Нитраты спиртов, содержащие амидную, динитрометиленовую и нитроаминную группы, способ их получения, 3- (ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и - оксазины, способ их получения

 

Изобретение относится к новым нитратам спиртов общей формулы (I), где R', R", n, m представлены в формуле изобретения, способу их получения путем реакции нитрования 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов. Также предлагаются новые промежуточные соединения - 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и -оксазины общей формулы (II), где R', R", n, m указаны в формуле изобретения, и способ их получения. Изобретение может быть использовано в медицинской практике для создания лекарственных средств, например, сердечно-сосудистых. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

R'C(O)N(R")(CH₂)_nC(NO₂)₂CH₂N(NO₂)(CH₂)_mONO₂ (I)

Изобретение относится к области новых химических веществ и касается нитратов спиртов общей формулы (I) R'C(O)N(R'')(CH₂)_nC(NO₂)₂ CH₂N(NO₂)(CH₂)_mONO₂, (I) где R'=-CH₃, R''=-CH₂OH, n=1, m=2; (1) R'=-CH₃, R''=-H, n=1, m=2; (2) R'=-CH₃, R''=-CH₂OH, n=2, m=2; (3) R'=-CH₃, R''=-H, n=2, m=2; (4) R'=-CH₃, R''=-CH₂OH, n=1, m=3; (5) R'=-CH₃, R''=-H, n=1, m=3; (6)
которые могут быть использованы для создания лекарственных средств, например, сердечно-сосудистых, способа их получения, а также 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолов и - оксазинов - промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы (I) и способа их получения.

Предлагаемые соединения формулы (I) содержат в своих молекулах амидную, динитрометиленовую, нитраминную и нитратную группы. Такое сочетание групп в молекулах вещества является новым, и поэтому близких структурных аналогов среди известных соединений они не имеют.

В качестве аналога по назначению может быть выбран N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, являющийся современным высоко эффективным сердечно-сосудистым средством (Либерман С. С. , Яхонтов Л.Н., Хим.-фарм. журнал, 1988, 1046).

Задачей технического решения является синтез неизвестных ранее нитратов спиртов, содержащих амидную, динитрометиленовую и нитраминную группы, а именно соединений формулы (I), которые могут быть использованы для создания лекарственных средств, например, сердечно-сосудистых, и разработка способа их получения. Поставленная задача решается предложенными соединениями общей формулы (I) и способом их получения.

Наиболее широко используемым способом получения нитратов спиртов (нитроэфиров) является нитрование спиртов азотной кислотой или ее смесью с серной кислотой (Е.Ю.Орлова, Химия и технология бризантных взрывчатых веществ, Ленинград, Химия, 1973, с.586). Однако этот способ непригоден для получения нитратов спиртов формулы (I), т.к. соответствующие им спирты неизвестны. Наши попытки их получения окончились неудачей.

В связи с этим нами был разработан способ получения нитратов спиртов формулы (I), заключающийся в нитровании 3-(ациламинодинитроалкил)тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов общей формулы (II) при температуре 0-60^oС, разбавлении реакционной массы водой и выделении продукта фильтрованием.

Отличительными признаками способа являются:
1) использование в качестве нитруемых соединений 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов общей формулы (II),
2) использование в качестве нитрующего средства азотной кислоты концентрации 90-100%, взятой в количестве 2,5-5,0 об.ч. на 1 мас.ч. нитруемого вещества; использование кислоты концентрации менее 90% приводит к значительному понижению выхода продукта;
3) использование в качестве нитрующего средства смеси азотной и серной кислот при их объемном соотношении 1:(1-3), изменение соотношения в ту или иную сторону приводит к понижению выхода продукта,
4) использование в качестве нитрующего средства смеси азотной кислоты и хлористого метилена в объемном соотношении 1:(1-7), увеличение соотношения сверх 1: 7 приводит к непроизводительному расходу хлоралкана, а уменьшение соотношения ниже 1:1 - к затруднению перемешивания.

Реакция нитрования тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов ранее не была известна.

Другой задачей технического решения являются новые 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и -оксазины общей формулы (II)

где R'=-CH₃, R''=-H, n=1, m=2; (9)
R'=-CH₃, R''=-H, n=2, m=2; (10)
R'=-CH₃, R''=-H, n=1, m=3; (11)

и разработка способа их получения. Эти соединения являются промежуточными веществами для получения нитратов формулы (I), также многих других соединений, например различных производных N-замещенных аминоспиртов. Кроме того, они представляют самостоятельный интерес как потенциальные биологически активные вещества (H.Hellmann, G. Opitz, α- Aminoalkylierung, 1960, Verlag Chemie, GMBH, S. 15-16).

Наиболее общий способ получения тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов основан на реакции аминометилирования, в которой участвуют два компонента: аминоспирт и формальдегид. По этому способу не могут быть получены вещества, содержащие фрагменты, которые должны присутствовать в молекулах (Там же, с. 16-19), соединений формулы (I) (амидная и динитрометиленовая группы). Известен частный способ получения тетрагидро-1,3-оксазинов (но не -оксазолов), также основанный на реакции аминометилирования (D. Gurneu, T.Urbanski, Roczniki Chem. , 31, 855 (1957); C.A. 52, 9137 (1958)). По этому способу, заключающемуся в осуществлении взаимодействия мононитроалкана, формальдегида и первичного амина, также нельзя получить вещества с необходимыми фрагментами молекулы (амидной и динитрометиленовой группами).

Разработанный нами способ заключается в проведении взаимодействия трех компонентов - ациламинодинитроалкана (ацедокомпонент, H-кислота), формальдегида и аминоспирта. Процесс осуществляется в водной или водно-спиртовой среде при комнатной температуре, продукт извлекается фильтрованием или экстракцией.

1-Ацетамино-2,2-динитро-3-(тетрагидро-1',3'-оксазол-3'-ил)пропан (9).

К взвеси 14,16 г 1-ацетамино-2,2-динитроэтана в 40 мл H₂O при перемешивании и охлаждении до 10-14^oС добавили по каплям раствор 4,9 г 2-аминоэтанола в 10 мл H₂O. Затем при температуре 17-20^oС добавили по каплям 16 мл 30%-ного формалина. Выдержка при 18-22^oС 4 часа. Охладили массу до 2^oС, отфильтровали осадок, промыли его ледяной водой, высушили и перекристаллизовали. Выход 15,1 г (72% от теор.), т.пл. 114-115^oС (из CCl₄ с CHCl₃). Найдено: C 36,5, H 5,38, N 21,3%. C₈H₁₄N₄O₆. Вычислено: C 36,64, H 5,38, N 21,37%.

1-Ацетамино-3,3-динитро-4-(тетрагидро-1',3'-оксазол-3'-ил)бутан (10).

К суспензии 1,91 г 1-ацетамино-3,3-динитропропана в 20 мл CH₂Cl₂ при перемешивании и охлаждении до 10-14^oC добавили по каплям раствор 0,61 г 2-аминоэтанола в 2 мл H₂O и раствор 2 мл 30%-ного формалина в 2 мл H₂O. Выдержка при 20-25^oC 5 часов. Отделили органический слой, а водный экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенный экстракт промыли водой, высушили над MgSO₄ и активированным углем. После удаления растворителя получили 2,34 г (84,8% от теор. ) маслообразного вещества, n²⁰_D 1,5002. Найдено: C 39,2, H 6,3, N 20,3%. C₉H₁₆N₄O₆. Вычислено: C 39,13, H 5,84, N 20,28%.

1-Ацетамино-2,2-динитро-3-(тетрагидро-1',3'-оксазин-3'-ил)пропан (11).

К раствору 3,54 г 1-ацетамино-2,2-динитроэтана в 7 мл CH₃OH при перемешивании и охлаждении до 10-14^oC добавили по каплям раствор 1,5 г 3-аминопропанола в 7 мл H₂O и раствор 4 мл 30%-ного формалина в 4 мл H₂O. Выдержка при 18-22^oC 4 часа. Охладили массу до 2^oC, отфильтровали осадок, промыли его ледяной водой, высушили, перекристаллизовали. Выход 4,2 г (76% от теор.), т. пл. 144-145^oC (с разл.) (из дихлорэтана с этилацетатом). Найдено: C 39,4, H 6,1, N 20,5%. C₉H₁₆N₄O₆. Вычислено: C 39,13, H 5,84, N 20,28%.

Соединения (12) и (13) получали аналогично. В Табл. 1 приведены т.пл., выход, ИК- и ПМР-спектры соединений (9-13).

6-(N-Гидроксиметилацетамино)-3,5,5-тринитро-3-азагексилнитрат-1 (1).

К 2,5-5,0 мл HNO₃ 90-100%-ной концентрации при перемешивании и охлаждении до 0-4^oС добавили порциями 1 г соединения (9) и перемешивали при 10^oС 1-2 часа. Вылили массу в лед, отфильтровали осадок, промыли его водой, высушили, перекристаллизовали. Выход 0,4-0,5 г (28-35% от теор.), т.пл. 114-115^oС (с разл.) (из дихлорэтана). Найдено: C 25,9, H 3,8, N 23,7%. C₇H₁₂N₆O₁₀. Вычислено: C 24,71, H 3,56, N 24,70%.

6-Ацетамино-3,5,5-тринитро-3-азагексилнитрат-1 (2).

К 3-9 мл H₂SO₄ (d=1,83) при перемешивании и комнатной температуре добавили 1 г соединения (9). К полученному раствору при охлаждении до 0-4^oС добавили по каплям 3 мл HNO₃ (d=1,51), нагрели массу до 60^oС и выдержали при этой температуре 30 мин. Охладили, вылили в лед. Выпавший продукт растворили в CH₂Cl₂, раствор промыли водой, удалили растворитель, остаток перекристаллизовали из дихлорэтана. Выход 0,26-0,31 г (20-24% от теор.), т.пл. 124-125^oС (с разл.). Найдено: C 25,0, H 3,9, N 23,7%. C₇H₁₂N₆O₁₀. Вычислено: C 24,71, H 3,56, N 24,7%.

7-(N-Гидроксиметилацетамино)-3,5,5-тринитро-3-азагептилнитрат-1 (3).

К 35 мл HNO₃ (d=1,51) при перемешивании и охлаждении до 0-4^oС добавили по каплям раствор 5,52 г соединения (10) в 35-250 мл CH₂Cl₂. Выдержка при 10^oС 3-6 часов. Вылили в лед, отфильтровали осадок, промыли его водой и высушили. К нему присоединили остаток, полученный после упаривания органического слоя, перекристаллизовали из 90%-ного CH₃OH. Выход 3,6-4,0 г (47-52% от теор. ), т. пл. 102-103^oС (с разл.). Найдено: C 27,7, H 4,2, N 22,6%, C₉H₁₆N₆O₁₁. Вычислено: C 28,13, H 4,20, N 21,87%.

Остальные нитраты получали аналогично. В табл.2 приведены т.пл., выход, ИК- и ПМР-спектры соединений (1-8).

Для соединений (1-5, 7) определена острая токсичность на серых мышах в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИХФЧ РАН. Эти соединения имеют LD₅₀ в интервале 410-820 мг/кг.

Соединения (1, 2, 4) исследовались на кардиологическую активность во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ Министерства здравоохранения путем введения дозы вещества белым крысам, у которых был спровоцирован инфаркт миокарда, с последующим определением зоны некроза (в % к зоне ишемии). Исследуемые вещества (1, 2, 4) показали следующие значения, соответственно:
48,4±4,9%, 40,3±4,6%, 39,0±0,89%
Для N-(2-нитроксиэтил)никотинамида, выбранного в качестве аналога по назначению, это значение составляет 42±5,4% (при значении LD₅₀=475 мг/кг), т. е. предлагаемые вещества показали кардиологическую активность на таком же высоком уровне.

Таким образом, заявляемое решение представляет новые целевые вещества с новым сочетанием групп молекулы, новый способ их получения, новые промежуточные соединения для синтеза целевых веществ, новый способ получения этих промежуточных соединений и положительный эффект целевых веществ, заключающийся в их высокой кардиологической активности.

Формула изобретения

1. Нитраты спиртов, содержащие амидную, динитрометиленовую и нитроаминную группу, общей формулы I
R'C(O)N(R'')(CH₂)_nC(NO₂)₂CH₂N(NO₂)(CH₂)_mONO₂
где R' = -CH₃, R'' = -CH₂OH, n = 1, m = 2; (1)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 2; (2)
R' = -CH₃, R'' = -CH₂OH, n = 2, m = 2; (3)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 2, m = 2; (4)
R' = -CH₃, R'' = -CH₂OH, n = 1, m = 3; (5)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 3; (6)

2. Способ получения нитратов спиртов общей формулы I
R'C(O)N(R'')(CH₂)_nC(NO₂)₂CH₂N(NO₂)(CH₂)_mONO₂
где R' = -CH₃, R'' = -CH₂OH, n = 1, m = 2; (1)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 2; (2)
R' = -CH₃, R'' = -CH₂OH, n = 2, m = 2; (3)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 2, m = 2; (4)
R' = -CH₃, R'' = -CH₂OH, n = 1, m = 3; (5)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 3; (6)

путем нитрования, отличающийся тем, что действуют нитрующим средством на 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и -оксазины при 0 - 60^oC с последующим разбавлением реакционной массы водой и выделением целевого продукта.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего средства используют азотную кислоту концентрации 90 - 100% в количестве 2,5 - 5,0 об. ч. на 1 мас.ч. нитруемого вещества.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего средства используют смесь азотной и серной кислот в объемном соотношении 1 : (1 - 3).

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего средства используют смесь азотной кислоты с хлористым метиленом в объемном соотношении 1 : (1 - 7).

6. 3-(Ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и оксазины общей формулы II

где R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 2; (9)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 2, m = 2; (10)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 3; (11)

7. Способ получения 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов общей формулы II

где R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 2; (9)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 2, m = 2; (10)
R' = -CH₃, R'' = -H, n = 1, m = 3; (11)

по реакции аминометилирования, отличающийся тем, что в реакцию вводят три компонента: Н-кислоту (в виде ациламинодинитроалкана), формальдегид и аминоспирт.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2