Производные азола и фармацевтическая композиция на их основе с активностью в отношении серотонинового (5-ht1d) рецептора

 

Производные бензимидазола формулы I, где R¹, R⁷ - Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси; R², R³ R⁶, R¹¹, R¹² - H, C_1-6-алкил; R⁴, R⁵ - H или галоген; m, p каждый равен 0, 1 или 2, n = 2; Z представляет , -О-, -S-, ; R⁹, R¹⁰ - H, С_1-6-алкил или фенил-С_1-6-алкил; Х - кислород; Y представляет собой остаток формулы (а) или (б) ; их соли и сольваты обладают активностью в отношении серотонинового (5-HT_1Dα) рецептора и могут использоваться в лечении ожирения, булимии, алкоголизма, боли, депрессии. 3 с. и 5 з. п. ф-лы.

Данное изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и применению.

Соединениям изобретения соответствует формула в которой R¹ и R⁷ каждый представляет галоген, трифторметил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетероарил, R² и R³ каждый представляет водород или C₁-C₆-алкил, R⁴ и R⁵ каждый представляет водород, галоген, трифторметил, C₁-C₆-алкоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетероарил, R⁶ представляет водород, C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил-C₁-C₆-алкил или -CO₂R⁸, где R⁸ представляет сложноэфирную группу, m и p каждый = 0, 1, 1, 3 или 4, n = 1, 2, 3 или 4, z представляет группу формулы где R⁹ и R¹⁰ каждый представляет водород, C₁-C₆-алкил или необязательно замещенный фенил-C₁-C₆-алкил, X представляет кислород или серу и Y представляет группу формулы где R¹¹ и R¹² каждый представляет водород, C₁-C₆-алкил, трифторметил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетероарил; а также соли и сольваты этих соединений.

Соединения изобретения показаны для применения в лечении заболеваний центральной нервной системы. Соединения проявляют активность в испытаниях, указывающих на серотонергическую модуляцию.

Вышеприведенная формула (I) включает две группы соединений и

из которых рекомендуются соединения формулы (II).

Группе предпочтительных соединений соответствует формула

В вышеприведенной формуле (I) C₁-C₆-алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил, предпочтительно метил или этил. C₁-C₆-Алкоксигруппа- это такая алкильная группа, которая присоединена к циклу через атом кислорода. Атом галогена предпочтительно представлен хлором, бромом или фтором, особенно хлором или фтором.

Замещенная фенильная группа является фенилом, замещенным одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями, выбранными из, например, C₁-C₄-алкила, особенно метила, C₁-C₄-алкоксигруппы, особенно метоксигруппы и этоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, особенно хлора и фтора, тригалогенметила, особенно трифторметила, карбоксигруппы и C₁-C₄-алкокси-карбонила. Замещенная фенил C₁-C₆-алкильная группа имеет один или несколько вышеуказанных заместителей в фенильном цикле и предпочтительно представлена замещенным бензилом. Замещенный нафтил или гетероарил также могут быть замещены одним или несколькими вышеуказанными заместителями. Возможно замещенный фенил-C₁-C₆-алкил предпочтительно представлен бензилом.

Сложноэфирная группа может быть алифатической или ароматической, и наиболее предпочтительными сложными эфирами являются алкиловые эфиры, производные от C₁C₄-алканолов, особенно метиловый и этиловый сложные эфиры.

Гетероарильная группа может иметь один или несколько гетероатомов, выбранных, например, из кислорода, азота и серы, и предпочтительно содержит 5-10 атомов углерода. Предпочтительно гетероарильная группа соответствует формуле

где Q представляет группу -O-, -S- или -NR- и R представляет водород или C₁-C₆-алкил. Или же гетероарильная группа может включать конденсированный бензольный цикл, как, например,

Другие гетероарильные группы включают группы следующих формул

К предпочтительным соединениям относятся соединения, характеризующиеся одним или несколькими следующими признаками:
(i) X - кислород,
(ii) Z - группа и R⁹ - водород или C₁-C₆-алкил,
(iii) R⁹ - водород,
(iv) R¹ - галоген, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкоксигруппа,
(v) m = 0, 1 или 2,
(vi) p = 0, 1 или 2,
(vii) R² и R³ - водород,
(viii) R⁴ - водород,
(ix) R⁵ - водород, трифторметил или C₁-C₆-алкил,
(x) R⁵ - водород,
(xi) R⁶ - водород,
(xii) R⁷ - галоген, трифторметил, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкоксигруппа,
(xiii) R¹¹ и R¹² - водород.

Очевидно, что при наличии более одного R¹ или более одного R⁷ заместителя эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, при n = 2, 3 или 4 значения R² и R³, присоединенных к каждому атому углерода, не обязательно идентичны.

Группе предпочтительных соединений соответствует формула

в которой R⁹ - водород, или C₁-C₆-алкил, R^1', R^1'', R^7' и R^7'' каждый представляет водород, галоген, C₁-C₆-алкил и C₁-C₆-алкоксигруппу, R⁵ - водород или трифторметил и Y группа формулы

а также соли этих соединений.

Очевидно, что соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, в результате чего возникают изомеры. Соединения, как правило, получают в виде рацемических смесей и обычно используют в таком виде, однако, при желании с помощью стандартных методик могут быть выделены и индивидуальные изомеры. Указанные рацемические смеси и индивидуальные оптические изомеры составляют часть настоящего изобретения. Рекомендуется применять энантиомерно чистые формы.

Разумеется, могут быть получены и соли соединений изобретения, и такие соли включены в объем настоящего изобретения. Соли добавления кислот, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми неядовитыми солями с приемлемыми кислотами, к примеру с неорганическими кислотами, например: хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной или фосфорной кислотами или органическими карбоновыми кислотами, например: гликолевой, малеиновой, гидроксималеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, салициловой, о-ацетоксибензойной кислотами или органическими сульфокислотами, например: 2-гидроксиэтансульфоновой, п-толуолсульфокислотой или нафталин-2-сульфокислотой.

Помимо фармацевтически приемлемых солей в объем изобретения включены и другие соли. Такие соли могут служить промежуточными продуктами при очистке целевых соединений или могут применяться для получения других, например, фармацевтически приемлемых солей с кислотами, могут также применяться для идентификации, характеристики или очистки.

Изобретение включает также сольваты, например сольваты с простыми эфирами, к примеру сольваты, образованные с диоксаном и тетрагидрофураном, или спиртовые сольваты, такие как, например, сольваты с метанолом и этанолом.

Кроме того, объем изобретения включает способ получения соединений формулы (I), состоящий в реакции соединения формулы

где H - Y представляют группу формул

а R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹¹, R¹² и p принимают вышеуказанные значения с соединением формулы

где Q представляет уходящую группу, например: галоген, мезилат или тозилат, а Z, X, R¹, R², R³, n и m принимают вышеуказанные значения.

Реакцию рекомендуют проводить в инертном органическом растворителе, таком как, например: метилизобутилкетон или ацетонитрил в температурном интервале 80-110^oC. Реакция проходит в щелочных условиях в присутствии, например: карбоната натрия или карбоната калия.

Соединения формулы (V) либо известны, либо могут быть синтезированы хорошо известными специалистам методами. Например, соединения формулы (V), являющиеся тетрагидропиридоиндолами, в которых H - Y представляет собой группу формулы

могут быть получены реакцией соответствующего гидразина с N-защищенным пиперидин-3-оном, согласно, например, следующему уравнению реакции:

в присутствии карбоната калия с последующей обработкой уксусной и хлористоводородными кислотами и затем щелочью. Удаление защитной группы проводят гидрированием в присутствии палладия на угле.

Промежуточные тетрагидропиридоиндолы, в которых H - Y представляет группу формулы

могут быть получены аналогичным путем использованием соответствующего N-защищенного пиперидин-4-она, например, формулы

Галогенэтилбензимидазолон и тион-производные формулы (VI) являются либо известными соединениями, либо могут быть синтезированы стандартными методами, например реакцией соединения формулы

с соединением формулы Q'(CR²R³)_nQ, где Q и Q' представляют уходящие группы.

Альтернативный путь получения соединений изобретения заключается в аналогичной обращенной конденсации двух основных компонентов молекулы, например, реакцией соединения формулы

с соединением формулы

где Q представляет уходящую группу.

Такие реактивы могут быть синтезированы вышеприведенными или аналогичными методами.

Очевидно, что если один или несколько R⁹, R¹⁰ и R⁶ отличны от водорода, группы могут быть введены в указанных положениях алкилированием.

Как упоминалось выше, соединения изобретения обладают полезной активностью по отношению к центральной нервной системе. Соединения активны в отношении серотонинового (5-ГT_1Dα) рецептора. Их способность к связыванию показана в тестах, описанных в работе: Zgombick J.M. и др. Molecular Pharmacology т. 40, 1992, стр. 1036-1042, и соединения изобретения, описанные в нижеследующих Примерах, имеют значение Ki в интервале 20 - 5000 нМ. Отдельные соединения, например соединения формулы III, обладают активностью в связывании с 5-ГT_1Dβ рецептором. Кроме того, соединения показывают активность в связывании с 5-ГТ2А рецепторами, что продемонстрировано в тестах, описанных в работе: Leusen J.E. и др. Molecular Pharmacology т. 21, 1981, стр. 301-314.

Вследствие их селективного сродства с 5-ГТ рецепторами соединения настоящего изобретения показаны для применения в лечении разнообразных состояний, например: ожирения, булимии, алкоголизма, боли, депрессии, гипертензии, старения, потери памяти, сексуальных расстройств, беспокойства, шизофрении, нарушений желудочно-кишечного тракта, головной боли, сердечно-сосудистых нарушений, отвыкания от курения, привыкания к наркотическим средствам и рвоты.

Соединения изобретения эффективны в широком интервале дозировок. Реальная вводимая доза зависит от таких факторов, как конкретное применяемое соединение, подлежащее лечению состояние, а также тип и размер подлежащего лечению млекопитающего. Однако, необходимые дозировки обычно охватываются интервалом 0,01 - 20 мг/кг в день, для лечения, например, взрослого человека могут применяться дозировки в интервале 0,5 - 100 мг в день.

Соединения изобретения обычно вводятся перорально или инъекцией, и для целей соединения, как правило, применяются в виде фармацевтических композиций. Такие препараты получают путем, хорошо известным спецалистам-фармацевтам, и включают по меньшей мере одно активное соединение.

Соответственно изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. При изготовлении композиций изобретения активный компонент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может иметь вид капсулы, саше, бумажного или иного контейнера. Наполнитель может быть твердым, полужидким или жидким продуктом, выполняющим роль носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Отдельные примеры приемлемых наполнителей включают: лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропил-гидросибензоат, тальк, стеарат магния или масло. При желании композиции изобретения могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или задержанное выделение активного ингредиента после его введения больному.

В зависимости от способа введения вышеуказанные композиции могут быть получены в виде таблеток, капсул или суспензий для приема перорально и инъектируемых растворов или суспензий для введения парентерально, или в виде суппозиториев. Композиции предпочтительно готовят в единичных дозированных формах, причем каждая дозированная форма содержит 0,5-100, как правило, 1-100 мг активного компонента.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

1-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-1-этил] - 1,3-дигидробензимидазол-2-он
В метилизобутилкетоне (50 мл) суспендируют 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо-[3,4-b] индол (1,5 г, 8,7 ммоля). К полученной смеси добавляют 1-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (1,958 г, 9,58 ммоля) в смеси с карбонатом натрия (1,11 г, 10,45 ммоля) и тетрабутиламмониййодидом (10 мг). Суспензию нагревают 2 дня при 90^oC в инертной (N₂) атмосфере. Затем смесь концентрируют досуха в вакууме. Добавляют воду (70 мл) с последующим прибавлением 2 н. HCl до pH 1. Смесь экстрагируют CHCl₃ (2 х 70 мл), подщелачивают до pH 10 добавлением 5 н. NaOH и вновь экстрагируют CHCl₃ (3 х 70 мл). Органические растворы объединяют, промывают рассолом, разделяют и сушат над (MgSO₄). Очисткой полученного твердого продукта хроматографией CHCl₃, MeOH (2%)) получают желтое вещество с т.пл. 214-216^oC.

Пример 2.

2-((3,3-Диметил)оксиндолил)этанол
В сухом диметилформамиде растворяют 3,3-диметилоксиндол (1,1 эквивалента). Порциями добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (1,1 эквивалента) и смесь перемешивают 1 час в атмосфере азота при 25^oC. Добавляют 2-(2-хлорэтил) тетрагидро-2H-пиран (1 эквивалент) вместе с каталитическим количеством йодида натрия. Реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота при 70^oC, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и испаряют досуха при пониженном давлении. Полученное масло переносят в метанол и перемешивают при комнатной температуре с п-толуолсульфокислотой. Спустя восемь часов растворитель удаляют и заменяют этилацетатом. Раствор промывают (2 раза) насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают досуха. Колоночной хроматографией полученного масла на силикагеле (элюент этилацетат-гексан, 1:1) получают 2-((3,3-диметил)оксиндолил)этанол.

1-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-1-этил)- 1,3-дигидро-3,3-диметил-2H-индол-2-он
В дихлорметане растворяют 2-((3,3-диметил)оксиндолил)-этанол (1,1 эквивалента), охлаждают при перемешивании в атмосфере азота до 0^oC и добавляют метансульфонилхлорид (1 эквивалент). Смесь перемешивают 30 минут, промывают холодной разбавленной соляной кислотой, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют досуха. Полученное масло растворяют в ацетонитриле и добавляют к раствору тетрагидро- β - карболина (1 эквивалент), содержащему карбонат кальция (2,5 эквивалента) и йодид калия (0,1 эквивалента). Реакционную смесь кипятят три дня в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в этилацетат. Полученный раствор промывают дважды водой, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-метанол) получают масло, которое переносят в этилацетат. Добавляют малеиновую кислоту (1 эквивалент). Раствор выдерживают 12 часов в холодильнике и после отделения белых кристаллов получают 1-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)-1-этил)- 1,3-дигидро-3,3-диметил-2H-индол-2-он в виде его мономалеата, температура плавления 156-158^oC.

1-(2-(2,3,4,5-Тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)-1-этил)- 1,3-дигидро-3,3-диметил-2H-индол-2-он
Данное соединение получено из тетрагидро- γ -карболина и 2-((3,3-диметил)оксиндолил)этанола по вышеприведенной методике и выделено в виде его мономалеата, температура плавления 111-114^oC.

1-(2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-2H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Данное соединение получено из 1-хлорэтилбензимидазолона и тетрагидрохармана (ICS Perk I (1983) 265) по стандартной методике и выделено в виде его мономалеата, температура плавления 174-176^oC.

1-(2-(3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил)-1,3- дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Данное соединение получено из 1-хлорэтилбензимидазолона и 3-метил-1,2,3,4-тетрагидро- β -карболина (Chem.Abs. 59 7501g) по стандартной методике и выделено в виде его гидрохлорида, температура плавление 183-186^oC.

Пример 3.

6-Хлор-1-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К механически перемешиваемой суспензии 6-хлор-1-(2-мезилоксиэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазолон-2-она (1г, 3,443 ммоля) (патент США 4,035,369) в изобутилметилкетоне (30 мл) добавляют карбонат калия (0,403 г, 3,8 ммоля) и нагревают с механическим перемешиванием 24 часа до кипения в атмосфере азота, охлаждают, растворитель испаряют в вакууме, остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл), объединяют, промывают водой и сушат (MgSO₄). Сульфат магния отфильтровывают и испарением фильтрата в вакууме получают оранжево-желтый остаток, ополаскиванием которого диэтиловым эфиром получают желтое твердое вещество. Хроматографией этого продукта вытеснительной хроматографией на диоксиде кремния (MeOH-CHCl₃, 5:95) получают бензимидазолон, температура плавления 138-140^oC.

Пример 4.

3-(Мезилоксиэтил)бензотиазолин-2-он
К 3-(2-гидроксиэтил)бензотиазолин-2-ону (3,9 г, 20 ммолей) (J.J.D'Amico, F. G. Bollinger; J. Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 1601) и триэтиламину (3,478 мл, 2,525 г, 25 ммолей) в дихлорметане (80 мл) прибавляют по каплям и перемешивании метансульфонилхлорид (1,625 мл, 2,4 г, 21 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают водой, сушат (MgSO₄), фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают заглавное соединение.

3-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)этил)-1,3- дигидробензотиазолин-2-он
К смеси 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индола (1,144 г, 6,65 ммоля) и 3-(2-мезилоксиэтил)бензотиазолин-2-она (1,815 г, 6,648 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляют карбонат калия (1,105 г, 8 ммолей) и смесь кипятят 24 часа с механическим перемешиванием в атмосфере азота. Избыток ацетонитрила испаряют в вакууме с получением белого твердого продукта, который распределяют между этилацетатом и водой (150 мл, 1:1) и затем разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (75 мл) и этилацетатные растворы объединяют, промывают водой и сушат (MgSO₄). Растворитель (этилацетат) испаряют в вакууме с получением желтого твердого продукта, хроматографией которого на колонке с диоксидом кремния и элюированием этилацетатом получают соединение, температура плавления 109-111^oC.

Пример 5.

3-(2-Мезилоксиэтил)бензоксазолин-2-он
К перемешиваемому раствору 3-(2-гидроксиэтил)бензоксазолин-2-она (5г, 27,933 ммоля) (J. Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 1601) и триэтиламина (5,947 мл, 4,318 г, 42,75 ммоля) в дихлорметане (60 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,21 мл, 3,265 г, 28,5 ммоля) и смесь перемешивают три дня при комнатной температуре. Растворитель испаряют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом, промывают соляной кислотой (2M, 5 х 50 мл), гидрокарбонатом натрия (2 х 20 мл), сушат (MgSO₄) и испарением растворителя в вакууме получают заглавное соединение.

3-(2-(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[3,4-b]индол-2-ил)этил)бензоксазолин -2-он
Смесь карбоната калия (0,828 г, 6 ммолей), 3-(2-мезилоксиэтил) бензоксазолин-2-она (1,494 г, 5,814 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-b]индола (1 г, 5,814 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) кипятят 16 часов в атмосфере азота. Растворитель испаряют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (80 мл) и водой (30 мл). Воду отделяют и добавляют соляную кислоту (0,5 М, 40 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, суспендируют в растворе гидроксида натрия (2 М, 60 мл) и промывают хлороформом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты хлороформа промывают водой (30 мл), сушат (MgSO₄), растворитель отфильтровывают и испаряют в вакууме. После обработки остатка смесью диэтиловый эфир-этилацетат (3:1, 40 мл) получают мелкий хлопьевидный осадок. Полученный фильтрат испаряют в вакууме и хроматографией остатка на диоксиде кремния (этилацетат-петр. эфир 40-60, 3:2) получают заглавное соединение, температура плавления 135-137^oC.

Пример 6.

2-трет-Бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индол
К 2-фазной смеси 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (5 г, 29,07 ммоля), 2 М раствора гидроксида натрия (100 мл) и дихлорметана (80 мл) добавляют ди-трет-бутилкарбонат (6,35 г, 29,09 ммоля) и смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Слой дихлорметана отделяют, водный слой экстрагируют дихлорметаном (120 мл). Водный слой отделяют, слои дихлорметана объединяют, промывают 1 М соляной кислотой (100 мл), раствором гидрокарбоната натрия и сушат (MgSO₄). Сульфат магния отфильтровывают и выпариванием фильтрата в вакууме получают защищенный бета-карболин.

2-трет-Бутоксикарбонил-9-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индол
К суспензии гидрида натрия в виде дисперсии в масле (50%, 0,388 г, 0,194 г; 8,088 ммоля) в атмосфере азота прибавляют по каплям и перемешивании 2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b] индол (2 г, 7,353 ммоля) в ТГФ (25 мл). Спустя один час добавляют ДМФА (5 мл), смесь перемешивают 30 минут, после чего добавляют йодметан (0,546 мл, 1,245 г, 8,088 ммоля). Через два часа добавляют дополнительное количество йодметана (2 мл, 4,56 г, 29,626 ммоля) и смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Затем смесь распределяют между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл) и водный слой вновь экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Этилацетатные экстракты объединяют, промывают разбавленной соляной кислотой (1M, 2 х 50 мл), водой и сушат (MgSO₄). Сульфат магния отфильтровывают и испарением фильтрата в вакууме получают метилированный бета-карболин.

9-Метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индол
К раствору 2-трет-бутоксикарбонил-9-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (1,848 г, 6,461 ммоля) в дихлорметане (25 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3,5 мл, 45,23 ммоля) и смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют дихлорметаном (125 мл), промывают 2 М раствором гидроксида натрия (2 х 50 мл), водой и сушат (MgSO₄). Сульфат магния отфильтровывают и испарением фильтрата в вакууме получают заглавное соединение.

9-Метил-1-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-этил)- 1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К механически перемешиваемой смеси 9-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индола (1,08 г, 5,81 ммоля), 1-(2-хлор-этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (1,14 г, 5,81 ммоля), карбоната натрия (0,6625 г, 6,25 ммоля) и изобутилметилкетона (30 мл) добавляют тетра-н-бутиламмониййодид (100 мл) и нагревают 24 часа при 90^oC, охлаждают и оставляют на 48 часов. Растворитель испаряют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетат сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель испаряют в вакууме. Полученный загрязненный остаток очищают препаративной ЖХВР (60% ацетонитрила, 40% воды, 0,1% NH₃) и получают продукт с температурой плавления 166-167^oC (толуол).

Пример 7.

1-Фенилметил-3-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил 1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она моногидрохлорид
В ДМФА (10 мл) растворяют 1-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-9-H-пиридо [3,4-b] индол-2-ил)-1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (1 г, 3 ммоля). К раствору добавляют 60%-ный гидрид натрия (0,132 г, 3,3 ммоля) и смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют бензилбромид (0,39 мл, 3,31 ммоля) и раствор перемешивают 24 часа при комнатной температуре.

После концентрирования смеси в вакууме добавляют воду (50 мл), осадок экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный твердый продукт переносят в этилацетат (20 мл), и через раствор пробулькивают хлористый водород. Перекристаллизацией образовавшегося осадка из смеси метанол-диэтиловый эфир получают вещество кремового цвета с температурой плавления 215-217^oC.

Следующее соединение получено аналогичным путем:
1-Метил-3-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 182-184^oC (выделен в виде гидрохлорида).

Пример 8.

7-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол
В 9 мл воды растворяют гидрохлорид 6-фтортриптамина (0,511 г, 2,38 ммоля). Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (0,241 г, 2,618 ммоля) с последующим добавлением КОН (0,129 г, 2,31 ммоля). Образовавшийся осадок перемешивают один час при комнатной температуре, после чего одной порцией добавляют концентрированную HCl (0,6 мл). Смесь кипятят 30 минут, добавляют дополнительное количество концентрированной соляной кислоты (0,6 мл) и смесь кипятят еще 15 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавлением 5 н. раствора гидроксида натрия подщелачивают до pH 12. Затем смесь экстрагируют хлороформом (4 х 75 мл), разделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрированием в вакууме получают снежно-белое твердое вещество.

Аналогичным путем получены следующие соединения (см. также Заявку на Европейский патент N 94302608.8, Публикация 0 620 222):
7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол,
7-метил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол,
6-метил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол,
6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол.

1-[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил) этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазолон-2-он
В 35 мл метилизобутилкетона суспендируют 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол (1,5 г, 7,42 ммоля). К суспензии добавляют 1-хлорэтил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (1,605 г, 8,16 ммоля), карбонат натрия (0,944 г, 8,904 ммоля) и йодид тетрабутиламмония (0,03 г). Смесь нагревают два дня в атмосфере азота при 90^oC. Затем смесь концентрируют в вакууме, переносят в воде (75 мл) и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Смесь сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой полученного масла вытеснительной хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью хлороформ-метанол получают желтое вещество с температурой плавления 116-117^oC.

Аналогичным путем получают следующие соединения:
1-[2-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 2-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 115-117^oC,
1-[2-(8-бром-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол- 2-ил)-1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 141-143^oC,
1-[2-(8-хлор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол- 2-ил)-1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 188-189^oC,
1-[2-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 2-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 104-106^oC.

Пример 9.

6-Гидроксиметилиндол
В высушенном над натрием тетрагидрофуране (150 мл) суспендируют литийалюминийгидрид (3,48 г, 91,7 ммоля). Суспензию перемешивают в атмосфере азота. В сухом тетрагидрофуране (50 мл) растворяют метил-(индол-6-ил)метаноат (8 г, 45,7 ммоля) и раствор по каплям прибавляют к суспензии литийалюминийгидрида. Смесь перемешивают три часа при комнатной температуре. Добавляют воду (10 мл) по каплям с последующим прибавлением 2 н. соляной кислоты (30 мл). Экстрагированием смеси диэтиловым эфиром (3 х 150 мл) получают светло-пурпурное масло.

6-Метилиндол
В этаноле (70 мл) растворяют 6-гидроксиметилиндол (6,135 г, 41,69 ммоля). В уксусной кислоте (70 мл) суспендируют 10% паладия на угле (0,61 г) и суспензию добавляют к этанольному раствору (70 мл). Смесь помещают в прибор для гидрирования при повышенном давлении и гидрируют при 60 фунт/кв. дюйм (414 кПа). Через 20 часов смесь фильтруют через цеолит и полученный раствор концентрируют в вакууме. Очисткой смеси вытеснительной хроматографией с применением в качестве растворителя хлороформа получают бесцветное масло.

6-Метилиндол-3-карбоксальдегид
К диметилформамиду (26 мл) в течение десяти минут прибавляют по каплям при -5^oC оксихлорид фосфора (3,2 мл, 34,3 ммоля). К полученному раствору добавляют в течение 10 минут раствор 6-метилиндола (3,307 г, 25,2 ммоля) в диметилформамиде (32 мл). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем четыре часа нагревают при 50^oC. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее переносят на лед (500 г). Водный раствор оставляют на 16 часов, после чего к коричневому раствору прибавляют по каплям раствор гидроксида натрия (6 г) в воде (22 мл). Образовавшийся желтый осадок кипятят и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и затем до 5^oC. Осадок отфильтровывают и промывают водой (800 мл), сушат при пониженном давлении и после дополнительной сушки в вакууме при 50^oC в течение 16 часов получают желтый твердый продукт.

6-Метил-3-(2-нитроэтилиденил)-1H-индол
В нитрометане (60 мл) суспендируют 6-метилиндон-2-карбоксальдегид (3,5 г, 21,99 ммоля), добавляют ацетат аммония (0,562 г, 7,3 ммоля) и смесь кипятят три часа в атмосфере азота. Смесь охлаждают и добавляют дополнительное количество ацетат аммония (0,762 г, 9,9 ммоля). Смесь кипятят еще девять часов и затем оставляют на 13 часов при комнатной температуре. Смесь дополнительно охлаждают в бане со льдом, фильтруют в вакууме, отсасывают досуха и после дополнительной сушки в вакууме при 50^oC получают оранжевый твердый продукт.

6-Метилтриптамин
В высушенном над натрием тетрагидрофуране (95 мл) суспендируют литийалюминийгидрид (3,993 г, 105 ммолей) и суспензию охлаждают в бане со льдом. В течение 15 минут по каплям прибавляют 6-метил-3-(2-нитроэтилиден)индол (3,723 г, 18,31 ммоля) в тетрагидрофуране (80 мл). Смесь кипятят в атмосфере азота 16 часов, охлаждают до комнатной температуры и затем дополнительно охлаждают в бане со льдом. К смеси добавляют по каплям воду (120 мл). Добавляют этиловый эфир (200 мл) и органический раствор декантируют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Эфирные растворы объединяют и промывают 2 н. соляной кислотой (2 х 200 мл). Водный слой отделяют и подщелачивают 50%-ным раствором гидроксида натрия до pH 12. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл), отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и после концентрирования в вакууме получают твердый продукт кремового цвета.

1-[2-(7-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
В N-метилпирролидоне (5 мл) растворяют 7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол (0,4 г, 21,4 ммоля). К этой смеси добавляют 1-хлорэтил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (0,454 г, 2,31 ммоля), карбонат калия (0,739 г, 5,25 ммоля) йодид натрия (0,385 г, 2,57 ммоля). Указанные компоненты нагревают три часа в атмосфере азота при 80^oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят на лед (20 г). Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой (3 х 20 мл). Осадок сушат в вакууме при 50^oC и после очистки вытеснительной хроматографией на оксиде кремния с элюированием смесью хлороформ-метанол получают желтое вещество с температурой плавления 119-121^oC.

Аналогичным путем получены следующие соединения:
1-[2-(8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 110-112^oC.

1-[2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 105-107^oC.

Пример 10.

7-Фтор-2,3,4-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол
В этанол (80 мл) вносят моногидрат гидрохлорида 4-пиперидона (4,55 г) и гидрохлорид 3-фторфенилгидразина (4,85 г) и смесь кипятят один час. В смесь пробулькивают хлористый водород и кипячение продолжают еще 1,5 часа. Раствор охлаждают до 0^oC, гидрохлорид отфильтровывают, промывают этанолом, растворяют в кипящей воде, обесцвечивают активированным углем и фильтруют. К теплому раствору добавляют 2 М раствор гидроксида натрия до нейтральной реакции по индикаторной бумаге. Бледно-кремовый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают белое твердое вещество, являющееся смесью 7-фтор- и 9-фторизомера в отношении 86:14 соответственно ЖХВД).

Данная методика применена (J. Chеm. Soc. (C), 1968, 1235-1243) для получения следующих известных соединений:
8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол, температура плавления 210^oC (Патент США 3,419,568) (из гидрохлорида 4-фторфенилгидразина),
2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол, температура плавления 226^oC (J.Che. Soc. (C), 1968, 1235-1243) (из гидрохлорида фенилгидразина),
6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол, температура плавления 220^oC (из 2-фторфенилгидразина гидрохлорида).

1-[2-(2,3,4,5-(Тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)-1-этил] - 1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
В сухом ацетонитриле (150 мл) растворяют 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол (2,15 г). К раствору добавляют каталитическое количество йодида натрия, карбонат натрия (2,25 г) и 1-хлорэтил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (2,8 г). Смесь кипятят 48 часов с перемешиванием, горячий раствор отфильтровывают от неорганических веществ и испаряют в вакууме. Остаток ополаскивают этанольным раствором хлористого водорода. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают этанолом, растворяют в горячей воде, фильтруют и подщелачивают 50%-ным раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Сырой твердый продукт растворяют в 5%-ном метаноле в хлороформе, пропускают через слой диоксида кремния в вытеснительной хроматографии, испаряют и ополаскивают ацетонитрилом. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Перекристаллизацией осадка из диоксана получают монодиоканолат с температурой плавления 114-117^oC.

Аналогичным путем получены следующие соединения:
1-[2-(8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 200,5-201,5^oC (из 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]- индола),
1-[2-(6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 214-216^oC (из 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]-индола,
1-[2-(7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил] - 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 125-127^oC. Соединение содержит 6-10% 9-изомера (из 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (+14% 9-изомера).

Пример 11.

Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента, получают следующим образом.

Активный компонент - 10 мг
Крахмал - 160 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 13 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 14 мг
Стеарат магния - 3 мг
Всего - 300 мг
Активный компонент, крахмал и целлюлозу тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и просеивают через сито. Полученные в результате гранулы сушат и снова пропускают через сито. К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния и после смешивания прессуют в таблетирующей машине и получают таблетки, каждая из которых весит 300 мг.

Пример 12.

Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг лекарственного средства, получают следующим образом.

Активный компонент - 20 мг
Высушенный крахмал - 178 мг
Стеарат магния - 2 мг
Всего - 200 мг
Активный компонент, крахмал и стеарат магния просеивают через сито и полученной смесью в количестве 200 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Формула изобретения

1. Производное азола общей формулы I

в которой R¹ и R⁷ каждый представляет галоген, C₁ - C₆алкил, C₁ - C₆алкокси; R² и R³ каждый представляет водород или C₁ - C₆алкил; R⁴ и R⁵ каждый представляет водород или галоген; R⁶ представляет водород или C₁ - C₆алкил; m и p каждый равен 0, 1 или 2, n равно 2; Z представляет собой

где R⁹ и R¹⁰ каждый представляет водород, C₁ - C₆алкил или фенил-C₁ - C₆алкил; X представляет кислород; Y представляет собой
,
где R¹¹ и R¹² каждый представляет водород, C₁ - C₆алкил, а также его соли и сольваты.

2. Соединение по п.1 общей формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹¹, R¹², X, Z, m, n, p принимают значения, определенные в п.1.

3. Соединение по п.2, в котором X представляет собой кислород.

4. Соединение по п.3, в котором Z представляет группу

и R⁹ представляет водород или C₁ - C₆-алкил.

5. Соединение по п.1, в котором Z представляет группу

X представляет кислород,
где R⁹ представляет водород или C₁ - C₆-алкил, m равно 0, 1 или 2, n равно 2, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет водород.

6. Производное бензимидазола общей формулы Iа

в которой R⁹ представляет водород или C₁ - C₆-алкил, R^1', R^1'', R^7' и R^7'' каждый представляет собой водород, галоген, C₁ - C₆алкил или C₁ - C₆алкоксигруппу, R⁵ представляет водород, Y представляет собой

и его соли.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении серотонинового (5-HT_1Dα) рецептора, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

8. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, обладающее активностью в отношении серотонинового (5-HT_1Dα) рецептора.

Приоритет по пунктам:
02.06.95 по пп.1 - 3, 7 и 8;
12.09.94 по пп.4 - 6.