Композиция для инъекций на основе таксоидов

 

Изобретение относится к новой инъецируемой форме терапевтического агента с противоопухолевой и антилейкемической активностью. Композиция образована раствором производного из класса таксанов в поверхностно-активном агенте с концентрацией до 200 мг/мл и водным раствором разбавляющей антигелевой добавки. Производное из класса таксанов представляет собой таксол или таксотер. Раствор таксана в поверхностно-активном агенте содержит, при необходимости, менее 5% этанола. Разбавляющая добавка выбрана из органических производных с молекулярной массой ниже 200, имеющих гидроксильную или аминную группу, и неорганических солей. Массовое соотношение между антигелевой добавкой и поверхностно-активным веществом составляет величину выше 6%. Новая композиция является жидкой, "не застудневает", позволяет инъецировать достаточные дозы действующего начала без возникновения анафилактических шоков и уменьшает инъецируемые человеку количества поверхностно-активного агента до 80%. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретете относится к новой фармацевтической форме терапевтического агента с противоопухолевой и антилейкемической активностью. Более конкретно, оно относится к новой инъекционной форме, содержащей таксоиды, такие как таксол, таксотер или производные следующей общей формулы: В формуле (I) R обозначает атом водорода или ацетильный радикал; символ R1 обозначает трет.-бутоксикарбониламино-радикал или бензоиламино-радикал. Из совокупности этих производных предпочтительны такие производные, для которых R обозначает ацетильную группу, a R1 обозначает бензоиламино-группу; или такое производное, для которого R обозначает атом водорода и R1 обозначает трет.-бутоксикарбониламино-радикал.

Первое из этих двух соединений более известно под названием таксол, второе - под названием таксотер.

Эти продукты обладают in vivo значительным воздействием на злокачественные опухоли, что позволяет их исследовать при лечении заболеваний, устойчивых ко всем другим противораковым терапиям.

К сожалению, эти продукты обладают столь незначительной растворимостью в воде, что необходимо готовить форму инъекцируемого препарата на основе поверхностно-активного агента и этанола. Этанол является наилучшим фармацевтическим растворителем, который позволяет солюбилизировать молекулы, отвечающие формуле (I).

В качестве примера, согласно публикации Rowinsky, Lorraine, Cazenave и Donehower, появившейся в Journal of the National Canser Institute, 82, N 15, стр. 1247-1259, 1 августа 199O г., готовят первый раствор, так называемый "маточный раствор", содержащий около 6 мг/мл таксола в смеси растворителей, состоящей из 50 об.% этанола и 50 об.% Кремофора EL (Cremophor EL).

Во время инъекции этот раствор смешивают с перфузионной жидкостью, содержащей хлорид натрия или декстрозу. Для получения стабильной смеси как с физической, так и с химической точки зрения, авторы этой статьи говорят, что нужно ограничить концентрацию действующего начала в перфузионном растворе концентрациями около 0,03-0,6 мг/мл (см. например) публикацию, cтp.1252, колонка 1, третий абзац).

Однако желательно иметь возможность инъекцировать достаточные дозы действующего начала: так, клиницистам желательно инъекцироватъ концентрации действующего начала около 0,3-1 мг/мл в перфузионной жидкости, причем выше этих доз возникают явления трудно подавляемых анафилактических шоков, возникающих по существу вследствие наличия Кремофора (Cremophor) (см. публикацию Rowinsky, стр. 1250, вторая колонка, последний абзац).

Согласно этой публикаций, для получения концентраций (0,3-1 мг/мл) всегда необходимо инъекцировать растворы, содержащие одновременно с действующим началом этанол и особенно Кремофор в концентрации около 8 г на 100 мл перфузионного раствора. В случае лечения, требующего часто введения повышенных доз действующего начала, инъекция большого объема при относительно незначительной концентрации действующего начала в растворе может вызывать, в процессе лечения, кроме анафилактических симптомов, симптомы этилизма.

Согласно заявке на патент Франции N 9108527, найдено, что использование совершенно новых фармацевтических форм позволяет либо сильно уменьшать концентрацию этанола, либо полностью удалять Кремофор и этанол из перфузионных растворов.

С этой целью, согласно первому способу осуществления этой заявки на патент, готовят маточный раствор, содержащий действующее начало в смеси растворителей, состоящей из этанола, который является наилучшим биоприемлемым растворителем действующих начал класса таксанов, и поверхностно-активного вещества, выбираемого среди торговых полисорбатов, особенно под названием твин (Tween) и монтанокс (Montanox), или сложных-простых эфиров этиленоксида и глицеридов жирных кислот (гидрированное или негидрированное касторовое масло), имеющихся в продаже, например под названием Кремофор (Cremophor) или Эмульфор (Emulphor).

Маточный раствор получают путем растворения действующего начала в этаноле, затем постепенного добавления поверхностно-активного агента. Также можно приготовлять растворы, содержащие 10-100 мг/мл действующего начала в смеси, содержащей около 50% поверхностно-активного агента. Содержащийся в этом растворе этанол затем удаляют по крайней мере частично, путем выпаривания в вакууме или любым другим соответствующим способом.

Согласно второму способу получения маточного раствора, действующее начало прямо растворяют в поверхностно-активном агенте. Согласно наилучшему варианту осуществления изобретения, готовят раствор поверхностно-активного агента, содержащий в частности 1-2% этанола, и непрерывно добавляют в этот раствор действующее начало, перемешивая, например, с помощью винтового смесителя или растирающей турбины. Присутствие незначительного количества этанола дает несколько преимуществ: среда имеет менее высокую вязкость, улучшается смачиваемость порошка, также как улучшается фильтрация конечного раствора.

Маточный раствор с незначительным содержанием этанола предпочтительно содержит менее 5% этанола; еще более предпочтительно он содержит менее 2% этанола. Этот раствор стабилен и может также содержать вплоть до 200 мг/мл и предпочтительно вплоть до 80 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном агенте.

Маточный раствор таксола, согласно этому изобретению, имеет концентрацию 6-20 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном агенте. Маточный раствор таксотера имеет предпочтительно концентрацию 20-80 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном агенте.

Эти растворы в поверхностно-активном агенте, содержащие в случае необходимости незначительное количество этанола, могут быть растворены в перфузионной жидкости, но при осуществлении крайне интенсивного перемешивания, например, с помощью аппарата типа Vortex. Этот тип аппаратуры, не имеющийся во всех больницах, нужен для облегчения растворения предшествующей композиции, и он является предметом имеющегося изобретения.

Другое решение в отношении растворения маточного раствора в перфузионной жидкости состоит в нагревании совокупности всех компонентов при температуре около 40oC. Но в этом случае соединение формулы (I) частично разлагается.

Следовательно, настоящее изобретение состоит в получении раствора, промежуточного между раствором в производных класса таксанов в поверхностно-активном агенте и водным раствором, содержащим добавку, которая в дальнейшем благоприятствует растворению так называемого промежуточного раствора в перфузионной жидкости.

Эти добавки выбирают среди совокупности добавок, которые способны "разбивать" или позволяют избегать образования застудневшей фазы, которая образуется между эмульгатором, содержащим производное класса таксанов, и водой.

Из добавок, позволяющих "разбивать" или избегать образования этой застудневшей фазы, можно назвать производные с молекулярной массой, равной или менее примерно 200. Среди этих соединений еще более предпочтительны таковые, которые содержат по крайней мере одну гидроксильную функцию или аминную функцию, такие как аминокислоты.

В качестве примеров таких соединений можно назвать этанол, глюкозу, глицерин, пропиленгликоль, глицин, сорбитол, маннитол, бензиловый спирт, полиэтиленгликоли.

Можно также использовать неорганические соли, такие как хлорид натрия.

Количество используемой добавки изменяется в зависимости от природы добавки; предпочтительно это количество выше 6 мас.%, по отношению к массе поверхностно-активного агента, и еще более предпочтительно выше 15 мас.% для многоатомных спиртов, таких как глицерин, глюкоза или сорбитол.

Растворы таксоидов в поверхностно-активном агенте с водным разбавляющим раствором добавки предпочтительно находятся в ампулах, флаконах или в устройстве с двумя отделениями, позволяющем смешивать перед самым употреблением два раствора в момент инъекции в полости для перфузии.

Перфузионные растворы таксотера или таксола затем инъекцируют человеку с нормой расхода, заданной в зависимости от количества действующего начала, которое нужно инъекцировать. В случае этих растворов не наблюдают явлений анафилактических шоков, которые наблюдают при использовании растворов уровня техники.

Также эти последние перфузии (перфузионные растворы) позволяют уменьшать, по сравнению с уровнем техники, инъекцируемые человеку количества поверхностно-активного агента примерно до 80%.

Более полно изобретение описывается с помощью следующих примеров, которые не нужно рассматривать как ограничивающие объем охраны изобретения.

Пример 1. Приготовление раствора таксоидов согласно заявке на патент N 9108527 32 г таксотера растворяют в 300 мл абсолютного этанола, затем добавляют 830 г Полисорбата 80. Этанол выпаривают на роторном испарителе при 30oC под давлением 15 мм рт.ст. (2000 Па) в течение двух часов.

Полученный раствор стабилен, он содержит 40 мг/мл таксотера.

1 мл этого раствора смешивают с 3 мл водного раствора, содержащего 70 мас. % воды и 30 мас.% глицерина. После перемешивания вручную происходит полное растворение. В случае, если смесь воды и глицерина заменяют одной водой, наблюдают после перемешивания образование гетерогенного геля. Тот же самый результат, т.е. жидкий раствор, получают путем прибавления только 2 мл водного раствора глицерина.

Пример 2.

Повторяют пример 1, заменяя раствор глицерина водным 35%-ным раствором глюкозы. После перемешивания вручную, раствор жидкий.

Примеры 3-4.

Воспроизводят пример 1, заменяя Полисорбат различными поверхностно-активными агентами; результаты представлены в табл. 1.

Примеры 5-12 Работают в тех же условиях, что и в примере 1, но смешивая 1 г Полисорбата 80 с 1 г разбавляющей смеси, указанной в табл.2, наблюдают природу полученной жидкой фазы.

Примеры 13-14.

К раствору 6 г Полисорбата 80 добавляют "х" г добавки и 4 мл воды, следят за текучестью среды. Результаты представлены в табл. 3.

Формула изобретения

1. Композиция для инъекций, содержащая производное класса таксанов, отличающаяся тем, что она образована раствором производного из класса таксанов в поверхностно-активном агенте с концентрацией до 200 мг/мл, содержащим, при необходимости, менее 5% этанола, и водным раствором разбавляющей антигелевой добавки, выбранной из органических производных с молекулярной массой ниже 200, имеющих гидроксильную или аминную группу, и неорганических солей, при этом массовое соотношение между указанной добавкой и поверхностно-активным агентом составляет величину выше 6%.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что добавкой, выбранной из органических производных с молекулярной массой ниже 200, имеющих гидроксильную или аминную группу, является глюкоза, глицерин, сорбитол, маннитол, глицин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензиловый спирт или этанол.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что добавкой, выбранной из неорганических солей, является хлорид натрия.

4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что производное из класса таксанов выбрано среди производных формулы I в которой R обозначает атом водорода или ацетильный радикал; R1 обозначает трет-бутоксикарбониламинорадикал или бензоиламинорадикал.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в соединении формулы I R обозначает ацетильный радикал, а R1 обозначает бензоиламинорадикал.

6. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в соединении формулы I R обозначает водород, а R1 обозначает трет-бутоксикарбониламинорадикал.

7. Композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что поверхностно-активный агент выбран из полисорбатов и эфиров этиленоксида и глицеридов жирных кислот.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и касается способа получения препаратов для иммунотерапии злокачественных опухолей

Изобретение относится к медицине, в частности к детской хирургии, и может быть использовано при лечении гигром

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных М-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты общей СН - СН СН - С С - S - C(NRi - СО - М) Ц

Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазолина или пиримидина ф-лы ночГ(сн3)п (CH2) Rs 2R где R-H или СН«; R, и R выбраны из группы: фенил или циклоалкил; п-0 или 1, , или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, обладающих антистатической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (X)N CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH - Q) (I) где X-H, галоген или нитрогруппа, N=1 или 2, или 3, Q - группа формул II @ или @ где Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, возможно замещенные галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Y<SB POS="POST">2</SB> - H, галоген, нитрогруппа, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктиоили цианогруппой, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Z -H, галоген, трифторметил или нитрогруппа, A и B - группа -CH= или атом N и, если один из A и B является группой- -CH-, а другой является атомом N, при условии (I), что когда Q является группой ф-лы (II) где A-группа -CH=, указанная группа XN CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH -) является группой NO<SB POS="POST">2</SB>-C=CH-CX=CH-CH=C/CONHCONH-/, где X-H, а Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, Z - не является H, галогеном или трифторметильной группой, или Q - группа формулы I, где A - N, а Y - трифторметил, а Y<SB POS="POST">2</SB> - отличен от H, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине

Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к области медицины и касается иммунокоррегирующего средства и способа иммунокоррекции при лечении различных заболеваний, сопровождающихся расстройствами функций иммунной системы

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения ишемической болезни сердца и ограничения зоны некроза при инфаркте миокарда

Изобретение относится к фармации и касается способа получения средства, обладающего адаптогенной активностью
Изобретение относится к области веществ, являющихся средствами личной гигиены

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического раствора противоопухолевого действия, его получения и перфузионного раствора
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и касается препаратов для лечения заболеваний, связанных с нарушением обменных процессов и воспалениями сетчатки и роговицы глаза

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в хирургии, стоматологии, гинекологии, травматологии и т.п

Изобретение относится к биотехнологии, медицинской промышленности, в частности к технологии получения лечебно-профилактических препаратов и средств из топинамбура
Наверх