.; Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 [1982], 511-518). Этинилэстрадиол и диэтилстилбестрол (ДЭС) обладают даже еще более высокой эстрогеницитностью в отношении печени. В отношении антигонадотрофных свойств эстрогенное действие ЭЭ на печень оказывается приблизительно в 8-10 раз более сильным по сравнению с таковым при оральном введении природных эстрогенов. Таким образом, это является очень нежелательным различием их свойств (В. von Schoultz и др.; Estrogen Therapy and Liver Function - Metabolic Effects of Oral and Parenteral Administration; The Prostate, 14, [1989], 389-395).

Следующие данные показывают, что нежелательных гепатических воздействий эстрогена нельзя избежать за счет снижения доз ЭЭ в контрацептивах. Подтверждено, что уменьшение содержания ЭЭ с 30 мкг до 20 мкг либо дозы в сочетании со 150 мкг одного и того же гестагена не приводили к снижению существенно увеличенных уровней ангиотензина спустя три месяца и в лучшем случае приводили только к незначительному снижению этих показателей спустя 6 месяцев (A. Basdevant и др.; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral contraceptives containing desogestrel; Contraception, 48 [1993], 193-204).

Известно, что реальной проблемой при лечении высокими дозами эстрогена карциномы предстательной железы у мужчин являются фатальные осложнения, обусловленные тромбоэмболией (В. von Schoultz и др.; см. выше).

Стратегия оральной гормональной контрацепции определяется несколько более слабым проявлением возможных побочных воздействий ЭЭ на печень.

Принимая во внимание, с одной стороны, необходимость контрацептивной эффективности наряду с сохранением регулярного менструального цикла и, с другой стороны, возможные сильные побочные воздействия, серьезная проблема регулирования нужных уровней ЭЭ в крови по уровню сложности может сравниться с хождением по канату. Большой процент женщин не может применять оральные контрацептивы, потому что их порог приемлемости превышен из-за менструальных нарушений либо из-за обусловленных эстрогеном побочных воздействий.

Риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, даже со смертельным исходом, имеет ярковыраженные тенденции к росту в результате применения гормональных контрацептивов (V. Wynn; Oral contraceptives and coronary diseases; J. Reprod. Med., 36, Suppl. 3, [1991], 219-225). Некоторые. факторы риска зависят от возраста (J.I. Mann; Oral contraceptives and myocardial infrarction in young women; Pharmacol. steroid. Contracept. Drugs, ред-ры S. Garrattini и H.W. Berendes, Raven Press, New York, [1977], 289-296). Поэтому некоторые авторитеты в области медицины предостерегали женщин старше 35 лет от приема гормональных контрацептивов. Риск приобретения сердечно-сосудистого заболевания еще выше у курящих женщин старше 35 лет, применяющих гормональные контрацептивы (F. A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte, стр. 382-383; J.I. Mann; см. выше).

Было установлено, что риск смертельных сердечно-сосудистых заболеваний у использующих оральные контрацептивы женщин возрастает в 5-6 раз по сравнению с контрольными группами (F.A. Leidenberger; см. выше). Эти данные доказывают, что существуют значительные подгруппы зрелых в половом отношении женщин, которые могут применять обычные гормональные контрацептивы, подвергая себя при этом неоправданно большому риску, или не должны применять их совсем.

Последние исследования позволяют предположить, что вышеуказанные проблемы скорее должны быть связаны с эстрогенным компонентом гормональных контрацептивов, чем с гестагенным компонентом (Skouby и др.; J. Obstet. Gynekol.; [1990] , 1535-1537). На "согласительном совещании" было сделано заключение, что реальный риск фатальных инфарктов миокарда не зависит от продолжительности применения. Эти открытия, по-видимому, подтверждают, что образование вызывающих смерть тромбов происходит не вследствие хронического повреждения стенок артерии сердца (атеросклероз), а вследствие острых воздействий на гемостатические функции в печени (R. A. Lobo, см. выше). Следовательно, снижение эстрогенных воздействий на печень, вероятно, представляет собой путь, исключающий вышеуказанные негативные последствия гормональной контрацепции и связанные с ней ограничения по применению.

Описанные для ЭЭ негативные явления в значительной степени исключены в случае природных эстрогенов, т.е. эстрогенов, имеющих более слабое эстрогеницитное воздействие на печень по сравнению с ЭЭ (R.A. Lobo, см. выше).

Для HRT, базирующейся на использовании натуральных гормонов, обычно требуется индивидуальный подбор доз на основе самой современной методики. Было подтверждено, что в этом контексте лечение сопровождается многими неподдающимися учету факторами, связанными с риском передозировки или недостаточной дозировки.

Следовательно, задачей, положенной в основу настоящего изобретения, является создание производных эстра-1,3,5(10)-триена, которые не обладают описанными выше нежелательными характеристиками и побочными воздействиями.

Эта задача решается в соответствии с изобретением путем создания новых производных эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I где R обозначает группу R¹ R² N, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода, С₁-С₅алкильную группу или вместе с атомом азота образуют полиметилениминогруппу, содержащую 4-6 атомов углерода, или морфолиногруппу, и R³ обозначает атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, R⁴ обозначает атом водорода, гидроксильную группу, этерифицированную гидроксильную группу, галоидалкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода, R⁵ и R⁶ каждый обозначает атом водорода или вместе представляют собой метиленовую группу, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или гидроксильную группу, и кольцо В может содержать одну или две двойные связи, или R⁸ представляет собой алкинильный радикал, содержащий до 5 атомов углерода, или
R⁸ и R⁹ вместе обозначают атом кислорода в случае, когда по меньшей мере один из остатков R³, R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ отличен от водорода,
R⁵ и R⁸ могут дополнительно обозначать виниленовую или этиленовую группу.

Производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, несущие R-SO₂-O-группу в положении 3, где R имеет указанные выше значения, могут содержать дополнительные двойные связи между 6 и 7, 7 и 8, 8 и 9, 9 и 11, 8 и 14, 14 и 15 и/или 15 и 16 атомами углерода.

Производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, несущие R-SO₂-O-группу в положении 3, где R имеет указанные выше значения, могут содержать оксогруппы в положении 6, 7, 11, 15, 16 и/или 17.

Производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, несущие R-SO₂-O-группу в положении 3, где R имеет указанные выше значения, могут содержать дополнительные гидроксильные группы в положении 6, 7, 9, 11, 14, 16 и/или 17, причем эти гидроксильные группы могут быть этерифицированы до простого или сложного эфира. Этерификация до сложного эфира может быть осуществлена с помощью обычных производных физиологически приемлемых неорганических или органических кислот. Эти кислоты могут представлять собой фосфорную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, валериановую кислоту, адипиновую кислоту и бензойную кислоту. Информация о других приемлемых кислотах приведена, например, в "Fortschritte der Arzneimittelforschung", т. 10, стр. 224-225, Birkhauser Verlag, Basel и Stuttgart, 1966, и в Journal of Pharmaceutical Sciences, т. 66, стр. 1-5 (1977). Этерификацию до простых эфиров осуществляют с помощью обычных производных алифатических спиртов, содержащих до 6 атомов углерода.

Производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, несущие R-SO₂-O-группу в положении 3, где R имеет указанные выше значения, могут быть замещены в положении 6, 7, 11, 14, 15 16 и/или 17 алкильными группами, алкилиденовыми группами, алкенильными группами и алкинильными группами, содержащими до 5 атомов углерода, и эти группы в свою очередь могут быть замещены аналогичным образом алкильными, алкилиденовыми, алкенильными или алкинильными группами или галогеном.

Производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, несущие R-SO₂-0-группу в положении 3, где R имеет указанные выше значения, могут быть замещены алкиленовыми группами или алкениленовыми группами, содержащими до 3 атомов углерода, в положениях между 14 и 15 или 14 и 17 атомами углерода.

Производные 3-сульфаматэстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, несущими R-SO₂-O-группу в положении 3, где R имеет указанные выше значения, могут представлять собой, например, следующие предпочтительные соединения:
17β-гидрокси- -14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N, N-диметилсульфамат,
17β-гидрокси--14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N, N-диэтилсульфамат,
17β-гидрокси--14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-пирролидинсульфонат,
17β-гидрокси--14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-морфолинсульфонат,
17β-гидрокси--14α,15α-метиленэстра- 1,3,5(10)-триен-3-ил-метилсульфамат,
17β-гидрокси--14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3- илсульфамат,
17β-гидрокси--14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10), 7-тетраен-3-ил- N,N-диметилсульфамат,
17β-гидрокси -14α,15α-метиленэстра -1,3,5(10),6,8- пентаен -3-ил-N,N-диэтилсульфамат,
17β-гидpoкcи -14α,15α-мeтилeнэcтpa-1,3,5(10), 8-тетраен-3-ил- N,N-диметилсульфамат,
11β-хлорметокси- -17β-гидроксиэстра-1,3,5(10)- триен-3-ил-N,N-диметилсульфамат,
17β-гидрокси -14α,15α-виниленэстра-1,3,5 (10) -триен-3-ил- N, N-диэтилсульфамат,
14α,17α-этилен- -17β-гидроксиэстра-1,3,5(10) - триен-3- илпирролидинсульфонат,
16α,17β-дигидрокси -14α,17α-этиленэстра- 1,3,5(10)-триен-3-ил-N, N-диэтилсульфамат,
17β-гидpoкcи-7α-мeтилэcтpa-l, 3,5(10)-тpиeн-3,11-β-диил-N, N-диметилсульфамат-11-нитрат,
17β-гидрокси -11β-метокси-19-нор -17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3-ил-N, N-диметилсульфамат,
17β-гидрокси-19-нор -17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3- илсульфамат,
17β-гидрокси-19-нор -17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3-ил- N-метилсульфамат,
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10),7-тетраен- 3-ил-N,N-диэтилсульфамат,
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-3-ил-N,N- диметилсульфамат,
17α-гидрокси -14α,15α-метиленэстра- 1,3,5(10),8-тетраен-3-илсульфамат,
11β-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3- илсульфамат,
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N-метилсульфамат,
17β- гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат,
17β- гидроксиэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-3-илсульфамат,
17α- гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат,
эстра-1,3,5(10)-триен -3,17β- диил-3-сульфамат-17-пентаноат,
эстра-1,3,5(10)-триен -3,17β- диил-3,17-сульфамат,
16α,17β- дигидроксиэстра -1,3,5 (10)-триен-3-ил-N, N - диэтилсульфамат,
16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-3-ил-N,N-диметилсульфамат,
16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3- илморфолинсульфонат,
16α,17β- дигидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-3-ил-N-метилсульфамат,
16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-3-илсульфамат,
11β- хлорметокси -17β-гидроксиэстра- 1,3,5(10) -триен-3-илсульфамат,
17β-гидрокси -14α,17α- виниленэстра-1,3,5(10)-триен-3- илсульфамат,
14α,17α-этилен -17β- гидроксиэстра-1,3,5(10)- триен-3-ил-N-метилсульфамат,
16α,17β- дигидрокси -14α,17α- этиленэстра- 1,3,5(10) -триен-3-илсульфамат,
17β- гидрокси -7α- метилэстра-1,3,5(10)-триен- -3,11β- диил-3- сульфамат-11-нитрат,
17β- гидрокси- -11β- метокси-19-нор -17α- прегн-1,3,5(10)- триен-20-ин-3-илсульфамат.

Особенно предпочтительными являются производные эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I, в которых R⁷ и R⁹ обозначают гидроксильные группы.

Кроме того, особенно предпочтительными являются производные эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I, в которых R⁵ и R⁶ вместе обозначают метиленовую группу.

Следующие производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению являются особенно предпочтительными:
17β- гидрокси -14α,15α- метиленэстра-1,3,5 (10)-триен-3-ил-N,N-диэтилсульфамат,
16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5 (10)-триен-3-ил-N,N- диметилсульфамат,
17β- гидрокси -14α,15α- метиленэстра-1,3,5(10) -триен-3-ил-N,N- диметилсульфамат и
16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N,N- диэтилсульфамат.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения производных эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I по изобретению, сущность которого состоит в том, что 3-ОН-группу производного эстра-1,3,5(10)-триена этерифицируют соответствующим образом замещенным амидосульфонилхлоридом.

Реакцию обычно осуществляют с использованием двухфазной системы в присутствии четвертичной соли аммония в качестве межфазного катализатора. Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до 100^oC. В качестве растворителей применяют обычные двухфазные системы, такие, как хлороформ-вода, дихлорметан-вода, толуол-вода и т.д.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция с контрацептивным действием, применяемая для гармонозаместительной терапии в климактерическом периоде, которая содержит в качестве действующего вещества производные эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители.

Фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать один или несколько из указанных выше гестагенов, таких, как левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, дроспироренон, норэфистерон, ципротеронацетат, хлормадинонацетат или диеногест.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также приготовлены в виде многоступенчатых или комбинированных продуктов.

Комбинированный продукт, предназначенный для контрацепции, состоит, например, из первой ступени, которая может представлять собой комбинацию нескольких компонентов, а именно, биогенного эстрогена, синтетического эстрогена, гестагена и/или производного эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, и одной или нескольких дополнительных ступеней, которые могут состоять из фармацевтически безопасного плацебо, либо биогенного или синтетического гестагена, либо биогенного или синтетического эстрогена, или производного эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, или комбинации нескольких компонентов, а именно, биогенного эстрогена, синтетического эстрогена, гестагена, производного эстра- 1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, или комбинации синтетических эстрогенов или производного эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению и гестагена.

Биогенный эстроген включает, например, компонент из группы, состоящей из эстрадиола, эстрона, эстрана, эстриола и других биогенных эстрогенов, или по крайней мере одно соединение, от которого сразу после введения быстро отщепляется один из указанных выше эстрогенных компонентов.

Синтетический эстроген по настоящему изобретению включает по крайней мере один компонент из группы, состоящей из этинилэстрадиола, местранола и других синтетических эстрогенов, или по крайней мере одно соединение, от которого сразу после введения быстро отщепляется один из указанных выше эстрогенных компонентов.

Гестаген по настоящему изобретению включает но крайней мере один компонент из группы, состоящей из левоноргестрела, дезогестрела, прогестерона, норэфистеронацетата, хлормадинонацетата, гестодена, ципротеронацетата и других натуральных и/или синтетических гестагенов, или по крайней мере одно соединение, от которого сразу после введения быстро отщепляется один из указанных выше гестагенных компонентов.

Настоящее изобретение относится также к способам получения фармацевтических композиций, которые могут применяться для гормональной контрацепции, заместительной терапии климактерического гормона и лечения гинекологических и андрологических заболеваний, таких, как карциномы молочной железы и предстательной железы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям в виде таблеток, таблеток с регулируемым высвобождением, таблеток с покрытием, пилюль, капсул, таблеток с пленочным покрытием и таблеток с пленочным покрытием с регулируемым высвобождением.

Лекарства изготавливают известными и принятыми в данной области техники способами в зависимости от предполагаемого способа введения с соответствующей дозировкой, используя стандартные твердые или жидкие носители или разбавители и стандартные фармацевтические адъюванты. Предпочтительными являются композиции для орального введения. Такие композиции могут представлять собой таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с покрытием, капсулы, пилюли, порошки или формы в виде депо.

Соответствующие таблетки, например, могут быть получены путем смешения действующего вещества с известными адъювантами, такими, как инертные разбавители типа декстрозы, сахара, сорбита, маннита, поливинилпирролидона, агенты, способствующие дезинтеграции, типа кукурузного крахмала или альгиновой кислоты, связующие типа крахмала или желатина, замасливатели типа стеарата магния или талька и/или агенты, с помощью которых достигают эффекта депо, такие, как карбоксилполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетотфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.

Таблетки с покрытием могут быть получены соответственно путем покрытия сердцевины, изготовленной по аналогии с таблетками, с использованием стандартных, применяемых для покрытия агентов, таких, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. Покрытие может состоять из нескольких слоев и при этом могут быть использованы адъюванты, указанные выше в разделе о таблетках.

Капсулы, содержащие действующие вещества, например, могут быть получены путем смешения действующего вещества с инертным носителем, таким, как лактоза или сорбит, и инкапсулирования в желатиновые капсулы.

Однако, учитывая, что применяемые в медицинских целях стандартные производные эстрогена обладают серьезными недостатками, существует настоятельная необходимость в соединениях, которые лишены указанных недостатков.

Неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению превосходят по своему эстрогенному действию ЭЭ, при этом проявляя максимальные генитальные эстрогенные действия в отношении матки и не оказывая более сильного эстрогенного действия на печень по сравнению с эстрадиолом, являющимся природным эстрогеном. Это сочетание, характерное для соединений по настоящему изобретению, должно привести к существенному улучшению терапевтических свойств по сравнению с природными и синтетическими эстрогенами.

Контрацептивы, содержащие производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, вероятно дают возможность полностью пересмотреть ограничения при применении гормональной контрацепции, поскольку они оказывают небольшое воздействие или совсем не оказывают воздействия на гемостатическую систему.

Контрацептивы, содержащие производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению, с учетом их существенно сниженных эстрогенных воздействий на печень могут более успешно применяться в достаточно высоких дозах для лучшего контроля цикла, чем это возможно при использовании традиционных контрацептивов на основе ЭЭ.

Применение ЭЭ в гормонозаместительной терапии в настоящее время строго запрещено из-за присущих ей побочных воздействий. При применении производных эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению устранены негативные последствия, существующие при использовании неприродных (биогенных) эстрогенов. В отличие от природных эстрогенов, которые являются в настоящее время доминирующими в гормонозаместительной терапии, преимущество достигается за счет существенно более высокой степени контролируемости, поскольку при оральном введении биологическая доступность более четко выражена и в меньшей степени сопряжена со значительной индивидуальной вариабельностью, свойственной биогенным эстрогенам.

Эстрогеницитное действие на печень проверяли на крысах с овариэктомией следующим образом. Взрослых самок лабораторных животных (линия HSD/WIN:WU) подвергали овариэктомии (на 14-ый день). Лечение начинали через две недели после овариэктомии путем однократного ежедневного орального введения соответствующих исследуемых веществ. Всех животных распределяли по группам случайным образом. Эксперимент осуществляли по блочной схеме. Всех животных взвешивали дважды - до начала и в конце эксперимента.

Начало и конец лечения обозначали соответственно как день 1 (= д1) или день 7 (= д7). Животных умерщвляли на день 8. Удаляли различные органы (матку, надпочечники, печень), взвешивали и подвергали глубокому замораживанию (-196^oC) для дальнейшего исследования.

Кровь брали из ретробульбарного сплетения под анастезией диэтиловым эфиром до начала лечения (дО), а также в (д4) и (д8). Полученную таким образом сыворотку применяли для определения IGF₁ (инсулин-подобного фактора роста 1), ангиотензина I, холестерина и HDL-холестерина.

Методы определения:
IGF₁: радиоиммуноанализ (РИА) по bioMerieux Со;
ангиотензин: модифицированный РИА для определения активности ренина по Sorin Co.;
холестерин/HDL: ферментативные тесты, фотометрическое определение, реагенты, поставляемые фирмой Dr. Bruno Lange GmbH.

Полученные результаты экспериментов представлены в таблице.

Производные эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению при оральном введении по эффективности в отношении матки эквивалентны или превышают этинилэстрадиол (ЭЭ). Кроме того, влияние на параметры эстрогеницитного действия на печень отсутствуют или существенно снижены по сравнению с таковыми при использовании сопоставимых доз этинилэстрадиола (ЭЭ).

Уровни в крови производных эстра-1,3,5(10)-триена по настоящему изобретению существенно более высокие по сравнению с таковыми для аналогичных соединений, т.е. эстрадиола (Э2), этинилэстрадиола (ЭЭ) и эстриола (Э3).

Ниже изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1
Общая методика получения N, N-дизамещенных 3-сульфаматов производных эстра-1,3,5(10)-триена.

Производное эстра-1,3,5(10)-триена, предназначенное для этерификации до сложного эфира, амидосульфонилхлорид, гидроксид щелочного или гидроксид щелочноземельного металла, а также четвертичную соль аммония в качестве межфазного катализатора добавляют при интенсивном перемешивании к смеси соответствующего органического растворителя и воды. Перемешивание продолжают до получения аналитического подтверждения (с использованием тонкослойной хроматографии) полного завершения этерификации, при этом в случае необходимости уменьшения времени протекания реакции можно работать при температурах между 50^oC и 100^oC. После этого две фазы отделяют друг от друга. Водную фазу повторно экстрагируют, а объединенные органические экстракты последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Затем экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из соответствующего растворителя.

Пример 2 (= J 983)
Получение 17β- гидрокси -14α,15α- метиленэстра-1,3,5 (10) - триен-3-ил - N, N -диэтилсульфамата
2 г -14α,15α- метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β- диола суспендируют в 30 мл толуола, 4 мл воды, 0,32 г хлорида бензилтриэтиламмония, 2,94 мл N, N-диэтиламидосульфонилхлорида и 2,1 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия, затем перемешивают и нагревают в течение двух часов до температуры реакционной смеси 80^oC. После охлаждения до комнатной температуры работают по методике, описанной в примере 1. Полученный таким образом неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (размер частиц от 0,063 до 0,2 мм). Указанное в заголовке соединение получают после элюирования в хлороформе/этилацетате (9:1) и перекристаллизации из метанола.

t_пл: 68-73^oC; ¹H-ЯМР: 0,26 (m, CH₂), 0,99 (s, 18-Н), 3,38 (q, 7,2 Гц, CH₃-CH₂-N), 3,55 (dd, Σ 16 Гц), 7,31 (d, 8,8 Гц, 1-H) част./млн (CDCl₃).

Пример 3 (= J 989)
Получение 16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5 (10)-триен-3-ил-N,N-диметилсульфамата
Смешивают 120 мл воды, 1,58 г бензилтриэтилхлорида аммония, 7,44 мл N, N-диметиламидосульфонилхлорида и 4 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия и при температуре 80^oC добавляют к раствору, содержащему 2 г эстриола в 800 мл толуола. Продолжают нагревание до температуры 80^oC. Во время процесса значение pH реакционной смеси поддерживают на уровне 10 путем добавления 40%-ного раствора гидроксида натрия. После завершения взаимодействия всех исходных соединений смесь охлаждают до комнатной температуры и работают по методике, описанной в примере 1. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 180-181^oC; ¹H-ЯМР: 0,67 (s, 18-Н), 2,89 (s, CH₃-N), 3,32 (m, 17-H), 3,84 (m, 16-H), 4,64, 4,71 (каждый d, 4,9 Гц, каждый ОН), 7,34 (d, 8,8 Гц, 1-H) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 4 (= J 982)
Получение 17β- гидрокси -14α,15α- метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3- ил-N, N -диметилсульфамата
Реакцию между 1 г 14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)- триен -3,17β-диола, 2,4 г гидроксида натрия, 0,24 г хлорида триэтилбензиламмония и 3,6 мл N,N-диметиламидосульфонилхлорида осуществляют аналогично тому, как это описано в примере 1, в смеси, содержащей 30 мл дихлорметана и 6,6 мл воды. Указанное в заголовке соединение получают после описанной выше обработки, очистки с помощью хроматографии и перекристаллизации продукта реакции из ацетона.

t_пл: 193-196^oC; ¹H-ЯМР: 0,255 (m, CH₂), 0,99 (s, 18-Н), 2,98 (s, CH₃-N), 3,55 (dd, Σ 16 Гц, 17-Н), 7,32 (d, 8,6 Гц, 1-Н) част./млн (CDCl₃).

Пример 5 (= J 984).

Получение 16α,17β- дигидроксиэстра-1,3,5(10) -триен-3-ил- N,N-диэтилсульфамата
Реакцию между 2 г эстриола, 5,2 г гидроксида натрия, 1,72 г хлорида триэтилбензиламмония и 9,75 мл N,N- диэтиламидосулъфонилхлорида осуществляют аналогично тому, как это описано в примере 1, в смеси, содержащей 800 мл толуола и 128 мл воды. Указанное в заголовке соединение получают после описанной выше обработки, очистки с помощью хроматографии и перекристаллизации продукта реакции из ацетона.

t_пл: 121-124^oC; ¹H-ЯМР: 0,67 (s, 18-Н), 1,11 (t, 7,1 Гц, CH₃-CH₂-N), 3,33 (q, 7,1 Гц, CH₃-CH₂-N), 3,83 (m, 16-H), 4,65, 4,72 (все d, 4 Гц, 3,5 Гц, 16-ОН, 17-ОН), 7,33 (d, 8,4 Гц, 1-H) част./млн (D₆-ДМСO).

Пример 6
Общая методика получения N-монозамещенных и N-незамещенных 3- сульфаматов производных эстра-1,3,5(10)-триена.

Смешивают основание (триэтиламин или 2,4-ди-трет-бутил-4- метилпиридин) и монозамещенный или N-незамещенный амидосульфонилхлорид и порциями добавляют к раствору производного эстра-1,3.5(10)триена в соответствующем растворителе (в дихлорметане, пиридине или диметилформамиде). Температура реакции не должна превышать +20^oC. Полноту превращения исходного продукта определяют с помощью тонкослойной хроматографии через 1-3 часа. Для последующей обработки реакционный раствор промывают в разбавленном водном растворе соляной кислоты, в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и в воде, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха в вакуумном роторном испарителе. Остаток очищают на силикагеле и/или путем перекристаллизации с помощью колоночной хроматографии.

Пример 7 (= J 1044)
Получение 14α,15α- метиленэстрадиол-3-(N-метил)сульфамата
Реакцию между метиленэстроном (1,17 г) и (N-метил)амидосульфонилхлоридом (1 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 6, в растворе, содержащем пиридин (12,7 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4- метилпиридин (5,1 г). Неочищенный продукт после описанной выше обработки очищают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат 9:1) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая 14α,15α- метиленэстрон-(N-метил)сульфамат. Раствор борана (25 мл), полученный из раствора гидрида бора (1 г) и комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (3,5 мл) в тетрагидрофуране (44 мл), добавляют по частям при температуре от 0^oC до +5^oC в среде аргона при отсутствии влаги и при перемешивании к раствору 14α,15α- метиленэстрон-(N-метил)амидосульфоната (809,5 мг) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционный раствор выдерживают в течение 20 часов при температуре от 0^oC до +5^oC и затем по каплям добавляют в ледяную воду. Указанное в заголовке соединение получают после описанной выше обработки, очистки с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат 9:1) и перекристаллизации из ацетона.

t_пл: 192-193,5^oC: ¹H-ЯМР: 0,20 (m, CH₂), 0,2555 (m, CH₂), 0,89 (s, Н-18), 2,71 (d, 3,8 Гц, CH₃-NH), 3,43 (m, Н-17), 4,43 (d, 5,3 Гц, ОН), 7,39 (d, 8,5 Гц, H-1), 8,12 (m, NH) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 8 (= J 1011)
Получение эстрон-(N-метил)сульфамата
Реакцию между эстроном (3 г) в растворе дихлорметана (1200 мл) и триэтиламина (28,2 мл) с N-метиламидосульфонилхлоридом (3 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после описанной выше обработки перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 192,5-196,5^oC; ¹H-ЯМР: 0,91 (s, Н-18), 2,95 (d, 5,1 Гц, CH₃-NH), 4,58 (m, NH), 7,30 (d, 8,2 Гц, Н-1), част./млн (CDCl₃).

Пример 9 (= J 1012)
Получение эстрадиол-(N-метил)сульфамата
Эстрон-(N-метил)амидосульфонат (1 г) восстанавливают боргидридом натрия (624,2 мг) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл). Неочищенный продукт после описанной выше обработки перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 194-198,5^oC; ¹H-ЯМР: 0,78 (s, Н-18), 2,94 (d, 5,2 Гц, CH₃-NH), 4,53 (m, NH), 3,73 (dd, Σ 16,9 Гц, Н-17), 7,30 (d, 8,4 Гц, Н-1), част./млн (CDCl₃).

Пример 10 (= J 1036)
Получение 17α- этинилэстрадиол-3-(N-метил)сульфамата
Реакцию между 17α- этинилэстрадиол-17-триметилсилиловым эфиром (1 г) в растворе дихлорметана (25 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4- метилпиридина (3,3 г) и (N-метил)амидосульфонилхлоридом (0,72 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Реакционную смесь перемешивают в течение пяти часов в разбавленной водой в соотношении 1:1 соляной кислоте до полного отщепления силилового эфира, после чего неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (толуол/хлороформ/метанол 80:15:5) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 156-162,5^oC; ¹H-ЯМР: 0,88 (s, Н-18), 2,61 (s, ≡ CH), 2,94 (d, 5,2 Гц, CH₃-NH), 4,53 (m, NH), 7,31 (d, 8,8 Гц, Н-1) част./млн (CDCl₃).

Пример 11 (= J 994)
Получение эстронсульфамата
Эстрон (1 г) растворяют в диметилформамиде (20 мл). Затем к этому раствору добавляют амидосульфонилхлорид (2,14 г). После перемешивания в течение шести часов осуществляют осаждение в воде и продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 199-202^oC; ¹H-ЯМР: 0,83 (s, Н-18), 7,35 (d, 8,7 Гц, H-1), 7,9 (s, NH₂) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 12 (= J 995)
Получение эстрадиол-3-сульфамата
Эстронсульфамат (1,4 г) восстанавливают боргидридом натрия (960 мг) в растворе тетрагидрофурана (28 мл) и метанола (28 мл). После описанной выше обработки осуществляют перекристаллизацию неочищенного продукта из ацетона, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 211-213^oC; ¹H-ЯМР: 0,67 (s, Н-18), 3,53 (t,d, 7,9 Гц, 4,7 Гц, Н-17), 4,55 (d, 4,8 Гц, ОН), 7,34 (d, 8,6 Гц, Н-1), 7,90 (s, NH₂) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 13 (= J 1018)
Получение 14α,15α- метиленэстрадиол-3-сульфамата
Реакцию между 14α,15α- метиленэстрадиол-17-трет-бутилдиметилсилиловым эфиром (100 мг) и амидосульфонилхлоридом (145 мг) в растворе дихлорметана (3 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (180 мг) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после описанной выше обработки очищают с помощью колоночной хроматографии (толуол/ацетон 4:1) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая таким путем 14α,15α- метилен -17β- трет-бутилдиметилсилилоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат. 14α,15α- метилен-17-β-трет-бутилдиметилсилилоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат (2,2 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл). К этому раствору добавляют смесь уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (3: 1:1) (220 мл). Реакционную смесь выдерживают в течение семи дней при комнатной температуре, затем обрабатывают по описанной выше методике, продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат 3:2) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана.

t_пл: 210-214^oC; ¹H-ЯМР: 0,20 (m, CH₂), 0,26 (m, CH₂), 0,89 (s, H-18), 3,4 (m, Н-17), 4,41 (d, 5,2 Гц, ОН), 7,39 (d, 8,8 Гц, H-1), 7,90 (s, NH₂) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 14 (= J 1028)
Получение 17α- этинилэстрадиол - 3 - сульфамата
Реакцию между 17α- этинилэстрадиол-17-триметилсилиловым эфиром (1,5 г) и амидосульфонилхлоридом (8 г) в растворе дихлорметана (40 мл) и триэтиламина (16 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после отщепления группы силилового эфира и обработки по описанной выше методике очищают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат 7:3) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 209-211^oC; ¹H-ЯМР: 0,76 (s, Н-18), 3,35 (s, ≡ CH), 5,35 (s, ОН), 7,35 (d, 8,7 Гц, H-1), 7,89 (s, NH₂), част./млн (D₆- ДМСО).

Пример 15 (= J 1034)
Получение эстриол-3-сульфамата
Реакцию между эстриол-16,17-бис-трет-бутилдиметилсилиловым эфиром (2 г) и амидосульфонилхлоридом (7,9 г) в растворе дихлорметана (13 мл) и триэтиламина (15,5 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт обрабатывают по описанной выше методике и отщепляют силиловый эфир в соответствии с примером 13, а затем выделенное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/метанол/уксусная кислота 90:13:1) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 208-213^oC; ¹H-ЯМР: 0,67 (s, Н-18), 3,30 (m, Н-17), 3,84 (m, Н-16), 4,7 (m, ОН), 7,32 (d, 8,4 Гц, Н-1) част./млн (D₆- ДМСО).

Пример 16 (= J 1040)
Получение эстриол-3-(N-метил)сульфамата
Реакцию между эстриол-16,17-бис-трет-бутилдиметилсилиловым эфиром (1,7 г) и (N-метил)амидосульфонилхлоридом (0,87 мл) в растворе дихлорметана (51 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (4,05 г) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после описанной выше обработки очищают с помощью колоночной хроматографии (толуол/хлороформ/метанол 80:15: 5), а затем отщепляют силиловый эфир в соответствии с примером 13. Полученное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/метанол/уксусная кислота 90: 13: 1) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 199-202^oC; ¹H-ЯМР: 0,67 (s, Н-18), 2,70 (s, NH-CH₃, 3,30 (m, H-17), 3,84 (m, H-16), 4,7 (т, ОН), 7,33 (d, 8,7 Гц, H-1) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 17 (= J 1050).

Получение 17α- эстрадиол-3-сульфамата
Реакцию между 17α- эстрадиол-трет-бутилдиметилсилиловым эфиром (1,94 г) и амидосульфонилхлоридом (2,75 г) в растворе дихлорметана (70 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (3,6 г) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после описанной выше обработки очищают с помощью колоночной хроматографии (толуол/ацетон 4:1) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана. Полученный таким образом 17-α-трет-бутилдиметилсилилоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-3-ил-сульфамат подвергают отщеплению силилового эфира в соответствии с примером 13. Полученное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (толуол/этилацетат/хлороформ 6:3:1) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая указанное в заголовке соединение.

t_пл: 192-196^oC; ¹H-ЯМР: 0,62 (s, Н-18), 3,59 (d, 5,5 Гц, H-17), 7,36 (d, 8,8 Гц, Н-1), 7,88 (s, NH₂) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 18 (= J 1010)
Получение 14α,15α- метиленэстронсульфамата.

Реакцию между 14α,15α-метиленэстроном (765 мг) и амидосульфонилхлоридом (11,7 г) в растворе дихлорметана (50 мл) и триэтиламина (7,7 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после описанной выше обработки очищают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат 9:1)и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана, получая таким образом указанное в заголовке соединение.

t_пл: 191-195^oC; ¹H-ЯМР: -0,40 (m, CH₂), 0,80 (m, CH₂), 1,12 (s, H-18), 7,40 (d, 8 Гц, H-1), 7,93 (s, NH₂) част./млн (D₆- ДМСО).

Пример 19 (= J 1021)
Получение 11β- метоксиэстронсульфамата
Гидрид натрия (0,4 г, 80%) добавляют порциями к раствору 11 β метоксиэстрона (2 г) в диметилформамиде (37 мл). После завершения выделения водорода добавляют амидосульфонилхлорид (6,2 г) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем проводят осаждение в воде и продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/ацетон 7:3). Указанное в заголовке соединение получают путем перекристаллизации из ацетона/н-гексана.

t_пл: 191-195^oC; ¹H-ЯМР: 0,99 (s, Н-18), 3,20 (s, CH₃О), 4,24 (m, Н-11), 7,26 (d, 8,7 Гц, Н-1), 7,93 (s, NH₂) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 20 (= J 1038)
Получение эстра-1,3,5(10)-триен -3,17β- диил-3-сульфамат,17- пентаноата
Реакцию между эстрадиол-17-пентаноатом (2 г), растворенным в диметилфомамиде (37 мл), гидридом натрия (336 мг, 80%) и амидосульфонилхлоридом (6,47 г) осуществляют по методике, описанной в примере 6. После описанной выше обработки указанное в заголовке соединение получают с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат 9:1) и перекристаллизации из ацетона/н-гексана.

t_пл: 107-108^oC; ¹H-ЯМР: 0,78 (s, Н-18), 0,87 (t, 7,3 Гц, CH₃(CH₂)₃-СО), 2,29 (t, 7,2 Гц, С₃H₇-CH₂-СО), 4,63 (dd, Σ 15,5 Гц, Н-17), 7,34 (d, 8,4 Гц, Н-1), 7,89 (s, NH₂) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 21 (= J 1051)
Получение 17α- гидрокси -14α,15α- метиленэстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3-илсульфамата
Реакцию между 14α,15α- метилен -17α- триметилсилилоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-олом (100 мг) и амидосульфонилхлоридом (145 мг) в растворе дихлорметана (3 мл) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (180 мг) осуществляют по методике, описанной в примере 6. Неочищенный продукт после отщепления группы силилового эфира и описанной выше обработки очищают с помощью колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат 3:2) и перекристаллизовывают из ацетона/н-гексана.

Белая пена; t_пл: 189-194^oC; ¹H-ЯМР: 0,46 (m, CH₂), 0,92 (s, Н-18), 1,28 (m, CH₂), 3,90 (d, Σ 6,0 Гц, Н-17) част./млн (CDCl₃), 7,35 (d, 8,8 Гц, Н-1), 7,88 (s, NH) част./млн (D₆-ДMCO).

Пример 22 (= J 992)
Получение эстрон-(N,N-диметил)сульфамата
Эстрон (1 г) вместе с дихлорметаном (30 мл), водой (3 мл), хлоридом бензилтриэтиламмония (0,24 г), N,N- диметиламидосульфонилхлоридом (3,6 мл) и раствором гидроксида натрия (40%-ный, 6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого смесь обрабатывают по методике, описанной выше в примере 1, и продукт перекристаллизовывают из этилацетата.

t_пл: 192-194^oC; ¹H-ЯМР: 0,91 (s, Н-18), 2,98 (s, N-СН₃), 7,28 (d, 9,9 Гц, Н-1) част./млн (CDCl₃)
Пример 23 (= J 991)
Получение эстрадиол-3-(N,N-диметил)сульфамата
Взаимодействие с эстрадиолом (1 г) осуществляют по методике, описанной в примере 22. После описанной выше обработки осуществляют перекристаллизацию продукта из хлороформа/метанола.

t_пл: 204-208^oC; ¹H-ЯМР: 0,78 (s, Н-18), 2,98 (s, N-СН₃), 3,72 (dd, Σ 16 Гц), 7,28 (d, 9,9 Гц, Н-1) част./млн (CDCl₃).

Пример 24 (= J 1052)
Получение 14α,15α- метиленэстрадиол-3-пирролидинсульфоната
Реакцию между 14α,15α- метиленэстрадиолом (1,05 г) и дихлорметаном (30 мл), водой (3 мл), хлоридом бензилтриэтиламмония (0,24 г), пирролидинсульфонилхлоридом (4,5 мл) и раствором гидроксида натрия (40%-ный, 8 мл) осуществляют по методике, описанной в примере 22.

Указанное в заголовке соединение получают после описанной выше обработки в соответствии с примером 1.

Аморфное твердое вещество; ¹H-ЯМР: 0,20 (m, CH₂), 0,26 (m, CH₂), 0,89 (s, Н-18), 3,33 (m, -CH₂-N-CH₂-), 3,4 (m, H-17), 4,41 (d, 5,2 Гц, ОН), 7,36 (d, 8,7 Гц, Н-1) част./млн (D₆-ДМСО).

Пример 25 (= J 1053)
Получение эстриол-3-морфолинсульфоната
Реакцию между эстриолом (2 г) в смеси толуола (800 мл) и воды (120 мл) и морфолинсульфонилхлоридом (9,2 мл), хлоридом бензилтриэтиламмония (1,58 г) и раствором гидроксида натрия (40%- ный, 6,5 мл) осуществляют но методике, описанной в примере 3. Указанное в заголовке соединение получают после описанной выше обработки в соответствии с примером 1.

t_пл: 188-192^oC; ¹H-ЯМР: 0,67 (s, H-18), 3,28-3,36 (m, H-17, -CH₂-N-CH₂-), 3,65-3,68 (m, -CH₂-O-CH₂-), 4,7 (m, OH), 7,37 (d, 8,8 Гц, Н-1) част. /млн (D₆-ДМСО).

Пример 26 (= J 1054)
Получение эквилининсульфамата
Эквилинин (1 г) подвергают этерификации амидосульфонилхлоридом в растворе диметилформамида, как описано в примере 11, и обрабатывают по описанной выше методике.

Светло-желтая смола; ¹H-ЯМР: 0,69 (s, Н-18), 7,23-7,56 (d, 8,4 Гц, d, 8,5 Гц, Н-6 и Н-7), 7,82 (d, 9,8 Гц, Н-1), 7,9 (s, NH₂) част./млн (D_E6-ДМСО).

Формула изобретения

1. Производные эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I

где R - группа R¹R²N, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода, C₁-C₅алкильную группу или вместе с атомом азота образуют полиметилениминогруппу, содержащую 4-6 атомов углерода, или морфолиногруппу;
R³ - атом водорода или C₁-C₅алкильная группа;
R⁴ обозначает атом водорода, гидроксильную группу, этерифицированную гидроксильную группу, галоидалкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода или алкоксигруппу, содержащую 1-5 атомов углерода;
R⁵ и R⁶ каждый - атом водорода или вместе представляют собой метиленовую группу;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга - атом водорода или гидроксильная группа и кольцо В может содержать одну или две двойные связи, или R⁸ - алкинильный остаток, содержащий до 5 атомов углерода, или R⁸ и R⁹ вместе могут обозначать атом кислорода в случае, когда по меньшей мере один из остатков R³ - R⁷ отличен от водорода.

2. Производные эстра-1,3,5(10)-триена по п.1, представляющие собой
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N, N - диметилсульфамат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил- N, N - диэтилсульфамат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-пирролидинсульфонат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-илморфолинсульфонат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N-метилсульфамат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10), 7-тетраен-3-ил-N,N-диметилсульфамат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10), 6,8-пентаен-3-ил-N, N-диэтилсульфамат;
17β-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3-ил-N,N-диметилсульфамат;
11β-хлорметокси-17β-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N, N-диметилсульфамат;
17β-гидрокси-7α-метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,11β-диил-3-N, N-диметилсульфамат-11-нитрат;
17β-гидрокси-11β-метокси-19-нор-17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3-ил-N, N-диметилсульфамат;
17β-гидрокси-19-нор-17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3-илсульфамат;
17β-гидрокси-19-нор-17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3-ил- N-метилсульфамат;
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10),7-тетраен-3-ил-N,N-диэтилсульфамат;
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-3-ил-N,N-диметилсульфамат;
17α-гидрокси-14α,15α-метиленэстра-1,3,5(10),8-тетраен-3-ил-сульфамат;
11β-метокси-17-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат;
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N-метилсульфамат;
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат;
17β-гидроксиэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-3-илсульфамат;
17α-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат;
эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диил-3-сульфамат,17-пентаноат;
эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диил-3,17-диамидосульфонат;
16α,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N,N-диэтилсульфамат;
16α,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N,N-диметилсульфамат;
16α,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илморфолинсульфонат;
16α,17β-дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-ил-N-метилсульфамат;
дигидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат;
11β-хлорметокси-17β-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3-илсульфамат;
17β-гидрокси-7α-метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,11β-диил-3-сульфамат-11-нитрат;
17β-гидрокси-11β-метокси-19-нор-17α-прегн-1,3,5(10)-триен-20-ин-3-илсульфамат.

3. Способ получения производных эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I по п. 1 или 2, отличающийся тем, что 3-ОН-группу производного эстра-1,3,5(10)-триена этерифицируют соответствующим замещенным амидосульфонилхлоридом.

4. Фармацевтическая композиция с контрацептивным действием, применяемая для гормонозаместительной терапии в климактерическом периоде, отличающаяся тем, что она содержит производное эстра-1,3,5(10)-триена по п.1 или 2 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители.

РИСУНКИ

Рисунок 1