Содержащие ондансетрон составы для перорального введения

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической области и касается жидкого состава для перорального применения. Изобретение заключается в том, что состав содержит ондансетрон или его фармацевтически приемлемое производное, подсластитель и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем подсластитель представляет собой один или несколько многоатомных спиртов, а рН состава находится в пределах от 2,0 до 5,0. Также описан способ использования подобных составов в лечении состояний, опосредованных действием 5-гидрокситриптамина (5НТ) на 5НТ₃ рецепторы. Изобретение обеспечивает быстрое действие в сочетании с сохраняющейся активностью и хорошей биодоступностью. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

В данном изобретении описан фармацевтический состав, содержащий в качестве действующего начала 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил- 1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-он, в частности жидкий состав для перорального применения.

Описан (патент UK N 2153821B) 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2- метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-он, в настоящее время известный как ондансетрон, который может быть представлен формулой (I), и его физиологически приемлемые соли, сольваты и их физиологически приемлемые эквиваленты.

В вышеупомянутом источнике данные соединения описаны как мощные и селективные антагонисты действия 5-гидрокситриптамина (5HT) на "нейрональные" 5HT рецепторы подвида, локализованного на окончаниях первичных афферентных нервов, а также присутствующего в центральной нервной системе. Рецепторы этого подвида теперь обозначают как 5HT₃ рецепторы. Описано применение данных соединений для лечения человека или животного, страдающего состоянием, вызванным расстройством нейрональной передачи 5HT, например в лечении мигрени или такого психического расстройства, как шизофрения. Также утверждается, что данные соединения могут быть полезны в лечении таких состояний как тревога, ожирение и мания.

Также известно (публикация заявки на Европейский патент N 226266), что данные соединения являются антиэметиками и могут использоваться в лечении или профилактике тошноты и рвоты. Описано (Европейский патент N 201165) применение данных соединений для лечения рвоты, а также применение их для лечения дискинезии кишечника.

Многочисленные клинические исследования продемонстрировали эффективность ондансетрона в лечении рвоты, в особенности тошноты и рвоты, обусловленных химио- и радиотерапией злокачественных новообразований, и послеоперационных тошноты и рвоты. В данных исследованиях препарат всегда применялся либо в инъекционной форме, либо перорально.

Пероральное применение в форме обычной таблетки, пилюли или капсулы обычно представляет собой предпочтительный путь применения лекарств, поскольку этот способ обычно удобен и приемлем для пациентов. К сожалению, подобные составы могут иметь некоторые недостатки, в частности в лечении пациентов детского и старческого возраста, которым может не нравиться или для которых может быть затруднительным проглатывать подобные составы, а также в тех случаях, когда применение обычной таблетки, пилюли или капсулы невозможно. Весьма желательно, особенно при лечении острых состояний, чтобы фармацевтические составы характеризовались быстрым и предсказуемым началом действия в сочетании с сохраняющейся активностью и хорошей биодоступностью. Быстрое всасывание может быть достигнуто посредством парэнтеральной инъекции, но это неприемлемо для некоторых пациентов, в особенности в тех случаях, когда лекарство применяется без прямого медицинского наблюдения, то есть применяется самим пациентом.

Предложены (GB 2153821) альтернативные пути применения ондансетрона, включая жидкие составы для перорального применения. Описано (GB 2153821) несколько фармацевтических составов, содержащих ондансетрон, в форме гидрохлорида дигидрата. Особенно подробно описаны сахаросодержащие и несодержащие сахара сиропы, содержащие ондансетрон гидрохлорид дигидрат.

В данном изобретении описан особенно удобный фармацевтический состав, который ранее не был отдельно описан, и который представляет собой жидкий препарат ондансетрона, пригодный для перорального применения.

Таким образом, первым аспектом данного изобретения является жидкий состав для перорального применения, содержащий ондансетрон или его фармацевтически приемлемое производное, подсластитель и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем подсластитель содержит один или несколько многоатомных спиртов, а pH состава находится в пределах от 2,0 до 5,0.

Под фармацевтически приемлемым производным понимается любая фармацевтически приемлемая соль или сольват ондансетрона, или любое другое соединение, которое после применения реципиентом способно образовывать (прямым или непрямым образом) ондансетрон или его активный метаболит, или остаток.

Наиболее предпочтительным является, чтобы описанные в данном изобретении составы содержали ондансетрон в форме гидрохлорида, в частности гидрохлорида дигидрата. Специалистам известно, что ондансетрон содержит один хиральный центр (указанный ^* в формуле (I)) и что, таким образом, ондансетрон существует в форме оптических изомеров (то есть энантиомеров). Данное изобретение включает в себя все изомеры ондансетрона и его фармацевтически приемлемые производные, включая все таутомерные и оптические формы и все смеси ондансетрона, включая рацемические смеси.

В отличие от ранее известных составов, подсластитель состава, описанного в данном изобретении, содержит один или несколько многоатомных спиртов. Заявители обнаружили, что применение одного или нескольких многоатомных спиртов позволяет получить на удивление высококачественный фармацевтический состав вследствие их хорошей стабильности и приемлемого вкуса.

Специалистам очевидно, что вышеуказанные многоатомные спирты должны представлять собой фармацевтически приемлемые многоатомные спирты или их смеси, например сорбит, маннит, ксилит и мальтит. Предпочтительно, чтобы подсластитель для использования в соответствии с данным изобретением включал в себя сорбит; более предпочтительным является подсластитель, представляющий собой сорбит и ксилит; наиболее же предпочтительным подсластителем является сорбит.

Удобно, чтобы общее содержание многоатомных спиртов в жидком составе, выраженное в пересчете на многоатомные спирты в твердом состоянии, находилось в пределах от 20 до 85% м/о (массы от объема), например, от 30 до 70% м/о, а предпочтительно от 35 до 50% м/о, например, около 40% м/о.

Каждый многоатомный спирт может быть использован в твердой форме или в форме раствора. Предпочтительным является использование в форме раствора, например водного раствора. К примеру, сорбит удобно использовать в форме водного раствора, в котором концентрация твердого вещества в растворе находится в пределах от 64 до 72% м/м (по массе).

Удобно, чтобы концентрация ондансетрона в жидком составе в пересчете на свободное основание находилась в пределах от 0,005 до 1% м/о, например от 0,01 до 0,5% м/о, а предпочтительно от 0,02 до 0,2% м/о, например около 0,08% м/о.

Удобно, чтобы pH жидких составов, описанных в данном изобретении, находился в пределах от 2,5 до 4,5, предпочтительно от 3 до 4, например около 3,5.

Описанные в данном изобретении составы могут быть представлены в форме жидкостей, суспензий или сиропов. Предпочтительно, чтобы данные составы были представлены в форме жидкостей.

Обычные составляющие, которые могут быть использованы в описанных в данном изобретении составах, включают в себя консерванты, буферные системы, усиливающие вязкость вещества, ароматизаторы, красители, дополнительные подсластители и их смеси.

Приемлемые консерванты включают в себя один или несколько аклилгидроксибензоатов, таких как метил-, этил- , пропил- и/или бутилгидроксибензоат; сорбиновую кислоту или ее соль; бензойную кислоту или ее соль; и их смеси. Наиболее предпочтительный состав по изобретению содержит бензоат натрия.

Приемлемые буферные системы включают в себя комбинации лимонной кислоты и ее солей и сольватов, например лимонную кислоту (безводную и моногидрат) в комбинации с дигидратом цитрата натрия). Предпочтительно составы по изобретению содержат буферную систему, состоящую из безводной лимонной кислоты и дигидрата цитрата натрия.

Приемлемые вещества, усиливающие вязкость, включают в себя смолы (например, смолу ксантан), глицерин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидин, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза и ее соль, C_1-4-алкильный и/или гидрокси-C_2-4-алкильный эфир целлюлозы, такой как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и их смеси.

Удобно, чтобы вязкость жидких составов, описанных в данном изобретении, находилась в пределах от 20 до 100 сПз (сантипуаз), например от 10 до 75 сПз, в частности от 15 до 50 сПз.

Приемлемые ароматизаторы включают в себя клубничный, вишневый, виноградный ароматизаторы, в особенности клубничный ароматизатор.

Приемлемые дополнительные подсластители включают в себя, к примеру, сахара, такие как глюкоза; цикламат и его соли. Предпочтительно составы по изобретению практически не содержат фруктозы или фруктозосодержащих сахаридов (например, сахарозы), например содержат меньше 5% фруктозы, а предпочтительно меньше 1% фруктозы.

В дальнейшем предпочтительном аспекте согласно данному изобретению предложен жидкий состав для перорального применения, содержащий гидрохлорид дигидрат ондансетрона и сорбит.

Согласно следующему предпочтительному аспекту предложен жидкий состав для перорального применения, содержащий гидрохлорид дигидрат ондансетрона, сорбит, бензоат натрия, безводную лимонную кислоту, дигидрат цитрата натрия и клубничный ароматизатор.

В соответствии с вышеизложенными предпочтительными аспектами изобретения, жидкий состав с концентрацией ондансетрона (в пересчете на свободное основание) от 0,02 до 0,2% м/о, например около 0,08% м/о, с содержанием сорбита (в пересчете на твердый сорбит) от 30 до 50% м/о, например около 40% м/о, и pH от 3,0 до 4,0, например около 3,5, является особо предпочтительным.

Жидкие составы для перорального применения могут быть удобным образом приготовлены обычным способом, например смешиванием водного раствора подсластителя с водной суспензией гидрохлорида дигидрата ондансетрона и других эксципиентов.

В дальнейшем аспекте изобретения предложен способ лечения млекопитающих, включая людей, страдающих состояниями, опосредованными действием 5HT на 5HT₃ рецепторы, состоящий в применении жидкого состава, для перорального введения, содержащего ондансетрон или его фармацевтически приемлемое производное, подсластитель и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, причем подсластитель содержит один или несколько многоатомных спиртов, а pH состава находится в пределах от 2,0 до 5,0. Подразумевается, что под лечением понимается как профилактика, так и облегчение установленных симптомов.

Состояния, опосредованные действием 5HT на 5HT₃ рецепторы, включают в себя рвоту; расстройства когнитивной функции, такие как деменция, в особенности дегенеративная деменция (включая старческую деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Ханктингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба) и сосудистая деменция (включая многоочаговую деменцию), также как и деменция, связанная с объемными внутричерепными поражениями, травмой, инфекциями и подобными состояниями (включая ВИЧ-инфекцию), метаболизмом, токсинами, аноксией и дефицитом витаминов; а также незначительные нарушения когнитивной функции, связанные со старением, в частности возрастное снижение памяти; психические расстройства, такие как шизофрения и мания; тревожные расстройства, включая панические расстройства, агорафобию, социальную фобию, простые фобии, обязывающие расстройства, посттравматические стрессовые расстройства, смешанные тревожно-деспрессивные расстройства и генерализованную тревожность; синдром дискинезии кишечника, а также лекарственную и наркотическую зависимость. Прочие состояния, опосредованные таким же образом, включают в себя зуд, в особенности вызванный холестазом; парез желудка; симптомы желудочно-кишечной дисфункции, характерные для пептической язвы, рефлюкс-эзофагита, метеоризма и диспепсии; мигрень; ожирение и такие состояния, как булимия, боль и депрессия.

Эмезис, то есть тошнота, икота и рвота, подразделяются на острые, отсроченные и ожидаемые. Ондансетрон полезен в лечении рвоты любой природы. Например, рвота может быть вызвана лекарствами, такими как вещества для химиотерапии рака, а именно алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил); цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-C и блеомицин); антиметаболические препараты (например, цитарабин, метатрексат и 5-фторурацил); алкалоиды барвинка (например, этопозит, винбластин и винкристин); и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин, гидроксимочевина и их различными комбинациями; лучевой болезнью; рентгенотерапией, например облучением грудной клетки или живота при лечении рака; ядами; токсинами, такими как токсины, образованные метаболическими расстройствами или инфекцией, например гастритом, или высвобождаемые при бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными расстройствами, такими как воздушная, морская и транспортная болезнь, вертиго, головокружением и болезнью Миньера; послеоперационной слабостью, обструкцией желудочно-кишечного тракта; парезом желудочно-кишечного тракта; висцеральной болью (например, при инфаркте миокарда или перитоните); мигренью; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например, при высотной болезни); опиоидными аналгетиками, такими как морфин; желудочно-пищеводным рефлюксом; несварением желудка; злоупотреблением пищей или спиртным; повышенной кислотностью, отрыжкой/регургитацией; изжогой (например, эпизодической изжогой, ночной изжогой, изжогой после приема пищи) и диспепсией.

Фармацевтические составы, описанные в данном изобретении, весьма полезны в лечении рвоты, в особенности рвоты, связанной с химио- и рентгенотерапией рака, но также и послеоперационной рвоты.

Очевидно, что точная терапевтическая доза действующего начала должна зависеть от возраста и состояния пациента и природы заболевания и подлежит определению исключительно лечащим врачом.

Однако в целом эффективные дозы для лечения состояний, опосредованных действием на 5HT на 5HT₃ рецепторы, например рвоты, находятся в диапазоне от 0,05 до 100 мг, например от 0,1 до 50 мг, а предпочтительно от 0,5 до 25 мг, например, 1, 2, 4 или 8 мг на единицу приема, которые можно применять однократно или несколько раз в день, например от 1 до 4 раз.

Удобно, чтобы объем жидкого состава на единицу приема находился в пределах от 1 до 15 мл, например от 2,5 до 10 мл, в частности около 5 мл.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не являются ограничивающими.

Пример 1. Состав приведен в табл. 1.

Раствор сорбита смешали с водой и к получившейся смеси добавили безводную лимонную кислоту. К гидрохлориду дигидрату ондансетрона добавили воду до образования водянистой суспензии и данную смесь добавили к вышеуказанной смеси, а затем добавили дигидрат цитрата натрия. Бензоат натрия растворили в воде и добавили этот раствор к смеси, а затем добавили клубничный ароматизатор. Смесь дополнили до нужного объема водой, отфильтровали и разлили в бутылки.

Пример 2. Состав, содержащий 2,5 мг гидрохлорида дигидрата ондансетрона (2 мг ондансетрона в виде свободного основания) в 5 мл был приготовлен способом, описанным в примере 1.

Пример 3. Состав приведен в табл. 2.

Безводную лимонную кислоту растворили в воде, затем добавили гидрохлорид дигидрат ондансетрона, а затем цитрат натрия. Бензоат натрия растворили в воде и добавили раствор к вышеуказанной смеси. К смеси добавили ксилит, затем сорбит и, наконец, клубничный ароматизатор. Смесь дополнили до нужного объема водой, отфильтровали и разлили в бутылки.

Примеры 4, 5. Составы, содержащие 1,25 и 10 мг гидрохлорида дигидрата ондансетрона (1 и 8 мг ондансетрона в форме свободного основания соответственно) в 5 мл были приготовлены способом, описанным в примере 1.

Формула изобретения

1. Жидкий состав для перорального введения, содержащий ондансетрон или его фармацевтически приемлемое производное, подсластитель и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличающийся тем, что подсластитель содержит сорбит, а рН состава находится в пределах от 2,0 до 5,0.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что он содержит ондансетрон в форме гидрохлорида.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что он содержит ондансетрон в форме гидрохлорида дигидрата.

4. Состав по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что ондансетрон находится в форме гидрохлорида дигидрата, а подсластитель представляет собой сорбит.

5. Состав по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что концентрация ондансетрона в пересчете на свободное основание составляет от 0,005 до 1% масса/объем.

6. Состав по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что общее содержание сорбита в указанном составе в пересчете на твердый сорбит составляет от 20 до 85% масса/объем.

7. Состав по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что рН составляет от 2,5 до 4,5.

8. Состав по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что концентрация ондансетрона в указанном составе в пересчете на свободное основание составляет от 0,02 до 0,2% масса/объем; общее содержание сорбита в указанном составе в пересчете на твердый сорбит составляет от 30 до 50% масса/объем, а рН находится в интервале от 3,0 до 4,0.

9. Состав по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что его вязкость составляет от 1 до 100 сПз (сантипуаз).

10. Состав по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что он практически не содержит фруктозы или фруктозосодержащих сахаридов.

11. Способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих состояниями, опосредованными действием 5НТ на 5НТ₃ рецепторы, при котором воздействуют составом по любому из пп.1 - 10.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что он предназначен для лечения рвоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2