Способ получения адамант-1-иламина и его производных

 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы AdR, где R=NH₂, NHBu-t, которые являются биологически активными веществами и могут найти применение в фармакологии, а адамант-1-иламин является основой лекарственного препарата "мидантан". Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, упрощение процесса получения и выделения конечных продуктов. Поставленный технический результат достигается в новом способе получения адамант-1-иламина и его производных указанной выше формулы взаимодействием производного адамантана с соответствующими аминами или их производными, причем в качестве производного адамантана используется 1,3-дегидроадамантан, а в качестве аминов или их производных - аммиак, трет.-бутиламин, формамид, морфолин, пиперидин, пирролидон-2, сукцинимид и фталимид; процесс проводят при мольном соотношении реагентов, равном 1:2 - 10, в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора или в его отсутствие, в среде инертного растворителя, или в исходных аминах, или их производных, при температуре 20-100°С и соотношении 1,3-дегидроадамантан - амин 1:2 - 1:10 в течение 1-6 ч.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы AdP, где R=NH₂, NHBu-t, которые являются биологически активными веществами и могут найти применение в фармакологии, а адамант-1-иламин является основой лекарственного препарата "мидантан".

Известен способ получения адамант-1-иламина и его производных из 1-бромадамантана и соответствующих аминов (пирролидона-2, ε-капролактама и др. ) в присутствии значительных количеств сульфата серебра (патент Голландии N 131489, A 61 K 27/00, C 07 C 87/40, опубл. 17.05.71).

Недостатками этого метода являются использование дорогих реагентов (сульфат серебра) и низкие (≈40%) выходы продуктов реакции.

Известен способ получения адамант-1-иламина и его производных, состоящий во взаимодействии адамантиламина с соответствующими альдегидами с получением промежуточных оснований Шиффа, которые далее восстанавливаются алюмогидридом лития до соответствующих аминов с общим выходом 50-60% (патент Норвегии N 113378, C 07 C 87/64, опубл. 16.12.68).

Недостатками данного метода являются его многостадийность, ограниченное число получаемых соединений, использование дорогого и пожароопасного алюмогидрида лития, использование в качестве сырья сравнительно труднодоступного адамантиламина.

Известен способ получения адамант-1-иламина и его производных, состоящий во введении алкильных радикалов по атому азота адамант-1-иламина с помощью иодистых алкилов путем 12-16 часового кипячения реагентов в ксилоле с последующей обработкой щелочью. Выход 60-70% (патент Швейцарии N 468341, C 07 C 87/40, опубл. 31.-3.69).

Недостатками данного метода являются ограниченность его применения, использование в качестве исходного реагента труднодоступного адамантиламина и иодистых алкилов, которые не нашли широкого применения в промышленности.

Известен способ получения соединений данной формулы, состоящий в длительном нагревании в запаянной ампуле смеси адамантиламина, окиси этилена и метанола в течение 20 ч с последующей дегидратацией в течение 14 ч образовавшегося промежуточного продукта концентрированной серной кислотой, приводящий к N-адамантилморфолину с общим выходом 60% (Синтез производных адамантана. Климова Н. В. , Арендарук А. П., Баранова М.А., Васетченкова Н.И., Шмарьян М.И., Сколдинов А.П.//Хим. Фармацевт. Ж., 1970, 4, N 11, С 14-18).

Недостатками данного метода являются его многостадийность, ограниченное число получаемых соединений, высокая длительность и нетехнологичность процесса.

Наиболее близким является способ получения адамант-1-иламина и его производных путем взаимодействия 1-бромадантана с соответствующими аминами или их производными (н-бутиламин, циклогексиламин, адамантиламин, бензиламин, пиперидин, морфолин, анилин и др.) в запаянной ампуле при 170-190^oC, которое приводит к получению соответствующих адамантилсодержащих аминов с выходами 20-70% (Адамантан и его производные. XVIII. О взаимодействии 1-бромадамантана с аминами. Степанов Ф.Н., Столяров З.Е.//ЖОХ, 1969, 5, N 3, С 537-541).

Недостатками данного способа являются сравнительно низкие выходы большинства продуктов, нетехнологичность (высокая температура, проведение реакции под давлением), что объясняется невысокой реакционной способностью 1-бромадантана.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка одностадийного метода получения адамант-1-иламина и его производных с высоким выходом.

Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, упрощение процесса получения и выделения конечных продуктов.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения адамант-1-иламина и его производных общей формулы AdR, где R=NH₂, NHBu-t, NHCH=O,


взаимодействием производного адамантана с соответствующими аминами или их производными, причем в качестве производного адамантана используется 1,3-дегидроадамантан, а в качестве аминов или их производных - аммиак, трет. -бутиламин, формамид, морфолин, пиперидин, пирролидон-2, сукцинимид и фталимид и процесс проводят при мольных соотношениях реагентов, равном 1:2-10 соответственно, в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора или в его отсутствие, в среде инертного растворителя или исходных аминов или их производных, при температуре 20-100^oC в течение 1-6 ч.

Сущностью метода является одностадийная реакция присоединения к 1,3-дегидроадамантану веществ, содержащих связи N-H, в присутствии катализатора:

где R+NH₂, NHBu-t, NHCH=O



Использование 1,3-дегидроадамантана является нетрадиционным, так как он относится к малоизученному классу напряженных пропелланов. Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана обычно затрудняет присоединение аминов, которые обладают повышенной электронной плотностью у реакционного центра на атоме азота.

Применяемый в качестве катализатора эфират трехфтористого бора служит не только доля активации 1,3-пропеллановой связи 1,3-дегидроадамантана, но также для снижения основности атома азота исходных аминов и их производных за счет связывания по донорно-акцепторному механизму его неподеленной электронной пары, что приводит к повышению подвижности связанного с атомом азота водорода, следствием чего является возрастание реакционной способности данных реагентов, а следовательно, и повышение выхода целевого адамант-1-иламина и его производных.

Преимуществом данного метода является возможность получения практически любых производных адамант-1-иламина, многие из которых обладают высокой биологической активностью, в одну стадию с хорошим (60-99%) выходом, а также препаративная простота синтеза и легкость выделения продуктов реакции.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволили установить, что заявителем не обнаружен аналог, характеризующийся признаками, идентичными всем существенным признакам заявленного изобретения, а определение из перечня аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности признаков аналога, позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому заявителем техническому результату отличительных признаков в заявленном объекте, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "новизна" по действующему законодательству.

Для проверки соответствия заявленного изобретения требованию изобретательского уровня заявитель провел дополнительный поиск известных решений с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения, результаты которого показывают, что заявленное изобретение не следует для специалиста явным образом из известного уровня техники, поскольку из уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного изобретения преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "изобретательский уровень" по действующему законодательству.

Способ осуществляется следующим образом.

К исходным аминам или их производным приливается раствор 1,3-дегидроадамантана в инертном растворителе, после чего к реакционной смеси добавляют каталитические количества эфирата трехфтористого бора (1-2 мас.%) и кипятят реакционную массу 5-6 ч. Процесс проводят в среде инертного газа (азот, аргон) и в осушенных растворителях (диэтиловый эфир, гексан, гептан и др.). Возможно проведение реакции и в среде самих аминов или их производных в том случае, если они являются жидкими и имеют температуру кипения в области 50-100^oC. Для подавления возможной побочной реакции гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана, а также его исчерпывающего превращения используют избыток (2-10 кратный) исходных аминов или их производных. При меньшем избытке аминов или их производных отмечено некоторое снижение выхода целевых продуктов, применение избытка больше десятикратного не влияет на выход продуктов реакции и является нецелесообразным. Отмечено, что повышение температуры реакции приводит к увеличению ее скорости и выхода целевых продуктов. Оптимальной температурой является 50-100^oC. Снижение температуры до комнатной заметно замедляет реакцию и приводит к увеличению длительности процесса, а ее повышение выше 100^oC снижает выход продуктов реакции из-за образования побочного 1,3-полиадамантана и является нецелесообразным. В случае низкой основности исходных аминопроизводных, имеющих подвижный атом водорода (например, фталимид), использование катализатора не обязательно, так как данные реагенты обладают достаточной реакционной способностью по отношению к 1,3-дегидроадамантану.

По окончании реакции катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, экстрагируют эфиром, органический слой промывают водой, сушат над CaCl₂ или Na₂SO₄, избыток исходного амина и растворителя упаривают, продукт очищают перегонкой в вакууме или осаждают через соответствующую соль, например гидрохлорид.

В случае проведения реакции с газообразными аминами, например с аммиаком, его барботируют через смесь раствора 1,3-дегидроадамантана и каталитического количества (1-2 мас.%) эфирата трехфтористого бора в течение 1 ч, после чего продукт реакции выделяют аналогичным образом.

Пример 1. Синтез адамант-1-иламина

К насыщенному сухим аммиаком раствору 0,5 г эфирата трехфтористого бора в 20 мл абсолютного диэтилового эфира в атмосфере барботируемого аммиака прикапывают при комнатной температуре раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного эфира. Барботаж аммиака (15-20 мл/мин) продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего катализатор отмывают водным раствором щелочи, затем небольшим количеством воды, органический слой сушат над CaCl₂ или Na₂SO₄, эфир упаривают досуха. Получают 2,23 г (0,0145 моль, 99% от теор.) адамант-1-иламина, AdNH₂, T_пл.= 181-182^oC (лит. T_пл.=176-186^oC).

Пример 2. Синтез N-адамант-1-илморфолина

К 10 г (0,12 моль) сухого морфолина в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроатамантана в 20 мл абсолютного гексана (мольное соотношение 1,3 - ДГА : морфолин 1:8), добавляют 2-3 капли эфирата трехфтористого бора, смесь кипятят 4-5 ч, катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, водный слой экстрагируют эфиром, сушат, растворитель и избыток морфолина отгоняют в вакууме водоструйного насоса, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2,31 г (0,01 моль, 70% от теор. ) N-адамант-1-илморфолина, T_кип.=145^oC/1 мм рт. ст., T_пл=58-59^oC (лит T_пл.= 62^oC).

Пример 2. Синтез N-адамант-1-илпиперидина

К 10 г (0,117 моль) сухого пиперидина в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного гексана (мольное соотношение 1,3 - ДГА : пиперидин 1:8), добавляют 2-3 капли эфирата трехфтористого бора, смесь кипятят 5-6 ч, катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, водный слой экстрагируют эфиром. Органический слой сушат, растворитель и избыток пиперидина отгоняют в вакууме водоструйного насоса, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2,6 г(0,012 моль, 76% от теор.) N-адамант-1-илпиперидина, T_кип.=155^oC/2 мм рт. ст., T_пл.=68^oC (лит. T_пл.=68^oC).

Пример 4. Синтез N-адамант-1-илпиперидина

Смесь 12 г (0,15 моль) сухого пиперидина, 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (мольное соотношение 1,3 - ДГА : пиперидин 1: 10) и 2-3 капель эфирата трехфтористого бора нагревают при температуре 100^oC в атмосфере сухого азота в течение 4 ч. По окончании реакции катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, водный слой дважды экстрагируют эфиром. Органический слой сушат, растворитель и избыток пиперидина отгоняют в вакууме водоструйного насоса, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2,66 г (0,013 моль, 79% от теор.) N-адамант-1-илпиперидина, T_кип.= 155-156^oC/2 мм рт. ст., T_пл.=67,5^oC (лит. N_пл.=68^oC).

Пример 5. Синтез N-адамант-1-ид-2-пирролидона

К 5 г (0,06 моль) сухого пирролидона-2 в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного гексана (мольное соотношение 1,3 - ДГА : пирролидон-2 1: 8), добавляют 2-3 капли эфирата трехфтористого бора, смесь кипятят 4-5 ч, катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, водный слой дважды экстрагируют эфиром, сушат, растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса, избыток пирролидона-2 отгоняют в вакууме, после чего перегоняют продукт. Получают 2,45 г (74% от теор.) N-адамант-1-ил-2-пирролидона, T_кип.=165^oC/4 мм рт. ст., T_пл. =97^oC (лит. T_пл.=97-100^oC).

Пример 6. Синтез N-адамант-1-илтрет.-бутиламина

К 10 г (0,14 моль) сухого трет.-бутиламина в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного гексана (мольное соотношение 1,3 - ДГА : трет.-бутиламин 1: 9), добавляют 2-3- капли эфирата трехфтористого бора, смесь кипятят 5 ч, катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, водный слой экстрагируют эфиром, сушат, растворитель и избыток трет.-бутиламина отгоняют в вакууме водоструйного насоса, продукт перегоняют в вакууме. Получают 1,86 г (0,009 моль, 60,5% от теор.) N-адамант-1-ил-трет.-бутиламина, T_кип.=152^oC/3 мм рт. ст., T_пл.=65-66^oC (лит. T_пл.=65^oC).

Пример 7. Синтез N-адамант-1-илформамида

К 5 г (0,111 моль, 7-кратный избыток) сухого формамида в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана (мольное соотношение 1,3 - ДГА : формамид 1:8), добавляют 2-3 капли эфирата трехфтористого бора. Смесь кипятят 3-4 ч, катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, водный слой экстрагируют эфиром, сушат. Растворитель отгоняют, избыток формамида удаляют в вакууме, продукт перегоняют. Получают 1,97 г (0,011 моль, 76% от теор.) N-адамант-1-илморфолина, T_пл.=146-148^oC (лит. T_пл.=146^oC).

Пример 8. Синтез N-адамант-1-илсукцинимида

К смеси 5 г (0,051 моль) сукцинимида и 10 мл абсолютного диэтилового эфира в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного эфира (мольное соотношение 1,3 ЛГА : сукцинимид 1:3,5), добавляют 2-3 капли эфирата трехфтористого бора, смесь нагревают, постепенно отгоняя растворитель, до 60^oC и кипятят 4 ч, после чего катализатор нейтрализуют водным раствором щелочи, попутно удаляя избыток исходного сукцинимида в виде соли, водный слой экстрагируют эфиром, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса, продукт перегоняют в вакууме. Получают 2,82 г (0,012 моль, 81% от теор.) N-адаман-1-илсукцинимида, T_кип.=169-171^oC/3 мм рт. ст.

Пример 9. Синтез N-адамант-1-илфталимида

К смеси 5 г (0,034 моль) фталимида и 10 мл абсолютного диэтилового эфира в атмосфере сухого азота прибавляют раствор 2 г (0,015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного эфира (мольное отношение 1,3 - ДГА : фталимид 1:2), смесь нагревают, постепенно отгоняя растворитель, до 60^oC и кипятят 3 ч, после чего избыток исходного фталимида удаляют раствором щелочи, водный слой экстрагируют эфиром, сушат, растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса. Получают 3,73 г (0,013 моль, 85% от теор.) N-адамант-1-илфталимида, T_пл. =136^oC (лит. T_пл.=140^oC).

Применение реакции присоединения аминов и их производных к 1,3-дегидроадамантану является удобным одностадийным методом получения разнообразных аминопроизводных адамантана с высокими выходами (70-99%).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;
- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;
- средство, воплощающее заявленное изобретение, при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Формула изобретения

Способ получения адамант-1-иламина и его производных общей формулы
AdR,
где R = NH₂, -NHBu-t, -NHCH=O,



взаимодействием производного адамантана с соответствующим амином или его производным, отличающийся тем, что в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве амина или его производного - аммиак, трет. бутиламин, формамид, морфолин, пиперидин, пирролидон-2, сукцинимид или фталимид и процесс проводят при мольном соотношении реагентов, равном 1 : 2 - 10 соответственно, в присутствии каталитического количества эфирата трехфтористого бора или в его отсутствии в среде инертного растворителя или в среде исходного амина или его производного при 20 - 100^oС в течение 1 - 6 ч.