Способ лечения больных гемохроматозом путем цитафереза

 

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных гемохроматозом. Предварительно проводят курс наружного лазерного облучения области тимуса, селезенки, правой и левой долей печени. Плотность мощности 12,8 мВт/см², мощность излучения 1,6 · 10^-3 Вт, время общей экспозиции 1,5-2 мин, количество сеансов 10-12. Далее проводят 2-5 сеансов цитафереза, где половину полученной во время цитафереза плазмы возвращают больному. Оставшуюся плазму замораживают при температуре (-4) - (-6)^oC в течение 12-15 ч. Затем размораживают при комнатной температуре, центрифугируют и полученную надосадочную плазму замораживают в течение 22-25 ч при температуре (-22) - (-35)°С. После чего размораживают при комнатной температуре, центрифугируют и полученную надосадочную плазму возвращают больному. Способ позволяет снизить содержание сывороточного железа, сократить сроки пребывания в стационаре. 2 табл.

Известен способ лечения больных гемохроматозом с использованием деферроксамина /десфераль, десферин/, при котором ежедневно вводится 10% раствор этого препарата внутримышечно или внутривенно капельно. Длительность курса 20-40 дней. Препарат образует комплексные соединения с железом и способствует удалению железа из железосодержащих белков /ферритина и гемосидерина/. Однако, при применении препарата возможно появление крапивницы, экзантемы. В ряде случаев при внутривенном введении бывают коллаптоидные реакции. При длительном использовании наблюдается помутнение хрусталика. Препарат противопоказан во время беременности. Все это значительно ограничивает возможности использования данного препарата /Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.2. - М., Медицина, 1988, с. 187: Подымова С.Д. Болезни печени. М., Медицина, 1993, с. 396/.

Известен способ лечения больных гемохроматозом диетотерапией. Диета, богатая белками без продуктов, содержащих железо. Однако, данный способ может быть использован лишь в качестве базисной терапии, т.к. не приводит к значительному уменьшению содержания железа /Подымова С.Д. Болезни печени. М. , Медицина, 1993, с. 396/.

Известен способ лечения больных гемохроматозом частыми кровопусканиями по 500 мл еженедельно в течение 2-3 лет под контролем уровня железа сыворотки. В последующем интервал между кровопусканиями может быть увеличен до 2-3 месяцев. Потери крови во время кровопускания следует компенсировать полноценной диетой с повышенным содержанием белка. Однако, данный способ трудоемкий, в ряде случаев вызывает нарушения гемодинамики и белково-электролитные расстройства, что существенно ограничивает возможности применения данного способа лечения /Златкина А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М., Медицина, 1994, с. 298, Бондарь З.А. Клиническая гепатология, М., Медицина, 1970, с. 56/.

В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности выбран способ лечения больных гемохроматозом путем плазмафереза. Во время плазмафереза с элиминацией плазмы удаляется сывороточное железо. Однако, при данном способе лечения происходит потеря белка и электролитов, для коррекции которых требуются дорогостоящие препараты /альбумин, плазма, реополиглюкин и т. д. /. При данном способе снижение сывороточного железа незначительно /Логинов А.С., Токарев Ю.Н., Сеттарова Д.А., Сухарева В.В. Современная диагностика и способы лечения наследственного гемохроматоза. "Тер.архив", 1988, N 10, с.117-121/.

Задачей данного изобретения является разработка нового способа лечения больных гемохроматозом, который позволит значительно повысить эффективность лечения, добиться выраженного снижения уровня сывороточного железа, что приводит к уменьшению сроков пребывания больных в стационаре и увеличению продолжительности ремиссии.

Поставленная задача решается тем, что предварительно проводится курс наружного лазерного облучения области тимуса, селезенки, правой и левой долей печени. Плотность излучения - 12,8 мВт/см², мощность - 1,6 · 10^-3 Вт, время общей экспозиции - 1,5-2 минуты, количество сеансов - 10-12. Далее проводится 2-5 сеансов цитафереза. Половину полученной во время цитафереза плазмы возвращают больному, а оставшуюся плазму замораживают при температуре 4-6^oC в течение 12-15 часов, затем размораживают при комнатной температуре, центрифугируют и полученную надосадочную плазму замораживают в течение 22-25 часов при температуре от -22^oC до -35^oC, после чего размораживают при комнатной температуре, снова центрифугируют и полученную надосадочную плазму возвращают больному.

Способ осуществляется следующим образом. Предварительно проводится курс наружного лазерного облучения гелио-неоновым лазером области тимуса, селезенки, правой и левой долей печени. Плотность излучения - 12,8 мВт/см², мощность - 1,6·10^-3 Вт, время общей экспозиции - 1,5-2 минуты, количество сеансов - 10-12. Далее проводится 2-5 сеансов цитафереза контейнерным способом с одномоментным забором до 1000 мл крови. Половину полученной во время цитафереза плазмы возвращают больному, а оставшуюся плазму замораживают при температуре -4-6^oC в течение 12-15 часов, затем размораживают при комнатной температуре, центрифугируют и полученную надосадочную плазму замораживают в течение 22-25 часов при температуре от -22^oC до -35^oC, после чего размораживают при комнатной температуре и снова центрифугируют и полученную надосадочную плазму возвращают больному.

Представленный способ лечения был применен у 10 больных. В качестве примера приведены выписки из историй болезни.

Пример N 1.

История болезни N 504, больной Л., 47 лет.

Диагноз: Первичный гемохроматоз /HLA-A₃; B_14,35; C₄/. Микронодулярный цирроз печени, активный, субкомпенсированный с явлениями портальной гипертензии и гиперспленизма.

Жалобы на момент поступления: общая слабость, ноющие боли в правом подреберье, боли в коленных и локтевых суставах, вздутие живота.

Болен около 3-х лет, неоднократно лечился в стационарах города, без существенного эффекта.

Объективно: состояние больного относительно удовлетворительное, кожные покровы темной окраски, печень выступает из-под края реберной дуги на 5 см, плотная, селезенка пальпируется. В анализах: Нв - 140 г/л, эритроциты - 4,1·10¹²/л, лейкоциты 5,8·10⁹/л, тромбоциты - 96,8·10⁹/л, СОЭ - 12 мм/час, общий белок - 69 г/л, гамма-глобулины - 25%, тимоловая проба - 58BCE, ACT - 0,39 ммоль/л, билирубин - 30 мкмоль/л, сывороточное железо 98,8, ЦИК - 295 опт. ед. , T_o - 68, T_A - 64, T_хелп - 57, T_супр - 12, иммуноглобулины: A - 1,3, ϕ - 16,7, M - 2,1.

Биопсия печени: дольковая и балочная структура печени нарушена: наряду с истинными дольками с выраженной дискомплектацией балок небольшие ложные дольки. Большая часть гепатоцитов гипертрофирована, остальные - с явлениями зернистой и баллонной дистрофии, некоторые с полыми ядрами. В цитоплазме более чем 90% клеток, мелкогранулярный пигмент, дающий положительную реакцию на железо /реакция Перлса/. Окраска орсеином по методу Шиката на HB_sAg отрицательная. Содержание гликогена при ШИК-реакции по методу МакМануса снижено только в гепатоцитах в состоянии дистрофии. Портальные тракты фиброзированы, содержат сближенные триады и умеренный лимфо-гистиоцитарный инфильтрат. В цитоплазме большинства макрофагов стромы и отдельных купферовских клеток глыбки железосодержащего пигмента. Заключение: Гемохроматоз: микронодулярный пигментный цирроз, гемосидероз 4 степени. Обнаружение в биоптате гепатоцитов с полыми ядрами не позволяет исключить у больного наличие сахарного диабета.

Проводимое лечение: мезим-форте, церукал, метацин, ЛИВ-52, проведен курс наружного лазерного облучения области тимуса, селезенки, правой и левой долей печени, плотность излучения - 12,8 мВт/см², мощность излучения - 1,6 · 10^-3 Вт, время общей экспозиции - 1,5 мин, количество сеансов - 10. Далее проведено 5 сеансов цитафереза с одномоментным забором 1000 мл крови, где половину полученной во время цитафереза плазмы возвратили больному, а оставшуюся плазму заморозили при температуре - 4^oC в течение 12 часов, затем разморозили при комнатной температуре, отцентрифугировали и полученную надосадочную плазму заморозили при температуре - 22^oC, после чего разморозили /спустя 22 часа/ при комнатной температуре, отцентрифугировали и надосадочную плазму возвратили больному. После проведенного лечения состояние больного улучшилось, прошла слабость, боли в правом подреберье, суставах, прошла желтушность, уменьшилась меланодермия. В анализах: Нв - 94 г/л, эритроциты - 2,81 · 10¹²/л, лейкоциты - 6,0 · 10⁹/л, лимфоциты - 40%. тромбоциты 170 · 10⁹/л, СОЭ - 15 мм/час, общий белок - 80 г/л, гамма-глобулины - 20%, тимоловая проба - 30 BCE, ACT - 0,1, АЛТ - 0,78 ммоль/л, амилаза - 28, билирубин - 26 мкмоль/л, сахар - 4,4 ммоль/л, сывороточное железо - 2,4, ЦИК - 153 опт. ед. , T_о - 24, T_A - 45, T_хелп. - 16, T_супр. - 10%, иммуноглобулины: A - 1,49, ϕ-21,7; M - 3,0.

Контрольная биопсия печени: Микронодулярный цирроз печени с очаговой гипертрофией гепатоцитов в центрах ложных и сохранившихся истинных долек. В отдельных клетках полые ядра. Реакция Перлса на железо и окраска орсеином на HB - антиген отрицательные. По сравнению с предыдущим исследованием - полное отсутствие железосодержащего пигмента, уменьшение степени выраженности гипертрофических и дистрофических изменений гепатоцитов. Пребывание в стационаре - 24 дня.

Пример N 2.

История болезни N 975, больной П., 30 лет.

Диагноз: Вторичный гемохроматоз /HLA- A₂; B_{5, 40}; C₄/. Хронический персистирующий гепатит.

Жалобы на момент поступления: общая слабость, чувство тяжести в правом подреберье, желтушность склер и кожный зуд.

Болен около 7 лет, неоднократно лечился в различных стационарах города без эффекта.

Объективно: состояние больного удовлетворительное, кожные покровы и склеры субиктеричны, печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка не пальпируется. В анализах: Нв - 140 г/л, эр. - 4,31 · 10¹²/л, СОЭ - 7 мм/час, п. п. - 0,96, лейк. - 5,7 · 10⁹/л, общий белок - 73 г/л, альбумины - 55%, гамма-глобулины - 24%, тимоловая проба - 28 BCE, ACT - 0,26, АЛТ - 0,52 ммоль/л, билирубин - 64 мкмоль/л, железо 27,1, ЦИК - 185 опт. ед., T_A - 73%, T_о - 84%, T_хелп - 80%, T_супр - 2%, иммуноглобулины - A - 2,7, M - 2,4, ϕ-23,1. Биопсия печени: дольковая структура печени сохранена, выраженная дискомплектация балок. Зернистая и баллонная дистрофия гепатоцитов, полиморфизм ядер. Содержание гликогена при ШИК-реакции по методу МакМануса несколько снижено. В цитоплазме более чем 90% гепатоцитов, мелкозернистый и пылевидный пигмент, дающий положительную реакцию Перлса на железо. Окраска орсеином по методу Шиката на HB_sAg отрицательная. Портальные тракты умеренно фиброзированы с небольшой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. В отдельных макрофагах стромы и купферовских клеток зерна железосодержащего железа. Заключение: Гемосидероз 4 степени, гемохроматоз.

Проводимое лечение: фестал, карсил, гемодез, проведен курс наружного лазерного облучения области тимуса, селезенки, правой и левой долей печени, плотность излучения - 12,8 мВт/см², мощность излучения - 1,6 · 10^-3 Вт, время общей экспозиции - 2 мин, количество сеансов - 12, далее проведено 4 сеанса Плазмафереза с одномоментным забором до 1000 мл крови, где половину полученной во время цитафереза плазмы возвратили больному, а оставшуюся плазму заморозили при температуре -6^oC в течение 15 часов, затем разморозили при комнатной температуре, отцентрифугировали и полученную надосадочную плазму заморозили при температуре -35^oC в течение 25 час, после чего разморозили при комнатной температуре, отцентрифугировали и надосадочную плазму возвратили больному. После проведенного лечения состояние больного улучшилось, прошла слабость, чувство тяжести в правом подреберье, желтушность кожи и склер, прошел кожный зуд.

В анализах, Нв - 90 г/л, эр. - 3,1 · 10¹²/л, лейк. - 5,8 · 10⁹/л, тромб. - 278 · 10⁹/л, СОЭ - 10 мм/час, п.п. - 0,78, общ. белок - 76 г/л, альбумины - 50%, тимоловая проба - 22 BCE, ACT - 0,26, АЛТ - 0,40 ммоль/л, билирубин - 20 мкмоль/л, ЦИК - 60 опт.ед., T_A - 45%, T_О - 24%, T_хелп - 23%, T_супр - 1%, иммуноглобулины - A - 3,18, М - 2,35, ϕ-15,3. В контрольной биопсии печени: Дольковая структура печени сохранена, умеренная дискомплектация балок, очаговая, зернистая дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер. Содержание гликогена в цитоплазме заметно не снижено. Умеренный фиброз портальных трактов с небольшой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. Реакция Перлса на железо и окраска на HB_sAg - отрицательная.

Заключение: По сравнению с предыдущим исследованием - полное отсутствие железосодержащего пигмента, уменьшение выраженности дистрофических изменений. Пребывание в стационаре - 22 дня.

Пример N 3.

История болезни N 20455, больной П., 45 лет.

Диагноз: Вторичный гемохроматоз /HLA - A_2,29; B_8,12/44//. Микронодулярный цирроз печени, активный, декомпенсированный, с явлениями портальной гипертензии и гиперспленизма, асцит. Жалобы на момент поступления: слабость, пожелтение склер, пигментация кожи, увеличение объема живота, носовые кровотечения, геморрагическая сыпь на теле, боли в коленных суставах. Больна около 2-х лет, неоднократно лечилась в стационарах без существенного эффекта.

Объективно: состояние больной средней тяжести, кожные покровы темной окраски, печень выступает из-под края реберной дуги на 5 см, плотная, селезенка пальпируется.

В анализах, Нв - 140 г/л, эритр. - 4,1 · 10¹²/л, лейк. - 5,8 · 10⁹/л, ц. п. - 0,98, лимф. - 35%, СОЭ - 30 мм/час, общий белок - 65 г/л, альбумины - 39%, гамма-глобулины - 29%, тимоловая проба - 63 BCE, сулемовая проба - 1,0, ACT - 0,42, АЛТ - 0,66 ммоль/л, амилаза - 14, билирубин - 40 мкмоль/л, сахар - 4,3, мочевина - 2,6, железо - 31,9, T_A - 30, T_o - 31%, T_хелп - 32%, T_супр - 12%, иммуноглобулины - A - 3,3, М - 2,0, ϕ-27,9%. Биопсия печени: Дольковая и балочная структура печени нарушена: небольшие ложные дольки, состоящие из гепатоцитов в состоянии гипертрофии, зернистой и баллонной дистрофии, ядра полиморфны. Содержание гликогена при ШИК-реакции по методу Мак Мануса несколько снижено. В цитоплазме более чем 90% клеток, мелкогранулярный пигмент, дающий положительную реакцию Перлса на железо. Окраска орсеином по методу Шиката на HB_sAg - отрицательная. Портальные тракты фиброзированы, содержат сближенные триады и умеренный лимфогистиоцитарный инфильтрат.

Большинство макрофагов стромы и отдельные купферовские клетки содержат глыбки железосодержащего пигмента.

Заключение: Гемохроматоз: микронодулярный цирроз печени, гемосидероз 4 степени.

Проводимое лечение: мезим-форте, фуросемид, панангин, аминокровин, проведен курс наружного лазерного облучения области тимуса, селезенки, правой и левой долей печени, плотность излучения - 12,8 мВт/см², мощность излучения - 1,6 · 10^-3 Вт, время общей экспозиции - 1,8 мин, количество сеансов - 11. Далее проведено 2 сеанса цитафереза с одномоментным забором до 1000 мл крови, где половину полученной во время цитафереза плазмы возвратили больному, а оставшуюся плазму заморозили при температуре -5^oC в течение 13 часов, затем разморозили при комнатной температуре, отцентрифугировали и полученную надосадочную плазму заморозили при температуре -28^oC в течение 23 часов, после чего разморозили при комнатной температуре, отцентрифугировали и надосадочную плазму возвратили больному. После проведенного лечения состояние больного улучшилось: прошла слабость, уменьшился в размерах живот, прошли носовые кровотечения, уменьшилась пигментация кожи и геморрагические высыпания.

В анализах: Нв - 114 г/л, эр. - 2,94 · 10¹²/л, лейк. - 3,9 · 10⁹/л, СОЭ - 17 мм/час, тром. - 150 г/л, общий белок - 63 г/л, альбумины - 42%, гамма-глобулины - 25%, тимоловая проба - 50 BCE, сулемовая проба - 1,24, ACT - 0,33, АЛТ - 0,4 ммоль/л, амилаза - 14, билирубин - 29 мкмоль/л, мочевина - 4,3, T_A - 35%, T_o - 24%, T_хелп - 16%, T_супр - 10%, ЦИК - 183 опт.ед., иммуноглобулины - A - 3,74, М - 5,33, ϕ-18,5. Биопсия печени: Микронодулярный цирроз печени с очаговыми гипертрофией, зернистой и баллонной дистрофией гепатоцитов. В цитоплазме гепатоцитов по периферии долек и отдельных макрофагах стромы зерна железосодержащего пигмента.

Заключение: По сравнению с предыдущим исследованием уменьшение выраженности дистрофических изменений, практически полное отсутствие железосодержащего пигмента.

Пребывание в стационаре 21 день.

Контрольный пример.

История болезни N 537, больной Г., 44 года.

Диагноз: Первичный гемохроматоз /HLA - A₃; B_14,35; C₄/. Микронодулярный цирроз печени, активный, субкомпенсированный с явлениями портальной гипертензии и гиперспленизма.

Жалобы на момент поступления: общая слабость, тупые боли в правом подреберье, отрыжка, вздутие живота.

Болен около 2-х лет, лечился в различных терапевтических стационарах без особенного эффекта.

Объективно: состояние больного относительно удовлетворительное, кожные покровы темной окраски, печень выступает из-под края реберной дуги на 4 см, селезенка плотная, пальпируется.

В анализах, Нв - 140 г/л, эритр. - 4,2 · 10¹²/л, ц.п. - 0,95, лейк. - 5,4 · 10⁹/л, тромб. - 86,1 · 10⁹/л, общий белок - 56 г/л, альбумины - 46%, гамма-глобулины - 25%, тимоловая проба - 98 BCE, сулемовая проба - 0,9, ACT - 1,1, АЛТ - 1,17 ммоль/л, билирубин - 31 мкмоль/л, мочевина - 2,6, железо - 38, T_A - 28%, T_о - 40%, T_хелп - 30%, T_супр - 10%, ЦИК - 185 опт.ед., иммуноглобулины - A - 1,4, М - 2,5, ϕ-17,8. Больному проведена биопсия печени: Дольковая и балочная структура печени нарушена: наряду с истинными дольками с выраженной дискомплектацией балок небольшое количество ложных долек. Около половины гепатоцитов с явлениями гипертрофии, остальные с явлениями жировой, баллонной и зернистой дистрофии, в 80% клеток мелкогранулярный пигмент, дающий положительную реакцию Перлса на железо, окраска по методу Шиката на HB_sAg - отрицательная. Портальные тракты расширены и фиброзированы, с наличием лимфо-гистиоцитарного инфильтрата. В цитоплазме большинства макрофагов стромы и отдельных купферовских клеток глыбки железосодержащего пигмента. Заключение: Гемохроматоз, микронодулярный пигментный цирроз, гемосидероз 3-4 степени.

Проводимое лечение: карсил, мезим-форте, церукал, метацин, десферал в/в капельно N 10, проведено 4 сеанса плазмафереза с интервалом 5-7 дней с одномоментным забором до 1000 мл крови и элиминацией от 300 до 500 мл плазмы. После проведенного лечения состояние больного несколько улучшилось: прошла слабость, уменьшились боли в правом подреберье, несколько уменьшилась пигментация кожных покровов. В анализах: Нв - 140 г/л, эр. - 4,3 · 10¹²/л, ц.п. - 1,0, лейк. - 5,3 · 10⁹/л, лимфоциты - 25%, тромб. - 100 · 10⁹/л, общий белок - 64 г/л, альбумины - 42%, гамма-глобулины - 33%, тимоловая проба - 97 BCE, сулемовая проба - 1,0, ACT - 0,9, АЛТ - 2,28 ммоль/л, билирубин - 8 мкмоль/л, мочевина - 2,6, T_A - 33%, T_o - 41%, T_хелп - 20%, T_супр - 11%, ЦИК - 230 опт.ед., иммуноглобулины - A - 1,4, ϕ-16,5, М - 2,0, СОЭ - 53 мм/час.

Биопсия печени: Микронодулярный цирроз печени, с очаговой гипертрофией гепатоцитов, в центрах истинных и ложных долек. Реакция Перлса на железо слабо положительная, реакция при окраске орсеином на HB_sAg - отрицательная.

Заключение: по сравнению с предыдущим исследованием уменьшение выраженности дистрофических изменений, уменьшение содержания железосодержащего пигмента.

Пребывание больного в стационаре - 30 дней.

У всех наблюдаемых больных ремиссия продолжается по настоящее время, т. е. у больных не возникало обострения процесса. Таким образом, длительность ремиссии составляет более одного года, по способу-прототипу длительность ремиссии составляет 6 месяцев. Заявляемый способ позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре на 6 дней. Положительный эффект возникает за счет выраженного снижения содержания сывороточного железа, что подтверждается данными таблиц 1 и 2.

Формула изобретения

Способ лечения больных гемохроматозом путем кровопускания, отличающийся тем, что предварительно проводится наружное последовательное облучение области проекции тимуса, селезенки, правой и левой долей печени гелио-неоновым лазером плотностью мощности 12,8 · 10^-3 Вт/см², мощностью облучения 16 · 10^-3 Вт, время общей экспозиции 1,5 - 2 мин, количество сеансов 10 - 12, далее проводят 2 - 5 сеансов цитафереза, половину полученной во время цитафереза плазмы возвращают больному, а оставшуюся плазму замораживают при температуре (-4) - (-6)^oС в течение 12 - 15 ч, затем размораживают при комнатной температуре, центрифугируют и полученную надосадочную плазму замораживают в течение 22 - 25 ч при температуре (-22) - (-35)^oС, после чего размораживают при комнатной температуре, центрифугируют и полученную надосадочную плазму возвращают больному.

РИСУНКИ

Рисунок 1