Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается способа получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердой лекарственной формы и фармацевтической композиции. Способ получения таблеток позволяет упростить технологию их получения. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии.

В фармацевтической промышленности применяют различные способы смешивания фармацевтических средств для получения препаратов в форме таблеток. В частности, сырое гранулирование является одним из наиболее широко распространенных способов.

Описано много бисфосфоновых кислот, пригодных для лечения и предупреждения заболеваний, включающих костную резорбцию, например в патенте США N 3962432, патенте США N 4054598, патенте США N 4267108, патенте США N 4327039, патенте США N 4621077, патенте США N 4624947, патенте США N 4746654, патенте США N 4922077 и патенте ЕРО публ. N 0252504. Однако при применении стандартных способов изготовления таблеток бисфосфоновых кислот появляются серьезные трудности.

В частности, бисфосфоновые кислоты, которые имеют азотсодержащие функциональные группы основного характера, могут взаимодействовать с лактозой стандартных составов, вызывая обесцвечивание, нестабильность и потерю активности. Такое разложение активного компонента, в частности, проявляется в присутствии воды и/или при повышенной температуре. Полагают, что такая несовместимость специфически обусловлена реакцией maillard (или "побурения"), в которой свободная аминогруппа биcфосфоновой кислоты реагирует с "гликозидной" гидроксигруппой сахара (например, лактозы), в результате чего происходит образование в конце концов бурого цвета. Хотя эту проблему можно решить исключением из составов лактозы, однако применение лактозы в качестве инертного разбавителя обычно желательно.

Настоящее изобретение решает эту проблему предложением состава для таблетирования и способа его получения, который исключает взаимодействие между бисфосфоновой кислотой и лактозой в составе. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает также преимущество в технологии, поскольку требуется только смешивание компонентов без гранулирования или добавления воды до прессования.

Первым вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтических композиций бисфосфоновых кислот прямым прессованием состава для получения таблеток (сухой смеси). В этом способе применяют смесь бисфосфоновой кислоты и минимальных количеств других технологических вспомогательных средств без добавления воды. Состав для приготовления таблеток получают смешиванием компонентов состава без гидратации (т.е. без добавления в смесь воды) до прямого прессования.

Более конкретно, этот вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения таблетки, содержащей бисфосфоновую кислоту в качестве активного компонента, предусматривающему образование смеси путем смешивания активного компонента с разбавителем, сухим связующим, дезинтегрирующим средством и возможно одним или несколькими дополнительными компонентами, выбранными из группы, состоящей из вспомогательных добавок для прессования, корригентов, усилителей действия корригентов, подслащивающих веществ и консервантов, смазывающим веществом и прессование полученной смазанной смеси в целевые таблетки.

Описанный способ можно применять для получения твердых дозированных фармацевтических препаратов, в частности в форме таблеток, для медицинского назначения.

Предпочтительные разбавители включают лактозу. В частности, с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно также применять водную быстросыпучую лактозу.

Предпочтительным сухим связующим является целлюлоза. В частности, предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза. Коммерческая доступна микрокристаллическая целлюлоза с фирменным названием "Avicel" от FMC-корпорации.

В качестве дезинтегрирующего средства можно применять один из нескольких модифицированных крахмалов или модифицированных целлюлозных полимеров, в частности предпочтительна натриевая соль кроскармaллозы. Натриевая соль кроскармaллозы NF типа A коммерчески доступна под фирменным названием "Ac-di-sol".

Предпочтительные смазывающие вещества включают стеарат магния.

Примеры бисфосфоновых кислот, которые можно применять в качестве активных компонентов в данном изобретении, включают: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидин, или их фармацевтически пригодные соли.

Способы получения бисфосфоновых кислот описаны в патенте США N 3962432, патенте США N 4054598, патенте США N 4267108, патенте США N 4326039, патенте США N 4407761, патенте США N 4621077, патенте США N 4624947, патенте США N 4746654, патенте США N 4992077 и патенте на публикацию ЕРО N 0252504. В частности, способы получения 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты описаны в патенте США N 4407761 и патенте США N 4922077 соответственно.

В настоящем изобретении можно также применять фармацевтически пригодные соли бисфосфоновых кислот. Примеры солей бисфосфоновых кислот с основаниями включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, например калия и натрия (включая моно-, ди- и тринатриевые соли), которые предпочтительны, соли щелочноземельных металлов, например кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, например соли с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, и соли с аминокислотами, например аргинином, лизином и т.д. Предпочтительны нетоксичные физиологически пригодные соли. Соли можно получить способами, известными в данной области, например как описано в патенте США N 4922077.

В настоящем изобретении в качестве бисфосфоновой кислоты предпочтительна 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота. Даже более предпочтительной в качестве бисфосфоновой кислоты является натриевая соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, в частности тригидратмононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.

Другим примером осуществления настоящего изобретения является прямое прессование фармацевтического препарата, например с образованием таблеток, который содержит бисфосфоновую кислоту и который получают описанным способом. Обычно эти фармацевтические препараты содержат около 0,5-40% бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, и от около 60 до 99,5 мас.% технологических вспомогательных средств. В эти препараты не добавляют воду. Более конкретно, технологическими вспомогательными средствами являются разбавитель, сухое связующее, дезинтегрирующее средство и смазывающее вещество. Предпочтительные технологические вспомогательные средства включают безводную лактозу или водную хорошо сыпучую лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармаллозы и стеарат магния.

Предпочтительные фармацевтические препараты содержат около 0,5-40 мас.% бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, около 10-80 мас.% безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, около 5-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 0,5-10 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,1-5 мас.% стеарата магния.

Предпочтительные фармацевтические препараты обычно имеют форму таблеток. Таблетки могут иметь, например, от 50 мг до 1,0 г чистого веса, более предпочтительно 100-500 мг чистого веса и еще более предпочтительно 200-300 мг чистого веса.

Более предпочтительные фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением содержат около 0,5-25 мас.% бисфосфоновой кислоты, выбранной из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 30-70 мас.% безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, около 30-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 0,5-5 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,1-2 мас.% стеарата магния.

Особенно предпочтительные фармацевтические препараты содержат около 1-25 мас.% активного компонента, около 40-60 мас.% безводной лактозы, около 35-45 мас. % микрокристаллической целлюлозы, около 0,5-2 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,1-1 мас.% стеарата магния. Для коммерческого развития изобретения рассматриваются следующие предпочтительные фармацевтические препараты.

Таблетки с активностью 2,5 мг свободной кислоты:
около 1.63 мас.% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 56,87 мас.% безводной лактозы, около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.

Таблетки с активностью 5 мг свободной кислоты:
около 3,25 мас.% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 55,25 мас.% безводной лактозы, около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.

Таблетки с активностью 25 мг свободной кислоты:
около 16,4 мас.% тригидрата мононатриевой соли-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 42,1 мас.% безводной лактозы, около 40 мас. % микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.

Таблетки с активностью 50 мг свободной кислоты:
около 21,8 мас.% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 36,7 мас.% безводной лактозы, около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.

Фармацевтические таблетированные препараты настоящего изобретения могут также содержать один или несколько дополнительных компонентов, которые можно отобрать из широкого набора наполнителей, известных в технологии приготовления фармацевтических препаратов. В соответствии с желаемыми свойствами таблеток можно отобрать любое число компонентов (можно применять один или комбинацию компонентов) на основе известного применения их при получении таблетированных препаратов. Такие компоненты включают, но список не ограничивается ими, разбавители, средства, помогающие прессованию, дезинтегрирующие средства, смазывающие вещества, связующие, корригенты, усилители корригентов, подслащивающие вещества и консерванты.

Термин "таблетка", применяемый в описании, предназначен для обозначения прессованных фармацевтических дозированных препаратов всех форм и размеров, имеющих или не имеющих оболочки. Вещества, которые можно применять для образования оболочки, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, оксид титана, тальк, подслащивающие вещества и красители.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения пригодны для терапии или профилактики нарушений кальциевого и фосфатного метаболизма и связанных с этими нарушениями болезней. Эти болезни можно разделить на две категории:
1. Ненормальное (эктопическое) отложение кальциевых солей, главным образом фосфата кальция, патологическое уплотнение тканей и мальформация костей.

2. Состояния, на которые может оказать благоприятное действие снижение резорбции костей. Снижение резорбции костей должно улучшить баланс между резорбцией и образованием, уменьшить остеопороз или привести к костному нарастанию. Снижение резорбции костей может облегчить боль, связанную с остеолитическими поражениями и снизить число случаев и/или рост этих поражений.

Эти заболевания включают остеопороз (включая дефицит эстрогена, иммобилизацию, индуцированную глюкокортикоидами, и старение), остеодистрофию, болезнь Педжета, оссифицирующий миозит (myositis ossificans), болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастазирующее костное заболевание, периодонтальное заболевание, нефролитиаз, уролитиаз, мочевой конкремент, уплотнение артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию.

Повышенная резорбция костей может сопровождаться патологически высокой концентрацией кальция и фосфата в плазме крови, которая будет снижаться при применении фармацевтических препаратов настоящего изобретения.

Приведенные ниже примеры даны для целей иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничение объема или существа изобретения.

Пример 1. Методика получения таблеток с активностью 5 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 1).

Активный компонент (эквивалентный 5 мг безводной свободной кислоты на таблетку) предварительно смешивали с 1/3 микрокристаллической целлюлозы NF и 1/2 безводной лактозы в мешалке с ленточной винтовой лопастью в течение 5 мин при скорости вращения 20 об/мин. В премикс добавляли оставшиеся 2/3 микрокристаллической целлюлозы NF и оставшуюся 1/2 безводной лактозы NF. Массу перемешивали в течение 10 мин при скорости вращения 20 об/мин. Добавляли натриевую соль кросскармаллозы, и смесь перемешивали 5 мин. Наконец, в смесь добавляли стеарат магния пропусканием через сито 90 мeш, и массу перемешивали дополнительно в течение 5 мин при скорости вращения 20 об/мин. Смазанную смесь прессовали с образованием таблеток с 5 мг активного компонента.

Пример 2. Методика получения таблеток с активностью 2,5 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 2).

Таблетки получали с применением методики примера 1.

Пример 3. Методика получения таблеток с активностью 10,0 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 3).

Таблетки получали с применением методики примера 1.

Пример 4. Методика получения таблеток с активностью 40,0 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 4).

Таблетки получали с применением методики примера 1.

Пример 5. Методика получения таблеток с активностью 25 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 5)
Таблетки получали с применением методики примера 1.

Пример 6. Методика получения таблеток с активностью 50 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 6)
Таблетки получали с применением методики примера 1.

Пример 7.

Изучение стабильности.

Составы для получения таблеток активного компонента (эквивалентного 5 мг безводной свободной 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты на таблетку) получали в различных условиях с применением различных наполнителей. Таблетки прямого прессования получали по методике примера 1, и таблетки из влажной гранулированной массы получали способом, указанным ниже. Стабильность таблеток изучали в условиях открытых чашек при 40oC /75% относительной влажности. Были сделаны настоящие наблюдения:
1. Изменение цвета таблеток происходило в течение двух недель в случае препаратов, которые были изготовлены с применением влажного гранулирования и содержали безводную лактозу.

2. Изменение цвета таблеток происходило в течение четырех недель в случае препаратов, которые были изготовлены с применением влажного гранулирования и содержали водную лактозу.

3. Таблетки не изменяли цвет после четырех недель в случае препаратов, которые были изготовлены прямым прессованием (сухой смеси) состава для получения таблеток. Анализ активного компонента подтвердил, что не было потери активности или образования продуктов разложения в течение такого же периода времени. Табл. 7 демонстрирует показатели стабильности препарата, полученного прямым прессованием, по сравнению с препаратом, полученным с применением влажного гранулирования.

Способ получения таблеток с влажным гранулированием.

1. Безводную лактозу, алендронат-натрий и микрокристаллическую целлюлозу смешивали в подходящем по размеру смесителе.

2. Смесь просеивали через сита # 30 меш и затем снова перемешивали дополнительное время.

3. Порошкообразную смесь гранулировали с адекватным количеством воды до образования гранул.

4. Влажную массу пропускали через сито # 5.

5. Влажный гранулят сушили в сушилке в форсированном режиме при 40-50oC, до тех пор пока потеря при сушке при 105oC не была менее 2%.

6. Сухие грануляты просеивали через подходящее сито.

7. Высушенные гранулы смешивали с натриевой солью кроскармaллозы и затем со стеаратом магния.

8. Таблетки получали прессованием с применением меченых гранул.

Хотя в приведенном выше описании изложены принципы настоящего изобретения с примерами, приведенными для цели иллюстрации, следует понимать, что практическое использование изобретения включает все случайные вариации адаптации, модификации, пропуска или добавления к описанным в нем способам и протоколам в пределах объема следующих формул изобретения и их эквиваленты.


Формула изобретения

1. Способ получения таблеток, содержащих активный компонент, выбранный из группы, состоящей из: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 4-(N, N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, или их фармацевтически пригодных солей, отличающийся тем, что смешивают активный компонент с разбавителем, выбранным из безводной лактозы и водной хорошо сыпучей лактозы, сухим связующим, дезинтегрирующим средством, и необязательно одним или несколькими дополнительными компонентами, выбранными из группы, состоящей из вспомогательных добавок для прессования, корригентов, усилителей корригентов, подслащивающих веществ, и консервантов, смазывают смесь смазывающим веществом и прессуют полученную смазанную смесь в целевые таблетки.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активным компонентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют мононатриевую соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты в виде его тригидрата.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезинтегрирующее средство выбрано из группы, состоящей из модифицированного крахмала, модифицированного целлюлозного полимера и натриевой соли кроскармаллозы или их комбинации.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезинтегрирующим средством является натриевая соль кроскармаллозы.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что смазывающим веществом является стеарат магния.

8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что его осуществляют без добавления дополнительного количества воды.

9. Твердая лекарственная форма в виде таблетки, отличающаяся тем, что содержит 0,5 - 40 мас.% активного компонента, выбранного из группы, состоящей из: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, или их фармацевтически пригодных солей и около 60 - 99,5 мас.% наполнителей, состоящих, по существу, из разбавителя, связующего агента, дезинтегранта и смазывающего вещества, причем разбавитель выбирают из группы, состоящей из безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы.

10. Твердая лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что является приготовленной без добавления дополнительного количества воды.

11. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает 0,5 - 40 мас. % активного компонента, выбранного из группы, состоящей из: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(N, N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, или их фармацевтически пригодных солей, и около 60 - 99,5 мас.% наполнителей, состоящих по существу из безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли кроскармаллозы и стеарата магния.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что включает 0,5 - 40 мас.% активного компонента и 10 - 80 мас.% безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, 5 - 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,5 - 10 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и 0,1 - 5 мас.% стеарата магния.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что включает 0,5 - 25 мас. % активного компонента, 30 - 70 мас.% безводной лактозы или хорошо сыпучей лактозы, 30 - 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,5 - 5 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и 0,1 - 2 мас.% стеарата магния.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что активным компонентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.

15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что включает 1 - 25 мас. % тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, 40 - 60 мас.% безводной лактозы, 35 - 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,5 - 2 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и 0,1 - 1 мас.% стеарата магния.

17. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что является приготовленной без добавления дополнительного количества воды.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, для оперативного лечения больных с переломами шейки бедренной кости
Изобретение относится к медицине, а именно ревматологии, и касается лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом на фоне глюкокортикоидной терапии

Изобретение относится к медицине, конкретно к новым гранулам с регулируемым высвобождением, содержащим ядра из инертного материала, которые обволакиваются слоем, содержащим лекарственное средство, и к способу их получения
Изобретение относится к спазмолитическим лекарственным препаратам, а именно к таблеткам нитроглицерина пролонгированного, предназначенного для предупреждения приступов стенокардии при ишемической болезни сердца и постреабилитационной терапии инфаркта миокарда

Изобретение относится к области медицины, а именно к лечебным салфеткам

Изобретение относится к растворяющимся внутри ротовой полости изделиям, сформованным прессованием, которые быстро распадаются и растворяются в полости рта и которые обладают достаточной твердостью, и к способу их производства

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается порошкообразного препарата, содержащего медицинские полезные полипептиды

Изобретение относится к новой инъецируемой форме терапевтического агента с противоопухолевой и антилейкемической активностью
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а точнее касается твердой лекарственной формы на основе малеата эналаприла

Изобретение относится к области медицины, а именно иммунологии, и может быть использовано для иммунопрофилактики вирусного гепатита В

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического раствора противоопухолевого действия, его получения и перфузионного раствора

Изобретение относится к эмульсиям типа "масло в воде"

Изобретение относится к новому стабильному препарату эритропоэтина и может быть использовано в медицине для лечения анемий

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и может использоваться для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Изобретение относится к химии и медицине и касается нового гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина общей формулы где n = 4-30, обладающего высокими антисептическими и антидотными свойствами, превышающими по эффективности свойства широко известного импортного антисептика - хлоргексидин биглюконата

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам для лечения рака кожи и предраковых заболеваний кожи
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии

Изобретение относится к новым эфирам фосфиновых кислот соединения формулы I, где Х - галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-диалкиламиногруппа; n - от 0 до 3; Y - галоген или С1-С4-диалкиламиногруппа; n' - от 1 до 4; R1 и R2 - водород или вместе представляют группу =NOH; R3 и R4 - водород, необязательно замещенный С1-С4-алкокси, 2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил, ацетил или вместе представляют группу =CHR''' или =СН-СН=СНR''', где R''' - С1-С4-алкил или фенил, который может быть замещен ОН, СООН или NO2 - группой, или к их физиологически приемлемым солям

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано в предоперационном периоде при лечении местнораспространенных и рецидивных форм рака мочевого пузыря
Наверх