Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
Авторы патента:
Описываются новые сульфонамиды общей формулы I, где значения Ar2, R1, R2 указаны в п.1 формулы изобретения, которые могут быть использованы для ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелиновым рецептором при контакте рецептора с сульфонамидом. Описываются также методы для лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин A -(ЕТA) или B(ЕТB) рецепторами, а также способ изменения вызываемой эндотеминовыми рецепторами активности и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 15 с. и 112 з.п.ф-лы, 13 табл.
10-10 М) мощным, медленно, но постоянно действующим сокращающим агентом. In vivo одна доза повышает давление крови за время от двадцати до тридцати минут. На вызванное эндотелином сокращение сосудов не оказывают влияние антагонисты известных нейротрансмиттеров или гормональных факторов, но влияют антагонисты кальциевого канала. Однако, действие антагонистов кальциевого канала наиболее вероятно является результатом ингибирования притока кальция, так как, по-видимому, приток кальция необходим для длительного сократительного ответа на действие эндотелина. Эндотелии также является посредником выделения ренина, стимулирует выделение ANP и оказывает положительное инотропное действие на предсердие морских свинок. В легком эндотелин-1 действует как мощный констриктор бронхов (Maggi и др. (1989) Eur.J. Pharmacol. 160: 179-182). Эндотелин увеличивает сопротивление сосудов почки, уменьшает почечное кровотечение и уменьшает скорость гломерулярной (клубеньковой) фильтрации. Он является сильным митогеном для клубеньковых месанджиальных клеток и вызывает фосфоинозидный каскад в таких клетках (Simonson и др., (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797). В сосудистой системе и других тканях, включая кишечник, сердце, легкое, почки, селезенку, надпочечники и мозг, имеются области высокоспецифичного связывания эндотелина (константы диссоциации находятся в диапазоне 2-610-10 М). Связывание не ингибируется катехоламинами, вазоактивными пептидами, нейротоксинами и антагонистами кальциевого канала. Эндотелин связывается и взаимодействует с областями рецепторов, которые отличаются от других автономных рецепторов и от зависящих от напряжения кальциевых каналов. Изучение конкурентного связывания показывает, что имеются многочисленные классы рецепторов с различным сродством к изопептидам эндотелина. Сарафотоксины, группа пептидных токсинов из яда змеи Atractaspis eingadensis, которые вызывают серьезный коронарный сосудистый спазм жертв укуса змеи, имеют структурную и функциональную гомологию по отношению к эндотелину-1 и конкурентно связываются с теми же самыми рецепторами сердечной мембраны (Kloog и др., (1989) Trends. Pharmacol. Sci. 10:212-214). Были идентифицированы два разных рецептора эндотелина, обозначенные ETA и ETB, и имеется доказательство, что существуют другие подтипы (см., например, Emori и др. (1990) FEBS Lett. 263: 261-264; и Sokolovsky и др., (1992) J. Biol Chem. 267:20551-20554). Были выделены клоны ДНК, кодирующие рецепторы ETA и ETB (Arai и др., (1992) Nature 348: 730-732; Sakurai и др., (1990) Nature 348: 732-735). На основании аминокислотных последовательностей белков, кодируемых клонированной ДНК, очевидно, что каждый рецептор содержит семь мембранных перекрывающихся областей, и показывает структурное подобие со связывающими G-белок мембранными белками. Транспортная РНК, кодирующая оба рецептора, была обнаружена в ряде тканей, включая сердце, легкое, почку и мозг. Распределение подтипов рецепторов является тканеспецифическим (Martin и др. , (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162:130-137) и афинное сродство каждого рецептора для пептидов-членов семейства эндотелина может отличаться. По-видимому, рецепторы ETA избирательны для эндотелина-1 и преобладают в сосудистых тканях сердца. Рецепторы ETB преобладают в тканях, отличных от сосудов сердца, включая центральную нервную систему и почку, и взаимодействуют с тремя изопептидами эндотелина (Sakurai и др., (1990) Nature 348: 732-734). Кроме того, рецепторы ETA, существующие в гладких мышцах сосудов, ответственны за сужение сосудов и связаны с болезнями сосудов сердца, почек и центральной нервной системы, в то время как ETB рецепторы размещаются на сосудистом эндотелиуме, связаны с расширением сосудов (Takayanagi и др., (1991) FEBS Lett. 282: 103- 106) и их связывают с нарушениями сокращения бронхов. По-видимому, ETA рецептор модулирует в основном сокращение сосудов, вызванное ET-1 (lhara и др., (1993) Lif. Sci 50:247-255), а подтип ETB является посредником в зависящем от эндотелиума расширении сосудов (Takayanagi и др. , (1991) FEBS Lett. 282:103-106). Однако, некоторое стимулирование ETB, вызванное антагонистом, может вызывать сокращение сосудов (см., например, MCMurdo и др., (1993) Br. J. Pharmac. 108:557-561; и Moreland и. др., (1992) Biochem. Biophys. Res. Comimm. 184:100-106). В силу распределения типов рецепторов и различного сродства каждого изопептида к каждому типу рецепторов, активность изопептидов эндотелина изменяется в различных тканях. Например, эндотелии-1 ингибирует связывание меченого 125I-эндотелина-1 в тканях сосудов сердца в сорок - семьсот раз сильнее, чем эндотелин-3. Связывание меченого 125I-эндотелина-1 в тканях, отличных от сосудов сердца, таких как почка, надпочечник и мозжечок, ингибируется в той же самой степени эндотелином-1 и эндотелином-3, что указывает на то, что ETA рецепторы преобладают в тканях сосудов сердца а ETB рецепторы преобладают в других тканях. Содержание эндотелина в плазме повышается в определенных болезненных состояниях. Содержание эндотелина-1 в плазме в здоровых особях, измеренное с помощью радиоиммунного метода (R1A), составляет около 0.26-5 пг/мл. Содержание эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, повышается при ударе, инфаркте миокарда, вазоспастической ангине, отказе почки и в ряде нарушений соединительной ткани. Наблюдали, что содержание этих соединений у пациентов, подвергающихся гомодиализу или трансплантации почки или страдающих от сердечного удара, инфаркта миокарда или легочной гипертензии, достигает 35 пг/мл (см., Stewart и др., (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469). Благодаря тому, что эндотелин, вероятно, является скорее локальным, чем систематическим регулирующим фактором возможно, что содержание эндотелина в области соприкосновения эндотелиума с гладкими мускулами гораздо выше, чем его циркулирующее количество. Агонисты и антагонисты эндотелина. Благодаря тому, что эндотелин связывается с определенными болезненными состояниями и принимает участие в многочисленных физиологических явлениях, представляют интерес соединения, которые могут мешать проявлению или усиливать связанные с эндотелином активности, такие как взаимодействие эндотелин-рецептор и сосудосужающее действие. Был идентифицирован ряд соединений, которые обладают антагонистической активностью по отношению к эндотелину. Сюда включаются циклические пентапептиды, ацилтрипептиды, аналоги гексапептида, некоторые производные антрахинона, инданкарбоновых кислот, некоторые N-пиримидинилбензолсульфонамиды, некоторые бензолсульфонамиды, определенные нафталинсульфонамиды (NaKajima и др. , (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata и др. , (1992) J. Antibiot. 45: 74-78; Ishikawa и др., (1992) J. Med. Chem, 35:2139-2142; Патент США N 5,114,918, авторы Ishikawa и др. ; Европейский патент, A1, 0 569 193; Европейский патент, A1, 0 558 258; Европейский патент, A1, 0436 189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL Co, LTD (7 октября, 1991); Заявка Канады 2,067,288; Заявка Канады 2,071,193; Патент США N 5,208.243; Патент США N 5,270,313; Cody и др. (1993) Med. Chem. Res.3: 154-162; Myata и др. (1992) J. Antibiot 45:1041-1046; Miyata и др. (1992) J. Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto и др. (1992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi и др. (1992) J. Antibiot. 45: 1684-1685; Европейский патент, A1, 0496 452; Clzel и др. (1993) Nature 365:759-761; Международная заявка WO93/08799, Nishikibe и др. (1993) Life Sci. 52: 717-724: и Benigni и др. (1993) Kidney Int. 44:440-444). В частности, продукт ферментации Streptomyces misakiensis, обозначенный BE-18257B, был идентифицирован как антагонист ETA -рецептора. BE-18257B является циклическим пентапептидом, cyclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp), который ингибирует связывание 125I-меченного эндтелина-1 в тканях сосудов сердца в зависимости от концентрации (IC50 1.4 мкМ в гладких мускулах аорты, 0,8 мкМ в мембранах желудочка сердца и 0,5 мкМ в культуре клеток гладких мускул аорты), но не ингибирует связывание с рецепторами в тканях, в которых ETB - рецепторы преобладают в концентрации вплоть до 100 мкМ. Были синтезированы циклические пентапептиды, относящиеся к BE-1825 В, такие как цикло (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), которые, как было показано, обладают активностью антагониста ETA - рецептора (см. патент США N 5,114,918, авторы Ishikawa и др., а также европейский патент, A1, 0436 189, принадлежащие BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD, (Октябрь 7, 1991). Методы, которыми измеряют ингибирование этими циклическими пептидами связывания эндотелина-1 с эндотелин-специфическими рецепторами, указывают, что эти циклические пептиды преимущественно связываются с ETA - рецепторами. Важной задачей является также совершенствование непептидных антагонистов. Проверка нескольких тысяч химических соединений на способность ингибировать связывание ET-1 с препаратами из мембраны плаценты человека выявила класс пиримидинилсульфонамидов, которые слабо ингибируют связывание ET-1. Модификации этих соединений привели к обнаружению пиримидинилсульфонамида, который ингибирует связывание ET-1 с ETA - рецепторами при концентрации IC50 около 0,2 мкМ и с ETB - рецепторами при концентрации около 0,1 мкМ (см., например, заявку Канады 2,067,288, заявку Канады 2,071,193, патент США N 5,208,243 и Clozed и др. (1993), Nature 365: 759-61). Пиримидинилсульфонамид также обладает активностью in vivo в общепризнанных животных моделях сосудистой системы и, как считают, является перспективным для терапевтического лечения сосудистой системы (Clozel и др. (1993), Nature 365: 759-61). Проверка других соединений привела к обнаружению сульфотиазола в качестве ингибитора связывания эндотелина с ETA (IC50 = 69 мкМ, см. Stein и др. (1994), J. Med. Chem. 37: 329-31) и сульфизоксазола (IC50 < 1 мкМ, см. Stein и др. (1994) J. Med. Chem. 37: 329-31, но см. также совместную заявку США N 08/065,202, на которую здесь имеется ссылка, и по отношению к которой в этой заявке имеется приоритет). Было показано, что определенные N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)нафталин-1- сульфонамиды обладают активностью антагонистов эндотелина. Одно производное 5-диэтиламино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)нафталин-1- сульфонамид, как сообщалось, имеет значение 1050 = 150 пкМ для ингибирования связывания эндотелина с ETA-рецепторами и, по-видимому, обладает оральной активностью на модели крысы (см. Stem и др. (1994), J. Med. Chem.37: 329-31). Антагонисты и агонисты эндотелина как терапевтические средства. Ввиду многочисленных физиологических воздействий эндотелина и его несомненной связи с определенными болезнями, эндотелин, по всей видимости, играет определенную роль в патофизиологических явлениях, включая гипертонию, атеросклероз, другие сосудистые нарушения, желудочно-кишечные нарушения, почечную недостаточность, астму, легочную гипертонию, ишемию, спазм коронарных сосудов, церебральный вазоспазм и другие (см. например, Saito и др. (1990), Hypertention 15: 734-738; Tomita и др. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Doherty (1992), J.Med.Chem. 35: 1493-1508, Morel и др. (1989), Eur.Pharm.J. 167: 427-28). Поскольку эндотелин связан с этими и другими болезненными состояниями, необходимо более детальное знание функции и структуры семейства пептидов эндотелина, чтобы обеспечить проникновение в сущность развития и лечения таких состояний. Для того, чтобы получить это знание и использовать возможности эндотелина как терапевтического средства, необходимо идентифицировать дополнительные соединения, которые модулируют или изменяют активность эндотелина. Соединения, которые модулируют активность эндотелина, в особенности соединения, которые действуют как специфические антагонисты или агонисты, могут не только помочь в оценке функции эндотелина, но могут также быть полезными при лечении. В особенности соединения, которые специфически вмешиваются во взаимодействие пептидов эндотелина с ETA-, ETB- и другими рецепторами, могли бы быть полезными в создании терапевтических агентов, а также в качестве терапевтических средств против болезней. Поэтому целью настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают способностью модулировать биологическую активность одного или более изопептидов эндотелина. Другой целью настоящего изобретения является получение соединений, которые используются как специфические антагонисты эндотелина, Целью также является использование соединений, которые специфически взаимодействуют или ингибируют взаимодействие пептидов эндотелина с ETA- и ETB-рецепторами, в качестве терапевтических средств для лечения эндотелин-зависимых болезней и нарушений. ПРЕДМЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ. Предлагаются сульфонамиды и методы для модулирования взаимодействия пептида эндотелина с ETA- и/или ETB-рецепторами. В частности, это касается сульфонамидов и методов ингибирования связывания пептида эндотелина с ETA- и ETB-рецепторами. Также предлагаются сульфонамиды и методы, использующие сульфонамиды, которые действуют как агонисты эндотелина по отношению к ETA- и ETB-рецепторам. Методы осуществляются через контактирование рецепторов с одним или более сульфонамидами перед, одновременно или после контактирования рецепторов с пептидом семейства эндотелина. Сульфониламиды могут быть замещенными или незамещенными, алифатическими, моноциклическими или полициклическими ароматическими или гетероароматическими, такими как бензолсульфонамиды, нафталинсульфонамиды и тиофенсульфонамиды. Сульфонамиды имеют формулу 1: 
где Ar1 - замещенная или незамещенная арильная группа с одним или более заместителем, включая алкильную группу, арильную группу, замещенную арильную группу, нитрогруппу, аминогруппу или галоид или является алкильной группой. В частности, Ar1 представляет собой алкил или представляет собой 5- или 6- членное замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, включая 3- или 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 2-пиримидинил, пиразолил, 3- или 5-изотиазолил, пиразинил или замещенную бензольную группу, включая арилокси-замещенные бензольные группы или представляет собой конденсированное алифатическое или гетероалифатическое кольцо, содержащее от 6 до 21 атомов углерода в кольцевой структуре, такой как бициклические или трициклические структуры, включающие группы нафтил, хинолил, дибензофурил, дибензопирролил, дибензотиофенил, пурины, фенантрены. В одном из вариантов выполнения, Ar1 выбран из групп следующего ряда: 
которые замещены одним или более заместителями, выбранными из R. R выбран из ряда, содержащего H, NH2, галоид, псевдогалоид, алкилалкилкарбонил, формил, ароматическая или гетероароматическая группа, алкоксиалкил, алкиламино, алкилтио, арилкарбонил, арилокси, ариламино, арилтио, галоидалкил, галоидарил, карбонил, в которых арильные и алкильные части являются замещенными или незамещенными любой из перечисленных групп, имеют линейные или разветвленные цепями, содержащими от примерно 1 до примерно 10-12 атомов углерода, преимущественно от 1 до примерно 5-6 атомов углерода. R предпочтительно представляет собой H, NH2, галоид, CH3, CH3O или ароматическую группу. Ar2 является любой такой группой, чтобы получающийся сульфонамид ингибировал бы связывание на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида пептида эндотелина с рецептором эндотелина в концентрации менее 100 мкМ, за исключением тех случаев, когда Ar2 не является фенил- или нафтил-группой, когда Ar1 представляет собой N-(5- изоксазолил)- или N-(3- изоксазолил)-, за исключением тех случаев, когда изоксазол является 4-галоидизоксазолом или, если желательно увеличенное сродство ETB, 4-(высший алкил)-изоксазолом, и когда Ar2 является фенильной группой, она не замещена в пара- положении группами NH2, NO2, CH3, OH или замещенными аминами. Предлагаются также некоторые изоксазолилбензолсульфонамиды и изоксизолилнафталинсульфонамиды, в которых изоксазол не является 4-галоидизоксазолом. Также предлагаются такие избранные соединения, включая N-изоксазолилбензолсульфонамиды и N- изоксазолилнафталинсульфонамиды, в которых заместитель в положении 4 в изоксазолильной группе является высшим алкилом от C9H19 до C13H27. Такие соединения повышают сродство ETB по сравнению с соответствующими соединениями, в которых заместитель в положении 4 является низшим алкилом или другой группой, выбранной из ряда: псевдогалоид, галоид, алкиларил, арил, низший алкил, карбоксамид, алкокси и другие. Таким образом, Ar2 выбирается из алкилов, включающих линейные и разветвленные цепи, ароматических колец, конденсированных ароматических колец и гетероциклических колец, включая 5-членные гетероциклы с одним, двумя или более гетероатомами, и их аналогов с конденсированными кольцами, 6-членных колец с одним, двумя или более гетероатомами и их аналогов с конденсированными кольцами. Таким образом, Ar2 может быть, но не ограничивается этим, алкилом, норборнилом, адамантилом, фенилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, акридинилом, стирилом, дифенилом, изоксазолилом, тиазолилом, оксазолилом, имидазолилом, дибензофурилом, индолилом (дибензопирролилом), дибензотиофенилом (тианафталином), карбазолилом, пуринилом, фенантрилом, антраценилом, фурилом, пирролилом, тиофенилом, имидазолилом, оксазолилом, пиразолилом, пирролидинилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пирадазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, гидрохинозолинилом, хинозолинилом, хиноксалинилом, фталазинилом, циннолинилом, феназинилом, феноксзаинилом, фенотиазинилом, бензоксазолилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом и подобными этим. В предпочтительном варианте выполнения Ar2 является фенилом, нафтилом, фурилом, пирролилом, тиофенилом, дифенилом и тиадазолилом. В подробно описанном здесь варианте выполнения Ar1 являются изоксазолом, и соединения могут быть представлены следующей формулой II:
где R1 и R2 могут быть либо из (i), (ii), либо (iii) в соответствии со следующим:
(i) R1 и R2 независимо выбраны из следующих групп:
H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, галоидалкил, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные и незамещенные амидо, замещенные и незамещенные уреидо, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части являются линейными или разветвленными цепями или циклами и содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода, а арильные группы содержат от примерно 4 до примерно 16 атомов углерода при условии, что R2 не является галоидом или псевдогалоидом, или
(ii) R1 и R2 вместе образуют-(CH2)n, где n= 3-6, или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил при условии, что Ar2 не является фенилом или нафтилом, если R1 не является галоидом или высшим алкилом, в особенности от C9H19 до C13H27. В предпочтительных вариантах выполнения R1 выбран из алкилов, низших алкенилов, низших алкинилов, низших галоидалкилов, галоидов, псевлогалоидов, a R2 выбран среди низших алкилов, низших алкенилов, низших алкинилов и низших галоидалкилов. Ar2 является любой такой группой, что образующийся сульфонамид ингибирует связывание на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида пептида эндотелина с эндотелиновым рецептором в концентрации менее, чем 50 мкМ, за исключением того случая, когда соединение является N-изоксазолилсульфонамидом, замешенным в положении 4 изоксазолильной группы галоидом или высшим алкилом, предпочтительно от C9H19 до C13H27. В частности, Ar1 является изоксазолильной группой, а Ar2 является алифатической линейной или разветвленной углеродной цепью, включая алкильные, алкенильные и алкинильные группы, гетероциклы с одним или более, обычно от 1 до 3, кольцами или является группой или изомерной группой, выбранной с условием, что Ar2 не является ни фенилом, ни нафтилом, если R1 (заместитель в положении 4 по изоксазолильной группе (Ar1)) не является галоидом или высшим алкилом с более, чем 8 атомами углерода, предпочтительно от C9H19 до C13H27. Ar2 в некоторых вариантах выполнения выбирается из следующих групп: алкил,
где n=0-10, предпочтительно от 0 до 6, более предпочтительно от 0 до 3, X представляет собой О,S или NR11, где R11 является водородом или содержит до 30 атомов углерода, обычно от 1 до 16 атомов углерода, и выбран из следующего ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкиненил, циклоалкинил, C(O)R15 и S(O)nR15, где n=0-2, R15 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из Z, который представляет собой галоид, псевлогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкиненил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, где n=0-2, NHOH, NR12R16 NO2, N3, OR16, R12NCOR16, CONR12R16; R16 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, или циклоалкинилом; R12, который выбран независимо из R11 и Z, является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом; C(O)R17 и S(O)nR17, где n= 0-2, R17 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; каждый из радикалов R11, R12, R15 и R16 могут в дальнейшем замещаться любой из групп, установленных для Z;
каждый из заместителей R3, R4, R5, R6 и R7 выбран независимо из (i)-(iv) с условием, что когда Ar2 является фенилом, (а) по крайней мере один из радикалов R3, R4 R5, R6 и R7 не является водородом, и (в) когда Ar1 является 3-изоксазолилом, R3 не является ни NH2, ни CH3;
(i) каждый из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 выбран независимо из следующего ряда: водород, NHOH, NH2, NO2, N3, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, карбоксил, карбонил, гидроксил, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, арилалкокси, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидо-группа, замещенная или незамещенная уреидо-группа, где каждая из перечисленных групп может быть незамещенной или замещенной такими заместителями, как H, NH2, NO2, алкил, галоид, псевдогалоид; или альтернативно,
(ii) R4 и R7 вместе являются замещенными или незамещенными 1,3-бутадиенилом, 1-хлор-1,3-бугадиенилом, 4-диметиламино-1,3-бутадиенилом, 1-аза-1,3-бутадиенилом или 2-аза-1,3-бутадиенилом, a R3, R5 и R6 являются такими группами, которые были определены выше в п. (i); или альтернативно,
(iii) R7 и R3 вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-Хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил, или 2-аза-1,3-бутадиенил, a R4, R5 и R6 являются группами, определенными выше в п. (i), или альтернативно,
(iv) R3, R5 и R7 являются водородом, а каждая из групп R4 и R6 выбрана независимо из следующего ряда: алкил, алкокси, галоид, амино, аминоалкил, при этом каждая из групп R8, R9, R10 выбрана независимо из (i) или (ii) следующим образом:
(i) каждый из радикалов R8, R9, R10, которые содержат водород или до 50 или около этого значения атомов углерода, обычно до 30 атомов или около этого значения, предпочтительно 20 атомов и менее, выбран независимо из ряда: водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R18, CO2R18, SH, S(O)nR18, где n=0-2, NHOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18, CONR19R18; где R19 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, алкокси, арилокси, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, C(O)R20, S(O)nR20, где n=0-2, при этом R18 и R20 независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, алкокси, арилокси, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; любая из групп, которые в дальнейшем обозначаются R8, R9, R10, является незамещенной или замещенной любым заместителем из группы, впредь именуемой Z, куда включаются галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, где n=0-2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21, CONR22R21, R22 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, алкокси, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, C(O)R23, S(O)nR23, где n=0-2, a R21 и R23 независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; или
(ii) любые две группы из R8, R9 и R10 образуют арильное, ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо, алициклическое или гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным, содержащим от 3 или около этого значения до 16 или около этого значения членов, предпочтительно от 3 до 10 или около этого значения, более предпочтительно от 5 до 7 членов, и которые являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из Z, а другой радикал из R8, R9, R10 выбран, как указано в (i). В приведенных выше вариантах выполнения алкильные, алкинильные и алкенильные части каждого из перечисленных заместителей имеют линейные или разветвленные цепи, являются ациклическими или циклическими, и преимущественно имеют от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения атомов углерода, в более предпочтительных вариантах выполнения они могут иметь от 1 до 6 углеродов, и они могут иметь и менее 6 углеродов. Арильные, алициклические, ароматические кольца и гетероциклические группы могут иметь от 3 до 16, обычно 3-7, чаще 5-7 членов в кольце, и могут быть единичными или конденсированными кольцами, Размер кольца и длина углеродной цепи выбраны так, чтобы образующаяся молекула обязательно сохраняла активность в качестве антагониста или агониста эндотелина таким образом, что образующееся соединение ингибирует связывание пептида эндотелина с эндотелиновым рецептором в концентрации менее, чем 50 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида. Таким образом, Ar2 является замещенной или назамещенной группой, выбранной из ряда: нафтил, фенил, дифенил, хинолил, стирил, тиофенил, фурил, изохинолиол, пирролил, бензофуранил, бензотиофенил, бензопирролил, пиридинил, тианафталил, индолил, дибензофуранил, дибензопирролил, дибензотиофенил, фенантрил, тиазолил, изоксазолил, антраценил, алкенил, алкинил и алкил. Понятно, что положения, указанные для заместителей, включая сульфонамидные группы, могут варьироваться. Так, например, эти соединения содержат в себе группы, которые включают тиофен-3-сульфонамиды и тиофен-2-сульфонамиды. В детально описанных здесь вариантах выполнения, Ar1 является изоксазолилом. Во всех вариантах выполнения 4-галоидизоксазолил или 4-метилизоксазолил являются предпочтительными, за исключением тех случаев, когда Ar2 является фенилом или нафтилом, тогда 4-галоидизоксазолил и 4-(высший алкил)-изоксазолил являются предпочтительными. В общем случае, 4-галоидизоксазолилсульфонамиды показывают существенное увеличение активности по отношению, по крайней мере, к одному из ET-рецепторов (от двухкратного до двадцатикратного увеличения активности), что подтверждается такими методами, как представленные здесь, с помощью которых измеряют связывание с ETA- и/или ETB-рецепторами по сравнению с соответствующими сульфонамидами, в которых заместитель в положении 4 в изоксазолиле отличается от галоида, например, алкил. Например, (1) IC50 при конкурентном ингибировании связывания ET-1 с ETA-рецепторами и 2,5-диметил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) бензолсульфониламидом составляет для последнего 9,4 мкМ, в то время, как IC50 для 2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил) бензолсульфонамида составляет 0,19 мкМ, а для 2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамида составляет 0,044 мкМ (см. например. Таблицу 1, ниже); (2) IC50 для N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамида для ETA-рецепторов составляет около 0,008 мкМ, в то время как IC50 для N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамида составляет около 0,0016 мкМ (см. Таблицу 2); и (3) IC50 для N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-3- дифенилсульфонамида для ETB-рецепторов составляет около 3,48 мкМ, а IC50 для N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3- дифенилсульфонамида для ETB-рецепторов составляет около 0,76 мкМ и IC50 для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3- бифенилсульфонамида для ETB-рецепторов составляет около 0,793 мкМ (см. Таблицу 2). Другие выбранные соединения включают бензол- и нафталинизоксазолсульфонамиды, в которых в положении 4 изоксалинового кольца Ar1 находится метильная группа, а в положении 3 находится сравнительно длинная алкильная группа (содержащая 8 около этого значения до 15 или около этого значения, преимущественно 13 или около этого значения углеродов). Такие соединения, о которых сообщалось, что они теряют сродство по отношению к ETA-рецепторам (см. Stein и др. (1994), J. Med.Chem. 37: 329-31), как было показано, проявляют повышенное сродство к ETB-рецепторам по сравнению с соединениями, в которых группа в положении 3 является метильной. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения, R11 является арилом, таким как фенил или алкилфенил, водородом или низшим алкилом, a R8, R8 R10 выбраны независимо из ряда: водород, галоид, низший алкил, низший арил, низший гетероцикл, низший аралкил, C(O)2R18, CO2R18, NO2, OR18SR18, NR18COR19 или CONR18R19, R18 и R19 предпочтительно являются водородом, низшим алкилом, низшим арилом, a Z является водородом, галоидом, псевдогалоидом, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или псевдогалоид- или галоид (низший алкил)ом. В некоторых наиболее предпочтительных вариантах выполнения R8 и R10 являются водородом, галоидом или метилом, более предпочтительно водородом или галоидом, a R9 выбран независимо из ряда: водород, галоид, арил, псевдогалоид и низший алкил, предпочтительно метил или этил, COR18, CONR18R19, NR18COR19. В представленных здесь соединениях R2 предпочтительно выбран из ряда: алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил или водород, a R1 представляет собой галоид, низший алкил или низший галоалкил, более предпочтительно R1 является бромом, хлором, метилом или этилом. В большинстве представленных здесь активных соединений, как доказано изучением связывания in vitro, R1 является бромом или хлором. В предпочтительном варианте выполнения соединения имеют формулу II, в которой R1 является галоидом или метилом, R2, Ar2, R3, R5 R6, R8, R9, R10 и R11 таковы, как определено выше. В наиболее предпочтительных вариантах выполнения R1 является бромом. Таким образом, в общем случае наиболее предпочтительными соединениями, в особенности по отношению к ETA-аффинности, являются N-(4-бромизоксазолил) сульфонамиды. Соединения, в которых R1 является метилом, а Ar2 отличен от фенила или нафтила, также являются предпочтительными. К предпочтительным соединениям относятся также такие, которые обладают избирательностью к ETB-рецептору или которые связываются с ETB-рецепторами при IC50 менее 1 мкМ. В этих соединениях Ar2 является 3-дифенилом, 4-дифенилом, в некоторых соединениях Ar2 является фенантреном или пятичленным гетероциклом, в особенности тиофенилом, в других соединениях Ar2 является нафтилом или фенилом, a R1 является высшим алкилом (от C9H19 до C13H27). R2 выбран между алкилом, низшим галоидалкилом и водородом, a R1 является галоидом, низшим алкилом или низшим галоидалкилом, или, когда Ar2 является фенилом или нафтилом, R1 является высшим алкилом (9 и более атомов углерода, предпочтительно от 9 до 13 атомов углерода). К пятичленным гетероциклическим соединениям, которые проявляют сродство или избирательность к ETB-рецептору, относятся такие, в которых R9 и R10 независимо выбраны из ряда: водород, низший алкил, преимущественно метил или этил, галоид, а R8, который является заместителем в положении 5 (см., например, формулы, вводящие нумерацию для соединений с 5-членным гетероциклическим кольцом) представляет собой арил или гетероцикл, в особенности фенил и изоксазолил, которые имеют или не имеют заместители из серии Z, являющиеся преимущественно низшими алкилами или галоидами. Из описанных здесь соединений предпочтение отдается тем, которые ингибируют или повышают активность связывания эндотелина на 50% в концентрациях менее 10 мкМ. Более предпочтительными являются те соединения, которые ингибируют или увеличивают активность связывания эндотелина на 50% в концентрации менее 1 мкМ, более предпочтительно при концентрации менее 0,1 мкМ, еще предпочтительнее при концентрации менее 0,01 мкМ, наиболее предпочтительно - менее 0,005 мкМ. Среди наиболее предпочтительных соединений для использования в предложенных здесь методах являются такие, которые обладают ETA-селективностью, т. е. взаимодействуют с ETA- рецепторами в концентрациях, значительно меньших, (при IC50 ниже, по крайней мере, в 10 раз, преимущественно в 100 раз), чем те концентрации, при которых они взаимодействуют с ETB- рецепторами. Другими предпочтительными соединениями являются ETB-селективные. Эти соединения взаимодействуют с ETB-рецепторами в концентрациях IC50, которые, по крайней мере, в 10 раз ниже тех, при которых они взаимодействуют с ETA-рецепторами. Предпочтительны в частности соединения, которые взаимодействуют с ETA-рецепторами при IC50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, предпочтительнее 0,1 мкМ, а с ETB-рецепторами при IC50 более 10 мкМ, или соединения, которые взаимодействуют с ETB при IC50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, более предпочтительно менее 0,1 мкМ, а с ETA при IC50 более 10 мкМ. Среди других предпочтительных соединений для использования в этих методах находятся любые соединения, которые взаимодействуют с ETA- и/или ETB-рецепторами при IC50 менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 1 мкМ, еще предпочтительнее менее 0,1 мкМ, затем менее 0,01 мкМ, наиболее предпочтительно менее 0,005 мкМ. Предлагаются фармацевтические композиции, составленные для применения соответствующим образом, и средства, содержащие действующие концентрации одного или более соединений, представленных здесь, или фармацевтически применимых их солей или кислот в таких количествах, которые эффективно лечат гипертонию, паралич, астму, шок, глазную гипертонию, глаукому, почечную недостаточность, неадекватную перфузию сетчатки глаза и другие состояния, на которые оказывает некоторым образом влияние пептид эндотелина и которые сопровождаются сжатием сосудов, или симптомами, которых можно снять при применении антагонистов или агонистов эндотелина. Особенно предпочтительными композициями являются такие, которые содержат эффективные количества для лечения гипертонии и почечной недостаточности. Эти эффективные количества и концентрации действенны при снятии любых симптомов этих нарушений. Предлагаются методы лечения нарушений, связанных с эндотелином, включая, но не ограничивающиеся этим, гипертонию, астму, шок, глазную гипертонию, глаукому, неадекватную глазную перфузию и другие состояния, на которые каким-либо способом воздействует пептид эндотелина, или методы лечения нарушений, включая сокращение сосудов, или такие, симптомы которых уменьшаются путем применения антагониста или агониста эндотелина. В частности, предлагаются методы лечения зависящих от эндотелина нарушений путем введения эффективных количеств сульфонамидов, предшественников лекарств или других подходящих производных сульфонамидов. В особенности предлагаются методы для лечения связанных с эндотелином нарушений, включая гипертонию, сердечно-сосудистые
заболевания, болезни сердца, включая инфаркт миокарда, легочную гипертонию, гипертонию, вызываемую эритропоэтином, респираторные заболевания и очаговые заболевания, включая астму, спазм бронхов, глазные заболевания, желудочно-кишечные нарушения, почечную недостаточность, ишемию, менструальные нарушения, нарушения при родах, раны, анафилактический шок, геморрагический шок и другие болезни, в которых участвуют вызываемые эндотелином физиологические реакции, посредством применения эффективных количеств одного или более предлагаемых здесь соединений на фармацевтически приемлемых носителях. Предпочтительными методами лечения являются методы лечения гипертонии и почечной недостаточности. Более предпочтительными методами лечения являются такие, в которых композиции содержат, по крайней мере, одно соединение, которое ингибирует взаимодействие эндотелина-1 с ETA-рецепторами при концентрации IC50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 5 мкМ, более предпочтительно менее 1 мкМ, еще более предпочтительно менее 0,1 мкМ, наиболее предпочтительно менее 0,05 мкМ. Другими предпочтительными методами являются такие, в которых композиции содержат одно или более соединений, которые являются ETA-селективными, или одно или более соединений, которые являются ETB-селективными. Методы, в которых используются ETA-селективные соединения, применяются для лечения таких болезней, как гипертония, а те, в которых используются ETB-селективные соединения, применяются для лечения таких болезней, как астма, когда требуется расширение бронхов. При практическом применении методов действенные количества композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, предназначенных для орального, внутривенного, локального и местного применения при лечении гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней сердца, включая инфаркт миокарда, респираторных заболеваний, включая астму, воспалительных процессов, глазных болезней, болезней желудочно-кишечного тракта, почечной недостаточности, вызываемой иммунодепрессантами сужения сосудов почек, сужение сосудов, вызываемое эритропоэтином, ишемии, анафилактического шока, геморрагического шока, легочной гипертонии и других болезней, в которых имеет место вызываемый эндотелином физиологический ответ, вводятся больному, у которого наблюдаются симптомы одной или более этих болезней. Эти количества достаточны, чтобы уменьшить или снять один или несколько симптомов этих болезней. Предлагаются методы для идентификации и выделения подтипов эндотелиновых рецепторов. В частности, предлагаются методы для обнаружения, различения и выделения эндотелиновых рецепторов с использованием предлагаемых описываемых соединений. В частности, предлагаются методы для обнаружения, различения и выделения эндотелиновых рецепторов с использованием предлагаемых здесь соединений. Кроме того, предлагаются также методы идентификации соединений, которые подходят для использования в лечении некоторых болезней, основанныъ на их преимущественной зависимости от определенных подтипов эндотелиновых рецепторов. Предлагаются также фабричные изделия, содержащие упаковочный материал, предлагаемое здесь соединение, которое является эффективным для улучшения состояния при вызываемых эндотелином болезнях, противодействуя влиянию эндотелина или ингибируя связывание пептида эндотелина с ET-рецептором при IC50 менее 10 мкМ, и которое содержится внутри упаковочного материала, и этикетку, которая указывает, что соединение или его соль используется для противодействия влиянию эндотелина, для лечения вызываемого эндотелином заболевания или ингибирования связывания пептида эндотелина с ET-рецептором. ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ. Определения. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют тот же смысл, как они обычно понимаются специалистами в области техники, к которой принадлежит изобретение. Все патенты и публикации, на которые дается ссылка, упомянуты посредством указания данных. Здесь принимается, что пептиды эндотелина (ET) включают пептиды, которые в значительной степени имеют аминокислотную последовательность эндотелина-1, эндотелина-2 или эндотелина-3 и действуют как мощные эндогенные сосудосуживающие пептиды. Здесь принимается, что связанное с эндотелином состояние является состоянием, которое вызывается аномальной активностью эндотелина, или состоянием, в котором соединения, ингибирующие активность эндотелина, имеют терапевтическое применение. К таким заболеваниям относятся, но не ограничиваясь лишь этим, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, астма, воспалительные процессы, глазные болезни, менструальные нарушения, осложнения при родах, заболевания желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, легочная гипертония, ишемия, анафилактический шок, геморрагический шок. Состояния, связанные с эндотелином, также включают состояния, которые являются результатом лечения такими агентами, как эритропоэтин и иммунодепрессанты, которые увеличивают уровень эндотелина. В смысле, использованном здесь, эффективным количеством для лечения некоторых болезней является такое, которое является достаточным для улучшения или некоторого уменьшения симптомов, связанных с болезнью, Такое количество может применяться в виде однократной дозы или при приеме в соответствии с эффективным режимом. Это количество может вылечить болезнь, но обычно оно применяется для уменьшения симптомов болезни. Обычно требуется повторное применение для достижения желаемого улучшения состояния. В смысле, использованном здесь, агонист эндотелина является соединением, которое усиливает биологическую активность или обладает биологической активностью, которая свойственна пептидам эндотелина или связана с ними. В смысле, использованном здесь, антагонистом эндотелина является соединение, такое, как лекарство или антитело, которое ингибирует вызываемое эндотелином сокращение сосудов и их сужение и другие связанные с эндотелином физиологические реакции. Антагонист может действовать посредством создания помех взаимодействие эндотелина с эндотелий-специфическим рецептором, или посредством вмешательства в физиологические реакции или биологическую активность изопептидов эндотелина, например, сокращение сосудов. Таким образом, в смысле, использованном здесь, антагонист эндотелина вмешивается в вызываемое эндотелином сокращение сосудов или другие ответные реакции, или вмешивается во взаимодействие эндотелина с эндотелий-специфическими рецепторами, такими как ETA-рецепторы, что подтверждается известными специалистам методами. Эффективность потенциальных агонистов и антагонистов можно оценить, используя известные специалистам методы. Например, активность агониста эндотелина можно идентифицировать по его способности стимулировать сокращение сосудов изолированной торакальной аорты крысы или кольцевых сегментов воротной вены (Borges и др. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165; 223-30), Активность антагониста эндотелина можно оценить по способности мешать вызываемому эндотелином сокращению сосудов. В смысле, использованном здесь, биологическая активность или биоактивность эндотелина включает любую активность, которая вносится, увеличивается или оказывается под влиянием эндотелина in vivo. Она также включает способность связываться с определенными рецепторами и вызывать функциональный ответ, например, сокращение сосудов. Она может быть оценена методами in vivo или in vitro, например, такими, как в приведенных здесь примерах. Соответствующие активности включают, но не ограничиваясь лишь этим, сужение сосудов, сокращение сосудов и расширение бронхов. Например, ETB-рецепторы, по-видимому, экспрессируются в сосудистых эндотелиальных клетках и могут служить посредником в расширении сосудов и других подобных реакциях, в то время как ETA- рецепторы, которые являются эндотелин-1-специфическими, находятся в гладких мышцах и связаны с сокращением сосудов. Любой известный специалистам метод измерения или обнаружения такой активности может быть использован для оценки такой активности (см. например, Spokes и др. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol 13(Suppl. 5): S191-92; Spiliella и др. (1991) Proc. Natl, Acad. USA 88: 7443-46; Cardell и др. (1991) Neurochem. Int. 18: 571-574) и примеры, которые приводятся здесь). В смысле, использованном здесь, IC50 соответствует количеству, концентрации или дозе исследуемого соединения, при которых достигается 50% ингибирование по сравнению с максимальным ответом, например, связывания эндотелина с рецепторами ткани, в методе, которым измеряется такой ответ. В смысле, использованном здесь, EC50 соответствует дозе, концентрации или количеству исследуемого соединения, которые вызывают зависящий от дозы ответ с 50% от максимального специфического ответа, который вызывается, провоцируется или усиливается исследуемым веществом. В смысле, использованном здесь, сульфонамид является ETB-селективным сульфонамидом, если его IC50 по отношению к ETB-рецепторам ниже, чем по отношению к ETA-рецепторам, по крайней мере, в 10 раз. В смысле, использованном здесь, сульфонамид является ETA-селективным сульфонамидом, если его IC50 по отношению к ETA-рецепторам ниже, чем по отношению к ETB-рецепторам, по крайней мере, в 50-100 раз. В смысле, использованном здесь, фармацевтически применимые соли, эфиры или другие производные соединений включают любые соли, эфиры и другие производные, которые могут быть легко получены специалистами, используя известные методы получения таких производных и соединений, которые можно применять для лечения животных и людей без существенного токсического действия и которые являются или фармацевтически активными или являются предшественниками лекарств. Например, гидроксигруппу можно этерифицировать с получением простых или сложных эфиров. В смысле, использованном здесь, лечение означает любой способ, который улучшает симптомы состояния, нарушения или болезни, или каким-либо способом благоприятно их изменяет. Лечение также содержит в себе любое фармацевтическое использование приведенных здесь составов, например, использование контрацептивных средств. В смысле, использованном здесь, улучшение симптомов отдельных нарушений при применении особых фармацевтических композиций означает любое их уменьшение, постоянное или временное, устойчивое или кратковременное, которое можно приписать или связать с применением композиции. В смысле, использованном здесь, практически чистое означает достаточно гомогенное, чтобы казаться лишенным примесей, которые можно легко обнаружить при определении стандартными методами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография(ВЭЖХ), которые применяются специалистами для оценки такой чистоты, другими словами, практически чистое означает, что дальнейшая очистка вещества не изменяет в измеримых количествах его физические и химические свойства, например, энзиматическую и биологическую активность. Методы очистки соединений для получения практически чистых соединений хорошо известны специалистам. Практически химически чистые соединения могут, однако, быть смесью стереоизомеров. В этом случае дальнейшая очистка могла бы увеличить удельную активность соединения. В смысле, использованном здесь, биологическая активность означает активность in vivo соединений или физиологические реакции, которые являются результатом применения in vivo соединения, композиции или другой смеси. Биологическая активность, таким образом, включает в себя терапевтическое действие и фармацевтическую активность таких соединений, композиций, смесей. В смысле, использованном здесь, предшественником лекарства является соединение, которое при применении in vivo включается в метаболизм или другим способом превращается в биологически-, фармацевтически- или терапевтически-активную форму соединения. Для получения предшественника лекарства фармацевтически активное соединение модифицируется таким образом, что активное соединение будет регенерироваться в процессе метаболизма. Предшественник лекарства может быть предназначен для изменения метаболической стабильности или транспортных характеристик лекарства, для маскировки побочных эффектов или токсичности, для улучшения запаха лекарства или изменения других характеристик или свойств лекарства. Благодаря знанию фармакодинамических процессов и процесса метаболизма лекарства in vivo специалисты могут создавать предшественники лекарств, если известно фармакологически активное соединение (см., например, Nogrady (1985) Med, Chem. A Biochem. Appr., Oxford Univ. Press, N.Y., pp 388-92). Например, сукцинилсульфатиазол является предшественником лекарства 4-амино- N-(2-тиазоил)бензолсульфонамида (сульфатиазола), который изменяет транспортные характеристики. В смысле, использованном здесь, галоген или галоид означает F, Cl, Br, I. В смысле, использованном здесь, псевдогалоиды являются соединениями, которые ведут себя очень аналогично галоидам. Такие соединения могут использоваться тем же путем и обрабатываться теми же способами, что галоиды (X, где X - галоген, такой, как Cl или Br). Псевдогалоиды включают, но не ограничиваются ими, следующие: цианид, цианат, тиоцианат, селеноцианат и азид. В смысле, использованном здесь, алкил, алкенил и алкинил означают линейную или разветвленную углеродные цепи, которые могут быть замещенными или незамещенными, имеющие от 1 до 24 или около этого значения атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 или около этого значения углеродов, более предпочтительно от 1 до 7 углеродов. Таким образом, например, алкил включает линейные цепи, разветвленные цепи и замещенные углеродные цепи, включая бензильную и камфорную группы. В смысле, использованном здесь, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил означает углеродную цепь, имеющую менее 6 или около этого значения углеродов. В предпочтительном варианте выполнения полученные здесь соединения, содержащие алкил, алкенил или алкинил, включают низшие алкил, алкенил или алкинил. В смысле, использованном здесь, арил означает ароматические циклические группы, содержащие от 3 до 15-16 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, замещенный фенил, нафтил, замещенный нафтил, в которых заместителями являются низший алкил, низшая алкокси-группа или галоген. Предпочтительными арильными группами являются низшие арильные группы, которые содержат менее 7 атомов углерода в кольцевой структуре. В смысле, использованном здесь, номенклатура алкил, алкенила, карбонила и т.д. употребляются в обычном понимании ее специалистами. Например, используемое здесь обозначение алкил означает насыщенную углеродную цепь, которая содержит один или более углеродов; цепь может быть линейной или разветвленной или включать циклические части или быть циклической. В смысле, использованном здесь, алициклическая означает, что алкильная группа является циклической. В смысле, использованном здесь, галоидалкил означает низший алкильный радикал, в котором один или более атомов водорода замещены на галоген, включая, но не ограничиваясь лишь этим, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2- фторэтил и подобные им. В смысле, использованном здесь, галоалкокси означает, что это группа RO-, в которой R является галоидалкильной группой. В смысле, использованном здесь, аминокарбонил означает группу -C(O)NH2. В смысле, использованном здесь, алкиламинокарбонил означает группу -C(O)NHR, где R является водородом, алкилом, преимущественно низшим алкилом или арилом, преимущественно низшим арилом. В смысле, использованном здесь, диалкиламинокарбонил означает -C(O)NR1R, где R1 и R независимо выбраны из алкила или арила, предпочтительно низшего алкила и низшего арила. В смысле, использованном здесь, карбоксамид означает группу NR1COR. В смысле, использованном здесь, алкоксикарбонил означает группу -C(O)OR, где R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом, или арилом, предпочтительно низшим арилом. В смысле, использованном здесь, алкокси и тиоалкокси означают группы - OR и - SR, где R является алкилом, преимущественно низшим алкилом, а арилокси и арилтио означают -OR и -SR, где R является арилом, преимущественно низшим арилом. В смысле, использованном здесь, циклоалкил означает насыщенную циклическую углеродную цепь, а циклоалкенил и циклоалкинил означает циклическую углеродную цепь, которая содержит, по крайней мере, одну ненасыщенную двойную или тройную связь, соответственно. Циклическая часть углеродной цепи может включать одно кольцо или два или более конденсированных колец. В смысле, использованном здесь, гетероцикл или гетероарил означает кольцевые структуры, которые содержат, по крайней мере, один углеродный атом и один или более таких атомов, как N, S, О. Кольца могут быть единичными или конденсированными, содержащими два и более колец. В смысле, использованном здесь, сокращенные обозначения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений соответствуют их обычному употреблению, если не указано иначе, в соответствии с признанными сокращениями или биохимической номенклатурой ЮПАК (см. (1972), Biochem. 11: 1726). A. Соединения для использования при лечении эндотелий-зависимых болезней. Предлагаются соединения и методы для лечения зависимых от эндотелина болезней, соответствующие формуле I. В частном случае, представленные здесь соединения имеют формулы II, в которых Ar2 выбираются из группы, включающей, но не ограничиваясь лишь этим, следующие радикалы: алкил, фенил, дифенил, дибензофурил, дибензотиофенил, карбазолил, нафтил, тиофенил, фурил, пирролил, изохинолил, хинолил, фенантрил, стирил, пиридинил, и гетероциклы с двумя или более гетероатомами, включая гетероциклы с одним кольцом, или двумя или более конденсированными кольцами, содержащими до 30 или около этого значения, обычно от 1 до 14 атомов углерода в кольцевой структуре. 1. Изоксазолилсульфонамиды, в которых Ar2 является фенилом, дифенилом и конденсированными ароматическими кольцами. Предлагаются соединения, в которых Ar2 выбирается из фенила, дифенила и ароматических конденсированных кольцевых групп, включающих нафтил, антраценил, фенантрил, инденил, азуленил, флуоренил и феназинил. Когда Ar2 является фенилом, дифенилом или нафтилом, соединения предпочтительно являются (4-галоид-изоксазолил)сульфонамидами или (4-высший алкил-изоксазолил) сульфонамидами, в которых алкильная группа содержит более 8 или около этого значения, предпочтительно от 9 до 15, более предпочтительно от 9 до 13, атомов углерода. Эти соединения имеют формулу III:
или
где n=0-10, предпочтительно от 0 до 6, более предпочтительно от 0 до 3;
R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv) при условии, что
а) когда Ar2 является фенилом, по крайней мере, один из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 не является водородом,
b) когда Ar1 является 4-галоид-5-метилизоксазилилом, R3 не является ни NH2, ни CH3;
c) когда Ar2 является фенилом, нафтилом или 2-дифенилом, то R1 является галоидом или высшим алкилом:
(i) каждый из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 выбран независимо из групп: H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидо-, замещенная или незамещенная уреидо-, где алкил, алкенил, алкинил являются линейными или разветвленными цепями содержащими от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5-6 или около этого значения углеродов, а арил содержит от 3 до 10 или около этого значения углеродов, предпочтительно 6 углеродов, или альтернативно,
(ii) R4 и R7 вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3- бутадиенил, a R3 R5, R6 являются такими, как определено выше в (i), или альтернативно,
(iii) R3 и R7 вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза- 1,3-бутадиенил, а n, X, R4, R5, R6 являются такими, как определено выше в (i), или
(iv) R3 R5 и R7 являются водородом, как определено в (i), a R4, R6 независимо выбираются из групп: алкил, алкокси, галоидаминоалкил, диалкиламиноалкил, где алкильная и алкокси-группы содержат от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи. В более предпочтительном варианте выполнения R2 является H, CH3, C2H5, R1 является Cl, Br или CH3, X является О или S, n=0-1, a R3, R4, R5, R6 и R7 выбираются либо из (i), (ii), (iii), либо из (iv) следующим образом:
(i) R5, R6 являются водородом, R4 и R7 независимо выбран из водорода, галоида, NH2, CF3, фенила, CH3; R3 выбран из H, NHOH, NH2, NO2, C2H5NH2, (CH3)2NH, C6H5CH2NH, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O, CH2= H, C6H5CH=CH, CH
C C6H5CC C6H5, 3-(этоксикарбонилметилтио)уреидо, 3-циклогексилуреидо, или:(ii) R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4- диметиламино-1,3-бутадиенил, 4-хлор-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил, a R3, R5 и R6 являются такими, как определено выше в (i) данного варианта; или
(iii) R3 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 3-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза- 1,3-бутадиенил, a R4, R5, R6 являются такими, как определено выше в п. (i), или
(iv) R3, R5 и R7 являются водородом, как определено в (i), a R4, R6 каждый независимо выбираются из групп: алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, где алкильная и алкокси-группы содержат от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи. Более предпочтительными среди описанных выше соединений являются такие, в которых Ar2 является замещенным или незамещенным фенилом или нафтилом; R1 является бромом, хлором или иодом; R2 является H, CH3, C2, H3, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H5, C4H8, a R3, R4, R5, R6 и R7 являются либо (i), (ii), (iii), (iv), либо (v):
(i) R5, R6 и R7 являются водородом, n=0, a R3 является H, NH2, CH3, CF3, галоидом, C2H5NH, C6H5; R4 является H, CF3, NH2; R7 является H или CF3, a R5 и R6 являются H, или
(ii) R3, R4, R5 являются H, n=0, a R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 4-хлор-1,3-бутадиенил, или
(iii) R4, R5 и R6 являются H, n=0, a R3 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил, или
(iv) R4 является H или NH2; R5 и R6 являются H, n=1, a R3 является H, NH2 и галоидом, CH3, Br, Cl, F, CF3, NH2, R7 является H, CH3, Br, Cl, F, NH2 или CF3; a R5 и R6 являются H; или
(v) R3, R5 и R7 являются водородом, как определено в (i), a R4, R6 каждый независимо выбраны из алкильных групп, которые содержат от 1 до 6 углеродов и содержат линейные или разветвленные цепи, низших алкокси-групп и галоидов. В более предпочтительных вариантах выполнения бензолсульфонамидами и нафтолсульфонамидами являются N-(4-галоид)-замещенные N-изоксазолилсульфонамиды или 4-высший алкил-замещенные N-изоксазолилсульфонамиды, в которых R2 представляет собой H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, a R3, R4, R5 R6 и R7 являются либо (i), либо (ii) в соответствии со следующим:
(i) R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из H, галоида, NH2, CF3, C6H5 и CH3, R3 выбран из H, NHOH, NH2, NO2, C2H5NH2, (CH3)2N, C6H5CH2NH, NO2, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9О, CH2=CH, C6H5CH=CH, CH
C C6H5CC C6H5, 3-(этоксикарбонилметилтио)уреидо, 3-циклогексилуреидо, или:(ii) R3, R5, R6 и R7 являются H, a R4 и R6 являются оба алкильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи. В еще более предпочтительном варианте выполнения R1 наиболее предпочтительно является Br, a R2 является CH3, C2H5 или CF3; R3, R4, R6 и R7 являются (i) или (ii) в соответствии со следующим:
(i) R3 является H, NH2, CF3, CH3, галоидом или C2H5NH, a R4, R5, R6 независимо выбираются из H, CF3, галоида, особенно Br и Cl, NH2; R7 является H, CH3, CH2C6H5, (CH3)2CH, F или CF3; или
(ii) каждая из групп R3, R4, R5, R6 и R7 является метилом или этилом. Во всех вариантах выполнения R1 наиболее предпочтительно является бромом, за исключением тех случаев, когда желательна увеличенная ETB - аффинность по сравнению с соответствующими соединениями, в которых R1 является метилом, тогда наиболее предпочтительно, чтобы R1 был высшим алкилом (от 9 до 15 углеродов, предпочтительно от 9 или 10 до 13 углеродов). а. Соединения, в которых Ar2 является фенилом и дифенилом, n=0. Соединения, в которых Ar2 является фенилом или дифенилом, имеют следующие формулы:
или
где R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv), при условии, что (а) когда Ar2 является фенилом, по крайней мере, один из радикалов R3, R4, R5 R6 и R7 не является водородом;
(b) когда Ar2 является фенилом и Ar1 является 3-изоксазолилом, то R3 не является ни NH2, ни CH3;
(c) когда Ar2 является нафтилом, 2-дифенилом, фенилом, отличным от бензофурила, дибензотиофенила и дибензопирролила, R1 является галоидом или высшим алкилом:
(i) R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны независимо из следующего ряда: водород, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилкокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидо-группа, замещенная или незамещенная уреидо- группа, в которых алкил, алкенил, алкинил являются линейными или разветвленными цепями, содержащими от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 1 до 5-6 углеродов, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения, предпочтительно 6 углеродов, каждая из групп выбрана независимо, как описано выше; или альтернативно,
(ii) R3, R5, и R7 являются водородом, a R4, R6 выбраны независимо из ряда: алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, диалкиламиноалкил, которые замещены или незамещены алкильными группами, при этом алкильная и алкокси-группаы содержат от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 углеродов и являются линейными или разветвленными цепями. Среди упомянутых выше фенильных и дифенильных соединений находятся соединения со следующими формулами (V):
или
где R3, R5, и R7 являются каждый независимо:
(а) водородом, при этом хотя бы один из радикалов R3, R5 и R7 не является водородом,
(и) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, арилокси, аралкилом или аралкокси, причем любой из радикалов может быть замещен W1, W2, W3, за исключением тех случаев, когда один из радикалов R3, R5 и R7 является алкилом в 4-положении, тогда, по крайней мере, один из двух других радикалов R3, R5 и R7 не является водородом;
(с) галоидом;
(d) гидроксилом;
(е) циано-группой;
(f) нитро-группой, за исключением тех случаев, когда один из радикалов R3, R5 и R7 является 4-нитрогруппой, тогда, по крайней мере, один из двух других радикалов R3, R5 и R7 не является водородом;
(g) -C(O)H или -C(O)R27;
(h) -CO2H или -CO2R27;
(i) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-H, -S(O)m-OR27, -OS(O)mOH, -OS(O)mOR27;
(j) -W4NR28R29, за исключением тех случаев, когда R3, R5 и R7 являются 4- W4NR28R29, тогда, по крайней мере, один из двух других радикалов R3, R5 и R7 не являются водородом; или
(k) -W4N(R32)-W5NR30R31;
R1 является галоидом или высшим алкилом (содержащим от более 8 или около этого значения до 9 или около этого значения углеродов в цепи); R2 выбран из ряда:
(а) водород;
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
(c) гидроксил;
(d) циано;
(e) нитро;
(f) -C(O)H или -C(O)R27;
(g) -CO2H или - CO2R27;
(h) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)mOR27, -O-S(O)m-R27; O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27;
(i) -W4-NR28R29; или
(j) -W4N(R32)-W5-NR30R31;
R27 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
R28 представляет собой группы:
(а) водород
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
(с) циано;
(d) гидроксил;
(е) -C(O)H или -C(O)R27;
(f) -CO2R27;
(g) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27; -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27, за исключением случая, когда W4 представляет собой -S(O)n-;
R29 представляет собой
(а) водород
(b) -C(O)H или -C(O)R27, за исключением случая, когда W4 представляет собой - C(O)- и R28 представляет собой -C(O)H, -C(O)R27 или CO2R27;
(с) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1 W2 и W3;
или
R28 и R29 вместе представляют собой алкилен или алкенилен (каждый из которых может быть замещен W1, W2 и W3), составляя 3-8 членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
R30 представляет собой группы
(а) водород
(b) гидроксил
(с) -C(O)H или -C(O)R27;
(d) -CO2R27;
(е) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)mOR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27;
(f) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
R31 представляет собой группы
(а) водород
(b) -C(O)H или -C(O)R27, за исключением случаев, когда W5 представляет собой -C(O)- и R30 представляет собой -C(O)H, - C(O)R27 или -CO2R27; или
(c) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1 W2 и W3;
R2 представляет собой
(а) водород
(b) гидроксил
(с) -C(O)H, -C(O)R27 или -CO2R27; или
(d) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3; или любые два радикала из R30, R31 и R32 вместе представляют собой алкилен или алкенилен (каждый из которых может быть замещен W1, W2 и W3, составляя 3-8 членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомами, с которыми они связаны;
W1, W2 и W3 представляют собой каждый независимо
(а) водород;
(b) галоген;
(с) гидрокси;
(d) алкил;
(е) алкенил;
(f) аралкил;
(g) алкокси;
(h) арилокси;
(i) аралкокси;
(j) -SH, -S(O)nW6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OW6, -O-S(O)m-W6, O-S(O)mOH, или -O-S(O)m-OW6;
(k) оксо;
(l) нитро;
(m) циано;
(n) -C(O)H или -C(O)W6;
(о) -CO2H или -CO2W6;
(p) -W4-NW7W8;
(q) -W4-N(W11)-W5-W6; или
(r) -W4-N(W11)-W5-NW7W8;
причем W4 и W5 представляют собой каждый независимо
(а) простую связь
(b) -W9-S(O)n-W10-;
(с) -W9-C(O)n-W10-;
(d) -W9-C(S)-W10-;
(e) -W9-O-W10-;
(f) -W9-S-W10-; или
(g) -W9-O-C(O)-W10-;
при этом W6, W7 и W8 представляют собой каждый независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или W7 и W8 вместе представляют собой алкилен или алкенилен, составляющие 3-8 членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
W9 и W10 каждый независимо представляют собой простую связь, алкилен, алкенилен, или алкинилен;
W11 представляет собой группу:
(а) водород
(b) гидроксил
(с) -C(O)H, -C(O)W6 или -CO2W6;
(d) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или любые из двух радикалов W7, W8 и W11 составляют вместе 3-8 членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомами, к которым они присоединены;
m = 1 или 2; и
n = 0, 1 или 2. Предпочтительными являются те соединения, в которых один из радикалов R3, R5 или R7 представляет собой фенил или фенокси, или соединения, в которых одним из радикалов R3 R5 или R7 является водород, один из двух других радикалов R3, R5 или R7 расположен в положении 2 и не является водородом, а второй из группы R3, R5 и R7 расположен в положении 5. Таким образом, предпочтительными соединениями являются замещенные в положении 2 бензолсульфонамиды и замещенные в положениях 2, 5 бензолсульфонамиды. Кроме того, в предпочтительных соединениях R1 предпочтительно представляет собой галоид. Предпочтительными заместителями являются низший алкил, главным образом метил, этил и пропил, галоид, амино-, диметиламино- и метоксигруппы. (1) Ar2 представляет собой фенил. Ar2 имеет, как правило, формулу (VI):
в которой R1 представляет собой галоид или высокомолекулярный алкил (более 8 атомов углерода); R2 выбран из группы, включающей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аминокарбонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные и алкинильные части являются линейными или разветвленными, содержащими от 1 до 10 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого Значения до 14 или около этого значения атомов углерода; и R3 R4, R5, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) в соответствии со следующим:
(i) R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, содержащей H, NHOH, NH2, NO2, псевдогалоид, включая N3, галоид, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замешенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные и алкинильные части являются линейными или разветвленными, содержащими от около 1 до около 10 атомов углерода, преимущественно от 1 до 5-6 атомов углерода, незамещенные или замещенные группами, указанными выше для R8, R9, R10 и R11, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 3-6 атомов углерода, и также являются незамещенными или замещенными группами такими как установленные для R8, R9, R10 и R11; R4 и R6 при этом такие как определены в (i); или
(ii) R3 R5 и R7 представляют собой H; a R4 и R6 независимо каждый выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, диалкиламино, диалкиламиноалкил, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, и в которых алкильные и алкокси-группы содержат от 1 до 10, преимущественно 1-6 атомов углерода, и имеют прямые или разветвленные цепи. Соединения, в которых, по крайней мере, один из радикалов R3-R7 представляет собой фенил, рассматриваются ниже при обсуждении дифенильных соединений. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R1 представляет собой галоид или высший алкил, выбранный из группы от C9H19 до C13H27; R2 выбран независимо из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил и H; a R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой или (i) или (ii) согласно следующему:
(i) R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбраны из группы, содержащей H, низший алкил, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид; R3 выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные, алкинильные части имеют линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 5-6 атомов углерода, а арильные части содержат 4-14 атомов углерода; или
(ii) R3, R5 и R7 представляют собой H, a R4 и R6 каждый независимо выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, галоген, аминоалкил и диалкиламиноалкил, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, и в которых алкил- и алкоксигруппы содержат 1-6 атомов углерода и имеют линейные или разветвленные цепи. В более предпочтительном варианте выполнения R1 представляет собой Cl или Br, или при более высокой предпочтительной активности активности ETB предпочтительным является высший алкил (C9H19-C13P27); R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H5, н-C13H27 и н-C9H19; R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) согласно нижеперечисленному:
(i) R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, галоген, NH2, CF3, C6H5 и CH3; R3 выбран из группы, содержащей H,
NHOH, NH2, C2H5NH, (CH3)2N, C6H5-CH2NH, NO2, F, Cl, Br, J, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9O, CH2=CH, C6H5-CH=CH, CH
C C6H5-CHC C6H5, 3-(этилоксикарбонилметил)уреидо и 3-циклогексилуреидо; или(ii) R3, R5 и R7, представляют собой H; a R4 и R6 каждый независимо представляет собой алкил или аминоалкил, в которых алкильные группы имеют 1-6 атомов углерода и могут иметь линейные или разветвленные цепи. В еще более предпочтительном варианте выполнения R1 представляет собой Br, Cl или группы от C9H19 до C13H27; R2 представляет собой H, CH3, C2H5 или CF3; R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой или (i) или (ii) согласно следующему:
(i) R3 представляет собой H, NH2, CH3CF3, галоид или C2H5NH; R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, содержащей H, CH3, C2H5, (CH3)2CH, CF3, галоид, в особенности Br и Cl, NH2; a R7 представляет собой H, CH3, CH2CH5 (CH3)2CH, F или CF3; или
(ii) R3, R5 и R7 представляют собой H; a R4 и R6 каждый независимо выбран из совокупности алкильных групп, имеющих 1-3 атома углерода и которые могут образовывать линейные или разветвленные цепи. Из вышеупомянутых соединений более предпочтительными являются такие, которые имеют орто- или мета-заместители или такие, которые замещены в положениях 2 и 5 бензольного кольца. Исключением является случай, когда полученное соединение представляет собой дифенил, и требуется наличие ETB-активности. В этом случае предпочтительными являются соответствующие пара-замещенные соединения. Cоединения с орто-заместителями в общем случае более предпочтительны, чем соответствующие мета-замещенные соединения. Это наблюдение особенно важно тогда, когда принимается во внимание активность по отношению к ETA-рецепторам. Кроме того, в предпочтительных соединениях R1 преимущественно представляет собой галоид. Предпочтительными заместителями являются низший алкил, в особенности, метил, этил и пропил, галоид, амино-, диметиламино- и метоксигруппа. Другие предпочтительные заместители могут быть определены из следующей таблицы. Бензолсульфонамиды были синтезированы и испытаны с использованием приведенных в примерах испытательных методик (см. примеры), и полученные результаты приведены в Таблице 1 (N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамиды в основном приведены для сравнения с соответствующим N-(4-галоид-3-метил-5- изоксазолил)бензолсульфонамидом). (2) Ar2 представляет собой дифенил
В некоторых вариантах выполнения описанного здесь изобретения Ar1 представляет собой N-(5-изоксазолил) или N-(3- изоксазолил) с радикалами R1 и R2, выбранными, как описано выше, а Ar2 представляет собой замещенную бензольную группу, в которой один из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 выбран независимо из группы, содержащей фенил и замещенный фенил. Остальные радикалы R3, R4, R5, R5 и R6 выбраны, как описано выше в (1) для вариантов выполнения, в которых Ar представляет собой фенил. R1 и R2 также выбраны, как описано в (1) выше, за исключением случаев, когда один из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 расположен в положении 3 или 4, так что получившиеся соединения представляют собой 3- или 4-дифенилы. В этих случаях R2 выбран, как описано выше, но R1 может быть галоидом или высшим алкилом, и кроме того, он может быть одним из заместителей, определенных для R2. Для 3- или 4-дифенилов R1 представляет собой предпочтительно галоид, низший алкил, в особенности, CH3 или C9H19 - C13H27. В некоторых вариантах выполнения Ar2 представляет собой незамещенную или замещенную дифенильную группу формулы (VII):
в которой каждое кольцо может иметь один или несколько заместителей, каждый из которых независимо выбран из R26 и R13, где:
(i) R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, OH, OHNH, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидарил, алкоксикарбонил, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидо-, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 6 атомов, и имеют линейные или разветвленные цепи или циклы, причем арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 4 до 10 атомов углерода; или
(ii) R26 и R13 вместе (см. Формула IVb) представляют собой -CH2-, -CH= CH2, О, S, NR11, где R11 представляет собой группу, как определено выше, преимущественно H или алкил, главным образом, низший алкил. Понятно, что или в (i) или в (ii) каждое кольцо Ar2 может быть незамещенным или замещенным с более чем одним заместителем, каждый из которых независимо выбран из набора, установленного в (i) для R26 и R13. Эти соединения, таким образом, включают дифенилсульфонамиды, конденсированные трициклические замещенные сульфонамиды, дибензотиофенсульфонамиды, дибензофурансульфонамиды, дибензопирролсульфонамиды, (карбазолсульфонамиды) и фенантренсульфонамиды. Дибензотиофенсульфонамиды, дибензофурансульфонамиды, дибензопирролсульфонамиды и фенантренсульфонамиды обсуждаются отдельно вместе с соединениями, в которых Ar2 представляет собой гетероцикл с одним гетероатомом и двумя или более конденсированными циклами. В предпочтительных вариантах выполнения Ar2 имеет формулу (VIII):
или
где R26 и R13 выбраны из группы, содержащей H, низший алкил, галоидалкил и галоид. Понятно, что Ar2 может быть замещен более чем одним заместителем, каждый из которых выбран независимо из ряда, установленного для выбора R26 и R13. В предпочтительном варианте выполнения, где сульфонамиды представляют собой дифенилсульфонамиды, a R1 является галоидом, R2 выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший галоидный алкил и H; R26 и R13 выбраны из группы, содержащей H, низший алкил, галоидалкил и галоид. В предпочтительных вариантах R1 представляет собой Cl или Br, а для 3-дифенилсульфонамидов и 4-дифенилсульфонамидов R1 также представляет собой CH3; R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7 и цикло-C3H5, a R26 и R13 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, CH3, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, H-C4H9O и CH2=CH. В еще более предпочтительном варианте выполнения R2 представляет собой H, CH3, C2H5 или CF3; R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3 и галоид; X представляет собой О. В другом предпочтительном варианте выполнения дифенилсульфонамиды представляют собой 3- или 4-дифенилсульфонамиды, a R1 представляет собой предпочтительно галоген или метил. Такие соединения имеют активность ETB более высокую, чем 2- дифенилсульфонамиды. Заместителем в 2-положении предпочтительно является водород. R1 выбран из группы, содержащей галоид, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7 и цикло-C3H5, преимущественно галоген и CH3, a R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7 и цикло-C3H5; R26 и R13 каждый независимо выбраны из группы, содержащей H, галоген, NH2, CF3, CH3, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9О и CH2=CH. В более предпочтительном из этих вариантов R1 представляет собой галоген или CH3, a R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5 или CF3; R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3 и галоген. Конкретные дифенилсульфонамиды перечислены в этом списке и в таблице 2:
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид
Дифенильные соединения, приведенные здесь, в общем случае являются ETB-активными или ETB-селективными (см., например, таблицу 2), т.е. соединения, приведенные здесь, ингибируют присоединение эндотелина к ETB-рецепторам при концентрациях примерно в 10- 30 раз меньше, чем они ингибируют присоединение эндотелина к ETA-рецепторам. ETB-селективными являются в особенности 4-дифенилсульфонамиды. Дифенильные соединения были испытаны с помощью отраженных в примерах методик испытаний (см, ПРИМЕРЫ), и результаты показаны в следующей таблице (Таблица 2). b. Соединения, в которых Ar2 представляет собой фенил и дифенил, и n>0. Ar2 имеет формулу (IX):
Эти соединения включают те, которые описаны выше в 1a, для которых n равен 1-10, преимущественно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 3; R1, R2 соответствуют (i), (ii) или (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аминокарбонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 14 или около этого значения атомов углерода, за исключением случаев, когда R2 не является галоидом или псевдогалоидом, или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n-, где n = 3-6, или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил; и
R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv):
(i) R3, R4, R5, R6 и R7 каждый выбран независимо из группы, содержащей H, NHOH, NH2, NO2, N3 - галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные, алкинильные части имеют линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 5-6 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 6 атомов углерода, или, в альтернативном варианте выполнения,
(ii) R4 и R7 вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3- бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил, a R3, R5 и R6 такие, какие были определены в (i) выше; или, при альтернативном порядке выполнения,
(iii) R7 и R3 вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1- хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил, a R4, R5 и R7 таковы, какие определены в (i) выше; или
(iv) R3, R5 и R7 представляют собой H, и как это определено в (i), а R4 и R6 каждый независимо выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкилгалид, диалкиламиноалкил, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, где алкил- и алкокси-группы содержат от 1 до 10, преимущественно от 1 до 6 атомов углерода, и имеют линейные или разветвленные цепи. В более предпочтительных вариантах выполнения R2 представляет собой H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H5 и C4H8, R1 представляет собой Br, Cl, CH3 или, если требуется более высокая ETB-активность, высший алкил; n равен 1-3; при этом R3, R4, R5, R6, R7 выбраны из группы, упомянутой в (i), (ii), (iii) или (iv) следующим образом:
(i) R5 и R6 представляют собой H; R4 и R7 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, C6H5, CH3; a R3 выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2N, C6H5CH2NH, NO2, F, Cl, Br, J, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9O, CH2=CH, C6H5-CH=CH, CH
C, Ph-CC, C6H5, 3-(этилоксикарбонилметил)уреидо и 3-циклогексилуреидо; или(ii) R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил; R3, R5 и R6 определены как в (i) в этом варианте выполнения; или
(iii) R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 3-хлор- 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3- бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил; R4, R5 и R6 таковы, как это определено в (i) этого варианта выполнения; или
(iv) R3, R5 и R7 представляют собой H, как это определено в (i); a R4 и R6 каждый независимо выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, где алкильные и алкоксигруппы содержат от 1 до 10, преимущественно от 1 до 6 атомов углерода, и которые имеют линейные или разветвленные цепи. Наиболее предпочтительными среди этих соединений являются такие, где n = 1-3; R1 представляет собой Br, Cl, J или CH3 или если требуется более высокая ETB-активность, представляет собой C9H19-C13H27; R2 представляет собой H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H5 и C4H8; R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой группу, определенную в (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
(i) R3, R5 и R6 представляют собой H; R3 представляет собой H, NH2, CH3, CF3, галоид, C2H5NH или C6H5, R4 представляет собой H, CF3, NH2, R7 представляет собой H или CF3, a R5 и R6 представляют собой H; или
(ii) R3, R5 и R6 представляют собой H; R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, или 4-хлор-1,3-бутадиенил; или
(iii) R4, R5 и R6 представляют собой H; R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза- 1,3-бутадиенил; или
(iv) R4 представляет собой H или NH2, R5 и R6 представляют собой H; R3 представляет собой H, NH2, галоид, CH3, Br, Cl, F, CF3, NH2, R7 представляет собой H, CH3, Br, Cl, F, NH2 или CF3, a R5 и R6 представляют собой H; или
(v) R3, R5 и R6 представляют собой H, как это определено в (i); R4 и R6 каждый независимо выбран из алкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода, и содержат линейные или разветвленные цепи. В более предпочтительных вариантах осуществления соединения представляют собой N-(4-галоид-изоксазолил)-сульфонамиды, где R2 представляет собой H, CH3, C2H5, C2F5 или CF3; при этом R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) следующим образом:
(i) R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, C6H5 и CH3; R3 выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2NH, C6H5-CH2NH, NO2, F, Cl, Br, J, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9О, CH2=CH, C6H5-CH=CH, CH
C C6H5-CHC C6H5, (3-этоксикарбонилметил)уреидо, и 3-циклогексилуреидо; или(ii) R3, R5 и R7 представляют собой H; R4 и R6 каждый представляют собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 3 атомов углерода, с линейными или разветвленными цепями. В еще более предпочтительных вариантах выполнения n=1, наиболее предпочтительно представляют собой Br, Cl или CH3; R2 представляет собой CH3, C2H5 или CF3; при этом R3, R4, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) согласно следующему:
(i) R3 представляет собой H, NH3, CH3, CF3, галоид или C2H5NH; R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, содержащей H, CF3, галоген, в особенности Br и Cl, NH2; при этом R7 представляет собой H, CH3, CH2CH3, (CH3)2CH, F или CF3; или
(ii) R3, R5 и R7, а также R4 и R6 независимо представляют собой нитрогруппу, водород, метил или этил. Следующие выбранные соединения являются примером вышеуказанных соединений (cм. табл.3)
c. Соединения, в которых Ar2 содержит конденсированные ароматические кольца. Здесь предложены соединения, в которых Ar2 содержит конденсированные ароматические кольца и выбранные из группы, содержащей нафтил, антраценил и фенантрил
(1) Ar2 является нафтилом
Предложены соединения, в которых Ar2 является нафтилом,
Эти соединения имеют формулу (X):
или
где R1 и R2 выбраны из группы, определенной выше, R2 предпочтительно представляет собой H, низший алкил или низший галоидалкил; R1 предпочтительно представляет собой галоген, или, если требуется увеличение ETB-активности, более высший алкил (от 8 или около этого значения до 15, преимущественно от 9 до 13 атомов углерода, расположенные в линейных или разветвленных цепях); R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i) или (ii):
(i) R4 и R7 вместе представляют собой замещенный или незамещенный 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3 бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил; R3, R5 и R6 каждый выбран независимо из группы, содержащей H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилеульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенную или незамещенную амидо-группу, замещенную или незамещенную уреидо-группу, где алкильные, алкенильные, алкинильные части содержат линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 5-6 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 6 атомов углерода, или, в альтернативном варианте выполнения,
(ii) R7 и R3 вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3- бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза- 1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил; при этом R4, R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, содержащей H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенную или незамещенную амидо-группу, замещенную или незамещенную уреидо-группу, где алкильные, алкенильные, алкинильные части содержат линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 5-6 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 6 атомов углерода. В предпочтительном варианте выполнения R2 представляет собой H, CH3, C2H5 или CF3, a R1 представляет собой галоид или, в варианте выполнения, где требуется увеличение ETB-активности, R1 представляет собой высший алкил, в котором алкильная группа содержит 8-15, преимущественно 9-13 атомов углерода и может иметь прямую или разветвленную цепь. При определенных вариантах осуществления соединения имеют формулу (XI):
или
которые замещены заместителями R4, R5 и R6, выбранными независимо из следующей группы, при условии, что по крайней мере один из заместителей R4, R5 и R6 не является водородом:
(а) водород;
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
(c) галоген;
(d) гидроксил;
(е) циано;
(f) нитро;
(g) -C(O)H или -C(O)R27;
(h) -CO2H или -CO2R27;
(i) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27;
(j) -W4-NR28R29, или
(k) -W4-N(R32)-W5-NR30R31;
R1 представляет собой галоген или высший алкил (более 8 атомов углерода, до 15 или около этого значения). R2 представляет собой
(а) водород;
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
(с) гидроксил;
(d) циано;
(е) нитро;
(f) C(O)H или -C(O)R27;
(g) -CO2H или -CO2R27;
(h) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27;
(i) -W4-NR28R27, или
(j) -W4-N(R32)-W6-NR30R31;
R27 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
R28 представляет собой
(а) водород;
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
(с) циано;
(d) гидроксил;
(е) -C(O)H или -C(O)R27;
(f) -CO2H или -CO2R27;
(g) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27, за исключением случаев, когда W4 представляет собой -S(O)n-;
R29 представляет собой
(а) водород;
(b) -C(O)H или -C(O)R27, за исключением случаев, когда W4 представляет собой -C(O)-, и R28 представляет собой C(O)H, -C(O)R27, -CO2H или -CO2R27,
(с) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3; или R28 и R29 вместе представляют собой алкилен или алкенилен (каждый из которых может быть замешен W1, W2 W3), образуя 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
R30 представляет собой
(а) водород;
(b) гидроксил;
(с) -C(O)H или -C(O)R27;
(d) -CO2H или -CO2R27;
(е) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27;
(f) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
R31 представляет собой
(а) водород;
(b) -C(O)H или -C(O)R27, за исключением случаев, когда W6 представляет собой -C(O)- и R30 представляет собой -C(O)H, -C(O)R27, - CO2H или -CO2R27;
(с) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
R32 представляет собой
(а) водород
(b) гидроксил, CO2R27 или CO2H, за исключением случаев, когда один из радикалов R30 и R31 представляет собой гидроксил, CO2R27 или CO2H;
(с) -C(O)H или -C(O)R27; или
(d) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
или любые две группы из R30, R31 и R32 вместе образуют алкилен или алкенилен (каждый из которых может быть замещен W1, W2 и W3), образуя 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомами, к которым они присоединены;
W1, W2 и W3 каждый независимо представляют собой
(а) водород;
(b) галоид;
(с) гидроксил;
(d) алкокси;
(е) -SH, -S(O)nW6, -S(O)m-OH, -S(O)mOW6, -O-S(O)m-W6, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OW6;
(f) оксо;
(g) нитро;
(h) циано;
(i) -C(O)H или -C(O)W6;
(j) -CO2H или -CO2W6; или
(k) -NW7W8, -C(O)NW7W8, -S(O)nW7W8;
W4 и W5 каждый представляют собой независимо
(а) простую связь
(b) -S(O)n-;
(с) -C(O)-;
(d) -C(S)-; или
(е) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любой из которых может быть замещен W1, W2 и W3;
W1, W2 и W3 каждый независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или W7 и W8 вместе представляют собой алкилен или алкенилен, образуя 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл вместе с атомом азота, с которым они связаны;
m = 1 или 2; и
n = 0, 1 или 2
По крайней мере один из радикалов R4, R5 и R6 преимущественно представляет собой ди(низший алкил)амино-группу или (низший алкил) аминогруппу, а другие радикалы из группы R4, R5 и R6 представляют собой водород или низший алкил. Во всех предпочтительных вариантах сульфонамидная группа связана в положении 1 или 2, преимущественно в положении 1, с нафтильной группой, а, по крайней мере, один из заместителей расположен в положении 5. Нафталинсульфонамиды были синтезированы и испытаны с использованием приведенных в примерах методик испытаний (см. Примеры), и полученные результаты приведены в Таблице 4 (соединения 4-галоидизоксазола являются предпочтительными). (2) Фенантренил и антраценил
Здесь также приводятся изоксазолилсульфонамиды, в которых Ar2 содержит три конденсированных ароматических цикла. R1 и R2 выбраны так же, как описано выше для соединений, в которых Ar2 представляет собой фенил и дифенил, и n>0. Конденсированные циклы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей R13 и R26, где R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, OH, OHNH, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидарил, алкоксикарбонил, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидо-группы, замещенные или незамещенные уреидо-группы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 6 атомов, и имеют линейные или разветвленные цепи или являются циклическими, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 4 до 10 атомов. Более предпочтительно R1 представляет собой галоид или метил; R2 выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил и низший галоидалкил; R26 и R13 выбраны из группы, содержащей H, низший алкил, галоидалкил и галоид. В более предпочтительных вариантах выполнения R1 представляет собой Cl, Br или CH3; R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3, н-C3H5, цикло-C3H5 и C4H8; при этом R26 и R13 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, CH3, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9O и CH2= CH. В еще более предпочтительном варианте выполнения R2 представляет собой H, CH3, C2H5 или CF3; R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3 и галоген. Примерами таких соединений являются N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)фенантрен-3-сульфонамид, N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)фенантрен-3-сульфонамид и N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фенантрен-3-сульфонамид. Отдельные результаты для этих соединений приведены в Таблице 5. 2. Соединения, в которых Ar2 содержит гетероцикл или конденсированные циклы, по крайней мере, с одним гетероциклом. Предложены соединения, в которых Ar2 представляет собой гетероцикл, включают сульфонамиды, в которых Ar2 представляет собой пятичленный гетероцикл с одним гетероатомом и его аналоги с конденсированными кольцами; соединения, в которых Ar2 представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя и более гетероатомами и его аналоги с конденсированными кольцами; соединения, в которых Ar2 представляет собой шестичленный гетероцикл с одним гетероатомом и его аналоги с конденсированными кольцами; соединения, в которых Ar2 представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя и более гетероатомами и его аналоги с конденсированными кольцами. Соединения, в которых Ar2 представляет собой пятичленный гетероцикл с одним гетероатомом, включают, но не ограничиваясь лишь этим, соединения, в которых Ar2 представляет собой тиофенил, фурил, пирролил, 2H-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил и пирролидинил и другие подобные кольца. Соединения, в которых Ar2 представляют собой аналог с конденсированными кольцами пятичленного гетероцикла с одним гетероатомом, включают, но не ограничиваясь лишь этим, соединения, в которых Ar2 представляет собой бензофурил, бензотиофенил (тианафтил), индолил, индолизинил и изоиндол. Соединения, в которых Ar2 представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя или более гетероатомами и его аналоги с конденсированными кольцами включают, но не ограничиваясь лишь этим, соединения, в которых Ar2 представляет собой оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 1,3-диоксаоланил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксоксаолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3- триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1H-индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил и бензотиазолил. Соединения, в которых Ar2 представляет собой шестичленный гетероцикл с одним гетероатомом и его аналоги с конденсированными кольцами, включают, но не ограничиваясь лишь этим, соединения, в которых Ar2 представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридин, 4H-хинолизин, 2H-пиран и пиперидинил. Соединения, в которых Ar2 представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя или более гетероатомами и его аналоги с конденсированными кольцами включают, но не ограничиваясь лишь этим, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птердинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, феназинил, фенитиазинил, феноксазинил, хиназолинил, хинокса-чинил, нафтириндинил и птеридинил. а. Ar2 представляет собой тиофенил, фурил и пирролил. В определенных вариантах осуществления изобретения Ar2 может быть представлен формулой (XII):
который может иметь заместителей в любом или во всех положениях или представляет собой аналог соединений формулы (IV), где заместители образуют конденсированные ароматические, алифатические или гетероциклические кольца, и где X представляет собой NR11, O или S, a R11, который представляет собой водород или содержит до 30 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 1-10, лучше 1-6, и выбран как определено выше; R8, R9 и R10 выбраны, как описано выше. Таким образом, в определенных вариантах выполнения, описанных здесь в деталях, Ar2 представляет собой тиофенил, фурил, пирролил или такую группу как бензофурил, тианафтил или индолил, которые представляют собой производное или аналог, как описано ниже, тиофенила, фурила, пиррольной группы, Ar1 представляет собой предпочтительно N-(5-изоксазолил) или N-(3-изоксазолил), и соединения могут быть представлены формулой XIII:
или
где R1 R2 представляют собой (i) или (ii) или (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аминокарбонил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидо-группы, замещенные или незамещенные уреидо-группы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 10 или около этого значения атомов углерода, имеют линейные или разветвленные цепи, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 14 или около этого значения атомов углерода, за исключением случаев, когда R2 не представляет собой галоид, псевдогалоид или высший алкил; или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n, где n = 3-6, или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил; и X, R8, R9 и R10 выбраны как определено выше. Наиболее предпочтительными соединениями формулы I и II, предложенными здесь, являются соединения, в которых Ar1 представляет
собой N-(5-изоксазолил) или N-(3-изоксазолил), которые могут быть представлены формулой XIV:
где R1 и R2 представляют собой (i), (ii) или (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидо-группы, замещенные или незамещенные уреидо-группы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода, и имеют линейные или разветвленные цепи или являются циклическими, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения атомов углерода, или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n, где n = 3-6, или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил;
X представляет собой О, S, NH или NR11, где R11 содержит до 30-50 или около этих значений атомов, в основном 1-20 атомов, и выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R15, S(O)nR15, где n = 0-2; R15 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, m = 0-2; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый независимо выбран из Z, который представляет собой водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, ОН, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, где n = 0-2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; R12 выбран независимо из R11 и Z, который представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; C(O)R17 и S(O)nR17, в которых n=0-2, a R17 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкокси, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R12 и R16 могут далее замещаться заместителями, выбранными из Z; каждый из радикалов R8, R9, R10, если не является водородом, содержит до 30 или около этого значения и более атомов углерода, обычно меньше 16 или около этого значения, и выбран независимо из (i) или (ii) следующим образом:
(i) R8, R9, R10 независимо выбираются из ряда: водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкиненил, циклоалкинил, ОН, CN, C(O)R18, CO2R18, SH, S(O)nR18, где n=0-2, NHOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18, CONR19R18; R19 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, алкокси, арилокси, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкиненилом, циклоалкинилом, C(O)R20, S(O)nR20, где n= 0-2, a R18 и R20 независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, алкокси, арилокси, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, который представляет собой водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; и любая из групп, которые в дальнейшем обозначаются R8, R9, R10, является незамещенной или замещенной любым заместителем из группы, именуемой Z, куда включены водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; ОН, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, S(O)nR21, где n=0-2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21, CONR21R22, R22 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, C(O)R23, S(O)nR23, где n= 0-2, a R21 и R23 независимо выбираются из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R25 и S(O)nR25, где n=0-2, R24 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, и R25 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, любая из представленных групп, включая R8 R9, R10, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 и R25, может быть незамещенной, за исключением особого указания или может быть замещена на заместители, выбранные из Z, которые являются водородом, галоидом, псевдогалоидом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилокси, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом; или
(ii) любые две группы из R8, R9, R10 образуют ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо, алициклическое или гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным, содержащим от 3 или около этого значения до 16 или около этого значения членов, предпочтительно от 3 до 10 или около этого значения, более предпочтительно от 5 до 7 членов, и которое является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из Z, а другие радикалы R8, R9, R10 выбраны, как в п. (i). В приведенных выше вариантах выполнения арил, алкинил, алкенил содержат линейные или разветвленные цепи, являются ациклическими или циклическими, и имеют от 1 до 10 углеродов, в некоторых наиболее предпочтительных вариантах выполнения они могут иметь от 1 до 6 атомов углерода, они могут иметь также менее 6 углеродов. Арильные, гомо- и гетероциклические группы могут иметь от 3 до 16, обычно 3-7, более типично 5-7, членов в кольце и могут быть единичными или конденсированными кольцами. Размер кольца и длина углеродной цепи выбираются так, чтобы образующаяся молекула могла проявлять активность, свойственную антагонисту или агонисту эндотелина в тестах in vivo и in vitro, например, в тестах, которые приводятся здесь в качестве примера. В любом из представленных выше предпочтительных вариантов выполнения R1 и R2 предпочтительно выбираются независимо из следующего ряда: алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил, галоид, псевдогалоид и H, за исключением тех случаев, когда R2 не является ни галоидом, ни псевдогалоидом или высшим алкилом. В предпочтительных вариантах выполнения X является S, О, NR11, где R11 является арилом, водородом или предпочтительно низшим алкилом, замещенным или незамещенным арилом, особенно фенилом, предпочтительно незамещенным или замещенным низшим алкилом или галогеном; R1 является водородом, галоидом, псевдогалоидом, низшим алкилом или низшим галоидалкилом, наиболее предпочтительно галоидом, R2 является водородом, низшим алкилом или низшим галоидалкилом, a R8, R9, R10 выбираются независимо из ряда: водород, галоид, псевдогалоид, низший алкил, низший арил, низший гетероцикл, низший аралкил, S(O)nR18, где n=0-2, C(O)R18, CO2R18, NO2, OR18, CONR18R19, R19 предпочтительно является водородом, низшим алкилом, низшим арилом, C(O)R20, S(O)nR20, где n=0-2, R18 предпочтительно является водородом, галоидом, низшим алкилом, низшим арилом, a R20 предпочтительно является водородом, галоидом или низшим алкилом; Z является водородом, галоидом, псевдогалоидом, низшим алкилом или низшим псевдогалоидалкилом или низшим галоидалкилом. В частности, по крайней мере, один из радикалов R8, R9 и R10 выбирается из следующего ряда: метил, фенил, пиразолил, изоксазолил, карбометокси, карбоксамид, галоид, водород, изопропилфенил, пиридил, карбоксил, фенил, фениламинокарбонил, бензолсульфонил, (низший алкил)фениламинокарбонил, дифениламинокарбонил, (низший галоидалкокси)фениламинокарбонил и галоидфениламинокарбонил и, предпочтительно, чтобы R8, R9 и R10 были водородом, галоидом или низшим алкилом. Более предпочтительно в этих вариантах выполнения, чтобы X представлял собой S. В более предпочтительных вариантах выполнения два из радикалов R8, R9 и R10 являются водородом, галоидом или низшим алкилом, а третий является водородом, галоидом, псевдогалоидом, низшим алкилом, низшим арилом, низшим гетероарилом, низшим аралкилом, C(O)R18, C(O)2R18, NO2, OR18, CONR18R19. В еще более предпочтительных вариантах выполнения R19 является фенилом, a R18 является водородом, галоидом или низшим алкилом. В более предпочтительных вариантах этого варианта выполнения два из радикалов R8, R9 и R10 являются водородом или низшим алкилом, а третий является галоидом, низшим алкилом, C(O)R18, C(O)2R18, NO2, OR18, CONR18R19; R18 является водородом или низшим алкилом. Во всех вариантах выполнения R1 преимущественно является галоидом, H, CH3, C2H5, a R2 является H, CH3, C2H5, CF3, C2F5. В еще более предпочтительных вариантах выполнения R1 преимущественно является Br, Cl или CH3, R2 является H, CH3, C2H5, CF3. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R8 и R10 являются водородом, галоидом или низшим алкилом; a R9 является любым из перечисленных выше заместителей, в частности, когда желательно получить потенциальный ETA-антагонист, такой группой является аминокрбонил. В других предпочтительных вариантах выполнения желательно, чтобы R9 и R10 были водородом или низшим алкилом, a R8 был любым из вышеприведенных заместителей. В этих вариантах выполнения предпочтительно, чтобы R1 был галоидом, H, CH3 или C2H5, a R2 был бы H, CH3, C2H5, CF3, C2F5. В еще более предпочтительных вариантах R1 является Br, Cl или CH3, R2 является H, CH3, C2H5, CF3. В тех вариантах выполнения, когда желательно получить EТB-антагонист, предпочтительно, чтобы R9 и R10 были водородом или низшим алкилом, a R8 был гетероциклическим или ароматическим кольцом, предпочтительно с 3-14, более предпочтительно с 5-7 членами в кольце. В частности, если X является S, R9 и R10 являются H или низшим алкилом, а R8 является арилом, в частности незамещенным или замещенным фенилом, например, 4-этилфенилом. Если X является N, тогда R11 является арилом, в частности незамещенным или замещенным фенилом, например, изопропилфенилом, a R8, R9, R10 предпочтительно являются H, галоидом, или низшим алкилом. Во всех вариантах выполнения R1 предпочтительно является галоидом или низшим алкилом, наиболее предпочтительно Br, а соединения являются в соответствии с формулами IV 2- или 3-сульфонамидами, в частности тиофенсульфонамидами. Наиболее предпочтительные из полученных здесь соединений имеют для ETA-рецепторов IC50 = 0,002 мкМ - 0,1 мкМ, определенную по представленным здесь методикам (см. , например, Таблицу 6). К этим соединениям относятся: N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил)] тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1[N-(3- метоксифенил)аминокарбонил)] тиофен-3-сульфона-мид; N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-2-(N- фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид; N(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-фенил-аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид; N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксиметил)тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бпрм-3-метил-5-изоксазолил)-тиофен-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-дифенил) аминокарбонил)] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-4-5- изоксазoлил)-2-[N-(2-мeтoкcифeнил)aминoкapбoнил)] тиoфeн-3- cульфoнaмид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N- бензиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бpoм-3-мeтил-5- изoкcaзoлил)-2-[N-(4-этилфенил)aминокарбонил)] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-[N-(4-дифeнил)aминoкapбoнил)] тиoфeн-3-cульфoнaмид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4- метоксифенил)аминокарбонил)] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бpoм-3- мeтил-5-изoкcaзoлил)-3-фeнилтиoфeн-2-cульфонамид; N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-4-фенилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бpoм-3- мeтил-5-изoкcaзoлил)-3-фeнoкcитиoфeн-2-cульфoнaмид; N-(4-бpoм-3- мeтил-5-изoкcaзoлил)-2-[N-(4-мeтилфeнил)aминoкapбoнил)] -тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-изопропилфенил) аминокарбонил)] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-[N-(4-трет-бутилфенил)аминокарбонил)] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-N-(4-н- бутилфенил)амино-карбонил)] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-втор-бутилфенил)аминокарбонил)]тиофен- 3-сульфонамид. К другим предпочтительным соединениям относятся такие соединения, которые имеют для ETB-рецепторов IC50 = 0,05 - 1,0 мкМ, определенные в соответствии с представленными здесь методиками. К этим соединениям относятся: N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил- 5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонамид; N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{3-[1-метил-5- (трифторметил)пиразолил]}-тиофен-5-сульфонамид; N-(4-бpoм-3-мeтил- 5-изoкcaзoлил)-2-[N-(4-дифeнил)аминокарбонил)]тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4- этилфенил)аминокарбонил)] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-тиенилтиофен-2- сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4- этилфенил)тиофен-2-сульфонамид. Другие тиофенил-, фурил- и пирролсульфонамиды, полученные здесь, включают следующие соединения: N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензолтиофен-2-сульфонамид; N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-бензолтиофен-2-сульфонамид; N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенэтилтиофен-2-сульфонамид; N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-стирилтиофен-2-сульфонамид; N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-стирилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенокситиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-бензолсульфонилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-аминотиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензоиламино)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бензилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенэтилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2[(N-фенил)метиламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензофуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(гидроксиметил)фуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(карбометокси)фуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изопропилфенил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(фениламинокарбонил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бpoм-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)-2-бeнзилтиoфeн-3-cульфoнамид; N-(4-бpoм-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)-2-фeнилтиoфeн-3-cульфoнaмид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диметиламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(ди-изопропиламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диэтиламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изобутилфенил)фуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-стирилфуран-2-сульфонамид; и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-стирилтиофен-2-сульфонамид. b. Ar2 является гетероциклом с одним гетероатомом и двумя или более конденсированными кольцами. Были получены соединения, в которых Ar2 является гетероциклом с одним гетероатомом и двумя или более конденсированными кольцами. Гетероатомом может быть О, S или N, а Ar2 выбран, но не ограничиваясь этим, из ряда: хинолил, изохинолил, дибензофурил, дибензотиофенил, дибензопирролильные соединения и другие подобные группы. Конденсированные кольца могут быть замещенными в любом положении одним или более заместителями, выбранными из заместителей, обозначенных для R8, R9 и R10. (1) Ar2 является хинолилом или изохинолилом. Здесь предпочтительными соединениями являются хинолины, в частности, 8-хинолинсульфонамиды. Схема нумерации представлена следующим образом:
R1 и R2 выбираются так, как описано для соединений, содержащих тиофенил, фурил и пирролил, при этом любое из колец может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из водорода или так, как описано выше для R26 и R13
Примеры хинолинсульфонамидов приведены в таблице 7. (2) Ar2 является дибензофурилом, дибензотиофенилом и дибеизопирродилом. В некоторых вариантах выполнения Ar2 является дибензофурилом, дибензотиофенилом и дибензопирролилом и имеет следующую формулу (XV):
и может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из R13 и R26. В этих вариантах выполнения R1 и R2 выбираются так, как было описано выше для соединений, содержащих тиофенил, фурил и пирролил. Эти соединения замещены, как описано выше для соединений, содержащих дифенил, в которых R13, R26, X представляют собой -CH=CH-, О, S, NR11, где R11 является таким, как представлено выше (соединения, в которых X является -CH= CH-, относятся к фенантренсульфонамидам, которые обсуждались выше), a R13 и R26 независимо выбираются из ряда: H, OH, OHNH, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидо-группа, замещенная или незамещенная уреидо-группа, где алкил, алкенил, алкинил являются линейными или разветвленными цепями или циклами и содержат от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 углеродов, а арил содержит от 4 до 16 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 4 до 10 углеродов. В более предпочтительных вариантах выполнения R1 является галоидом или метилом; R2 выбран из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила и низшего галоидалкила; R26 и R13 выбираются из ряда: водород, низший алкил, галоидалкил и галоид. В более предпочтительных вариантах выполнения R1 является Cl, Br или метилом, R2 выбирается из: H, CH3, C2H5, н-C3H5, цикло-C3H5, C4H8; а каждый из R26 и R13 выбирается независимо из: H, галоида, NH2, CF3, CN, C2H5, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3О, н-C4H9O, CH2=CH. В еще более предпочтительных вариантах R2 является H, CH3, C2H5 или CF3; R26 и R13 выбираются независимо из: H, галоида, CF3, C2H5, CH3; X является О. Примеры соединений представлены в таблице 8. c. Ar2 является шестичленным гетероциклом с одним гетероатомом, выбранным из S, О или NR11. Предпочтительным шестичленным гетероциклом является кольцо пиридина. Группа пиридина может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из R13, R8 и R28, как описано выше, и может быть 2-, 3- или 4-сульфонамидом, R1 и R2 выбираются, как описано выше для соединений, содержащих фенил, фурил и пирролил. Соединения, в которых Ar2 является группой пиридина, включают, но не ограничиваются ими, следующие: N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид, N-(4-бром-5-метил-3- изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) пиридин-2-сульфонамид, N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)пиридин-2- сульфонамид, 3-метоксикарбонил-N-(4-бром-5-метил-3- изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид, 3-метоксикарбонил-N-(4-бром- 3-метил-5-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид, N-(3,4-диметил-5- изoкcaзoлил)-3-(N-фeнилaминoкapбoнил)пиpидин-2-cульфoнaмид, N-(4- бром-5-метил-3-изоксазолил)-3-(N-фениламинокарбонил)пиридин-2- суль-фонамид, N-(4-бpoм-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)-3-(N- фeнилaминoкapбoнил)-пиридин-2-сульфонамид. Как оказалось, эти соединения являются ETA-селективными при концентрации IC50 порядка 1-3 мкМ и меньше. d. Ar2 является гетероциклом с двумя и более гетероатомами. Предлагаются соединения, в которых Ar2 является гетероциклом, который содержит два или более гетероатомов, выбранных из О, S, N, NR11, включая, но не ограничиваясь, пиримидинилом, пуринилом, имидазолилом, оксазолилом, тиазолилом, пиразолилом, бензофурилом, бензотиофенилом и бензопирролилом. Эти соединения могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из радикалов, определенных для R3, R8, R26. Некоторые синтезированные соединения представлены в таблице 9. 3. Соединения, в которых Ar2 является алкилом. К соединениям, в которых Ar2 является алкилом, относятся те, в которых Ar2 является CH3(CH2)n, где n составляет от 0 до 30 или около этого значения, предпочтительно от 0 до 20, еще предпочтительнее от 5 или около этого значения до 10 или около этого значения, который может быть замещен галоидом, амино-, карбонил-, нитро-группой и подобными группами, а также соединения, в которых Ar2 является
или изомеры или их замещенные производные. R1 и R2 выбираются так, как описано выше для соединений, содержащих тиофенил, фурил и пирролил. Метильная группа может замещаться другой низшей алкильной группой, водородом или галоидом. Некоторые соединения имеют следующие активности (см. табл. 10). 4. Соединения, в которых Ar2 является стирилом. Получены соединения, в которых Ar2 является стирилом. Эти соединения имеют формулы (XVI):
или
где R1 и R2 выбраны так, как описано выше для соединений, содержащих тиофенил, фурил и пирролил. R1- R9 являются такими, как определено выше, R8 и R9 могут быть в цис- или транс-положении. К соединениям, в которых Ar2 является стирилом, относятся, но не ограничиваясь этим: N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-
- транс-стиролсульфонамид, N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- - транс-стиролсуль-фонамид, N-(4- бром-5-метил-3-изоксазолил)- - транс-стиролсульфонамид, 2-нитро-N- (3,4-диметил-5-изоксазолил)стиролсульфонамид, 2-нитро-N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)стиролсульфонамид, 2-нитро-N-(4-бром-5-метил- 3-изоксазолил)стиролсульфонамид, 1,2-транс-диметил-N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид, 1,2-транс-димнтил-N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид, 1,2- транс-димнтил-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)стирол-1- сульфонамид, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-фенилстирол-1- сульфонамид, N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-2-фенилстирол-1- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенил-стирол-1 - сульфонамид, 1,2-цис-диметил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолилл)стирол- 1-сульфонамид, 1,2-цис-диметил-N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)стирол-1-сульфонамид, 1,2-цис-диметил-N-(4-бром-5- метил-3-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид. Активность некоторых соединений приведены в таблице 11. B. Получение соединений. Получение представленных выше соединений детально описывается на примерах. Любое такое или аналогичное соединение может быть синтезировано в соответствии с методом, обсуждаемым в общих чертах ниже и представленном в Примерах путем выбора соответствующих исходных веществ. В общем случае большинство синтезов включает конденсацию сульфонилхлорида с аминоизоксазолом в сухом пиридине или тетрагидрофуране (ТГФ) и в присутствии гидрида натрия. Сульфонилхлориды и аминоизоксазолы могут быть взяты готовыми или синтезированы в соответствии с методами, описанными в Примерах, или с использованием других подходящих методов, известных специалистам (см., например, патенты США NN 4,659,369; 4,861,366; 4,753,672). Типичные синтезы многочисленных соединений, полученных здесь, представлены в Примерах. N-(Алкилизоксазолил)сульфонамиды могут быть получены при конденсации аминоизоксазола с сульфонилхлоридом в сухом пиридине в присутствии или в отсутствие в качестве катализатора 4-(диметил-амино)пиридина. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды и N-(4,5-диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды могут быть получены из соответствующего аминодиметилизоксазола, например, 5-амино-3,4- диметилизоксазола. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды и N- (4,5-диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды могут быть получены из соответствующего аминодиметилизоксазола, например, из 5-амино-3,4- диметилизоксазола. Например, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2- (карбометокси)тиофен-3-сульфонамид был получен из 2-метокси- карбонилтиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-3,4-диметилизоксазола в сухом пиридине. N-(4-Галоидизоксазолил)сульфонамиды могут быть получены при конденсации амино-4-галоидизоксазола с сульфонилхлоридом в ТГФ в присутствии гидрида натрия в качестве основания. Например, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и тиофен-2-сульфонилхлорида в ТГФ и в присутствии гидрида натрия. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5- (3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонилхлорида. Предшественники лекарств и другие производные соединений, подходящие для применения к человеку, могут быть также синтезированы и приготовлены методами, известными специалистам, (см., например, Nogrady (1985) Medicinal. Chemistry. A Biochemical. Approach. , Oxford University Press, New York, стр. 388-392). Перечисленные и описанные соединения были синтезированы и испытаны на активность в опытах in vitro, а в некоторых случаях in vivo на животных моделях. Ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масспектрометрия, инфракрасная спектроскопия и высокоэффективная жидкостная хроматография показали, что синтезированные соединения имеют структуры, согласующиеся с ожидаемыми для этих соединений, и обычно являются чистыми не менее чем на 98%. Все приведенные здесь в качестве примера и описанные соединения обладают активностью антагонистов эндотелина. 2. Получение изоксазолилсульфонамидов, в которых Ar2 является фенилом, дифенилом и конденсироваиными ароматическими кольцами. а. Получение N-изоксазолилсульфонамидов, в которых Ar2 является фенилом и дифенилом, и n=0. (1) Ar2 является фенилом. Такие соединения, как 4-нитро-N-(4-бром-3-метил- 5-изоксазолил)-бензолсульфонамид для использования в приведенных здесь методах могут быть получены в результате реакции сульфонилхлорида с 5-амино-3,4-диметилизоксазолом в растворе пиридина с использованием в качестве катализатора 4-(диметиламино)пиридина. После проведения реакции пиридин удаляется под пониженным давлением, а остаток распределяется между водой и этилацетатом. Органический слой промывается водой и высушивается над безводным сульфатом магния, растворители упариваются, а остаток подвергается очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (например, в качестве элюэнта используется 1% метанол в хлороформе). Дальнейшая очистка осуществляется путем перекристаллизации из смеси этилацетат-гекеан с получением чистого продукта. В некоторых случаях получается бисульфонильное соединение в качестве основного или единственного продукта. Бисульфонильные производные могут быть легко гидролизованы до сульфонамида при использовании водной гидроокиси натрия и подходящего сорастворителя, такого как метанол или тетрагидрофуран, обычно при комнатной температуре. Такие соединения, как 3-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид и 2-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид, могут быть получены реакцией гидрогенизации соответствующего нитро-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамида, который получают так, как описано выше. В другом варианте бензолсульфонамиды могут быть получены из соответствующего сульфонилхлорида и аминоизоксазола в растворе ТГФ, содержащем гидрид натрия. (2) Ar2 является дифенилом, дибензофурилом и дибензопирролилом. Такие соединения, как N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) дифенилсульфонамид (см. , например, Пример 89), могут быть получены в сухом пиридине из 4-дифенилсульфонилхлорида и такого замещенного по амину изоксазола, как 5-амино-3,4-диметилизоксазол. После окончания реакции пиридин удаляется под пониженным давлением, а остаток распределяется между водой и этилацетатом. Органический слой промывается водой и высушивается над безводным сульфатом магния, растворители упариваются, а остаток подвергается очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением твердого вещества (в качестве элюэнта используют, например, 1% метанол в хлороформе). Дальнейшая очистка достигается перекристаллизацией полученного твердого вещества из смеси этилацетат-гексан или колоночной хроматографией с получением чистого продукта. В некоторых случаях получаются бисульфонильные производные в качестве главного или единственного продукта. Бисульфонильные производные могут быть легко гидролизованы до сульфонамида в водном растворе гидроокиси натрия в подходящем сорастворителе, таком как ТГФ или метанол, обычно при комнатной температуре. В другом варианте выполнения сульфонамиды могут быть получены из соответствующего аминоизоксазола в растворе ТГФ, содержащем гидрид натрия (см. например, Пример 90). b. Получение соединений, в которых Ar2 является фенилом и дифенилом, а n>0. Такие соединения, как N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-
-толуолсульфонамид, могут быть получены, как описано выше в п. B с использованием соответствующих исходных веществ, например, 1 из -толуолсульфонамида и 5-амино-3,4-диметилизоксазола. c. Получение N-изоксазолилсульфоиамидов, в которых Ar2 представляет собой конденсированные ароматические кольца. (1) Ar2 является нафтилом. Такие соединения, как N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-1- нафталинсульфонамид и 5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазо- лил)-1-нафталин-сульфонамид, могут быть получены так, как описано выше в п.B(1) с использованием соответствующих исходных веществ, таких как 3-амино-4-бром-5-метилизоксазол и 1-нафталинсульфонилхлорид, или 5-амино-4-бром-З-метилизоксазол и 5-диметиламинонафталинсульфонилхлорид, соответственно. (см. Примеры 51, 118 и 119). (2) фенантрилом и антраценилом. Такие соединения, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-9,10- диоксо-антрацен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3- фенантренсульфонамид, N-(3,4-димeтил-5-изoкcaзoлил)-3- фeнaнтpeнcуль-фонамид, могут быть получены так, как описано выше в п.N из соответствующих аминоизоксазолов и сульфонилхлоридов. 2. Получение N-изоксазолилсульфонамидов, в которых Ar2 содержит гетероциклическое кольцо или конденсированные кольца. а. Ar2 является тиофенилом, фурилом и пирролилом. Соединения, в которых Ar2 является тиофенилом, фурилом и пирролилом, могут быть получены в реакции соответствующего сульфонилхлорида с 5-аминоизоксазолом, замещенным в 3 и 4 положениях, таким как 5-амино-4-бром-3-метилизоксазол, в растворе ТГФ, содержащем основание, например, гидроокись натрия. После окончания реакции ТГФ удаляется под пониженным давлением, остаток растворяется в воде, подкисляется и экстрагируется метиленхлоридом. Органический слой промывается водой, высушивается над безводным сульфатом магния, а растворители выпариваются, а остаток подвергается очистке с помощью перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат с получением чистого продукта. В другом варианте, эти сульфонамиды могут быть получены из соответствующих сульфонилхлорида и аминоизоксазола в пиридине в присутствии или в отсутствие каталитических количеств 4-диметиламинопиридина (ДМАП). В некоторых случаях образуются бисульфонильные производные в качестве основного или единственного продукта. Бисульфонильные производные могут быть легко гидролизованы до сульфониламидов с использованием водного раствора гидроокиси натрия в подходящем сорастворителе, например в метаноле или тетрагидрофуране, обычно при комнатной температуре. Например:(1) N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)- тиофен-3-сульфонамид был получен из N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида и анилина в присутствии 1-этил-3'[3-диметиламинопропил] карбодиимида (ЭДКИ). N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен из 4-метоксианилина, N, N'-диизопропилэтиламина и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-карбокситиофен-3-сульфонамида. N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-(бензиламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3- сульфонамида и бензиламина, как описано выше. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамид был получен из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбометокси)тиофен-3-сульфонамвда, который был получен при конденсации 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола с 2- (карбометокси)тиофен-3-сульфонилхлорида. (2) N-(4-Бром-3-метил- 5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил) пиррол-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид были получены из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и смеси 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонилхлорида и 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонилхлорида. Эти сульфонилхлориды были получены из 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфокислоты в присутствии хлорокиси фосфора и пентахлорида фосфора. 1-(4'- Изопропилфенил)пиррол-2-сульфокислота была получена из 1-(4'- изопропилфенил)пиррола и хлорсульфоновой кислоты. 1-(4'- Изопропилфенил)пиррол был получен из 4-изопропиланилина и 2,5- диметокситетрагидрофурана. b. Ar2 является гетероциклом с одним гетероатомом и двумя или более конденсированными кольцами. Такие соединения могут быть получены так, как описано выше в п. B(1). Например, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамид может быть получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 8-хинолинсульфонилхлорида в суспензии гидрида натрия в сухом ТГФ (см. Примеры 99 и 100). c. Ar2 является шестичленным гетероциклом с одним гетероатомом, выбранным из S, О, N или NR11. Такие соединения могут быть получены так, как описано выше в п. B. Например, такие соединения, как N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-дибензофурансульфонамид, могут быть получены в реакции 5-амино-3,4-диметилизоксазола с 2- дибензофурансульфонилхлоридом в сухом пиридине (см. Пример 93). d. Ar2 является гетероциклом с двумя или более гетероатомами. Такие соединения могут быть получены в соответствии с методами, представленными выше в п. B (1). Например, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид может быть получен при реакции 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола с бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонилхлоридом в суспензии гидрида натрия в сухом ТГФ. 3. Получение соединений, в которых Ar2 является алкилом. Такие соединения могут быть получены в соответствии с методами, описанными выше в п. N (1) (см. Примеры 101 и 102). 4. Получение соединений, в которых Ar2 является стирилом. Такие соединения могут быть получены в соответствии с методами, описанными выше в п. В(1). Например, 2-нитро-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-
-транс-стиролсульфонамид может быть получен из 2-нитро--транс-стиролсульфонилхлорида (см. , например, Bordwell и др. (1946) J.Am.Chem. Soc. 68: 1778) для процесса нитрования стиролсульфонилхлорида и 5-амино-3,4-диметилизоксазола. C. Оценка биологической активности соединений. Для тестирования соединений существуют стандартные физиологические, фармакологические и биохимические методики, с помощью которых можно идентифицировать те соединения, которые обладают любой биологической активностью пептидов эндотелина или способностью ингибировать или влиять на активность пептидов эндотелина. Те соединения, которые проявляют активность in vitro, например, способность связываться с эндотелиновыми рецепторами или конкурировать с одним или более пептидами эндотелина по связыванию с эндотелиновыми рецепторами, могут быть полезными в методах по выделению рецепторов эндотелина, а методы для различения специфичности эндотелиновых рецепторов являются кандидатами для использования в методах лечения связанных с эндотелином нарушений. Таким образом, используя такие методы анализа, можно идентифицировать другие предпочтительные соединения, имеющие формулы I и II в дополнение к соединениям, специально идентифицированным здесь, которые являются антагонистами или агонистами эндотелина. 1. Идентификация соединений, которые модулируют активность эндотелинового пептида. Соединения исследуются на способность модулировать активность эндотелина-1. Специалистам известно множество методик (см., например, патент США N 5114918, автор Ishikawa и др.; европейский патент A1 0 436 189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 октября, 1989); Borges и др. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep и др. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176). Исследования in vitro могут дополняться исследованиями in vivo (см., например, патент США N5,114,918 автор Ishikawa и др., европейский патент A1 0 436 189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (1991)), благодаря чему оценивается фармацевтическая активность. Такие методики описываются здесь в Примерах и включают оценку способности конкурировать за связывание с ETA- и ETB-рецепторами, расположенными на мембранах, выделенных из линий клеток, которые были созданы с помощью генной инженерии для экспрессии либо ETA-, либо ETB-рецепторов на клеточной поверхности. Свойства потенциального антагониста можно оценить как функцию его способности ингибировать присущую эндотелину активность in vitro. используя некоторые ткани, например, воротную вену крысы и аорту, а также матку крысы, трахею и выводящие сосуды (см., например, Borges, R., Von Grafenstein, Н., Knight, D. E. , Tissue selectivity of endotelin, Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230, (1989)). Способность действовать как антагонист эндотелина in vivo можно оценить на гипертензивных крысах, спонтанных гипертензивных крысах, на подопытных мышах или других известных животных моделях (см., например, Kaltenbronn и др. (1990) J. Med.Chem. 33: 838-845; патент США N 5,114,918, автор Ishikawa и др.; европейский патент A1 0 436 189, владелец BANYU PHARMACEUTICAL CO. , LTD (1991); Bolger и др. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291-309; Stein и др. (1994) J. Med.Chem. 32: 329-331; Clozel и др. (1993) Nature 365: 759-761). Используя результаты таких исследований на животных, можно оценить фармакологическую эффективность и определить фармацевтически эффективную дозу. Можно оценить in vitro и in vivo потенциального агониста с помощью известных специалистам методов. Активность эндотелина можно идентифицировать по способности изучаемого соединения стимулировать сокращение изолированной торакальной аорты (см. Borges и др., Tissue selectivity of endotelin, Eur. J. Phannacol. 165: 223-230, (1989). Для того, чтобы выполнить методику, эндотелии удаляется, и кольцевые сегменты поддерживаются под напряжением в специальном приборе и обрабатываются эндотелином в присутствии изучаемого соединения. Изменения напряжения под действием эндотелина регистрируются. Могут быть построены кривые "доза-ответ" и использованы для получения информации, касающейся относительной ингибирующей способности исследуемого соединения. Другие ткани, включая сердце, скелетные мышцы, почки, матку, трахею, выводящие сосуды, могут использоваться для оценки действия некоторых исследуемых соединений на сокращение тканей. Изотипические специфические антагонисты эндотелина могут быть идентифицированы по способности исследуемых соединений препятствовать связыванию эндотелина с различными тканями или клетками, экспрессирующими различные подтипы рецепторов эндотелина, или вмешиваться в биологическое действие эндотелина или изотипа эндотелина (Takayanagi и др. (1991) Reg. Pep. 32: 23-37; Panek и др. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun.183: 566-571). Например, ETB-рецепторы экспрессируются в эндотелиальных клетках сосудов, возможно являясь связующим звеном в выделении простациклина и производного от эндотелина расслабляющего фактора (De Nucci и др. (1988) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 85: 9797). ETA-рецепторы не определяются в культивированных эндотелиальных клетках, которые экспрессируют ETB-рецепторы. Связывание соединений или ингибирование связывания эндотелина с ETB-рецепторами можно оценить с помощью измерения ингибирования вызываемого эндотелином-1 выделения простациклина, определяя содержание его главного стабильного продукта обмена, 6-кето-PGF1a, в культивированных эндотелиальных клетках бычьей аорты (см. , например, Filep и др. (1991) Biochem. and Biophys. Res. Commun. 177: 171-176). Таким образом, относительное сродство соединений к различным рецепторам эндотелина можно оценить, изучая кривые "доза ингибитора-ответ" для тканей, которые отличаются по типу рецепторов. Используя такие методики, было оценено относительное сродство соединений к ETA- и ETB-рецепторам. Отбираются те соединения, которые обладают желаемыми свойствами, такими как специфическое ингибирование связывания эндотелина-1. Отобранные соединения, которые обладают желаемыми активностями, могут быть полезными для лечения и изучаются для этих целей, используя описанные выше методы анализа, в которых можно оценить эффективность in vivo (см., например, патент США N 5,248,807; патент США N 5,240,910; патенты США NN 5,198,548; 5,187,195; 5,082,838; 5,230,999; опубликованные Канадские заявки NN 2,067,288; 2,071,193; опубликованная заявка Великобритании N 2,259,450; опубликованная заявка PCT WO 93/08799; Benigi и др. (1993) Kidney Int. 44 : 440-44; Nirei и др. (1993) Life Sciences 52: 1869-74; Stein и др. (1994) J. Med. Chem. 32: 329-331; Clozel и др. (1993) Nature 365: 759-761). Соединения, которые обладают активностями in vitro, коррелирующими с активностями in vivo, в дальнейшем будут входить в подходящие фармацевтические композиции и использоваться для лечения. Такие соединения могут также использоваться в методах по идентификации и выделению эндотелий-специфических рецепторов и могут помочь в создании соединений, которые являются более мощными антагонистами или агонистами эндотелина, или которые более специфичны к отдельным эндотелиновым рецепторам. 2. Выделение эндотелиновых рецепторов. Предлагается метод для идентификации эндотелиновых рецепторов. Для осуществления этого метода к подложке присоединяются одно или более соединений, которые используются в методах по аффинной очистке рецепторов. С помощью выбора соединений с особой специфичностью можно идентифицировать различные подклассы ET-рецепторов. Одно или более соединения могут быть присоединены к подходящей смоле, например, Affi-gel, ковалентно или другой связью с помощью хорошо известных методов для связывания эндотелина с такими смолами (см. Schvartz и др. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). Связанными соединениями могут быть такие, которые являются специфическими к ETA- или ETB-рецепторам или другим подклассам рецепторов. Смола предварительно уравновешивается с подходящим буфером обычно при физиологическом значении pH (от 7 до 8). Композиция, содержащая растворенные рецепторы из выбранных тканей, смешивается со смолой, с которой связано соединение, и рецепторы селективно элюируются. Рецепторы могут быть идентифицированы при проверке их на связывание с эндотелиновым изопептидом или аналогом или другими методами, с помощью которых идентифицируются и характеризуются белки. Приготовление смолы, выделение рецепторов, метод элюирования могут быть выполнены при модификации известных стандартных методик (см. Schvartz и др. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). Предлагаются другие методы для различения типов рецепторов, основанные на различном сродстве любого из этих соединений. Любой из описанных здесь методов для измерения аффинности выбранных соединений к эндотелиновым рецепторам может использоваться для различения подтипов рецепторов, на основе сродства некоторых предлагаемых здесь соединений. В частности, неизвестный рецептор может быть идентифицирован как ETA- или ETB-рецептор посредством измерения аффинности связывания неизвестного рецептора с предлагаемым соединением, которое имеет известное сродство к одному рецептору, а не к другому. Такое преимущественное взаимодействие является полезным в распознавании некоторых болезней, которые могут лечиться полученными соединениями, как здесь описывается. Например, соединения с высокой аффинностью к ETA-рецепторам и небольшой или отсутствием аффинности к ETB-рецепторам являются кандидатами на использование в качестве понижающих давление агентов, в то время, как соединения, которые предпочтительно взаимодействуют с ETB-рецепторами являются кандидатами для использования в качестве антиастматических агентов. D. Составление и применение композиций. Эффективные концентрации одного или более сульфонамидов формулы I или II или фармацевтически приемлемых солей, эфиров или других производных от них смешиваются с подходящим фармацевтическим носителем или наполнителем. В тех случаях, когда соединение имеет незначительную растворимость, могут использоваться методы повышения растворимости соединений. Такие методы известны и включают, но не ограничиваясь этим, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как твин, или растворение в водных растворах бикарбоната. Производные соединений, такие как соли соединений или предшественники лекарств, могут также использоваться для изготовления эффективных фармацевтических составов. Концентрации или соединения являются эффективными для передачи такого количества действующего вещества при применении, которое уменьшает симптомы эндотелий-зависимых болезней. Обычно композиции составлены для одноразового употребления. В результате смешивания или добавления сульфаниламидных соединений могут быть получены растворы, суспензии, эмульсии или другие формы. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ применения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная - концентрация является достаточной для улучшения при лечении симптомов заболевания, расстройства или состояния и может быть установлена эмпирически. Предлагаемые фармацевтические носители или наполнители, пригодные для применения соединений, включают любые известные носители, пригодные для конкретного способа применения. Кроме этого, композиции могут быть составлены из единственного фармацевтически активного ингредиента, или же они могут быть составлены из нескольких активных ингредиентов. Активные соединения могут применяться любым подходящим способом, например, орально, парентерально, внутривенно, наружно, подкожно или при местном применении, в жидкой, полужидкой или твердой форме и составляются подходящим для каждого вида применения способом. Преимущественными являются оральный и парентеральный способы. Активные соединения включаются в фармацевтически приемлемые носители в количествах, достаточных для проявления терапевтически полезного действия при отсутствии нежелательных побочных эффектов у пациента. Терапевтически эффективную концентрацию можно определить эмпирически при изучении соединений в известных системах in vitro и in vivo (см., например, патент США N 5,114,918, авторы Ishikawa и др.; европейский патент A1 0 436 189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 октября, 1991); Borges и др. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230: Filep и др. (1991) Biochem.Biophys. Res. Commun. 177: 171-176), которая затем экстраполируется к дозам, пригодным для человека. Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скоростей абсорбции, инактивации и выделения активного соединения, от содержания компонентов в композиции, от применяемого количества, а также от других известных специалистам факторов. Например, вводимое количество является достаточным для лечения симптомов гипертонии. Эффективное количество для лечения эндотелий-зависимых расстройств, как ожидается, больше, чем такое количество сульфонамидных соединений, которое применялось бы для лечения бактериальных инфекций. Обычно терапевтически эффективная доза должна давать концентрацию активного ингредиента в сыворотке от 0,1 нг/мл до 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны обеспечивать содержание соединения от 0,01 мг до 2000 мг на килограмм живого веса в день. Активный компонент может применяться однократно или может быть разделен на ряд более мелких доз для применения через некоторые интервалы времени. Понятно, что точная доза и длительность применения зависят от заболевания, которое лечится, и может определяться эмпирически, используя известные методы контроля или путем экстраполяции данных, полученных в опытах in vivo и in vitro. Следует заметить, что концентрации и величина доз могут также изменяться с учетом изменяющихся условий. Следует далее понять, что для каждого пациента порядок приема отдельных доз должен поддерживаться в течение времени, соответствующего индивидуальной потребности и в соответствии с профессиональным мнением специалиста, применяющего или следящего за применением композиций, и что области применяемых здесь концентраций являются только примерами и не предназначаются для ограничения возможности или практического применения заявленных композиций. Если желательным является оральное применение, соединение должно включаться в композицию, которая защищает его от кислой среды в ротовой полости. Например, композиция может быть заключена во внешнюю оболочку, которая поддерживает ее целостность во рту и выделяет активное соединение в кишечнике. Композиция может быть также составлена в комбинации с антацидными или другими подобными ингредиентами. Оральные композиции обычно будут включать инертный разбавитель или съедобный носитель, и могут быть спрессованы в таблетки или вложены в желатиновые капсулы. Для орального терапевтического применения активное соединение или соединения могут быть заключены в оболочку из наполнителя или использоваться в форме таблеток, капсул или лепешек. Фармацевтически приемлемые связывающие агенты и адъюванты могут включаться как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и тому подобные формы могут содержать любой из следующих ингредиентов, или соединений аналогичной природы: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагакант и желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, разрушающий агент, такой как альгиновая кислота или кукурузный крахмал, но не ограничиваясь этим, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, но не ограничиваясь этим, вещество, придающее скольжение, такое как коллоидная двуокись кремния, подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин, придающий вкус агент, такой как пипперминт, метилсалицилат и фруктовые вкусовые добавки. Когда формой, содержащей дозу, является капсула, она может содержать в дополнение к указанным выше типам веществ такие жидкие носители, например, животный жир. Кроме того, лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют их физические свойства, например, покрытие сахаром и другие кишечные агенты. Эти соединения могут также применяться как составная часть эликсира, суспензии, сиропа, жевательной резинки или тому подобное. Сироп может содержать в дополнение к активному соединению сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители подкрашивающие и ароматизирующие вещества. Активные вещества могут также смешиваться с другими активными веществами, которые не ослабляют желаемое действие, или с такими веществами, которые подкрепляют желаемое действие, как антациды, вещества, блокирующие H2, и диуретики. Например, если вещество используется для лечения астмы или гипертонии, оно может быть использовано с другими расширяющими бронхи веществами и противогипертоническими агентами, соответственно. Используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения растворы или суспензии могут включать любой из следующих материалов: стерильный растворитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; антимикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабанаты; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); такие буферы, как ацетатный, цитратный и фосфатный; и вещества для создания тонического раствора - хлористый натрий или декстроза. Парентальные препараты могут быть помещены в ампулы, одноразовые шприцы или в сосуды из стекла, пластика или другого подходящего материала для нескольких лечебных доз. Для внутривенного применения подходящие носители включают физиологический раствор или фосфатный буфер, растворы, содержащие загущающие и растворяющие агенты, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси. Липосомальные суспензии, включающие липосомы из тканей-мишеней, могут быть подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть приготовлены в соответствии с известными специалистам методами. Например, липосомные составы могут быть приготовлены так, как описано в патенте США N 4,522,811. Активные соединения могут быть приготовлены вместе с носителями, которые предохраняют соединения от быстрого выделения из организма, такие как медленно выделяющие составы или покрытия. Такие носители включают составы с контролируемым временем выделения, например, имплантанты и микроинкапсулированные передающие системы, но не ограничиваясь этим, и биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этилен, винилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы приготовления таких составов хорошо известны специалистам. Композиции могут быть составлены для локального или местного применения, например, для местного применения на коже и слизистых оболочках, например, глазах, в форме геля, крема, лосьона для применения на глаза или для интрацистернального или интраспинального применения. Такие растворы, особенно те, которые применяются для офтальмологического использования, могут состоять из 0,01% -10% изотонических растворов с соответствующими солями и pH 5-7. Композиции могут быть составлены в виде аэрозолей для местного применения, например, для ингаляции (см. , например, патенты США 4,044,126; 4,414,209; 4,364,923, которые описывают аэрозоли со стероидами, применяемые для лечения воспалительных заболеваний, в особенности астмы). Наконец, соединения могут быть упакованы в виде фабричных изделий, содержащих: упаковочный материал, находящееся в упаковке полученное соединение, которое обладает эффективностью в качестве антагониста эндотелина, улучшая симптомы связанных с эндотелином заболеваний, или ингибирует связывание эндотелинового пептида с ET-рецептором при концентрации IC50 меньше 10 мкМ, находящееся внутри упаковочного материала, этикетку, которая указывает, какое соединение или его соль используется как антагонист эндотелина, или лечит вызываемые эндотелином заболевания или ингибирует связывание эндотелинового пептида с ET-рецептором. Следующие примеры включены только для иллюстрации и не вводят никаких ограничений на область применения изобретения. ПРИМЕР 1
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид. Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (177 мг, 1,0 мМ) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2,2 мМ) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После перемешивания при 0-5oC в течение 5 мин реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охладили до 0oC и прибавили по каплям тиофен-2-сульфонилхлорид (200 мг, 1,1 мМ), растворенный в сухом ТГФ (2 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, за это время реакционная смесь медленно нагрелась до комнатной температуры. ТГФ удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде (10 мл), pH доводили до 10-11 добавлением 5 н. раствора гидроокиси натрия и экстрагировали этилацетатом (3 x 10 мл) для удаления нейтральных примесей. Водный раствор подкисляли концентрированной соляной кислотой (pH 2-3) и экстрагировали метиленхлоридом (3 x 10 мл). После объединения органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. Чистое вещество было получено при перекристаллизации с использованием системы гексан-этилацетат (110 мг, выход 34%), т. пл. 125-127oC. ПРИМЕР 2
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-изоксазолил)тиофен-2- сульфонамид. Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (177 мг, 1,0 мМ) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2,2 мМ) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После перемешивания при 0-5oC в течение 5 мин, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охладили до 0oC и медленно прибавили 5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонилхлорид (273 мг, 1,1 мМ), растворенный в сухом ТГФ (2 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, за это время реакционная смесь медленно приняла комнатную температуру. ТГФ удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде (10 мл), pH доводили до 2-3 добавлением концентрированной HCl и экстрагировали метиленхлоридом (3 х 10 мл). После объединения органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3- изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. Чистое вещество было получено при перекристаллизации с использованием системы гексан-этилацетат (160 мг, выход 41%), т. пл. 120-123oC. ПРИМЕР 3
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-пиридил)тиофен-2- сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-пиридил)тиофен-2-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 2 из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-(2-пиридил)тиофен-2- сульфонилхлорида с 40% выходом. Чистое кристаллическое вещество было получено при перекристаллизации из этилацетата, т. пл. 186-188oC. ПРИМЕР 4
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-дибромтиофен-2-сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-дибромтиофен-2-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 2 из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4,5-дибромтиофен-2-сульфонилхлорида с 45% выходом. Чистое кристаллическое вещество было получено при перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан, т. пл. 153-155oC. ПРИМЕР 5
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-хлор-метилбензо(b)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-хлор-метилбензо(b)тиофен-2- сульфонамид был приготовлен так же, как это описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-З-метилизоксазола и 5-хлор-3-метилбензо(b)тиофен-2- сульфонилхлорида с выходом 18%. Очистку перекристаллизацией производили из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 153- 155oC. ПРИМЕР 6
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-хлорбензамидометил) тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-хлорбензамидометил) тиофен-2-сульфонамид был приготовлен так же, как это описано в Примере 2 из 5-амино-4-бром-З-метилизоксазола и 5-(4-хлорбензамидометил)тиофен-2-сульфонилхлорида с выходом 27%. Полученный продукт пропускали через колонку с силикагелем и использовали смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Очистка производилась посредством перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, температура плавления которого 210oC (с разложением). ПРИМЕР 7
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(бензолсульфонил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(бензолсульфонил)тиофен-2- сульфонамид получали так же, как это описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-З-метилизоксазола и 4-бензолсульфонилтиофен-2- сульфонилхлорида с выходом 26%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, температура плавления которого 181-184oC. ПРИМЕР 8
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бром-5-хлортиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бром-5-хлортиофен-2-сульфонамид получали так же, как это описано в Примере 2, из 5-амино-4- бром-3-метилизоксазола и 4-бром-5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида с выходом 25%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 143- 145oC. ПРИМЕР 9
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид получали так же, как это описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида с выходом 47%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 135-138oC. ПРИМЕР 10
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 1, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 2,5-диметилтиофен-З-сульфонилхлорида с выходом 55%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 77-80oC. ПРИМЕР 11
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-дихлортиофен-2-сульфонамид]
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-дихлортиофен-2-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 1, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлориды с выходом 42%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 135-138oC. ПРИМЕР 12
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-дихлор-4-бромтиофен-3- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-дихлор-4-бромтиофен-3- сульфонамид получали так же, как описано в Примере 1, из 5-амино-4- бром-3-метилизоксазола и 4-бром-2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида с выходом 58%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 146-149oC. ПРИМЕР 13
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{3-[1-метил-5-(трифторметил) пиразолил]}тиофен-5-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{3-[1-метил-5-(трифторметил) пиразолил] } тиофен-5-сульфонамид получали так же, как это описано в Примере 1, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-{3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразолил]} тиофен-5-сульфонилхлорида с выходом 30%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 121-123oC. ПРИМЕР 14
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
Тиофен-2-сульфонилхлорид (183 мг, 1 мМ) добавляли к раствору 3-амино-4-бром-5-метилизоксазол (177 мг, 1 мМ) в сухом пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Пиридин удаляли под пониженным давлением, и остаток распределяли в смеси воды и этилацетата. Органический слой промывали 1Н HCl (3x10 мл), раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя оставался маслянистый остаток, который затвердевал при -20oC. Его очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат- гексан с получением чистого продукта с выходом 51% в виде твердого коричневатого вещества с температурой плавления 156-158oC. ПРИМЕР 15
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензолсульфонил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 5-(бензолсульфонил)тиофен-2- сульфонамид получали так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-бензолсульфонилтиофен-2- сульфонилхлорида с выходом 59%. Очистку осуществляли перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 139-142oC. ПРИМЕР 16
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид получали так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонилхлорида с выходом 73%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 198-200oC. ПРИМЕР 17
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид (Пример 16) (1,5 г., 3,95 мМ) растворяли в 10 мл. метанола. Затем добавляли гранулы гидроксида натрия (1 г., 25 мМ) и несколько капель воды. Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Водный слой подкисляли (pH = 2) концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2х60 мл). Органические слои объединяли, высушивали над водным сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид (1,2 г., выход 82%), который был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Т.пл. 188-194oC. ПРИМЕР 18
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид
Анилин (0,093 г., 1 мМ) и 1-этил-3'(3-диметиламинопропил)- карбодиимид (ЭДКИ) (0,191 г, 1 мМ) прибавляли к N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамиду (0,368 г, 1 мМ), суспендированному в метиленхлориде (5 мл) до получения прозрачного раствора. Раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали 3Н раствором соляной кислоты (3х50 мл). Органические слои соединяли, высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. После удаления раствора при пониженном давлении получали N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N- фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. Полученный продукт затем очищали колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента с получением конечного продукта (0,32 г, выход 72%, т.пл. 168-170oC). ПРИМЕР 19
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2- сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропиилфенил) пиррол-3-сульфонамнд
A. 1-(4'-изопропилфенил)пиррол
Ледяную уксусную кислоту (100 мл) добавляли к смеси 4-изопропиланилина (10 мл, 72,4 ммоль) и 2,5-диметокситетрагидрофурана (9,6 мл, 72,4 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали, и уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении. Полученную коричневую сиропообразную жидкость растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (2х200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали 1-(4'-изопропилфенил)пиррол (13,28 г, выход 99%) в виде коричневого сиропа. B. 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфоновая кислота. Хлорсульфоновую кислоту (1,82 мл, 27,08 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(4'-изопропилфенил)пиррола (5,01 г, 27,08 ммоль) в хлороформе (100 мл) при 0oC. Полученный раствор перемешивали при 0oC в течение 1 часа и дополнительно в течение 1 часа при комнатной температуре. Хлороформ удаляли при пониженном давлении. Полученную коричневую жидкость разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 1Н гидроксидом натрия. Затем водный слой подкисляли концентрированной соляной кислотой (pH<1), после чего экстрагировали хлороформом (2х150 мл). Органические слои соединяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали 1-(4' изопропилфенил)пиррол-2- сульфоновую кислоту в виде коричневого сиропа (3 г, выход 42%). C. 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонилхлорид и 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонилхлорид
Пятихлористый фосфор (4,7 г, 22,64 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфоновой кислоты (3 г, 11,32 ммоль) в оксихлориде фосфора (8,4 мл, 90,57 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70oC в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего осторожно выливали на измельченный лед (500 г) и экстрагировали хлороформом (200 мл). Органические слои соединяли и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и удаления растворителя получали смесь 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонилхлорида и 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонилхлорида при соотношении 4:1 в виде коричневого масла. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1- (4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил- 5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил) пиррол-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и смеси 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-2-сульфонилхлорида и 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонилхлорида с общим выходом 65%. Смесь подвергали препаративной гельхроматографии с получением N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2- сульфонамида (время удержания 22,85 мин, 5%-95% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 30 мин, аналитическая колонка C18) и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамида (время удержания 24,56 мин, 5%-95% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 30 мин, аналитическая колонка C18) в виде масел. ПРИМЕР 20
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 2, из 5-амино- 4-бром-3-метилизоксазола и 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида с выходом 30%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 240oC. ПРИМЕР 21
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-мнтоксифенил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
4-метоксианилин (0,246 г, 2 ммоль), бром-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат (PyBrop) (0,466 г, 1 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (0,15 мл) добавляли к N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамиду (0,368 г, 1 ммоль), суспендированному в метиленхлориде (3 мл), в результате чего получали светлый раствор. Перемешивание продолжали в течение 24 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали раствором 3 Н соляной кислоты, а затем 5%-ным раствором карбоната натрия (2х50 мл). Органические слои соединяли, высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя при пониженном давлении получали N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4- метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 202-205oC (0,08 г, выход 17%). ПРИМЕР 22
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был приготовлен так же, как описано в Примере 21, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 3-метоксианилина с выходом 23%. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 200-202oC. ПРИМЕР 23
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-метоксифенил) аминокарбонил]-тиофен-З-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-метоксифенил) аминокарбонил]-тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 21, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен- 3-сульфонамида и 2-метоксианилина с выходом 26%. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 74-80oC. ПРИМЕР 24
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-бензиламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид
Бензиламин (0,214 г, 2 ммоль), бензотриазол-1-ил-окси- трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (Bop) (0,442 г, 1 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (0,15 мл) добавляли к N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамиду (0,368 г, 1 ммоль), который был суспендирован в метиленхлориде (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Раствор разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и отмывали 3 Н соляной кислотой (3x50 мл), а затем 5% раствором карбоната натрия (2х50 мл). Органические слои соединяли, высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. При удалении растворителя при пониженном давлении получали N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-(N-бензиламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента. После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получали кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 186-190oC (0,14 г, выход 30%). ПРИМЕР 25
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-этилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-этилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен- 3-сульфонамида и 4-этиланилина с выходом 31%. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 187-190oC. ПРИМЕР 26
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-дифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-дифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-фениланилина с выходом 26%. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 205-212oC. ПРИМЕР 27
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид
2-метоксикарбонилтиофен-3-сульфонилхлорид (2,50 г, 10,05 ммоль) добавляли к раствору 5-амино-3,4-диметилизоксазола (0,98 г, 8,75 ммоль) в сухом пиридине (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Пиридин удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали разделению между водой и дихлорметаном. Органический слой отмывали 1 Н HCl (2х50 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителей оставался маслянистый остаток, который, после очистки с помощью колоночной хроматографии над силикагелем (смесь гексан-этилацетат с соотношением 1:1 в качестве элюента), представлял собой 2,20 мг (65%) коричневого твердого вещества. Дальнейшую очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 113-116oC. ПРИМЕР 28
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 17, из N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамида с помощью основного гидролиза с выходом 94%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 202-203oC. ПРИМЕР 29
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид получали так же, как описано в примере 18, из N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида с выходом 40%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси метанол-вода с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 176-178oC. ПРИМЕР 30
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2'-тиенил)тиофен-2- сульфонамид
A. 5-бром-2,2'-дитиофен
N-бромсукцинимид (NBS, 1,12 г, 6,3 ммоль) добавляли небольшими порциями к перемешиваемому раствору 1,0 г (6,01 ммоль) 2,2'- дитиофена в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл. хлороформа. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали хлороформом (75 мл). Органический слой отмывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с использованием гексана с получением 1,3 г (88%) светло-зеленого твердого вещества с температурой плавления 55-56oC. В. 5-хлорсульфонил-2,2'-дитиофен
Перемешанный раствор 5-бром-2,2'-тиофена (1,5 г, 6,1 ммоль) в 10 мл сухого эфира был помещен в атмосферу аргона, охлажден до -78oC, и в него добавляли в течение 20 мин 4,3 мл 1,7 М раствора третбутиллития в течение 20 мин. Перемешивание дополнительно продолжали при этой температуре в течение 20 мин. Затем при -78oC через раствор барботировали двуокись серы до появления желтого осадка. Барботирование двуокиси серы дополнительно продолжали в течение 3 мин. , а затем немедленно добавляли каплю за каплей N-хлорсукцинимид (NCS, 902 мг, 6,76 ммоль), растворенный в ТГФ. Смесь нагревали до комнатной температуры, и продолжали перемешивание дополнительно в течение 1,5 часа. Затем смесь концентрировали, и осадок растворяли в эфире. Органический слой отмывали водой, рассолом и высушивали над сульфатом магния. После выпаривания раствора получали бледно-желтое твердое вещество, перекристаллизацией которого из гексана получали 700 мг (44%) желтого твердого вещества с температурой плавления 63-64oC. C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2'-тиенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2'-тиенил)тиофен-2-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 2. В результате реакции 2-хлорсульфонил-5,2'-дитиофена (300 мг, 1,14 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (183 мг, 1,03 ммоль) получали после проведения быстрой хроматографии с использованием 10% раствора метилового спирта в CHCl3, 430 мг (94%) светло-коричневого твердого вещества с температурой плавления 210oC. ПРИМЕР 31
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид
A. Тиофен-3-сульфонилхлорид
Перемешанный раствор 3-бромтиофена (1,5 г, 9,2 ммоль) в 10 мл сухого эфира помещали в атмосферу аргона и охлаждали до -78oC. В течение 20 мин добавляли раствор трет-бутиллития (5,6 мл, 1,7 М), и перемешивание дополнительно проводили при этой температуре в течение 20 мин. Затем барботировали при -78oC двуокись серы, и раствор нагревали до 0oC, после чего по каплям добавляли раствор NCS (1,47 г, 12 ммоль) в 8 мл ТГФ. После нагревания до комнатной температуры перемешивание продолжали дополнительно в течение 1 часа, и после выпаривания растворителей осталось 1,55 г коричневого масла. После проведения быстрой хроматографии на силикагеле с использованием гексана получили 1,24 г (74%) желтого масла, которое затвердевало при стоянии с образованием желтого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 38-39oC. B. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамвд
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид был приготовлен так же, как описано в Примере 2, из тиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола с выходом 22%. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 10% метилового спирта в CHCl3 в качестве элюента было получено светло-коричневое масло. ПРИМЕР 32
N-(3,4-димeтил-5-изoкcaзoлил)-5-фeнилтиoфeн-2-cульфoнaмид
A. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид
Раствор 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (2,75 г, 10 ммоль) и 5-амино-3,4-диметилизоксазола (1,07 г, 9,57 ммоль) в пиридине, содержащий каталитические количества 4- диметиламинопиридина (ДМАП, 10 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор дополнительно нагревали при 50oC в течение 1,5 часа, чтобы довести реакцию до завершения. Пиридин удаляли при пониженном давлении, а остаток, после экстракции этилацетатом, промывали 1Н HCl (2х25 мл), водой (1х25), раствором соли (1х25 мл) и высушивали над сульфатом магния. После выпаривания раствора получали вязкую коричневую массу, которую подвергали быстрой хроматографии. В результате элюирования 3% метанолом в гексане получили 246 мг (10%) чистого сульфонамида. B. N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- бромтиофен-2-сульфонамид
N-метил-3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид (680 мг, 2 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) был добавлен к гидриду натрия (121 мг 60% масляной дисперсии, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0oC и добавляли в нее по каплям метоксиэтоксиметилхлорид (334 мг, 2,68 ммоль) с помощью шприца. Раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при перемешивании. После выпаривания растворителя оставалось масло, которое экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. После быстрой хроматографии полученного остатка на силикагеле с использованием 10-15% этилацетата в гексане получали 480 мг (56%) бесцветного масла. C. N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- фенилтиофен-2-сульфонамид
Карбонат натрия (2 мл 2М водного раствора), а затем фенилборную кислоту (86 мг, 0,71 ммоль) в 2 мл 95% этанола добавляли к раствору N-(метоксиэтоксиметил)-N-(4-метил-3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен- 2-сульфонамида (200 мг, 0,47 ммоль) и тетроксида(трифенилфосфин) палладия (0) (23 мг, 0,02 ммоль) в сухом бензоле (4 мл) в атмосфере аргона. Смесь подвергали обратной перегонке в течение 12 час, разбавляли 5 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Органические экстраты соединяли, промывали рассолом (1х25 мл), высушивали и выпаривали. Остаток подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с использованием 25% этилацетата в гексане, и получали 123 мг (62%) сульфонамида в виде бесцветного резиноподобного вещества. D. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
HCl (3 мл 3Н водного раствора) добавляли к раствору N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен- 2-сульфонамида (100 мг, 0,24 ммоль) в 3 мл 95% этанола, и получающуюся смесь перегоняли в течение 6 часов. Затем смесь концентрировали, разбавляли 5 мл воды, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и подкисляли до pH = 4 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х25 мл), органические экстракты соединяли, промывали рассолом (1х5 мл), высушивали и выпаривали. После быстрой хроматографии остатка на силикагеле с использованием 2% метанола в CHCl3 и дальнейшей очистки с помощью гель-хроматографии получали 33,4 мг (42%) чистого сульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 176-178oC. ПРИМЕР 33
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2- сульфонамид
A. N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 191 мг, 4,78 ммоль) был суспендирован в сухом тетрагидрофуране (2 мл), и полученная мутная суспензия была охлаждена до 0oC в ледяной бане. По каплям в течение 10 мин. добавляли пиррол (385 мг, 5,75 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Затем ледяная баня была удалена, и раствор перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа (15 мин), после чего по каплям через стальную трубку добавляли 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид (1,0 г, 3,82 ммоль), предварительно растворенный в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь фильтровали через Целит. Фильтр промыли тетрагидрофураном. После выпаривания осталось твердое светло-коричневое вещество, которое перекристаллизовывали из метанола с получением сульфонамида (821 мг, выход 74%) в виде белого порошка. B. 4-этилфенилборная кислота. Раствор 1-бром-4-этилбензола (2,0 г, 11 ммоль) в сухом эфире (5 мл) добавляли по каплям к магниевой стружке (311 мг, 13 ммоль), которая была суспендирована в сухом эфире. После полного добавления компонентов суспензию перегоняли с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего почти весь магний прореагировал. Затем полученный раствор добавляли к триметилборату (1,12 г, 11 ммоль), предварительно растворенному в эфире (5 мл) при -78oC, раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин. Реакцию прекращали добавлением 10% водного раствора HCl (2 мл), и раствор экстрагировали эфиром. Эфирные экстракты соединяли, и экстрагировали 1M NaOH (2х20 мл), водные экстракты подкисляли разбавленной HCl до pH 2, и экстрагировали эфиром (2х25 мл). Эфирные экстракты соединяли, промывали один раз водой (10 мл), высушивали и выпаривали с получением белого твердого вещества (676 мг, выход 38%), температура плавления 138-140oC. C. N-(пиррол)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид. N-(пиррол)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид получали так же, как описано в Примере 32C, из 4-этилфенилборной кислоты и N-(5- бромтиофенсульфонил)пиррола. После очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% этилацетата в гексане получали чистый сульфонамид в виде желто-коричневого твердого вещества с выходом 81%. D. 5-хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен
Раствор N-(пиррол)-5-(4-этилфенилтиофен)-2-сульфонамида (100 мг, 0,32 ммоль) и 6Н гидроксида натрия (1 мл) в метаноле (1,5 мл) перегоняли с обратным холодильником в течение примерно 6 часов. После выпаривания растворителей и высушивания в вакууме получали масло. К маслу добавляли хлорокись фосфора (258 мл., 2,52 ммоль) и пятихлористый фосфор (131 мг, 0,63 ммоль), и полученную коричневую суспензию нагревали при 50oC в течение 3 часов. Полученный светло-коричневый раствор осторожно добавляли к примерно 20 мл измельченного льда, а затем экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Органические слои соединяли, промывали рассолом (2х5 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением маслянистого остатка. После проведения быстрой хроматографии на силикагеле с использованием 2% этилацетата в гексане получали (53 мг, 59%) чистый сульфонилхлорид в виде светло-желтого масла. E. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2- сульфонамид получали так же, как это описано в Примере 2. В результате реакции 5-хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофена (47,1 мг, 11,16 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (29 мг, 0,16 ммоль) с последующей быстрой хроматографией с использованием 10% метанола в CHCl3, получали светло-коричневое твердое вещество (46 мг, выход 66%) с температурой плавления 172-1750oC. ПРИМЕР 34
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензо[b]тиофен-2-сульфонамид
A. Бензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорид
Бензо[b] тиофен (1,50 г, 11,2 ммоль) перемешивали при 0oC в 20 мл ТГФ. В течение 5 минут медленно добавляли трет-бутиллитий (t-BuLi, 1,7 M, 16,8 ммоль, 9,9 мл). Через 15 минут в реакционный сосуд пропускали поток 802, и образовывался толстый белый осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oC, а затем добавляли NCS (1,64 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 25oC и перемешивали в течение 30 мин. Затем ее выливали в этилацетат (150 мл) и промывали рассолом (3х100 мл). Органическую фазу высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего собрали 2,29 г коричневого масла. Коричневое масло подвергали быстрой хроматографии (5% этилацетата в гексане), в результате чего получили желто- коричневое вещество (1,39 г, выход 53%). B. N-(3,4-димeтил-5-изoкcaзoлил)бензо[b]тиoфен-2-cульфoнaмид
3,4-диметил-5-амино-изоксазол (0,224 г, 2,0 ммоль) и 50 мг DMAP перемешивали в 5 мл пиридина при 25oC. Затем добавляли бензо[b] тиофен-2-сульфонилхлорид (0,16 г, 2,6 ммоль), и темную желто-коричневую реакционную смесь выливали в 100 мл этилацетата и промывали 2%-ной HCl (3х50 мл). Органическую фазу сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего было собрано 0,61г коричневого масла и твердого вещества. Коричневое масло и твердое вещество подвергли быстрой хроматографии (30% этилацетат в гексане), и получили 0,37 г светло-коричневого твердого вещества. Его перемешивали в 10 мл метанола и 0,5 г NaOH. Метанольный раствор нагревали и перегоняли с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до 25oC, и удаляли метанол в вакууме. Получившийся остаток подкисляли до pH 1 2%-ным раствором HCl (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего собирали 0,225 г желто-оранжевого твердого вещества. Оно было перекристаллизовано из смеси CHCl3 - гексан, и было получено светлое желто-коричневое твердое вещество (0,194 г, выход 31%) с температурой плавления 157-160oC. ПРИМЕР 35
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензо[b]фуран-2-сульфонамид
A. Бензо[b]фуран-2-сульфонилхлорид
Бензо[b] фуран-2-сульфонилхлорид получали так, как это описано в Примере 34A из бензо[b] фурана (1,61 г, 13,6 ммоль), трет-BuLi (1,7 М, 17,7 ммоль, 10,4 мл) и NCS (2,0 г, 15,0 ммоль). После быстрой хроматографии (5% этилацетат в гексане) получали коричневое твердое вещество (1,84 г, выход 62%). B. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензо(b)фуран-2-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензо(b)фуран-2-сульфонамид получали так же, как было описано в Примере 34В, из 3,4-диметил-5-аминоизоксазола (78 мг, 0,70 ммоль) и бензо[b]фуран-2-сульфонилхлорида (0,46 г, 2,1 ммоль). В результате быстрой хроматографии (30% этилацетата в гексане) получали 0,186 г светло-желтого твердого вещества, которое было обработано 31 мг NaOH в 10 мл метанола при 25oC в течение 30 мин. Перекристаллизацией из смеси CHCl3-гексан получали светло-коричневое твердое вещество (90 мг, выход 44%), температура плавления 160,5-163oC. ПРИМЕР 36
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид
A. Фуран-2-сульфонилхлорид
Фуран-2-сульфонилхлорид получали так же, как и в Примере 34A, из фурана (0,96 г, 14,2 ммоль), трет-BuLi (1,7 М, 17 ммоль, 10 мл) и NCS (2,27 г, 17 ммоль) с использованием эфира (30 мл) в качестве растворителя. После быстрой хроматографии (5% этилацетата в гексане) получали желтую жидкость (1,22 г, выход 52%). B. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид был получен, как описано в Примере 34В, из 3,4-диметил-5-аминизоксазола (0,122 г, 1,0 ммоль), фуран-2-сульфонилхлорида (0,50 г, 3,0 ммоль) и NaOH (64 мг). После быстрой хроматографии (50% этилацетата в гексане) получили 70 мг желтого твердого вещества. В результате перекристаллизации из смеси CHCl3-гексан получили не вполне белое твердое вещество (46 мг, выход 29%), температура плавления 107-110oC. ПРИМЕР 37
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-3-метокси-2-тиофенсульфонамид
A. 3-метокси-2-тиофенсульфонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (ClSO3H, 2,31 г, 19,62 ммоль) медленно добавляли при 0oC к раствору 3-метокситиофена (2,29 г, 19,62 ммоль) в CHCl3 (80 мл). Полученную смесь перемешивали при 0oC в течение 30 мин. Раствор выпаривали при пониженном давлении, при комнатной температуре, остаток суспендировали в POCl3 (15 мл, 156,96 ммоль), и медленно добавляли PCl5 (8,2 г, 39,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60oC, в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали на измельченный лед (200 г). Водную смесь экстрагировали CHCl3 (2х150 мл) и соединенные органические слои высушивали (MgSO4). Твердое вещество удаляли фильтрацией, а фильтрат концентрировали с получением 3-метокси-2- тиофенсульфонилхлорида в виде коричневого масла (1,81 г, выход 43%). B. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-3-метокси-2-тиофенсульфонамид
Гидроксид натрия (1,02 г, 25,56 ммоль, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) медленно добавляли к раствору 3- метокси-2-тиофенсульфонилхлорида (1,18 г, 8,52 ммоль) и 3,4- диметил-5-аминоизоксазола (1,05 г, 9,37 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 4 часов. ТГФ удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), pH доводили до 10-11, добавляя 5 Н раствор гидроксида натрия, и экстрагировали этилацетатом (3х10 мл) для удаления нейтральных загрязнений. Водный слой подкисляли концентрированной HCl (pH 2-3) и экстрагировали метиленхлоридом (3х10 мл). Соединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния с получением неочищенного масла. С помощью дальнейшей очистки гельхроматографией получили желтое масло (время удерживания 14,94 мин, 5%-95% ацетонитрила в H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 30 мин, аналитическая колонка C18). ПРИМЕР 38
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)4-фенил-2-тиофенсульфонамид
A. 3-фенил-2-тиофенсульфонилхлорид и 4-фенил-2-тиофенсульфонилхлорид. Бутиллитий (2,38 М, 17,2 мл, 41,03 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-фенилтиофена (5,47 г, 34,2 ммоль) в Et2O (25 мл) при 0oC. Ледяную баню удаляли, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, охлаждали до -30oC (CO2/ацетон), и барботировали газообразный SO2 через реакционную смесь в течение 20 мин. Затем добавляли раствор NCS (6,06 г, 44,5 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь оставляли до нагревания до комнатной температуры, и перемешивали в течение 16 часов. Неочищенную смесь отфильтровывали, а твердое вещество промывали Et2O. Соединенные органические слои концентрировали, и остаток подвергали хроматографии (гексан/CHCl3) с получением 3-фенил-2-тиофенсульфонилхлорида и 4-фенил-2-тиофенсульфонилхлорида в смеси 1:1 (1,46 г, 16,5%, белое твердое вещество). В. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2-тиофенсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2-тиофенсульфонамид получали, как описано в Примере 1. Фракцию неочищенной смеси продуктов очищали гель-хроматографией с получением N-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамида (светло-коричневое твердое вещество, время удерживания 20,48 мин, 5%-95% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, аналитическая колонка C18 - 30 мин, т.пл. 105-107oC) и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2-тиофенсульфонамида (матово-желтое твердое вещество, температура плавления 108-110oC, время удерживания 21,35 мин, те же условия). ПРИМЕР 39
Другие соединения, в которых Ar2 содержит гетероциклическое кольцо, такие как тиофенил-, фурил- и пирролсульфонамиды при наличии интереса к ним могут быть получены аналогично описанному в Примерах 1-38. ПРИМЕР 40
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 5-амино-4-бром-3-метилизоксазол
5-амино-3-метилизоксазол (0,98 г, 10 ммоль) был растворен в хлороформе (15 мл) и охлажден до 0oC. N-бромсукцинимид (1,78 г, 10 ммоль) добавляли небольшими порциями в течение 10 мин. В течение следующих 10 мин. продолжали перемешивание при 0oC. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл), отмывали водой (2х50 мл), а органический слой высушивали над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией с использованием смеси гексан-этилацетат 9: 1 в качестве элюента с получением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (1,55 г, выход 87%). (b) N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензосульфонамид
Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (354 мг, 2,0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 188 мг, 4,4 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После перемешивания при 0-5oC в течение 10 мин, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0oC и медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (0,283 мл, 2,2 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 20 мин, при 0-5oC. Избыток гидроксида натрия разлагали добавлением метанола (0,4 мл), а затем воды (0,5 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл), подщелачивали до pH 8-9, добавляя гидроксид натрия, и экстрагировали этилацетатом (2х10 мл), чтобы удалить нейтральные загрязнения. Водный слой подкисляли концентрированной HCl (pH 2-3) и экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Соединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении для получения N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамида. Чистый материал был получен перекристаллизацией с использованием смеси гексан-этилацетат (0,59 г, выход 93%), температура плавления 142-144oC. ПРИМЕР 41
N-(4-бром-5-третбутил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 3-амино-4-бром-5-третбутилизоксазол
Это соединение было получено из 3-амино-5-третбутилизоксазола и N-бромсукцинимида, как описано в Примере 44а, с выходом 91%, Rf = 0,27 (смесь гексан-этилацетат 3:1). (b) N-(4-бром-5-третбутил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид
3-амино-4-бром-5-третбутилизоксазол (219 мг, 1,0 ммоль) растворяли в сухом пиридине (1 мл). Добавляли бензолсульфонилхлорид (0,14 мл, 1,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (5 мг), и раствор перемешивали при 50oC в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (75 мл), промывали 1Н HCl (50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который был очищен колоночной хроматографией (смесь гексан-этилацетат 9:1). После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан было получено кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 139-141oC. ПРИМЕР 42
N-(3-метил-4-фенил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) N-(бензолсульфонил)-N-(3-метил-4-фенил-5-изоксазолил) бензолсульфон амид 5-амино-3-метил-4-фенилизоксазол (0,174 г, 1,0 ммоль) был растворен в сухом пиридине (2 мл). Бензолсульфонилхлорид (0,389 г, 2,2 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре. Добавляли N,N- диметиламинопиридин (5 мг), и перемешивание продолжали при 50oC в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (75 мл), промывали 1Н HCl (2х50 мл), и сушили органическую фазу над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией с использованием смеси гексан-этилацетат 5:1, получали 0,390 г (выход 85%) N-бензолсульфонил-N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)бензолсульфонамида. (b) N-(3-метил-4-фенил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
N-бензолсульфонил-N-(3-метил-4-фенил-5-изоксазолил) бензолсульфонамид (300 мг, 0,66 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли гидроксид калия (300 мг, 5,5 ммоль), и раствор нагревали до 45oC с целью растворения. Перемешивание продолжали в течение 20 мин. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, охлаждали до 0oC и подкисляли до pH = 3-4 концентрированной HCl. Твердый осадок экстрагировали этилацетатом, высушивали и выпаривали в вакууме, в результате чего получили 210 мг (выход 100%) N-(3-метил-4-фенил-5-изоксазолил)бензолсульфонамида, который затем очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан, температура плавления 124-126oC. ПРИМЕР 43
N-(4-бром-3-фенил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
Это соединение было получено из бензолсульфонилхлорида и 5-амино-4-бром-3-фенилизоксазола в соответствии с методом, описанным в Примере 40b, с выходом 36%. В результате перекристаллизации из метанола получили желтое твердое вещество с температурой плавления 113-115oC. ПРИМЕР 44
N-(4-бром-3-третбутил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 5-амино-4-бром-3-третбутилизоксазол был получен из 5- амино-3-третбутилизоксазола и N-бромсукцинимида с выходом 64%, как описано в Примере 40а. (b) N-бензолсульфонил-N-(4-бром-3-третбутил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид
5-амино-4-бром-3-третбутилизоксазол (440 мг, 2,0 ммоль) был растворен в сухом пиридине (2 мл). Добавляли бензолсульфонилхлорид (344 мг, 2,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (5 мг), и реакционную смесь перемешивали при 50oC в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали 1Н HCl (2х10 мл), и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получали неочищенный продукт, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 300 мг (выход 60%) N-бензолсульфонил-N-(4-бром-3- третбутил-5-изоксазолил)-бензолсульфонамида. (c) N-(4-бром-3-третбутил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
N-бензолсульфонил-N-(4-бром-3-третбутил-5-изоксазолил) бензолсульфонамид (80 мг, 0,16 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (0,120 г, 3,0 ммоль) в метаноле, и раствор перемешивали при 45oC в течение 20 мин. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, охлаждали до 0oC и подкисляли до pH = 3-4 концентрированной соляной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали в вакууме с получением N-(4-бром-3-третбутил- 5-изоксазолил)бензолсульфонамида с выходом 94%. Дальнейшую очистку производили перекристаллизацией из смеси метанол-вода с получением не вполне белого твердого вещества с температурой плавления 108-109oC. ПРИМЕР 45
4-третбутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (354 мг, 2,0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 188 мг, 4,4 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После перемешивания при 0-5oC в течение 10 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0oC и медленно добавляли 4-третбутилбензолсульфонилхлорид (512 мг, 2,2 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 20 мин при 0-5oC. Избыток гидрида натрия разлагали добавлением метанола (0,4 мл), а затем водой (0,5 мл). Реакционную смесь подкисляли соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, очистку которого производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением белого твердого вещества с выходом 21%, температура плавления 170oC (с разложением). ПРИМЕР 46
4-изопропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-изопропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид получали так же, как описано в Примере 45, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4- изопропилбензолсульфонилхлорида с выходом 77%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 130- 133oC. ПРИМЕР 47
4-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид получали так же, как описано в Примере 45, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-бромбензолсульфонилхлорида с выходом 74%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 146-149oC. ПРИМЕР 48
4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 45, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-фторбензолсульфонилхлорида с выходом 71%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 142-144oC. ПРИМЕР 49
3-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
3-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 45, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 3-нитробензолсульфонилхлорида с выходом 55%. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат- гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 151-153oC. ПРИМЕР 50
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 3-амино-4-бром-5-метилизоксазол
3-Амино-5-метилизоксазол (1,96 г, 20 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) и охлаждали до 0oC. N-бромсукцинимид (3,56 г, 20 ммоль) добавляли небольшими порциями в течение 10 мин. В течение следующих 15 мин продолжали перемешивание при 0oC. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (100 мл), промывали водой (2х50 мл), и сушили органический слой над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси гексан- этилацетат 9:1, с получением 3-амино-4-бром-5-метилизоксазола (1,40 г, выход 40%). (b) N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид и N-(бензолсульфонил)N-(4-бром-5-метил-3-изоксазол)бензолсульфонамид
3-амино-4-бром-5-метилизоксазол (5,31 г, 30 ммоль) растворяли в сухом пиридине (30 мл). Бензолсульфонилхлорид (5,24 мл, 42 ммоль) добавляли по каплям при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли N,N-(диметил)аминопиридин (100 мг), и перемешивание продолжали при 50oC в течение 25 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали 1 Н HCl (6х100 мл), и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси гексан-эталацетат 9: 1, и получали N-(бензолсульфонил)-N- (4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид (7 г, выход 51%, R1 = 0,27 с использованием смеси гексан-этилацетат 3:1 в качестве элюента) в виде твердого вещества. В результате дальнейшего элюирования этилацетатом получали N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид (2 г, выход 21%, R1 = 0,08, с использованием смеси гексан-этилацетат в качестве элюента) с температурой плавления 128-130oC. (c) N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид
Гидроксид натрия (1,3 г, 30,6 ммоль) добавляли к раствору N-(бенэолсульфонил)-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамида (7 г, 15,3 ммоль, получено, как описано в (а)) в метаноле (100 мл). Полученный раствор перемешивали при 25oC в течение 30 час. Избыток метанола удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (50 мл) и подкисляли (pH = 3-4) добавлением концентрированной HCl при охлаждении. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2х100 мл), и соединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получили N-(4-бром-5-метил-3- изоксазолил) бензолсульфонамид, который очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан (4,5 г, выход 92%). Соединение идентично тому, которое было выделено на стадии (b). ПРИМЕР 51
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид был получен из 3-амино-4-бром-5-метилизоксазола и 1-нафталинсульфонилхлорида, как описано в Примере 41, с выходом 51%. В результате перекристаллизации из смеси этилцетат-гексан получали кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 167-170oC. ПРИМЕР 52
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазол
5-амино-4-хлор-3-метилизоксазол был получен с использованием методики, описанной в Примере 40а, с выходом 90%, из 5-амино-3- метилизоксазола и N-хлорсукцинимида. (b) N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен в соответствии с методикой, описанной в Примере 40b, из 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 84%. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией с использованием смеси этилацетат-гексан, получали вещество с температурой плавления 140-143oC. ПРИМЕР 53
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 3-амино-4-хлор-5-метилизоксазол
Это соединение было получено из 3-амино-5-метилизоксазола и N-хлорсукцинимида, как описано в Примере 40а, за исключением того, что реакция проводилась при 35 С и время реакции увеличили до 12 часов. Выход продукта составлял 62%, R1 = 0,17 (смесь гексан-этилацетат 3:1)
(b) N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 3-амино-4-хлор-5- метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида, как описано в Примере 41b с выходом 40%. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 10-100% этилацетата в гексане в качестве элюента. Кристаллическое твердое вещество с температурой плавления 139-141oC было получено после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан. Как менее полярные продукты были получены также 3-амино-4-хлор-5-метилизоксазол (регенерация 25%) и N-(бензолсульфонил)-N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид. ПРИМЕР 54
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-иодбензолсульфонилхдорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением желтого порошка с температурой плавления 166-173oC, выход 65%. ПРИМЕР 55
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид получали из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-хлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением желтого порошка с температурой плавления 145-150oC, выход 93%. ПРИМЕР 56
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
(а) 5-амино-4-бром-3-этилизоксазол
5-амино-4-бром-3-этилизоксазол был получен из 5-амино-3-этилизоксазола и N-бромсукцинимида, как описано в Примере 40а. (b) N-(4-бpoм-3-этил-5-изoкcaзoлил)бeнзoлcульфoнaмид
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-этилизоксазола и бензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением не вполне белых кристаллов с температурой плавления 90-93oC, выход 70%. ПРИМЕР 57
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-толуолсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-толуолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4- толуолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением не вполне белых кристаллов с температурой плавления 169-172oC, выход 69%. ПРИМЕР 58
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,5- диметилбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в Примере 40b. Неочищенный продукт был получен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением не вполне белых кристаллов с температурой плавления 102-104oC, выход 81%. ПРИМЕР 59
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-толуолсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-толуолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-толуолсульфонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в Примере 40b. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан, и получали белое кристаллическое вещество с температурой плавления 93-96oC, выход 88%. ПРИМЕР 60
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-фторбензолсульфонилхлорвда в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением белого твердого вещества с температурой плавления 87-89oC, выход 44%. ПРИМЕР 61
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-фторбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением светло-желтого твердого вещества с температурой плавления 125-128oC, выход 88%. ПРИМЕР 62
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола и 2,5-диметилбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением светло-желтого твердого вещества с температурой плавления 92-93oC, выход 82%. ПРИМЕР 63
4-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 4-ацетилсульфинилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 208-210oC, выход 56%. ПРИМЕР 64
4-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-нитробензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 146- 149oC, выход 34%. ПРИМЕР 65
4-бутокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
4-бутокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-бутоксибензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 98- 100oC, выход 33%. ПРИМЕР 66
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4- сульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,1,3-тиадиазол-4-сульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества, температура плавления 177-179oC, выход 34%. ПРИМЕР 67
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-тиофенульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-тиофенсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 125-127oC, выход 34%. ПРИМЕР 68
3-хлор-2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
3-хлор-2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3- метилизоксаэола и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 185-187oC, выход 34%. ПРИМЕР 69
2,4,6-триметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,4,6-триметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в Примере 40b. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением розового твердого вещества с температурой плавления 92-95oC, выход 64%. ПРИМЕР 70
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-толуолсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-иэоксазолил)-3-толуолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-толуолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 138-140oC, выход 63%. ПРИМЕР 71
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-хлор-2,5- диметилбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 148-150oC, выход 71%. ПРИМЕР 72
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-хлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 123-125oC, выход 62%. ПРИМЕР 73
2,3,4-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,3,4-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,3,4-трихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 110-113oC, выход 66%. ПРИМЕР 74
2,3-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,3-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 166-169oC, выход 75%. ПРИМЕР 75
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолид)бензолсульфонамид
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 40b. Неочищенный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением желтого порошка с температурой плавления 148-150oC, выход 53%. ПРИМЕР 76
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксаэолил)бензолсульфонамид получали из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-бром-2-метоксибензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества с температурой плавления 192-195oC, выход 61%. ПРИМЕР 77
2-бром-N-(4-бром-3-метмл-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и
2-бромбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 84-86oC, выход 31%. ПРИМЕР 78
2-циано-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2-циано-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-хлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 152-155oC, выход 70%. ПРИМЕР 79
2,4,5-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
2,4,5-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 179-182oC, выход 67%. ПРИМЕР 80
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Примере 45. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением кристаллического твердого вещества с температурой плавления 144-146oC, выход 60%. ПРИМЕР 81
3,4-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид
3,4-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3,4- диметоксибензолсульфонилхлорида в соответствии с процедурами, описанными в Пример 45. Полученный продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетет-гексан с получением кристаллического вещества, т. пл. 136-138oC, выход 64%. ПРИМЕР 82
2,4-Дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолмл)бензолсульфонамид. 2,4-Диxлop-N-(4-бpoм-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)бeнзoлcульфoнaмид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 45. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества, т. пл. 138-141oC, выход 46%. ПРИМЕР 83
N-(4-Иод-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид. (а) 3-амино-4-иод-5-метилизоксазол. 3-Амино-4-иод-5- метилизоксазол был получен из 3-амино-5-метилизоксазола и N-иодсукцинимида, как описано в Примере 50а, с 46% выходом и т.пл. 115-117oC. (b) N-(4-Иoд-5-метил-3-изoкcaзoлил)бензoлcульфoнaмид. N-(4-иoд-5-метил-3-изoкcaзoлил)бензoлcульфoнaмид был получен из 3-амино-4-иод-5-метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 41b. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением коричневого порошка, т. пл. 138-141oC, выход 46%. ПРИМЕР 84
4-Нитро-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид. 4-Нитро-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4- нитробензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 40b. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением легкого желто-коричневого твердого вещества, т. пл. 161-163oC, выход 55%. ПРИМЕР 85
3-Нитро-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид. 3-Нитро-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-нитробензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 40b. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением белого порошка, т. пл. 137-139oC, выход 72%. ПРИМЕР 86
4-Трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 4-Трифторметил-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-трифторме-тилбензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 45. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества, т. пл. 155-158oC, выход 72%. ПРИМЕР 87
3-Трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 3-Трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-трифторме-тилбензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 45. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества, т. пл. 113-115oC, выход 83%. ПРИМЕР 88
2,5-Диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 2,5-Диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в Примере 45. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат- гексан с получением кристаллического вещества, т. пл. 118-120oC, выход 58%. ПРИМЕР 89
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. (а) 4-Дифенилсульфонилхлорид. 4-Дифенилсульфоновую кислоту (3,0 г, 12,8 мМ) нагревали при 70oC с оксихлоридом фосфора (1,30 мл, 14,0 М) в течение 2 ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляли под пониженным давлением. Остаток разлагали в ледяной воде и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 5% раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 2,9 г 4- дифенилсульфонилхлорида. (b) N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)дифенилсульфонамид. 4-дифенилсульфонилхлорид, полученный на стадии (а), добавляли к раствору 5-амино-3,4-диметилизоксазола (250 мг, 2,2 мМ) и 4-(диметил) аминопиридина (5 мг) в сухом пиридине (2 мл). Эта реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Пиридин удаляли под пониженным давлением, остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1Н HCl (2 х 25 мл), раствором соли (25 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания образовался маслянистый остаток, из которого после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% метанол в качестве элюэнта) было получено белое твердое вещество в количестве 337 мг (выход 45%). При перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получено белое кристаллическое вещество, т. пл. 154-155oC. ПРИМЕР 90
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. (а) 5-Амино-4-бром-3-метилизоксазол. 5-Амино-3-метилизоксазол (0,98 г, 10 мМ) растворяли в хлороформе (15 мл) и охлаждали до 0oC. N-Бромсукцинимид (1,78 г, 10,0 мМ) добавляли небольшими порциями в течение 10 мин. В течение следующих 10 мин продолжали перемешивание при 0oC. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл), промывали водой (2 х 50 мл), и органический слой высушивали над сульфатом магния. После удаления растворителя под пониженным давлением получили продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюэнта смесь гексан-этилацетат (9:1) с получением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (1,55 г, выход 87%). (b) N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 4-дифенилсульфонамид. 5-Амино-4-бром-3-метилизоксазол (0,179 г, 1,0 мМ) растворяли в сухом пиридине (2 мл), 4-дифенилсульфонилхлорид (0,509 г, 2,2 мМ) добавляли при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли N,N-диметиламинопиридин (5 мг), и перемешивание продолжали в течение 16 ч при 50oC. Эту реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (75 мл), промывали 1Н HCl (2 х 50 мл), высушивали органическую фазу над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением продукта, из которого после очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси гексан-этилацетат (8:2) в качестве элюэнта, было получено 0,390 г (60% выход) N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-4-дифенилсульфонамида. (c) N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4- дифенилсульфонамид (0,150 г, 0,233 мМ) растворяли в ТГФ. Добавляли гидроокись натрия (0,120 г, 3,0 мМ), раствор нагревали до 45oC для растворения гидроокиси натрия. Перемешивание продолжали в течение 20 мин. ТГФ удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде, охлаждали до 0oC и подкисляли до pH 3-4 концентрированной HCl. Твердый осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамида (94% выход), который был далее очищен перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан с т. пл. 133-135oC. ПРИМЕР 91
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-дифснилсульфонамид. N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 90b из 5-амино-4-метил-3-трифторметилизоксазола и 4-дифенилсульфонилхлорида с выходом 78%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси метанол-вода с получением белого твердого вещества, т. пл. 139-140oC. ПРИМЕР 92
N-(4-Тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. N-(4-Тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 90b из 5-амино-4-тридецил-3-трифторметилизоксазола и 4-дифенилсульфонилхлорида с выходом 81%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси метанол-вода с получением не вполне белого твердого вещества, т. пл. 115-116oC. ПРИМЕР 93
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-дибензофурансульфонамид. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-дибензофурансульфонамид получен тем же способом, как описано в Примере 89b из 5-амино-3,4-диметилизоксазола и 2-бензофурансульфонилхлорида с выходом 32%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан с получением белого похожего на вату твердого вещества, т. пл. 173-175oC (с разложением). ПРИМЕР 94
N-(4-Бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид,
(a) 3-Амино-4-бром-5-метилизоксазол. 3-Амино-5-метилизоксазол (1,96 г, 20 мМ) растворяли в хлороформе (10 мл) и охлаждали до 0oC. N-Бромсукцинмид (3,56 г, 20 мМ) добавляли небольшими порциями в течение 10 мин. Перемешивание продолжали следующие 15 мин при 0oC. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (100 мл), промывали водой (2 х 50 мл), органический слой высушивали над сульфатом магния. После удаления растворителя под пониженным давлением получили полупродукт, который очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта смесь гексан-этилацетат (9: 1), с получением 3-амино-4-бром-5-метилизоксазола (1,4 г, выход 40%). (b) N-[-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. N-(4-бром-5-метил-3-изоксаэолил)-4-дифенилсульфонамид был получен с использованием метода, описанного в Примере 89b, из 3-амино-4-бром-5- метилизоксазола и 4-дифенилсульфонилхлорида с 5% выходом. Продукт (т. пл. 154-156oC) был выделен с 51% выходом с помощью колоночной хроматографии, после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан. N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-5-метил-3- изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид был получен с выходом 51%. ПРИМЕР 95
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид. (а) 5-Амино-4-хлор-3-метилизоксазол. Используя метод, описанный в примере 90а, получили 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазол из 5-амино-3-метилизоксазола и N-хлорсукцинимида с 90% выходом. (b) N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. Суспендировали гидрид натрия (188 мг, 4,4 мМ) в сухом ТГФ (1 мл) и охладили до 0oC. При перемешивании прибавляли раствор 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазол (мг, мМ) в сухом ТГФ (1 мл). После добавления всего раствора реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин. Затем раствор вновь охладили до 0oC и добавили 4-дифенилсульфонилхлорид (0,283 мл, 2,2 мМ). Перемешивание продолжали при 25oC в течение 2 ч. Избыток гидрида натрия разрушали при добавлении метанола (0,4 мл), а затем водой (0,5 мл). ТГФ удаляли под пониженным давлением, а остаток растворяли в воде (20 мл) и подщелачивали добавлением гидроокиси натрия (pH 9-10). Нейтральные примеси удаляли экстракцией этилацетатом (2 х 10 мл). Водный слой подкисляли до pH 2-3, используя концентрированную HCl, и экстрагировали этилацнтатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния. После удаления растворителя получили N-(4-Хлор-3-метил-5- изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид с выходом 83%. Этот продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и получен в виде белого твердого вещества, т. пл. 129-132oC. ПРИМЕР 96
4-трет-Бутил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 4-трет-Бутилбензолсульфонилхлорид (498 мг, 2,14 мМ) и 4-(диметил)аминопиридин (5 мг) добавляли к раствору 5-амино-3,4- диметилизоксазола (200 мг, 1,78 мМ) в сухом пиридине (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Пиридин удаляли под пониженным давлением, а остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1 н HCl (2 х 25 мл), раствором соли (25 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителей остается маслянистый остаток, который после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюэнта 1% метанол в хлороформе, превращался в не вполне белое твердое вещество с выходом 320 мг (58%). Дальнейшая очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением белого твердого вещества, т. пл. 151-154oC. ПРИМЕР 97
Альтернативная методика (см. Пример 90) получения N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамида. (а) N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4- дифенилсульфонамид. 5-Амино-4-бром-3-метилизоксазол (0, 179 г, 1,0 мМ) растворяли в сухом пиридине (2 мл), 4-дифенилсульфонилхлорид (0,509 г, 2,2 мМ) добавляли при перемешивании при комнатной температуре. N,N- (Диметил)аминопиридин (5 мг) добавляли при перемешивании, и перемешивание продолжали в течение 16 часов при 50oC. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (75 мл), промывали 1 н. HCl (2 х 50 мл) и органический слой высушивали над сульфатом магния. После удаления растворителя под пониженным давлением получили полупродукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюэнта смесь гексан-этилацетат (8:2) с получением N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-4-дифенилсульфонамида (0,390 г, выход 60%). (b) N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. N-(4-дифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4- дифенилсульфонамид (0,150 г, 0,233 мМ) растворяли в ТГФ. Добавляли гидроокись натрия (0,120 г, 3,0 мМ), раствор нагревали до 45oC для растворения гидроокиси натрия. Перемешивание продолжали в течение 20 мин. ТГФ удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде, охлаждали до 0oC и подкисляли до pH 3-4 концентрированной HCl. Твердый осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамида (выход 94%), который был далее очищен перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан с получением вещества с т. пл. 133-135oC
ПРИМЕР 98. N-(4,5,6,7-Тетрагидро-2,1-бензизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид. N-(4,5,6,7-Тетрагидро-2,1-бензизоксазол-3-ил)бензолсульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 97, из 3-амино-4,5,6,7-гетрагидро-2,1-бензизоксазола и бензолсульфонилхлорида с 55% выходом. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением белого кристаллического вещества, т. пл. 155-157oC. ПРИМЕР 99
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамид. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамид был получен так, как было описано для 4-трет-бутил-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)бензолсульфонамида (Пример 96) с выходом 61%. Очистка достигалась колоночной хроматографией и перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением белого твердого кристаллического вещества, т. пл. 176-178oC. ПРИМЕР 100
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамид был получен так, как было описано в Примере 96 из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 8-хинолинсульфонилхлорида с выходом 62%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества, т. пл. 169-171oC. ПРИМЕР 101
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-(-)-10-камфорсульфонамид. Это соединение было получено по методике, описанной в Примере 96, с 49% выходом в виде белого твердого вещества после колоночной хроматографии и перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан, т. пл. 135-137oC. ПРИМЕР 102
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-(+)-10-камфорсульфонамвд. Это соединение было получено по методике, описанной в Примере 96, с % выходом в виде белого твердого вещества после колоночной хроматографии и перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан, т. пл. 137-139oC. ПРИМЕР 103
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)метансульфонамид. Это соединение было получено по методике, описанной в Примере 96, с 90% выходом в виде твердого вещества после колоночной хроматографии, которое было перекристаллизовано из смеси этилацетат-гексан с образованием бесцветных кристаллов, т. пл. 125-127oC. ПРИМЕР 104
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-транс-стиролсульфонамид. Это соединение было получено по методике, описанной в Примере 96, с выходом 48% в виде бесцветного твердого кристаллического вещества после колоночной хроматографии и перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан, т. пл. 125-128oC. ПРИМЕР 105
2-Нитро-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- -
- транс-стиролсульфонамид. Это соединение было получено по методике, описанной в Примере 96, с выходом 59% из 2-нитро-транс- - стиролсульфонилхлорида (см., напр., Bordwell и др. , (1946) J.Am.Chem. Soc. 68: 1778, где представлен метод нитрования стиролсульфонилхлорида) и 5-амино- 3,4-диметилизоксазола в виде бесцветного твердого вещества после колоночной хроматографии и перекристаллизации из смеси этилацетат- гексан, т. пл. 108,5-111oC. ПРИМЕР 106N-(5-Метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид. 3-Амино-5-метилизоксазол (0,196 г, 2,0 мМ) растворяли в сухом пиридине (3 мл). Добавляли бензолсульфонилхлорид (0,352 г, 2,0 мМ), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Пиридин удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (75 мл) и промывали 1 н HCl (2 х 50 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли под пониженным давлением с получением N-(5-метил-3-изоксазолил) бензолсульфонамида (0,40 г, 84% выход). Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с образованием белого твердого вещества, т. пл. 107-108oC. ПРИМЕР 107
4-Бнзиламино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. К смеси 4-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамида (1,0 г, 3,74 мМ) и бикарбоната натрия (310 мг, 4.48 мМ), суспендированных в этаноле, добавляли бензилбромид (770 мг, 4.48 мМ). Через 10 мин перемешивания при 70oC смесь стала гомогенной. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 70oC, затем растворитель и летучие компоненты выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате и промывали раствором соли (2х25 мл). После высушивания над сульфатом магния упаривания растворителя оставалось желтое вязкое масло, которое подвергали хроматографии на силикагеле с получением 960 мг бесцветного масла (выход 72%). После дальнейшей очистки с помощью ВЭЖХ было получено белое твердое вещество, т. пл. 47-48oC. ПРИМЕР 108
4-Диметиламино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. Раствор, содержащий 4-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) бензолсульфонамид (1,0 г, 3,74 мМ), муравьиную кислоту (1.1 мг, 22.4 мМ) и 37% раствора формальдегида (0,65 мл, 8.97 мМ) нагревали при 40oC в течение 5 часов в атмосфере аргона. Красноватый раствор охлаждали и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Органический слой промывали раствором соли (2 х 20 мл). После высушивания над сульфатом магния, упаривания растворителя при пониженном давлении и колоночной хроматографии на силикагеле было получено белое твердое вещество, т. пл. 152-154oC, выход 25%. ПРИМЕР 109
4-Этиламино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. Боргидрид натрия (71 мг, 3.74 мМ) добавляли к раствору уксусной кислоты (740 мг, 12 мМ) в сухом бензоле (5 мл), поддерживая температуру около 20oC. После того, как прекратилось выделение водорода (примерно 5 мин) добавили 4-амино-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)бензолсульфон амид (0,5г, 1,87 мМ), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили и встряхивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали раствором соли (2 х 20 мл). После высушивания над сульфатом магния, растворитель упаривали, а полупродукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 1% раствора метанола в хлороформе в качестве элюэнта с получением 103 мг (19%) бесцветного масла. После дополнительной очистки с помощью ВЭЖХ было получено белое твердое вещество т. пл. 123oC. ПРИМЕР 110
4-Фенилэтинил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. К смеси фенилацетилена (34.8 мл, 0.32 мМ) и иодида меди (I) (0.25 мг) в диэтиламине (2 мл), перемешиваемой при комнатной температуре, добавляли 4-иод-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)бензолсульфонамид (100 мг, 0.26 мМ) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (1.86 мг). Коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и коричневатый остаток экстрагировали 50 мл этилацетата. Органический экстракт промывали раствором 1 Н HCl (2 х 20 мл) и соли (25 мл). После высушивания над сульфатом магния, растворитель упаривали, образовавшееся коричневое кристаллическое вещество хроматографировали на силикагеле с использованием 1,5% метанола в хлороформе с образованием 150 мг (81%) коричневого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получили белый порошок, т. пл. 198-200oC (с разложением). ПРИМЕР 111
4-N'-(Этоксикарбонилметил)уреидо] -N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид. 4-Амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид (545 мг, 2,0 мМ) растворяли в сухом диметилформамиде (10 мл). Добавляли этилизоцианатацетат (463 мл, 4,0 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем дополнительно нагревали при 80oC в течение 8 часов. Диметилформамид удаляли под пониженным давлением, остаток перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-вода с получением 807 мг (выход 90%) коричневатого твердого вещества, т. пл. 115-125oC. ПРИМЕР 112
4-[N-Циклогексилуреидо] -N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид. Это соединение было получено из 4-амино-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)бензолсульфонамид и циклогексилизоцианата в соответствии с методикой, описанной в Примере 110 с 75% выходом. Дальнейшая очистка достигалась препаративной ВЭЖХ (выход 76%) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. 190- 195oC. ПРИМЕР 113
4-(Дибензосубериламино)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид. Дибензосуберилхлорид (953 мг, 4,0 мМ) и 4-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид (545 мг, 2,0 мМ) растворяли в сухом тетрагидрофуране (15 мл) и медленно добавляли триэтиламин (0.56 мл, 2.0 мМ). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и летучие компоненты удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1 Н соляной кислотой и высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывали из метанола с получением 610 мг (66% выход) желтого твердого вещества, т. пл. 184oC. ПРИМЕР 114
4-(2,4-Динитрофениламино)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид. 2,4-Динитрофторбензол (0.457 мл, 3.6 мМ) и 4-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид (818 мг, 3,0 мМ) растворяли в сухом тетрагидрофуране (25 мл) и медленно добавляли триэтиламин (1.0 мл, 7.5 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель и летучие компоненты удаляли под пониженным давлением, остаток распределяли между 1Н соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали, а остаток перекристаллизовывали из метанола с получением 1.1 г (выход 85%) желтого твердого вещества, т. пл. 187oC. ПРИМЕР 115
4-[(2,4-Диаминофенил)амиио] -N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- бензолсульфонамид. 4-[(2,4-Динитрофенил)амино] -N-(3,4-диметил-5-иэоксазолил)- бензолсульфонамид (95 мг, 0.219 мМ) растворяли при нагревании в 60 мл метанола. Добавляли 10% палладия на угле (8 мг), смесь гидрогенизировали при комнатной температуре и давлении в течение 30 мин. Катализатор удаляли фильтрованием через целит (Celite), и фильтрат концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг (выход 27%) белого твердого вещества, т. пл. 181-183oC. ПРИМЕР 116
N-13-Метил-4-(4-метоксифенокси)-5-изоксазолил]-бензолсульфонамид. (а) 5-Амино-4-бром-3-метилизоксазол. 5-Амино-3- метилизоксазол (0.98 г, 10 мМ) растворяли в хлороформе (15 мл) и охлаждали до 0oC. N-Бромсукцинимид (1.78, 10 мМ) добавляли небольшими порциями в течение 10 мин. Перемешивание продолжали в течение 10 мин при 0oC. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл), промывали водой (2 х 50 мл), и органический слой высушивали над сульфатом магния. После удаления растворителя под пониженным давлением получили полупродукт, который очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта смесь гексан-этилацетат (9: 1), с получением 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола (1.55 г, 87% выход). (b) 5-Амино-4-(4-метоксифенокси)-3-метилизоксазол. К смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 52 мг, 1.3 мМ) в сухом диметилформамиде (2.0 мл) добавляли 4-метоксифенол (0.15 г, 1.2 мМ). После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли 5-амино-4-бром-3-метилизоксазол (0.2 г, 1.1 мМ), а затем бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (79 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали до 50oC в течение 2,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Темно-коричневый раствор обрабатывали этилацетатом и 5% NaOH. Органический слой высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 20%-ный этилацетат в гексане, с образованием 0.13 г (выход 51%) 5-амино-4-(4-метоксифенокси)- 3-метилизоксазола. (c) N-[3-Метил-4-(4-метоксифенокси)-5-изоксазолил]-бензолсульфонамид. Это соединение было получено в соответствии с методом, описанном в Примере 90, из бензолсульфонилхлорида и 5-амино-4-(4- метоксифенил)-3-метилизоксазола с выходом 94%. После колоночной хроматографии и перекристаллизации из смеси хлороформ-гексан было получено бесцветное твердое вещество, т. пл. 128-130oC. ПРИМЕР 117
N-(4-Этил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. N-(4-Этил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен с использованием метода, описанного в примере 90, из 5-амино-4-этил-3-трифторметилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 72%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с образованием белых нитей, т. пл. 105-106oC. ПРИМЕР 118
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид. N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид был получен так, как описано в Примере 90 из 5-амино-4-метил- 3-трифторметилизоксазола и 1-нафталинсульфонилхлорида с выходом 85%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси метанол-вода с образованием белых нитей с т. пл. 154-155oC. ПРИМЕР 119
N-(4-Этил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид. N-(4-Этил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид был получен так, как описано в Примере 90, из 5-амино-4-этил-3- трифторметилизоксазола и 1-нафталинсульфонилхлорида с выходом 70%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси метанол-вода с образованием не вполне белого твердого вещества, т. пл. 135-137oC. ПРИМЕР 120
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид был получен так, как описано в Примере 90, из 5-амино-4-метил-3-трифторметилизоксазола и 4-дифенилсульфонилхлорида с выходом 78%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с образованием белого твердого вещества, т. пл. 139-140oC. ПРИМЕР 121
N-(4-Гексил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамнд. N-(4-Гексил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так, как описано в Примере 42, из 5-амино-4-гексил-3- трифторметилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 80%. Очистка достигалась перекристаллизацией полупродукта из смеси метанол-вода с образованием белых нитей, т. пл. 128.5-129oC. ПРИМЕР 122
N-(4-Нонил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. N-(4-Нонил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так, как описано в Примере 42, из 5-амино-4-нонил-3-метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 87%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси метанол-вода с образованием желтого твердого вещества, т. пл. 101.5oC. ПРИМЕР 123
N-(4-Тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. N-(4-Тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так, как описано в Примере 42 из 5-амино-4-тридецил-3-метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с 80% выходом. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси метанол-вода с образованием желтого твердого вещества, т. пл. 89oC. ПРИМЕР 124
N-(3-Циклопропил-4-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. Это соединение было получено так, как описано в Примере 42 из 5-амино-3-циклопропил-4-метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 62%. Очистка достигалась высокоэффективной хроматографией с образованием вязкого бесцветного масла. ПРИМЕР 125
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. Это соединение было получено так, как описано в Примере 96, из 5-амино-4-метил-3-трифторметилизоксазола и бензолсульфонилхлорида (см. патент США N 4,910,326 или соответствующий европейский патент A 0 220 947) с выходом 72%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с образованием не вполне белого твердого вещества, т. пл. 99.5-100oC. ПРИМЕР 126
N-(4-Этил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. N-(4-Этил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так, как описано в Примере 42, из 5-амино-4-этил-3- трифторметилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 72%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с образованием белых волокон, т. пл. 105-106.5oC. ПРИМЕР 127
N-(3-Этил-4-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. N-(3-Этил-4- метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид был получен так, как описано в Примере 42, из 5-амино-3-этил-4-метилизоксазола и бензолсульфонилхлорида с выходом 68%. Очистка достигалась препаративной ВЭЖХ с образованием белого твердого вещества, т. пл. 94-95oC. ПРИМЕР 128
2-Фенил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-тиофенсульфонамид. A. 3-Бром-2-фенилтиофен. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (400 мг), Na2CO3 (4 М, 80 мл, 320 мМ) и фенилборную кислоту (3.81 г, 30.3 мМ) в виде раствора в этаноле (80 мл) последовательно добавляли к раствору 2,3-дибромтиофена (7.33 г, 30,3 мМ) в бензоле (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Водный слой удаляли, а органический слой разбавляли серным эфиром (200 мл), промывали 1 Н гидроокисью натрия (2 х 150 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и растворитель упаривали. Остаток хроматографировали, используя гексан в качестве элюэнта, с образованием 3-бром-2- фенилгиофена в виде светлого масла (3.31 г, выход 47%). В. 2-Фенилтиофен-3-сульфоиилхлорцд. н-Бутиллитий (2.38 М, 11.5 мл, 27.28 мМ) медленно добавляли к раствору 2-фенилтиофена (22.73 мМ) в эфире (50 мл) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Барботировали SO2 через смесь в течение 15 мин при 0oC, после чего добавляли NCS (3.95 г, 29.55 мМ) в виде суспензии в ТГФ (20 мл). Полупродукт очищали колоночной хроматографией (в гексане) с образованием 2-фенилтиофен-3-сульфонилхлорида в виде белого твердого вещества (1.23 г, выход 34%). C. 2-Фенил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-тиофенсульфонамид. 2-Фенил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-тиофенсульфонамид был получен из 2-фенил-3-тиофенсульфонилхлорида так, как описано в Примере 1. Продукт был очищен с помощью ВЭЖХ с 77% выходом в виде красноватого твердого вещества, т. пл. 86-89oC. ПРИМЕР 129
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-пиридинсульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- пиридинсульфонамид был получен из пиридин-2-сульфонилхлорида и 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола, используя метод Примера 1 (NaH/ТГФ). Перекристаллизация из метанола дала твердое вещество с выходом 66% и т. пл. 184-189oC. ПРИМЕР 130
3-Фенокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид. A. 3-Фенокситиофен. Хлорид меди (3.08 г, 31.1 мМ) и фенол (8.78 г, 93.3 мМ) последовательно добавляли к раствору 3-бромтиофена (5.06 г, 31.1 мМ) в пиридине (150 мл). Затем медленно добавляли гидрид натрия (3.73 г, 93.9 мМ, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере аргона. Пиридин удаляли под пониженным давлением. Остаток разбавляли эфиром (200 мл) и промывали 1 Н NaOH (3 х 100 мл), 1 H HCl (2 x 150 мл) и 1 Н NaOH (150 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния (MgSO4), отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток хроматографировали, используя гексан, с образованием 3- фенокситиофена в виде прозрачного масла (4.0 г, выход 74%). В. 3-Фенокситиофен-2-сульфонилхлорид. Бутиллитий (2.38 М, 11.5 мл, 27.28 мМ) медленно добавляли к раствору 3-фенокситиофена (4.0 г, 22.73 мМ) в эфире (50 мл) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Барботировали S02 через смесь в течение 15 мин при 0oC, после чего добавляли NCS (3.95 г, 29.55 мМ) в виде суспензии в ТГФ (20 мл). Смесь постепенно нагревали до 25oC и перемешивали при ней еще 2 часа. Осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали и хроматографировали (в гексане) с образованием 3-фенокситиофен-2-сульфонилхлорида в виде желтоватого твердого вещества (1.03 г, выход 17%). C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенокситиофен-2-сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенокситиофен-2- сульфонамид был получен из 3-фенокситиофен-2-сульфонилхлорида и 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола по методу, описанному в Примере 1. Продукт был перекристаллизован из смеси ацетонитрил-вода с образованием твердого вещества, т. пл. 121-123oC, выход 61%. ПРИМЕР 131
3-Фениламинокарбонил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)пиридин-2- сульфонамид. Бутиллитий (1.8 мл, 2.34 М) медленно добавляли к раствору N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамида (500 мг, 2.0 мМ) в ТГФ (14 мл) при -78oC. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем медленно добавляли фенилизоцианат (3.55 мг, 2.9 мМ), и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакцию прекращали добавлением воды, летучие компоненты удаляли под пониженным давлением. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Водный слой подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH 4 (примерно 50 мл), и экстрагировали этанолом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали с образованием желтого масла, которое очищали с помощью ВЭЖХ с выходом 88%, т. пл. 199-200oC. ПРИМЕР 132
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-изопропилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-изопропилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3-сульфонамида и 4- изопропиланилина с 19% выходом. Полупродукт пропускали через колонку с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюэнта. Вещество было далее очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с образованием твердого продукта. ПРИМЕР 133
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-втор- бутилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-втор-бутилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбокси)тиофен-3-сульфонамида и 4-втор-бутиланилина с выходом 25%. Полупродукт пропускали через колонку с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюэнта. Вещество было далее очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с образованием твердого продукта, т. пл. 205-208oC. ПРИМЕР 134
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[-(4-трет-бутилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-трет-бутилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбокси)тиофен-3-сульфонамида и 4-трет-бетиланилина с выходом 28%. Полупродукт пропускали через колонку с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюэнта. Вещество было далее очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с образованием твердого продукта, т. пл. 76-86oC. ПРИМЕР 135
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-бутилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-бутилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3-сульфонамида и 4-бутиланилина с выходом 18%. Полупродукт пропускали через колонку с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюэнта. Вещество было далее очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с образованием твердого продукта. ПРИМЕР 136
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамид. A. 2-дифенилсульфонилхлорид. 2-Бромдифенил (2.33 г, 10 мМ) растворяли в эфире (10 мл) и охлаждали до -78oC. н-Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 4.8 мл, 12 мМ) добавляли по каплям при постоянном перемешивании и в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре от -70 до -60oC в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до -78oC и прибавляли по каплям сульфурилхлорид (0.88 мл, 11 мМ). После добавления реакционная смесь постепенно приняла комнатную температуру и перемешивалась еще 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), промыли водой, и органический слой высушили над безводным сульфатом магния. Удаление органического растворителя под пониженным давлением привело к получению полупродукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии, используя гексан, а затем 5% этилацетат в гексане в качестве элюэнта, с образованием 2-дифенилсульфонилхлорида в виде твердого вещества (1.3 г, выход 51%). В. Т-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамид. Т-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-дифенилсульфонилхлорида с выходом 71%. Очистку осуществляли перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества, т. пл. 145-147oC. ПРИМЕР 137
Т-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамид. N-(4- Xлop-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)-2-дифeнилcульфoнaмид был получен тем же способом, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола и 2-дифенилсульфонилхлорида с выходом 74%. Очистка достигалась перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан с получением твердого кристаллического вещества, т. пл. 132-134oC. ПРИМЕР 138
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бифенилсульфонамид. A. 3-Бифенилсульфонилхлорид. 3-Бромдифенил (1.5 г, 6.4 мМ) растворяли в эфире (15 мл) и охлаждали до -78oC. трет-Бутиллитий (1.7 М раствор в гексане, 3.8 мл, 6.4 мМ) добавляли по каплям при постоянном перемешивании и в атмосфере аргона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до -5oC в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78oC и по каплям прибавляли сульфурилхлорид (0.64 мл, 6.4 мМ). После этого реакционная смесь медленно принимала комнатную температуру и перемешивалась еще в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой, и органический слой высушивали над сульфатом магния. После удаления органического растворителя был получен полупродукт, который очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта гексан, затем 5% этилацетат в гексане, с получением 3-дифенилсульфонилхлорида в виде масла (0.8 г, выход 49%). В. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-дифенилсульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-дифенилсульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-дифенилсульфонилхлорида с выходом 22%. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т. пл. 78 -82oC. ПРИМЕР 139
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-дифенилсульфонамид. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-дифенилсульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-хлор-3- метилизоксазола и 3-дифенилсульфонилхлорида с выходом 63%. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т. пл. 84-86oC. ПРИМЕР 140
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид. A. Тиазол-2-сульфонилхлорид. Тиазол (0.51 г, 6 мМ) растворяли в ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78oC в атмосфере аргона. н-Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 2.4 мл, 6.0 мМ) добавляли по каплям при постоянном перемешивании. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при температуре от -78oC в течение 40 мин. Барботировали SO2 через реакционную смесь в течение 15 мин при температуре -78oC. После этого реакционная смесь медленно принимала комнатную температуру и перемешивалась еще в течение 30 мин. Прибавляли NCS и продолжали перемешивание 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл), и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния. После удаления органического растворителя под пониженным давлением был получен полупродукт, который очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта гексан с получением тиазол-2-сульфонилхлорида в виде жидкости (0.6 г, выход 54%). В. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и тиазол-2-сульфонилхлорида с выходом 57%. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т. пл. 175- 177oC. ПРИМЕР 141
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид. N-(4-Xлop-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)тиaзoл-2-cульфoнaмид был получен тем же способом, как описано в Примере 2, из 5-амино- 4-хлор-3-метилизоксазола и тиазол-2-сульфонилхлорида с выходом 33%. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т. пл. 171-173oC. ПРИМЕР 142
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид был получен тем же способом, как описано в Примере 14, из 5-амино-3,4- диметилизоксазола и тиазол-2-сульфонилхлорида с выходом 37%. Это вещество очищали с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т. пл. 118-120oC. ПРИМЕР 143
2-Бензил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-5-сульфонамид. A. 1-(2-Тиенил)бензиловый спирт. К 2-бензилтиофену (1.88 г, 10 мМ), растворенному в смеси метанол-ТГФ (соотношение 1: 10, 11 мл), добавляли боргидрид натрия (0.37 г, 10 мМ). Перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разлагали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получили 1-(2-тиенил)бензиловый спирт в виде твердого вещества (1.75 г, выход 92%). В. 2-Бензилтиофен. Добавляли уксусный ангидрид (5 мл) к раствору 1-(2-тиенил)бензилового спирта в пиридине. Полученный раствор перемешивали при 70oC в течение 3 ч. Добавили воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получили полупродукт, который очищали пропусканием через силикагель, используя в качестве элюэнта смесь гексан-этилацетат (3:1), при этом получили 1-(2-тиенил)бензилацетат. Раствор 1-(2-тиенил)бензилацетата в ТГФ (5 мл) осторожно добавляли к безводному жидкому аммиаку (100 мл). Металлический литий прибавляли маленькими порциями до получения устойчивого синего раствора. Полученная реакционная смесь перемешивалась 30 мин, реакция останавливалась добавлением твердого хлорида аммония. После полного испарения жидкого аммиака остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали полупродукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюэнта гексан, при этом получали 2-бензилтиофен (1.2 г, выход 68%). C. 5-Бензилтиофен-2-сульфонилхлорид. К раствору 2-бензилтиофена (0.875 г, 5 мМ) в хлороформе (2 мл) добавляли при 0oC по каплям хлорсульфоновую кислоту, реакционную смесь перемешивали при 0oC 30 мин. Реакционную смесь разлагали, выливая на ледяную крошку (20 г). Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли под пониженным давлением с образованием 5-бензилтиофен-2- сульфоновой кислоты. Пентахлорид фосфора (2.08 г, 40 мМ) добавляли к раствору 5-бензилтиофен-2-сульфоновой кислоты в оксихлориде фосфора (6.0 г, 40 мМ) при 0oC. Реакционную смесь выдерживали при температуре 50oC 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем выливали на ледяную крошку (50 г) и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). После удаления растворителя при пониженном давлении получали полупродукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюэнта 3%-ный этилацетат в гексане, при этом получали 2-бензилтиофен-5-сульфонилхлорид (0.6 г, выход 39%). D. 5-Бензил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид. 5-Бензил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был получен тем же способом, как было описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-бензил-2-тиофенсульфонилхлорида с выходом 22%. Продукт очищали с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т. пл. 49-50oC. ПРИМЕР 144
3-Фенэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофсн-2-сульфонамид. A. 1-(3-Тиенил)фенетиловый спирт. Бензилбромид (25.65 г, 150 мМ), растворенный в эфире (30 мл), добавляли по каплям в течение 8 ч к суспензии магния (3.6 г, 150 мМ) в эфире (75 мл). Полученную смесь охлаждали до -10oC. 3-Тиофен-карбоксальдегид в эфире (45 мл) добавляли через 30 мин, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем ее охлаждали до 0oC, и разлагали добавлением 0.1 Н соляной кислоты. Отделяли эфирный слой, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получили 1-(3-тиенил)фенэтиловый спирт (16 г, выход 78%). В. 1-(3-Тиенил)фенэтилацетат. 1-(3-тиенил)фенэтиловый спирт (10 г, 49 мМ) растворяли в 50 мл смеси пиридин-уксусный ангидрид (2:1). Раствор перемешивали при 80oC 4 ч. Избыток пиридина и уксусного ангидрида удаляли под пониженным давлением, а остаток растворяли в воде (100 мл). Экстрагировали метиленхлоридом (3 х 75 мл) и объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и отфильтровывали. После удаления растворителя получили 1-(3-Тиенил)фенэтилацетат (10.2 г, выход 84%). C. 3-Фенэтилтиофен. 1-(3-Тиенил)фенэтилацетат, растворенный в ТГФ (20 мл), осторожно добавляли к безводному жидкому аммиаку (300 мл). Металлический литий прибавляли маленькими порциями до получения устойчивого синего раствора. Полученная реакционная смесь перемешивалась 30 мин, реакция останавливалась добавлением твердого хлорида аммония. После полного выпаривания жидкого аммиака остаток растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (4 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали полупродукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюэнта гексан, затем смесь этилацетата с гексаном, при этом получали 3-фенэтилтиофен (3.2 г, выход 34%) и 1-(3-тиенил)фенэтилацетат (исходное вещество, 7 г). D. 3-Фенэтилтиофен-2-сульфонилхлорид и 4-фенэтилтиофен-2- сульфонилхлорид. 3-фенэтилтиофен (0.94 г, 5 мМ) растворяли в ТГФ (12 мл) и охлаждали до -78oC в атмосфере аргона. н-Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 4.4 мл, 5.5 мМ) добавляли по каплям при постоянном перемешивании в атмосфере аргона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до 0oC в течение 3 ч, охлаждали до -78oC, барботировали двуокись серы через реакционную смесь 15 мин. После этого реакционная смесь медленно принимала комнатную температуру и перемешивалась еще в течение 30 мин. Прибавляли NCS (1 г) и продолжали перемешивание 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл), и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя под пониженным давлением был получен полупродукт, который очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюэнта 0.2% этилацетат в гексане, с получением 3-фенэтил-2-тиофенсульфонилхлорида (0.06 г, выход 4%) и 4-фенэтил-2-тиофенсульфонилхлорида (0.72 г, выход 45%). Е. 3-Фенэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2- сульфонамид. 3-Фенэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был получен тем же способом, как описанный в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-фенэтил-2- тиофенсульфонилхлорида с выходом 48%. Это вещество было очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением твердого вещества. ПРИМЕР 145
4-Фенэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид. 4-Фенэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был получен тем же способом, как описанный в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-фенэтил-2-тиофенсульфонилхлорида с выходом 32%. Это вещество было очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с получением смолистого вещества. ПРИМЕР 146
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен-2- сульфонамид. A. 5-Бромтиофен-2-сульфонилхлорид. Добавляли по каплям хлорсульфоновую кислоту в течение 20 мин к охлажденному до -78oC раствору 2-бромтиофена (16.3 г, 100 мМ) в метиленхлориде (50 мл). После добавления всей хлорсульфоновой кислоты холодную баню удаляли. Реакционная смесь постепенно приняла комнатную температуру (2 ч), затем ее по каплям выливали на ледяную крошку (1000 г), и экстрагировали метиленхлоридом (4 х 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением полупродукта. Он был очищен с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюэнта гексан, с получением 5-бром тиофен-2сульфонилхлорида (22 г, выход 75%). В. N-(5-Бромтиофен-2-сульфонил)пиррол. N-(5-Бромтиофен-2- сульфонил)пиррол был получен тем же способом, как описано в Примере 33а, из 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида и пиррола с выходом 88%. Вещество было очищено с помощью перекристаллизации в растворителе гексан-этилацетат. C. 3-Метоксифенилборная кислота. 3-Метоксифенилборная кислота была получена способом, описанным в Примере 33В, из 3-броманизола и триизопропилбората с выходом 82%. Это вещество было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. D. N-[5-(3-Метоксифенил)тиофеи-2-сульфонил]пиррол. N-[5-(3-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен способом, описанным в Примере 32C, из 3- метоксифенилборной кислоты и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола с выходом 93%. Это вещество было очищено перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат в качестве растворителя. Е. 5-(3-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонилхлорид. К суспензии N-[5-(3-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррола (1.4 г, 4.5 мМ) в этаноле (15 мл) добавляли 6 Н раствор гидроокиси натрия (15 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Этанол удаляли под пониженным давлением, получающийся остаток отфильтровывали и высушивали в вакууме (1.1 г, выход 91%). Пентахлорид фосфора (2.08 г, 10 мМ) добавляли к суспензии натриевой соли сульфоновой кислоты (0.62 г, 2.5 мМ), полученной на предыдущей стадии, в фосфороксихлориде (0.93 мл, 10 мМ), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разлагали при добавлении ледяной крошки, и экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали полупродукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюэнта 2%-ный этилацетат в гексане, при этом получали 5-(3-метоксифенил)тиофен- 2-сульфонилхлорид (0.51 г, выход 75%). ПРИМЕР 147
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен-2- сульфонамид. N- (4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен-2- сульфонамид получили тем же способом, который был описан в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-(3-метоксифенил)тиофен- 2- сульфонилхлорида с выходом 48%. После очистки с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) получили твердое вещество. ПРИМЕР 148
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксифеиил)тиофен-2- сульфонамид. A. 4-Метоксифенилборная кислота. 4-Метоксифенилборная кислота была получена способом, описанным в Примере 33В, из 4-броманизола и триизопропилбората с выходом 69% Это вещество было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. В. N-[5-(4-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол. N-[5-(4-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен способом, описанным в Примере 32C, из 4-метоксифенилборной кислоты и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола с количественным выходом. Это вещество было перекристаллизовано из смеси гексан-этилацетат. C. 5-(4-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонилхлорид
5-(4-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонилхлорид был получен тем же способом, как описано в Примере 146Е, из N-[5-(4- метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррола с выходом 77%. ПРИМЕР 149
1,2-транс-диметилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид. 1,2-транс-диметилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в примере 14, из 3,4-диметил-5- аминоизоксазола (0.209 г, 1.87 мМ) и транс-1,2-диметилстирол-2- сульфонилхлорида. С помощью скоростной хроматографии (30% этилацетата в гексане) и перекристаллизации из смеси хлороформ- гексан получили 79 мг (выход 14%) светло-желтых кристаллов, т. пл. 164-166oC. ПРИМЕР 150
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-тиенил)тиофен-2-сульфонамид. A. 3-Тиофенборная кислота. К раствору 3-бромтиофена (8.15 г, 50 мМ) в ТГФ (20 мл) при - 78oC в атмосфере аргона добавляли по каплям н-бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 20 мл, 50 мМ), полученный раствор перемешивали при температуре - 78oC в течение 45 мин. Этот раствор добавляли к раствору триизопропилбората (9.4 г, 50 мМ) в ТГФ при -78oC в течение 30 мин через стальной капилляр. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч, а затем разлагали реакционную смесь добавлением 100 мл 1 Н соляной кислоты. Водный слой экстрагировали эфиром (2 х 100 мл), и объединенные органические слои экстрагировали 1 М гидроокисью натрия (3 х 30 мл), водные экстракты подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH 2 и экстрагировали эфиром (3 х 50 мл). Объединенные эфирные экстракты один раз промывали водой, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали 3-тиенилборную кислоту в виде твердого вещества (5.2 г, выход 80%). В. N-[5-(3-Тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол. N-[5-(3-Тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол был получен способом, описанным в Примере 32C, из 3-тиенилборной кислоты и N-(5- бромтиофен-2-сульфонил)пиррола с количественным выходом. Это вещество было перекристаллизовано из смеси гексан-этилацетат. C. 5-(3-Тиенил)тиофен-2-сульфонилхлорид. 5-(3-Тиенил)тиофен-2-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 146Е, из N-[5-(4-метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррола с выходом 74%. D.N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-тиенил)тиофен-2- сульфонамид. N-(4-Бpoм-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)-5-(3-тиeнил)тиoфeн- 2-cульфoн-амид бал получен способом, описанным в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-(3-тиенил)тиофен-2- сульфонилхлорида с выходом 40%. Вещество было очищено с помощью ВЭЖХ (от 5% до 100% ацетонитрила в течение 30 мин) с образованием твердого вещества. ПРИМЕР 151
1,2-цис-Диметилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид. A. цис- и транс- 1,2-Диметилстирол-2-сульфонилхлорид. Цис- и транс-2-Бром-1,2-диметилстирол (2.61 г, 12.4 мМ) добавляли к смеси магния (0.9 г, 37.1 мМ) в сухом эфире (40 мл). Реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре, затем пропускали через реакционный сосуд двуокись серы. Эфир удаляли перегонкой, получившийся коричневый остаток перемешивали в 40 мл метиленхлорида, затем добавляли NCS (1.82 г, 13.6 мМ). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли растворителем (100 мл) и промывали раствором соли (2 х 100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. С помощью скоростной хроматографии (5% этилацетата в гексане) получили 0.269 г (выход 9%) цис-изомера и 0.563 г (выход 20%) транс-изомера. В. 1,2-цис-Диметилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид
1,2-цис-Диметилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в примере 14, из 3,4-диметил-5-аминоизоксазола (0.105 г, 0.94 мМ) и цис-1,2-диметилстирол-2-сульфонилхлорида (0.26 г, 1.13 мМ). С помощью скоростной хроматографии (30% этилацетат в гексане) и перекристаллизации из смеси хлороформ-гексан получили 37 мг (выход 13%) белых кристаллов, т. пл. 122.5-124oC. ПРИМЕР 152
1-Фенилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид
A. 1,1-Дифенилэтен-2-сульфонилхлорид. 1,1 Дифенилэтен (11.3 мМ, 2 мл) добавляли к раствору ДМФА (22.7 мМ, 1.75 мл) и сульфурилхлорида (19.3 мМ, 1.55 мл) при 0o. Раствор нагревали при температуре 90oC 4 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед (500 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Затем органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. С помощью скоростной хроматографии (5% этилацетат-гексан) получили 0.92 г (выход 29%) светло-желтых кристаллов. В. 1-Фенилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид. 1-Фенилстирол(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 14, из 3,4-диметил-5- аминоизоксазола (0.168 г, 1.5 мМ) и 1,1-дифенилэтен-2- сульфонилхлорида (0.502 г, 1.8 мМ). С помощью скоростной хроматографии (30% этилацетат-гексан) получили 133 г светло- коричневых кристаллов, т. пл. 159.5-161oC. ПРИМЕР 153
A. 2,5-Диметилфуран-3-сульфонилхлорвд. Перемешивали ДМФА (2.2 мл, 28 мМ) и сульфурилхлорид (1.9 мл, 24 мМ) при 0oC в течение 30 мин, а затем медленно добавляли 2,5-диметилфуран (1.5 мл, 14 мМ). Реакционную смесь нагревали до 60oC в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл), затем органический слой высушивали над сульфатом магния., фильтровали и концентрировали, и собирали 0.69 г коричневой жидкости. С помощью скоростной хроматографии (5% этилацетат в гексане) получили 0.607 г (выход 22%) желтой жидкости. В. Фуран-2-сульфонилхлорид. Фуран-2-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 1, из 4-бром-3-метил-2-аминоизоксазола (0.354 г, 1.0 мМ), гидрида натрия (60 дисперсия в масле) (200 г, 5.0 мМ) и 2,5-диметилфуран-3-сульфонилхлорида (0.467 г, 2.4 мМ). С помощью скоростной хроматографии (5% метиловый спирт в хлороформе) и перекристаллизации из смеси хлороформ-гексан получили 0.214 г (выход 32%) светло-коричневых кристаллов, т. пл. 85.5-87oC. C. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид был получен по способу, описанному в примере 1, из 4-бром-3-метил-2- аминоизоксазола (0.266 г, 1.5 мМ), гидрида натрия (60% дисперсия в масле) (0.15 г, 3.8 мМ) и фуран-2-сульфонилхлорида (0.30 г, 1.8 мМ). С помощью скоростной хроматографии (50% этилацетат в гексане) и перекристаллизации из хлороформа и гексана получили 90 г (выход 20%) светло-желтых кристаллов, т. пл. 117-119oC. ПРИМЕР 154
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2-сульфонамид
A. 2-Фенилтиофуран. Добавляли трет-бутиллитий (1.7 М, 10 мл, 1.7 мМ) к раствору фурана (1.24 мл, 17 мМ) в 20 мл ТГФ при -60oC. Через 30 мин добавляли через капилляр раствор дифенилдисульфида (3.7 г, 17 мМ) в 8 мл ТГФ. Реакционная смесь выдерживалась при комнатной температуре 30 мин, затем разбавлялась 150 мл эфира и промывалась 3% гидроокисью натрия (3 х 100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, собирали 2.92 г (выход 97%) светло-желтой жидкости. В. 5-Фенилтиофуран-2-сульфонилхлорид. 5-Фенилтиофуран-2-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в примере 34A, из 5-фенилтиофурана (1.5 г, 8.5 мМ), трет-бутиллития (1.2 М, 8.9 мМ, 5.3 мл) и NCS (1.14 г, 8.5 мМ). С помощью скоростной хроматографии (5% этилацетата в гексане) получили 1.61 г (выход 69%) оранжево-желтой жидкости. C. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2- сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в примере 1, из 4-бром-3-метил-2- аминоизоксазола (0.354 г, 2.0 мМ), гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) (0.20 г, 5.0 мМ) и 5-фенилтиофуран-2-сульфонилхлорида (0.66 г, 2.4 мМ). С помощью скоростной хроматографии (50% этилацетата в гексане) и перекристаллизации из смеси хлороформа и гексана получили 82 мг (выход 10%) коричневатых кристаллов, т. пл. 90-91.5oC. ПРИМЕР 155
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-фенилфуран-2-сульфонамид. A. 2-Фенилфуран. 2- Фенилфуран был получен по методу, описанному в примере 32С, из 2-бромфурана (0.93 г, 6.3 мМ), карбоната натрия (18 мл 2 М водного раствора), фенилборной кислоты (0.93г, 7.6мМ) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.36 г, 0.32 мМ). С помощью скоростной хроматографии в гексане получили 0.79 г (выход 87%) бесцветной жидкости. В. 5-фенилфуран-2-сульфонилхлорид. 5-Фенилфуран-2-сульфонилхлорид был получен по способу, описанному в примере 34A, из 2-фенилфурана (0.79 г, 5.5 мМ), трет-бутиллития (1.7 М, 6,0 мМ, 3,6 мл) и NCS (0.73 г, 5.5 мМ). С помощью скоростной хроматографии (50% этилацетата в гексане) получили 0.84 г (выход 63%) светло-красных кристаллов. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-фенилфуран-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-фенилфуран-2-сульфонамид был получен способом, описанным в Примере 1, исходя из 4-бром-3-метил-2- аминоизоксазола (0,354 г, 2,0 мМ), NaH (60%-ная дисперсия в масле) (0,20г, 5,0 мМ), и 5-фенилфуран-2-сульфонилхлорида (0,58 г, 2,4 мМ). После скоростной хроматографии (50% этилацетата в гексане) и перекристаллизации из смеси CHCl3 - гексан получали 0,23 г (выход 29%) светло-желтых кристаллов (т.пл. 124-126oC). ПРИМЕР 156
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изопропилфенил)Тиофен-2- сульфонамид. A. 4-Изопропилфенилборная кислота. 4-Изопропилфенилборная кислота была получена тем же методом, как описано в Примере 33В, из 1-бром-4-этилбензола. Борная кислота была выделена в виде белого порошка с 63%-ным выходом, т. пл. 133- 135oC. В. N-(Пиррол)-5-(4-изопропилфенил)тиофеп-2-сульфонамид. N-(Пиррол)-5-(4-изопропилфенил)тиофен-2-сульфонамид был получен методом, описанным в Примере 33С, из 4- изопропилфенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. После очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюэнта 10% этилацетата в гексане получили чистый сульфонамид в виде не вполне белого окрашенного твердого вещества с выходом 84%, т. пл. 112-114oC. C. 5-Хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен. 5-Хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен был получен методом, описанным в Примере 33D. Гидролизом 526 мг (1.59 мМ) N-(пиррол)-5-(4-изопропилтиофен)-2-сульфонамида с помощью 6 Н гидроокиси натрия, за чем следовало хлорирование с использованием оксихлорида фосфора и пентахлорида фосфора, было получен неочищенный сульфонилхлорид в виде темного масла. С использованием скоростной хроматографии на силикагеле в 2%-ном растворе этилацетата в гексане получили 262 мг (55%) чистого сульфонилхлорида в виде светло-коричневого масла. D. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изопропилфенил)тиофен- 2-сульфонамид. N-(4-Бpoм-3-мeтил-5-изoкcaзoлил)-5-(4- изoпpoпилфeнил)тиoфeн-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в примере 2. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4- изопропилфенил)тиофена (260 мг, 0.87 мМ) с 5-амино-4-бром-3- метилизоксазолом (161 мг, 0.91 мМ) привела после скоростной хроматографии в 10% растворе метанола в хлороформе к получению 265 мг твердого коричневого вещества, которое далее было очищено с помощью ВЭЖХ с образованием чистого сульфонамида в виде светлого коричневатого твердого вещества, т. пл. 114-116oC. ПРИМЕР 157
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2- сульфонамид. A. 1-Бром-4-пропилбензол. Раствор 1-бромпропана (1.32 г, 0.6 мМ) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии магния (258 мг, 12 мМ) в сухом ТГФ с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое кипение с обратным холодильником. Мутную суспензию выдерживали при комнатной температуре еще 30 мин для образования серого раствора, который затем добавляли по каплям в течение 15 мин к смеси 1-иод-4- бромбензола (3.0 г, 10.6 мМ) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 50 мл сухого бензола при комнатной температуре. Смесь перемешивали 2 часа, разбавляли 50 мл воды, органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали эфиром (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали, растворитель выпаривали и получали 1.69 г (80%) светло-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. В. 4-Пропилфенилборная кислота. К суспензии магниевой стружки (217 мг, 8.9 мМ) в 3 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона вместе с раствором 4-бромпропилбензола (1.69 г, 8.5 мМ) в 6 мл ТГФ были добавлены кристаллы с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое кипение с обратным холодильником. Раствор кипятили с обратным холодильником еще 0.5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли через 10 мин по частям к раствору триметилбората (924 мг, 8.9 мМ), предварительно растворенного в 4 мл сухого эфира при -78oC. Через 30 мин раствор нагревали до комнатной температуры, и продолжали перемешивание в течение 90 мин, затем реакцию останавливали добавлением 2 мл 10% раствора соляной кислоты. ТГФ удаляли под пониженным давлением, остаток экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 25 мл). Объединенные эфирные экстракты экстрагировали 1 М раствором гидроокиси натрия (3 х 25 мл), и полученный водный слой подкисляли до pH 2.0, используя 6 Н соляную кислоту, затем повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1х25 мл), раствором соли (1х25 мл) и высушивали над сульфатом магния. После упаривания растворителя оставалось твердое коричневое вещество, которое отфильтровывали через небольшой слой силикагеля, используя 11% раствор метанола в хлороформе. После упаривания растворителя получили 448 мг (32%) твердого коричневого вещества, т. пл. 90- 93oC. C. N-(Пиррол)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид. N-(Пиррол)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид был получен методом, описанным в Примере 33С, из 4-пропилфенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. После очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюэнта 10% этилацетата в гексане получили чистый сульфонамид в виде белого твердого вещества с 55% выходом, т. пл. 106-108oC. D. 5-Хлорсульфонил-2-(4-пропилфенил)тиофен. 5-Хлорсульфонил-2-(4-пропилфенил)тиофен был получен методом, описанным в Примере 33D. Гидролизом 240 мг (0.73 мМ) N-(пиррол)-5-(4-пропилфенилтиофен)-2-сульфонамида с помощью 6 Н гидроокиси натрия, за чем следовало хлорирование с использованием оксихлорида фосфора и пентахлорида фосфора, был получен неочищенный сульфонилхлорид в виде зеленовато-коричневого масла. С использованием скоростной хроматографии на силикагеле в 2% растворе этилацетата в гексане получили 83 мг (81%) чистого сульфонилхлорида в виде светло- желтого масла. Е. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен- 2-сульфонамид. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2- сульфонамид был получен по методу, описанному в примере 2. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4-изопропилфенил)тиофена (260 мг, 0.87 мМ) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (161 мг, 0.91 мМ) привела после скоростной хроматографии в 10% растворе метанола в хлороформе к получению 76.1 мг твердого коричневого вещества, которое далее было очищено с помощью ВЭЖХ с образованием чистого сульфонамида в виде светлого коричневатого масла. ПРИМЕР 158
Способы идентификации соединений, которые обладают активностью антагониста и/или агониста эндотелина. Соединения, которые являются потенциальными антагонистами эндотелина, идентифицировали по их способности конкурировать с 125I-меченым эндотелином-1 в связывании с человеческими ETA- или ETB-рецепторами, находящимися на изолированных клеточных мембранах. Эффективность исследуемого соединения в качестве антагониста или агониста биологического ответа эндотелина ткани можно также оценить путем измерения влияния на эндотелин наведенного сокращения изолированных колец грудной аорты крысы. Способность соединений действовать в качестве антагонистов или агонистов ETB- рецепторов можно оценить путем тестирования способности соединений, которые должны ингибировать вызванное эндотелином-1 выделение простациклина из культуральных эндотелиальных клеток бычьей аорты. A. Ингибирование связывания эндотелина-Тест связывания # 1:
Ингибирование связывания с ETA-рецепторами. Клетки ТЕ 671 (ATCC Каталог N HTB 139) экспрессируют ETA-рецепторы. Эти клетки выращивали до слияния в колбах Т-175. Клетки из множества колб собирали путем соскабливания, объединяли и центрифугировали в течение 10 мин при 190 g. Клетки вновь суспендировали в фосфатном буфере (ПБС), содержащем 10 мМ ЭДТА, с использованием гомогенизатора Тенброек. Суспензию центрифугировали при 4oC и скорости 57800 g в течение 15 мин, осадок вновь суспендировали в 5 мл буфера A (5 мМ HEPES -буфера, pH 7.4, содержащего апротинин (100 KIU/мл) и затем один раз замораживали и оттаивали. Добавляли 5 мл буфера В (5 мМ HEPES-буфера, pH 7.4, содержащего 10 мМ MnCl2 и 0.001% дезоксирибонуклеазы 1-ого Типа), суспензию перемешивали с помощью перевертывания, а затем инкубировали при 37oC в течение 30 мин. Смесь центрифугировали при 57800g, как описано выше, осадок дважды промывали буфером A, затем повторно суспендировали в буфере C (30 мМ HEPES-буфера, pH 7.4, содержащего апротинин (100 KIU/мл), и получили конечную концентрацию белка в растворе 2 мг/мл, который хранили при температуре -70oC перед использованием. Мембранную суспензию разбавляли буфером, в котором изучалось связывание (30 мМ HEPES, pH 7.4, содержащим 150 мМ хлорида натрия, 5 мМ MgCl2, 0.5% бацитрацина), до концентрации 8 мкг/50 мкл. 125I-меченый Эндотелин-1 (3000 cpm, 50 мл) добавляли к 50 мкл либо (A) эндотелина-1 (для неспецифического связывания) с получением конечной концентрации, равной 80 нМ, либо (В) "связывающего" буфера (для полного связывания), либо (C) исследуемого соединения (конечная концентрация от 1 нМ до 100 мкМ). К каждому из растворов (A), (B), (C) добавляли мембранную суспензию (50 мкл), содержащую до 8 мкг мембранного белка. Смеси перемешивали и инкубировали при 4oC в течение 16-18 часов, а затем центрифугировали при 4oC в течение 25 мин при 2500g. Супернатант, содержащий несвязанную радиоактивность, декантировали, а осадок помещали в счетчик
- излучения. Степень ингибирования связывания (D) вычисляли по следующей формуле:D (%)= 100 - {[(C)-(A)]
100/(В)-(A)}Каждый опыт повторяли трижды. В. Ингибирование связывания эндотелина- Тест связывания # 2:
Ингибирование связывания с ETB-рецепторами. Клетки COS7 были инфицированы ДНК, кодирующей ETB-рецептор. Полученные клетки, которые экспрессировали человеческий ETB-рецептор, выращивали до слияния в колбах Т-150. Мембраны были приготовлены так, как описано выше. Эксперимент по связыванию выполняли так, как описано выше, используя препарат мембран, разбавленный "связывающим " буфером до концентрации 1 мкг/50 мкл. Кратко резюмируя, клетки COS7, описанные выше, которые были инфицированы ДНК, кодирующей ETB-рецептор, и экспрессирующие человеческий ETB-рецептор на своей поверхности, выращивали до слияния в колбах Т-175. Клетки из всех колб были собраны путем соскабливания, объединены и центрифугированы в течение 10 мин при 190g. Клетки ресуспендировали в фосфатном буфере (ФБ), содержащем 10 мМ ЭДТА, с использованием гомогенизатора Тенброек. Суспензию центрифугировали при 4oC при 57800g в течение 15 мин, осадок повторно суспендировали в 5 мл буфера A (5 мМ HEPES, pH 7.4, содержащего апротинин (100 KIU/мл), и однократно замораживали и размораживали. Добавляли пять мл буфера В (5 мМ HEPES, pH 7.4, содержащего 10 мМ MnCl2 и 0.001% ДНК-азы 1-ого Типа), суспензию перемешивали путем переворачивания, и затем инкубировали при 37oC в течение 30 мин. Смесь центрифугировали при 57800g, как описано выше, осадок дважды промывали буфером A и ресуспендировали в буфере C (30 мМ HEPES, pH 7.4, содержащий апротинин (100 KIU/мл)) с получением конечной концентрации белка 2 мг/мл. Эксперимент по связыванию проводили так, как описано выше в п.(A), используя препарат мембран, разбавленный "связывающим" буфером до концентрации 1 мкг/50 мкл. C. Тест на активность против индуцируемого эндотелином сокращения изолированных колец грудной аорты крысы. Эффективность исследуемого соединения в качестве антагониста или агониста реакции эндотелина биологической ткани оценивается также путем измерения действия на индуцированное эндотелином сокращение изолированных колец грудной аорты крысы (см., например, Borges и др., (1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230) или путем измерения способности ткани сокращаться при его добавлении. Соединения, которые должны быть проанализированы, готовятся в виде образцов по 100 мкМ. Если необходимо сделать разбавление, соединения сначала растворяются в минимальном количестве ДМСО и разбавляются 150 мМ раствором хлористого натрия. Поскольку ДМСО может вызывать расслабление колец аорты, изучаются контрольные растворы, содержащие различные концентрации ДМСО. Вырезается кусок тораксиса из аорты молодой крысы, эндотелий удалялся осторожным выскребыванием, а затем нарезались 3 мм кольцевые сегменты. Сегменты суспендировали под предварительной нагрузкой 2 г в 10 мл бане для органов, заполненной раствором Кребса-Ханслейта, насыщенным газовой смесью из 95% кислорода и 5% углекислого газа (118 мМ NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgSO4 1.2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 2.5 CaCl2, 10 mM D-глюкозы). Изменения натяжения изометрически измеряются и регистрируются с использованием прибора Glass Polygraph, соединенным с датчиком силы. Эндотелин добавляется в баню для органов, с постепенным накоплением его содержания, и действие исследуемых соединений определяется для эндотелина-1 из кривой концентрация-ответ. Соединения добавляются за 15 минут до прибавления эндотелина-1. D. Метод идентификации соединений, которые обладают активностью агониста и/или антагониста по отношению к ETB-рецепторам. 1. Стимулировние выделения простациклина. Поскольку эндотелин-1 стимулирует выделение простациклина из культивированных эндотелиальных клеток бычьей аорты, соединения, которые обладают активностью агониста или антагониста, идентифицируются по их способности ингибировать инициируемое эндотелином-1 выделение простациклина из таких эндотелиальных клеток путем измерения 6-кето- PGF1
так, как описано в Filep и др. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176. Клетки аорты быка получают из обработанной коллагеназой бычьей аорты, их засевают в чашки для культивирования, выращивают в среде 199, дополненной инактивированной нагреванием 15% сывороткой зародыша теленка, L-глутамином (2 мМ), пенициллином, стрептомицином и фунгизоном, и которые культивируют по крайней мере 4 раза. Клетки затем пересевают на пластины с шестью ячейками в той же самой среде. За 8 часов до определения активности, после того, как клетки достигли стадии слияния, среда удаляется. Затем клетки инкубируются а) только в среде, b) в среде, содержащей эндотелин-1 (10 нМ), с) только в исследуемом соединении, и d) в исследуемом соединении+ эндотелин-1 (10 нМ). Через 15 мин инкубации среда удаляется из каждой ячейки, и концентрация 6-кето- PGF1 измеряется прямым иммунологическим способом. Выделение простациклина вычисляется как разница между количеством 6-кето- PGF1 выработанным клетками в присутствии эндотелина-1, и его количеством, выработанным аналогично обработанными клетками в отсутствие эндотелина. Те соединения, которые стимулируют выделение 6-кето- PGF1 обладают активностью агониста, а те, которые ингибируют - активностью антагониста эндотелина. 2. Ингибирование сарафотоксина 6с, вызывающего сокращение. Сарафотоксин-6с является специфическим ETB- антагонистом, который вызывает сокращение полосок из запасного желудка крысы. Эффективность исследуемого соединения в ингибировании этого индуцируемого сарафотоксином-6с сокращения полосок из запасного желудка крысы полезна в качестве меры активности ETB-антагониста. Две такие изолированные полоски суспендируются под нагрузкой в 1 г в 10 мл бане для органов, наполненной раствором Кребса-Ханслейта, содержащим 10 мкМ цикло(D- Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; см. патент США N 5,114,918, Ishikawa и др.), 5 мкм индометацина и насыщенный газовой смесью из 95% кислорода и 5% углекислого газа. Изменения в натяжении измеряются изометрически и регистрируются с использованием прибора Glass Polygraph, соединенного с датчиком силы. Сарафотоксин-6с постепенно добавляется к одной полоске, в то время, как другая полоска предварительно инкубируется в течение 15 мин с исследуемым соединением перед добавлением суммарной дозы сарафотоксина-6с. Изучается влияние исследуемых соединений на кривые зависимости концентрация сарафотоксина-6с - ответ. Е. Результаты. Были измерены концентраций IC50 для каждого соединения, приведенного в Примерах, для ETA- и ETB- рецепторов. Почти все соединения имеют IC50 менее 10 мкМ как для ETA-, так и ETB-рецепторов. Многие соединения имеют IC50 менее 10 мкМ, другие имеют IC50 менее 1 мкМ, а некоторые - IC50 менее 0.1 мкМ. Ряд соединений имеет IC50 существенно менее (в 10 -100 раз или более) для ETA-, чем для ETB-рецепторов, являясь, таким образом, селективными к ETA-рецепторам. Другие соединения являются селективными к ETB-рецепторам. Поскольку модификации будут очевидными для специалистов, подразумевается, что это изобретение будет ограничиваться только рамками прилагаемой формулы изобретения. В конце текста приведена табл. 12. Таким образом, все бензосульфонамиды, которые имеют группы такие как метил, бром, хлор, нонил, трифторметил, тридецил, этил, гексил, изопропил, бутил, пропил, бензил, фенокси, бутадиенилен, нитро, фенил, бутилен, бензил, циклогексилметил, метокси, циано, водород, амидо, фенилэтил, гидроксипропил, циклопропил, метоксикарбонил, карбокси, изотиоциано и гидроксиэтил в R1 и R2, обнаруживают активность антагонистов эндотелии. Кроме того, данные показывают, что эти результаты могут быть экстраполированы на другие классы сульфонамидов, включенные в формулу. Поэтому весь набор R1 и R2, включенных в формулу, поддерживается экспериментальными данными. ПРИМЕР 159N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (177 мг, 1.0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 2 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2.2 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0 - 5oC. После выдерживания при 0- 5oC в течение 5 мин, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали t 0oC, и тиофен-2-сульфонилхлорид (200 мг, 1.1 ммоль) растворенный в сухом ТГФ (2 мл) был добавлен по каплям. Выдерживание продолжали в течение 1 ч; во время этого периода реакционная смесь медленно достигала комнатной температуры. ТГФ был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде (10 мл), pH довели до 10 - 11 посредством добавления 5 N раствора гидроксида натрия, полученный раствор был экстрагирован с применением этилацетата (3 Х 10 мл) для удаления нейтральных примесей. Водный слой был подкислен с применением концентрированной HCl (pH 2- 3) и экстрагирован с применением метиленхлорида (3 x 10 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом магния и сконцентрированы при пониженном давлении с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. Чистый продукт был получен путем перекристаллизации с использованием смеси гексан/этил ацетат (1 10 мг, 34%-ным выходом), т.пл. 125-127oC. ПРИМЕР 160
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(3-изокcазолил)тиофен-2- cульфонамид
Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (177 мг, 1.0 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2.2 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После выдерживания при 0-5oC в течение 5 мин, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0oC, и медленно добавляли 5-(3-изоксазолил)тиофен-2- сульфонилхлорид (273 мг, 1.1 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (2 мл). Выдерживание продолжали в течение 1 ч, в течение этого периода температура реакционной смеси медленно достигала комнатной. ТГФ был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде (10 мл), pH доводили до 2 -3 посредством добавления концентрированной HCl, и экстрагировали с применением метиленхлорида (3 x 10 мл). Объединенные органические слои был высушены над безводным сульфатом магния и концентрированной при пониженном давлении с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. Чистый продукт был получен посредством перекристаллизации с использованием смеси гексан/этилацетат (160 мг, 41%-ным выходом), т.пл. 120-123oC. ПРИМЕР 161
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-pyridyl)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-pyridyl)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2 из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-(2-пиридил)тиофен-2- сульфонилхлорида со 40%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из этилацетата с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 186- 188oC. ПРИМЕР 162
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-аибромтиофен-2- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-4,5-дибpомтиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4,5-дибромтиофен-2-сульфонил хлорида с 45%-ным выходом. Очистки достигали пеперекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 153 - 155oC. ПРИМЕР 163
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-хлор-3-метилбензо[b] тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-хлор-3- метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола, и 5-хлор-3- метилбензо[b]тиофен-2-сульфонил хлорида с 18%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 153-155oC. ПРИМЕР 164
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-хлорбензамидометил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-хлорбензамидометил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром- 3-метилизоксазола и 5-(4-хлорбензамидометил)тиофен-2- сульфонилхлорида с 27%-ным выходом. Технический продукт был пропущен через колонку с силикагелем с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 210oC. ПРИМЕР 165
N-(4-Бром-3-мегил-5-изоксазолил)-4-(бензосульфонил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-4-(бензоcульфонил)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-бензосульфонилтиофен-2- сульфонилхлорида с 26%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетата/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 181 -184oC. ПРИМЕР 166
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бром-5-хлор-тиофен-2- сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бром-5-хлор-тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-бром-5-хлортиофен-2- сульфонилхлорида с 25%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетата/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 143- 145oC. ПРИМЕР 167
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2,5-диxлоpтиофен-3- cульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-дихлортиофен-3- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонил хлорида с 47%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 135-138oC. ПРИМЕР 168
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2,5-диметилтиофен-3- cульфонамид
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2,5-диметилтиофен-3- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,5-диметилтиофен-3- сульфонилхлорида с 55%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 77 - 80oC. ПРИМЕР 169
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-дихлортиофен-2- сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4,5-дихлортиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4,5-дихлортиофен-2-сульфонил хлорида с 42%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 135 - 138oC. ПРИМЕР 170
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2,5-диxлоp-4-бpомтиофен-3- cульфонамид
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2,5-диxлоp-4- бpомтиофен-3-cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1 from 5-амино-4-бром-3-метилизоксазоле и 4-бром-2,5-дихлортиофен- 3-сульфонил хлорид с 58%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 146- 149oC. ПРИМЕР 171
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{3-[1-метил-5-(трифтор- метил)пиразолил]}тиофен-5-сульфонамид
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-{ 3-[1-метил-5- (тpифтоpметил)-пиразолил] }тиофен-5-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2- {3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразолил] } тиофен-5-сульфонилхлорида с 30%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 121 - 123oC. ПРИМЕР 172
N-(4-Бром-5-метил-3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
Тиофен-2-сульфонил хлорид (183 мг, 1 ммоль) был добавлен к раствору 3-амино-4-бром-5-метилизоксазола (177 мг, 1 ммоль) в сухом пиридине (0.5 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пиридин был удален при пониженном давлении, а остаток был разделен между водой и этилацетатом. Органический слой был промыт с применением 1 N HCl (3 X 10 мл), рассола (10 мл) и высушен над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителей остался маслянистый остаток, который затвердел при -20oC и затем был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, с получением чистого продукта (с 51%-ным выходом) в виде твердого вещества, т.пл. 156-158oC. ПРИМЕР 173
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензосульфонил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензосульфонил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-бензосульфонилтиофен-2- сульфонилхлорида с 59%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 139- 142oC. ПРИМЕР 174
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонилхлорида с 73%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 198-200oC. ПРИМЕР 175
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3- сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид (Пример 16) (1.5 г, 3.95 ммоль) растворили в метаноле (10 мл). Затем добавляли таблетки гидроксида натрия (1 г, 25 ммоль) и несколько капель воды. Полученный раствор выдерживали 16 часов при комнатной температуре. Метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток был разбавлен с применением воды и экстрагирован с применением этилацетата (2 x 10 мл). Водный слой был подкислен (pH 2) с применением концентрированной соляной кислоты, и был экстрагирован с применением этилацетата (2 x 60 мл). Объединенные органические слои был высушены над безводным сульфатом магния, и профильтрованы. После удаления растворителя был получен N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид (1.2 г, 82%-ный выход, который был очищен с применением колоночной хроматографии на силикагеле и с использованием этилацетата в качестве элюента, т.пл. 188-194oC. ПРИМЕР 176
N-(4-Бром-3-мстгил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид
Анилин (0.093 г, 1 ммоль) и 1-этил-3'[3-диметиламинопропил] карбодиимид (ЭДКИ) (0.191 г, 1 ммоль) были добавлены к N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3-сульфонамиду (0.368 г, 1 ммоль), суспендированному в хлористом метилене (5 мл) с получением прозрачного раствора. Выдерживание продолжали в течение 1 ч. При комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали 3 N раствором соляной кислоты (3 х 50 мл). Объединенные органические слои был высушены над безводным сульфатом магния и профильтрованы. После удаления растворителя при пониженном давлении получили N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3- сульфонамид. Технический продукт, полученный таким образом, был очищен колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента с выходом продукта (0.32 г. 72%, т.пл. 168-170oC.)
ПРИМЕР 177
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил) 1-(4'-изопропилфенил)пиррол- 2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид
А. 1-(4'-изопропилфенил)пиррол
Ледяная уксусная кислота (100 мл) была добавлена к смеси 4- изопропиланилина (10 мл, 72.4 ммоль) и 2,5-диметокситетрагидрофурана (9.6 мл, 72.4 ммоль), и получившаяся смесь перегонялась с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Реакционная смесь была оставлена охлаждаться, и уксусная кислота была удалена при пониженном давлении. Получившаяся коричневая масса была растворена в этилацетате (200 мл) и промыта водой (2 x 200 мл). Органический слой был высушен над сульфатом магния и профильтрован. После удаления растворителя получили 1-(4'-изопропилфенил)пиррол (13.28 г, 99%-ный выход) в виде коричневой массы. В. 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфоновая кислота
Хлорсульфоновую кислоту (1.82 мл, 27.08 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(4'-изопропилфенил)пиррола (5.01 г, 27.08 ммоль) в хлороформе (100 мл) при 0oC. Получившийся раствор выдерживали при 0oC в течение 1 ч. и дополнительно в течение 1 ч. при комнатной температуре. Хлороформ был удален при пониженном давлении. Получившаяся коричневая жидкость была разбавлена с применением этилацетата (200 мл) и промыта с применением 1 N гидроксида натрия. Водный слой был затем подкисляли с применением концентрированной соляной кислоты (pH<1) и затем экстрагировали хлороформом (2 x 150 мл). Объединенные органические слои был высушены над сульфатом магния и профильтрованы. После удаления растворителя получили 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-2-сульфоновую кислоту в виде коричневой массы (3 г, 42%-ный выход). С. 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонилхлорид и 1-(4'- изопропил-фенил)пиррол-3-сульфонил хлорид
Пентахлорид фосфора (4.7 г, 22.64 ммоль) был медленно добавлен к раствору 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфоновой кислоты (3 г, 11.32 ммоль) в оксихлориде фосфора (8.4 мл, 90.57 ммоль). Получившаяся смесь нагревалась до 0oC в течение 10 ч. Реакционная смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры, затем осторожно вылита на измельченный лед (500 г) и экстрагирована с применением хлороформа (200 мл). Объединенные органические слои был высушены над безводным сульфатом магния. После профильтрования и удаления растворителя получили смесь 4:1 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-2-сульфонилхлорида и 1-[4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонилхлорида (2.5 г, 78%) в виде коричневого масла. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 1-(4'-изопропилфенил)пиррол- 2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид были получены так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и смеси 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонил хлорида и 1-(4'- изопропилфенил)пиррол-3-сульфонил хлорида с объединенным выходом 65%. Смеси были подвергнуты препаративной ВЭЖХ с получением N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2- сульфонамида (время удерживания 22.85 мин, 5% - 95% ацетонитрил в воде с применением 0.1% ТФУ в течение 30 мин. периода, аналитическая колонка C18 и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 1-(4'-изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамида (время удерживания 24.56 мин, 5% - 95% ацетонитрила в воде с применением 0.1% ТФУ в течение 30 мин, аналитическая колонка C18) в виде масел. ПРИМЕР 178
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 5-бромтиофен-2-сульфонил хлорида с 30%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 240oC. ПРИМЕР 179
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4-метокcифенил) аминокаpбонил)-тиофен-З-сульфонамид
4-Метоксианилин (0.246 г, 2 ммоль), бром-трис-пирролидино- фосфониум-гексафторфосфат (PyBrop) (0.466 г, 1 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (0.15 мл) были добавлены к N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамиду (0:368 г, 1 ммоль), которые были суспендированы в метиленхлориде (3 мл), с получением прозрачного раствора. Выдерживание продолжали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили с применением метиленхлорида (50 мл) и промыли с применением 3 N соляной кислоты раствор (3 х 50 мл) затем раствором 5% карбоната натрия (2 х 50 мл). Объединенные органические слои был высушены над безводным сульфатом магния и профильтрованы. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3- сульфонамида. Технический продукт, полученный таким образом, был очищен колоночной хроматографией с использованием этилацетата в качестве элюента. После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан было получено кристаллическое твердое вещество, т.пл. 202 - 205oC (0.08 г, с 17%-ным выходом). ПРИМЕР 180
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил) аминокарбонил]-тиофен-З-сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3- метоксифенил)аминокарбонил]-тиофен-З-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 21, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 3-метоксианилина с 23%-ным выходом. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента. После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан получили кристаллическое твердое вещество, т.пл. 200 - 202oC. ПРИМЕР 181
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-метоксифенил) аминокарбонил]-тиофен-З-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-метоксифенил) аминокарбонил]-тиофен-З-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 21, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 2- метоксианплина с 26%-ным выходом. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 74 - 80oC. ПРИМЕР 182
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-бензиламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид
Бензиламин (0.214 г, 2 ммоль), бензотриазол-1-ил-окси- трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (БОФ) (0.442 г, 1 ммоль) и N, N'-диизопропилэтиламин (0.15 мл) были добавлены к N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамиду (0.368 г, 1 ммоль), который был суспендирован в метиленхлориде (3 мл). Полученный раствор выдерживали в течение 14 ч при комнатной температуре. Он был разбавлен с применением метиленхлорида (50 мл) и промыт с применением 3 N соляной кислоты (3 х 50 мл), а затем 5% раствором карбоната натрия (2 х 50 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом магния и профильтрованы. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N- бензиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамида. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата как элюента. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан привела к получению кристаллического твердого вещества, т.пл. 186-190oC (0.14 г, 30%-ным выходом). ПРИМЕР 183
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4-этилфенил) аминокаpбонил]-тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4- этилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-этиланилина с 31%-ным выходом. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 187 - 190oC
ПРИМЕР 184
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-бифенил)аминокарбонил] тиофен-З-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4- бифенил)аминокаpбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-фениланилина с 26%-ным выходом. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием этил ацетата как элюента. Он был перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 205 -212oC. ПРИМЕР 185
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамид
2-Метоксикарбонилтиофенил-З-сульфонилхлорид (2.50 г, 10.05 ммоль) был добавлен к раствору 5-амино-3,4-диметилизоксазола (0.98 г, 8.75 ммоль) в сухом пиридине (5.0 мл). Реакционную смесь был выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Пиридин был удален при пониженном давлении и остаток был разделен между водой и дихлорметаном. Органический слой был промыт с применением 1 N HCl (2 х 50 мл) и высушен над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителей остался маслянистый остаток, который, после очистки колоночной хроматографией над силикагелем (смесь 1:1 гексан/этилацетат как элюент), привел к получению 2.20 мг (65%) коричневого твердого вещества. Дальнейшую очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, с получением чистого продукта как белого твердого вещества, т.пл. 113-116oC. ПРИМЕР 186
N-(3,4-диметил-5-ппоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 17, из N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3- сульфонамида основным гидролизом с 94%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 202 - 203oC. ПРИМЕР 187
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен- 3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 18, из N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбокси)тиофен-3-сульфонамида с 40%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этанол/вода с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 176- 178oC. ПРИМЕР 188
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-тиенил)тиофен-2-сульфонамид
А. 5-бром-2,2'-битиофен
N-Бромсукцинимид (NBS, 1.12 г, 6.3 ммоль) был добавлен небольшими порциями к раствору 1.0 г (6.01 ммоль) 2,2'-битиофена в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл хлороформа. После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре, смесь была вылита в лед-воду и экстрагирована хлороформом (75 мл). Органический слой был промыт с применением водного раствора бикарбоната натрия, водой, и затем высушен над сульфатом магния и выпарен. Остаток был подвергнут флеш- хроматографии на силикагеле с использованием гексана с получением 1.3 г (88%) светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 55 - 56oC
В. 5-Хлорсульфонил-2,2'-битиофен
Выдержанный раствор 5-бром-2,2'-битиофена (1.5 г, 6.1 ммоль) в 10 мл сухого эфира был помещен в атмосферу аргона, охлажден до -78oC, и 4.3 мл 1.7 N раствора t-бутиллития было добавлено в течение 20 мин. Выдерживание продолжали при этой температуре в течение дополнительных 20 мин. Затем барботировали при -78oC газообразную двуокись серы, пока не образовался желтый осадок. Барботаж газообразной двуокиси серы продолжали дополнительно в течение 3 мин, после чего немедленно добавляли по каплям N-хлорсукцинимид (NCS, 902 мг, 6.76 ммоль), растворенный в ТГФ. Смесь была нагрета до комнатной температуры, и выдерживание продолжили дополнительно в течение 1.5 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в эфире. Органический слой был промыт водой, рассолом и высушен над сульфатом магния. После выпаривания растворителя осталось желтоватое твердое вещество, которое было перекристаллизовано из гексана с получением 700 мг (44%) желтого твердого вещества, т.пл. 63-64oC. С. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-тиенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-тиенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил-5,2'-битиофена (300 мг, 1.14 ммоль) с применением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (183 мг, 1.03 ммоль) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, 430 мг (94%) коричневого твердого вещества, т.пл. 210oC. ПРИМЕР 189
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид
А. Тиофен-3-сульфонилхлорид
Выдержанный раствор 3-бромтиофена (1.5 г, 9.2 ммоль) в 10 мл сухого эфира поместили в атмосферу аргона и охлаждали до -78oC. В течение 20 мин добавляли раствор трет-бутиллития (5.6 мл, 1.7 М) и выдерживание продолжили дополнительно в течение 20 мин. Затем барботировали газообразную двуокись серы при -78oC, и раствор был нагрет до 0oC, затем NCS (1.47 g, 12 ммоль) в 8 мл ТГФ, был добавлен по каплям. После нагревания до комнатной температуры, выдерживание продолжили дополнительно в течение 1 часа, после чего производили выпаривание растворителя, в результате чего осталось 1.55 г коричневого масла. Флеш-хроматография над силикагелем с использованием гексана привела к получению 1.24 г (74%) желтого масла, которое затвердевало при стоянии с получением желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 38-39oC. В. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из тиофен-3-сульфонил хлорида с применением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола с 22%-ным выходом. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3 в качестве элюента привела к получению светло-коричневого масла. ПРИМЕР 190
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
А. N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-5-бpомтиофен-2-cульфонамид
Раствор 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (2.75 г, 10 ммоль) и 5-амино-3,4-диметилизоксазола (1.07 g, 9.57 ммоль) в пиридине, содержащем каталитические количества 4-диметиламинопиридина, (DMAP, 10 мг) выдерживали при комнатной температуре в течение 3 час. Раствор нагревали при 50oC дополнительно в течение 1.5 ч, чтобы довести реакцию до завершения. Пиридин был удален при пониженном давлении и остаток, после экстракции этилацетатом, был промыт с применением 1 Н HCl (2 х 25 мл), воды (1 х 25), рассола, (1 х 25 мл) и высушен над сульфатом магния. После выпаривания растворителя осталась вязкая коричневая смола, которая была подвергнута флеш-хроматографии. Элюирование с применением 3% метанола в гексане привело к получению 246 мг (10%) чистого сульфонамида. В. N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- бромтиофен-2-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид (680 мг, 2 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) был добавлен к гидриду натрия (121 мг 60% дисперсии в масле, 3 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл). Получившуюся суспензию охлаждали до 0oC, и метоксиэтоксиметилхлорид (334 мг, 2.68 ммоль) был добавлен по каплям пипеткой. Раствор был нагрет до комнатной температуры, и выдерживание продолжали в течение ночи. После выпаривания растворителя осталось масло, которое было экстрагировано этилацетатом, промыто с применением рассола, высушено над сульфатом магния и выпарено. Флеш хроматография остатка на силикагеле с использованием 10-15% смеси этилацетат/гексан привела к получению 480 мг (56%) бесцветного масла. С. N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- фенилтиофен-2-сульфонамид
Карбонат натрия (2 мл 2 М водного раствора), а затем фенилборная кислота (86 мг, 0.71 ммоль), в 2 млн 95% этанола, были добавлены к раствору N-(метоксиэтоксиметил)-N-(З, 4-диметил-5- изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамида (200 мг, 0.47 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) 23 мг, 0,02 ммоль) в сухом бензоле (4 мл) в атмосфере аргона. Смесь была перегнана в течение 12 ч, разбавлена 5 мл воды и экстрагирована в этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенные органические экстракты были промыты рассолом (1 х 25 мл), высушены и выпарены. Остаток был подвергнут флеш- хроматографии на силикагеле с использованием 25% смеси этилацетат/гексан с получением 123 мг (62%) сульфонамида в виде бесцветной смолы. D. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
HCl (3 мл 3 N водного раствора) был добавлен к раствору N- (метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен- 2-сульфонамида (100 мг, 0.24 ммоль) в 3 мл 95% этанола, и получившаяся смесь была перегнана в течение 6 ч. Смесь была затем сконцентрирована, разбавлена с применением 5 мл воды, нейтрализована с применением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и подкислена до pH 4 с использованием ледяной уксусной кислоты. Смесь была экстрагирована с применением этил ацетата (2 х 25 мл), и объединенные органические экстракты были промыты рассолом, (1 х 5 мл), высушены и выпарены. Флеш хроматография остатка на силикагеле с использованием 2% MeOH/CHCl3 и дальнейшая очистка обращеннофазовой ВЭЖХ привела к получению 33.4 мг (42%) чистого сульфонамида в виде белого порошка, т.пл. 176-178oC. ПРИМЕР 191
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2- cульфонамид
А. N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-пиррол
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 191 мг, 4.78 ммоль) был суспендирован в сухом тетрагидрофуране (2 мл), и получившаяся суспензия была охлаждена до 0oC в ледяной бане. Пиррол (385 мг, 5.75 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) был добавлен по каплям в течение 10 мин. Ледяная баня была удалена, и раствор выдерживали при комнатной температуре до тех пор, пока выделение газа не прекратилось (15 мин), затем 5-бромтиофен-2-сульфонил хлорид (1.0 г, 3.82 ммоль), предварительно растворенный в тетрагидрофуране (4.0 мл) был добавлен по каплям через стальную пипетку. После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температур смесь была профильтрована через цеолит. Фильтрующую прокладку ополаскивали тетрагидрофуран, и фильтрат был выпарен, после чего осталось светло-коричневое твердое вещество которое было перекристаллизовано из метанола с получением сульфонамида (821 мг, с 74%-ным выходом) в виде белого порошка. В. 4-Этилфенилборная кислота
Раствор 1-бром-4-этилбензола (2.0 г, 11 ммоль) в сухом эфире (5 мл) был добавлен по каплям к магниевым стружкам, (311 мг, 13 ммоль), суспендированным в сухом эфире. После завершения добавления суспензию перегоняли с обратным холодильником в течение 15 мин, за это время прореагировал почти весь магний. Затем раствор был добавлен к триметилборату (1.12 г, 11 ммоль), ранее растворенному в эфире (5 мл) при -78oC, нагрет до комнатной температуры, и подвергали выдержке в течение 90 мин. Реакцию прекращали добавлением 10% водной HCl (2 мл), и раствор экстрагировали с применением эфира. Полученные объединенные эфирные экстракты были экстрагированы с применением 1 М NaOH (2 х 20 мл), водные экстракты были подкислены с применением разбавленной HCl до pH 2 и экстрагированы с применением эфира (2 х 25 мл). Получившийся объединенный эфирный экстракт был промыт водой (10 мл), высушен и выпарен, с получением белого твердого вещества (676 мг, с 38%-ным выходом), т. пл. 138-140oC. С. N-[5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 4-этилфенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% смеси этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида в виде серого твердого вещества с 81%-ным выходом. D. 5-Хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен
Раствор N-[5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррола (100 мг, 0.32 ммоль) и 6 Н гидроксид натрия (1 мл) в метаноле (1.5 мл) перегоняли с обратным холодильником в течение примерно 6 час. Выпаривание растворителя и высушивание в вакууме привело к получению масла. Оксихлорид фосфора (258 мл, 2.52 ммоль) и пентахлорид фосфора (131 мг, 0.63 ммоль) были добавлены к маслу, и получившуюся коричневую суспензию нагревали при 50oC в течение 3 ч. Получившийся светло-коричневый раствор был с осторожностью добавлен к примерно 20 мл измельченного льда, и затем экстрагирован этилацетатом (3х25 мл). Объединенные органические слои был промыты рассолом (2х5 мл), высушены (MgSO4) и выпарены до получения маслянистого остатка. Флеш-хроматография над силикагелем с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению (53 мг, 59%) чистого сульфонилхлорида в виде светло-желтого масла. Е. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил) тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4-этилфенил) тиофен (47.1 мг, 11.16 ммоль) с 5- амино-4-бром-3-метилизоксазолом (29 мг, 0.16 ммоль) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, светло-коричневого твердого вещества (46 мг, 66%-ный выход), т.пл. 172-175oC. ПРИМЕР 192
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)бензо[b]тиофен-2-cульфонамид
А. Бензо[b]тиофен-2-сульфонил хлорид
Бензо[b] тиофен (1.50 г, 11.2 ммоль) выдерживали при 0oC в 20 мл ТГФ. т-Бутиллитий (1.7 М, 16.8 ммоль, 9.9 мл) медленно добавляли в течение 5 мин. Через 15 мин в реакционный сосуд барботировали SO2, и образовался белый порошок. Реакционную смесь выдерживали в течение 15 мин при 0oC, и затем добавляли NCS (1.64 г, 12.3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 25oC и выдерживали в течение 30 мин. Она была затем вылита в этилацетат (150 мл) и промыта рассолом (3х100 мл). Органическую фазу высушивали с применением MgSO4, фильтровали и концентрировали до получения 2.29 г. коричневого масла. Коричневое масло было подвергнуто флеш-хроматографии (5% этилацетат/гексан), в результате чего получили серо-желтое твердое вещество (1.39 г с, 53%-ным выходом). В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)бензо[b]тиофен-2-сульфонамид
3,4-Диметил-5-амино-изоксазол (0.224 г, 2.0 ммоль) и 50 мг ДМАП выдерживали в 5 мл пиридина при 25oC. Добавляли бензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорид (0.16 г, 2.6 ммоль) и темную коричнево-желтую реакционную смесь выдерживали в течение 18 ч при комнатной температуре, выливали в 100 мл этилцетата и промывали 2% HCl (3х50 мл). Органическую фазу высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали, собирали 0.61 г смеси коричневого масла и твердого вещества. Смесь коричневого масла и твердого вещества была подвергнута флеш-хроматографии (30% смеси этилацетат-гексан) с получением 0.37 г светло-коричневого твердого вещества. Его выдерживали в 10 мл метанола и 0.5 г NaOH. Метанольный раствор был нагрет, его перегоняли с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до 25oC и метанол удаляли в вакууме. Получившаяся остаток был подкислен до pH 1 2% HCl (100 мл) и экстрагирован этилацетатом (2х50 мл) Органическая фаза была высушена MgSO4, профильтрована и сконцентрирована с получением 0.225 г желто-оранжевого твердого вещества. Оно было перекристаллизовано из смеси CHCl3/гексан с получением светло-желтого твердого вещества (0.194 г, 31%-ный выход), т.пл. 157-160oC. ПРИМЕР 193
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)бензо[b]уран-2-сульфонамид
А. Бензо[b]фуран-2-сульфонилхлорид
Бензо[b] фуран-2-сульфонилхлорид был получен согласно Примеру 34А из бензо[b] фурана (1.61 г, 13.6 ммоль), трет-BuLi (1.7 М, 17.7 ммоль, 10.4 мл) и NCS (2.0 г,}5.0 ммоль). После флеш- хроматографии (5% этилапетат/гексан) получили коричневое твердое вещество (1.84 г, с 62%-ным выходом). В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)бензо[b]фуран-2-сульфонамид
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)бензо[b] фуран-2-сульфонамид был получен согласно Примеру 34В, из 3,4-диметил-5-аминоизоксазола (78 мг, 0.70 ммоль) и бензо[b] фуран-2-сульфонил хлорида (0.46 г, 2.1 ммоль). После флеш-хроматографии (30% этилацетат/гексан) получили 0.186 г светло-желтого твердого вещества, которое было обработано 31 мг NaOH в 10 мл метанола при 25oC в течение 30 мин. Перекристаллизация из смеси CHCl3/гексан привела к получению светло-серого твердого вещества (90 мг, с 44%-ным выходом), т.пл. 160.5-163oC. ПРИМЕР 193
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид
А. Фуран-2-сульфонилхлорид
Фуран-2-сульфонил хлорид был получен как в примере 34А, из фурана (0.96 г, 14.2 ммоль), t-BuLi (1.7 М, 17 ммоль, 10 мл) и NCS (2.27 г, 17 ммоль) с использованием эфира (30 мл) в качестве растворителя. Флеш-хроматография (5% этилацетат/гексан) привела к получению желтой жидкости (1.22 г, с 52%-ным выходом). В. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид был получен, как описано в Примере 34В, из 3,4-диметил-5-амино изоксазола (0.122 г, 1.0 ммоль), фуран-2-сульфонилхлорида (0.50 г, 3.0 ммоль) и NaOH (64 мг). Флеш-хроматография (50% смеси этил ацетат/гексан) привела к получению 70 мг желтого твердого вещества. Перекристаллизация из CHCl3/гексан привела к получению белого твердого вещества (46 мг, с 29%-ным выходом), т, пл. 107 - 110oC. ПРИМЕР 194
N-(3,4-Диметил-5-изокcазолил)-3-метокcи-2-тиофен сульфонамид
А. 3-метокси-2-тиофенсульфонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (ClSO3H, 2.31 г, 19.62 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-метокситиофена (2.29 г, 19.62 ммоль) в CHCl3 (80 мл) при 0oC. Получившуюся смесь выдерживали при 0oC в течение 30 мин. Растворитель был выпарен при пониженном давлении, при комнатной температуре, остаток суспендировали в POCl3 (15 мл, 156.96 ммоль), и медленно добавляли PCl5 (8.2 г, 39.24 ммоль). Реакцию проводили при 60oC в течение 18 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на измельченный лед (200 г). Водную смесь экстрагировали CHCl3 (2х150 мл), и объединенные органические слои высушивали (MgSO4). Твердое вещество было удалено фильтрацией, и фильтрат был сконцентрирован с получением 3-метокси-2-тиофенсульфонил хлорида в виде коричневого масла (1.81 г, с 43%-ным выходом). В. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-3-метокси-2-тиофен сульфонамид
Гидрид натрия (1.02 г, 25.56 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) был медленно добавлен к раствору 3-метокси-2- тиофенсульфонил хлорида (1.18 г, 8.52 ммоль) и 3,4-диметил-5- аминоизоксазола (1.05 г, 9.37 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 4 ч. ТГФ был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде (10 мл), pH довели до 10 - 11 посредством добавления 5 Н раствора гидроксида натрия, и провели экстрагирование этилацетатом (3 х 10 мл) для удаления нейтральных примесей. Водный слой был подкислен концентрированной HCl (pH 2-3) и экстрагирован метиленхлоридом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом магния с получением масла. Дальнейшая очистка обращеннофазовой ВЭЖХ привела к получению желтого масла (время удерживания 14.94 мин, 5% - 95% ацетонитрила в H2O с применением 0.1% ТФУ в течение 30 мин, аналитическая колонка C18). ПРИМЕР 195
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2-тиофенсульфонамид
А. 3-фенил-2-тиофенсульфонил хлорид и 4-фенил-2- тиофенсульфонилхлорид
н-Бутиллитий (2.38 М, 17.2 мл, 41,03 ммоль) был медленно добавлен к раствору 3-фенилтиофена (5.47 г, 34.2 ммоль) в Et2O (25 мл) при 0oC. Ледяная баня был удалена, и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до -30oC (CO2/ацетон) и барботировали газообразный SO2 через реакционную смесь в течение 20 мин. Затем добавляли раствор NCS (6.06 г, 44.5 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционная смесь разогревалась до комнатной температуры, и ее выдерживали в течение 16 ч. Смесь профильтровали, и твердое вещество промывали Et2O. Объединенные органические слои концентрировали, и остаток подвергали хроматографии (гексан/CHCl3) с получением 3-фенил-2- тиофенсульфонилхлорида и 4-фенил-2-тиофенсульфонилхлорида как смеси состава 1:1 (1.46 г. 16.5%, твердое вещество). В. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофен сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2- тиофенсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2- тиофенсульфонамид были получены, как описано в Примере 1. Фракция смеси продуктов была очищена ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-3-фенил-2-тиофенсульфонамида (светло- коричневое твердое вещество, время удерживания 20.48 мин, 5% - 95% ацетонитрил в воде с применением 0.1% ТФУ в течение 30 мин, аналитическая колонка C18, т. пл. 105-107oC) и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенил-2-тиофенсульфонамида (желтое твердое вещество, т.пл. 108-110oC, время удерживания 21.35, мин, те же условия). ПРИМЕР 196
4-трет-Бутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензосульфонамид
Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (354 мг, 2.0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 188 мг, 4.4 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После выдерживания при 0-5oC в течение 10 мин, реакционная смесь была нагрета до комнатной температуры в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали t 0oC и медленно добавляли 4-трет-бутилбензосульфонил хлорид (512 мг, 2.2 ммоль). Выдерживание продолжали в течение 20 мин. при 0-5oC. Избыток гидрида натрия разлагали добавлением метанола (0.4 мл), а затем воды (0.5 мл). Смесь была подкислена соляной кислотой, и ее экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт был высушен над безводным сульфатом магния и растворитель был удален при пониженном давлении с получением сырого продукта, который был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением белого твердого вещества с 21%-ным выходом, т.пл. 170oC (разл.). ПРИМЕР 197
N-(3,4-Диметил-5-изокcазолил)-2-метилбензо[b]тиофен-3- cульфонамид
А. 2-Метилбензо[b]тиофен
трет-BuLi (1.7M, 26 ммоль, 15 мл) был добавлен к выдержанному раствору бензо[b] тиофена (17 ммоль, 2.3 г) и ТГФ (30 мл) при -50oC. Получившаяся ярко-желтая реакционная смесь была нагрета t -30oC и был добавлен подметан (26 ммоль, 1.6 мл). Через 10 мин при -30oC раствор был нагрет t комнатной температуры и его выдерживали дополнительно 30 мин, затем разбавляли эфиром (100 мл) и промыли рассолом (2 х 100 мл). Органическая фаза была высушена (MgSO4), профильтрована и сконцентрирована и было собрано 2.48 г (98%) 2- метилбензо[b]тиофена в виде светло-желтого твердого вещества. В. 2-Метилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид
Сульфурилхлорид (9.5 ммоль, 0.76 мл) был добавлен к выдержанному раствору диметилформамида (ДМФ; 11.2 ммоль, 0.87 мл) при 0oC, и получившийся желтый раствор выдерживали в течение 20 мин при 0oC. Затем добавили 2-Метилбензо[b] тиофен (5.6 ммоль, 0.83 г), реакционную смесь разбавили 2 мл ДМФ и затем нагрели до 85oC. После 2,5 ч выдерживания при 85oC коричневую реакционную смесь охлаждали tо комнатной температуры и добавляли ко льду (>100 мл). Водная фаза была экстрагирована этилацетатом (100 мл), а органическая фаза была высушена (MgSO4), профильтрована и сконцентрирована, было собрано орнжево-коричневое твердое вещество. Флеш-хроматография (4% этилацетата/гексан) привела к получению 0.89 г (64%) 2-метилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества. С. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-метилбензо[b]тиофен-3- сульфонамид
2-Метилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид (1.7 ммоль, 0.41 г) был добавлен к раствору 3,4-диметил-5-аминоизоксазола (0.75 ммоль, 84 мг), 4-диметиламино-пиридина (ДМАП, 50 мг) и пиридина (5 мл) при комнатной температуре. Через 24 ч реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли 2% HCl (3 х 50 мл). Органическая фаза была высушена (MgSO4), профильтрована и сконцентрирована, собрали коричнево-оранжевое твердое вещество, которое растворили в растворе метанола (10 мл) и NaOH (60 мг). Раствор был выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем метанол был выпарен и получившийся остаток разбавляли 2% HCl (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органическая фаза была высушена (MgSO4), профильтрована и сконцентрирована, было собрано серое твердое вещество. Перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 93 мг (38%) N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)-2-метилбензо[b] тиофен-3-сульфонамида в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 174-176oC. ПРИМЕР 198
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-метилбензо[b]тиофен-3- сульфонамид
NaH (60% дисперсия в масле, 2.5 ммоль, 100 мг) был добавлен к раствору 4-бром-З-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.177 г). ТГФ (5 мл) был добавлен 0oC, и получившуюся реакционную смесь выдерживали 10 мин при 0oC. Добавили 2-Метилбензо[b]тиофен- 3-сульфонил хлорид (1,2 ммоль, 0.28 г), и реакционную смесь выдерживали в течение 20 мин при 0oC, затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа, после чего добавляли 2 мл воды. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 2% HCl (2 х 50 мл), а затем рассолом (50 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Перекристаллизация неочищенной реакционной смеси привела к получению 0.24 r (63%) N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-метилбензо[b]тиофен-3-сульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл.131-133oC. ПРИМЕР 199
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-этилбензо[b]тиофен-3- cульфонамид
А. 2-Этилбензо[b]тиофен
2-Этилбензо[b] тиофен был получен по методу, описанному в Примере 40А, с использованием бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), t-BuLi (1.7 М, 8.9 ммоль, 5.3 мл), иодэтана (8.9 ммоль, 0.72 мл) и ТГФ (20 мл). Было выделено 1,2 г. (99%) желтой жидкости. В. 2-Этилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид
2-Этилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В с применением диметилформамида (ДМФ; 13.6 ммоль, 1.1 мл), сульфонилхлорида (11.5 ммоль, 0.93 мл). Флеш- хроматография (2% этилацетат/гексан) привела к получению 1.34 г (76%) светло-желтого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-этилбензо[b]тиофен-3- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-этилбензо[b]тиофен-3- cульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41 с использованием 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.177 г), NaH (2.5 ммоль, 100 мг), 2-этил-бензо[b] тиофен-3- сульфонилхлорида (1.2 ммоль, 0.31 г) и ТГФ (7 мл). Перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 0.24 г (60%) кристаллического твердого вещества, т.пл. 118.5-120oC. ПРИМЕР 200
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- бензилбензо[b]тиофен-3-сульфонамид
А. 2-Бензилбензо[b]тиофен
2-Бензилбензо[b]тиофен был получен по методу, описанному в Примере 40А с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), трет- BuLi (1.7 М, 11.2 ммоль, 6.6 мл), бензилбромида (10.2 ммоль, 1.3 мл) и ТГФ (20 мл). Флеш-хроматография (гексан) привела к получению 0.66 г (39%) желтого твердого вещества. В. 2-Бензилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид
2-Бензилбензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с использованием ДМФ (5.4 ммоль, 0.41 мл), сульфурилхлорида (4.6 ммоль. 0.37 мл) и 2- бензилбензо[b]тиофена. Флеш-хроматография (5% этил ацетат/гексан) привела к получению 0.55 г (64%) желтого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-бензилбензо[b]тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-бензилбензо[b] тиофен-3- cульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.177 г), NaH (2.5 ммоль, 100 мг), 2-бензилбензо[b] тиофен-3- сульфонилхлорида (1.2 ммоль, 0.39г) и ТГФ (7 мл). Флеш- хроматография (5% метанол/хлороформ), а затем перекристаллизация из хлороформа и гексана привели к получению 0.11 г (24%) кристаллического твердого вещества, т.пл. 120-123oC. ПРИМЕР 201
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-бутилбензо[b]тиофен-3- cульфонамид
А. 2-Бутилбензо[b]тиофен
2-н-Бутилбензо[b]тиофен был получен по методу, описанному в Примере 40А, с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), т- BuLi (1.7 М, 9.7 ммоль, 5.7 мл), 1-бромбутана (9.7 ммоль, 1.0 мл), ТГФ (20 мл). Было выделено 0.65г (46%) желтой жидкости. В. 2-н-Бутилбензо[b]тиофен-3-сульфонил хлорид
2-н-Бутилбензо[b] тиофен-3-сульфонил хлорид был получен по методу, описанному в Пример 40В с применением ДМФ (6.6 ммоль, 0.51 мл), сульфурил хлорида (5.6 ммоль, 0.45 мл) и 2-н-бутилбензо[b]тиофена (3.3 ммоль, 0.63 г). Флеш-хроматография (2% этилацетат/гексан) привела к получению 0.68 г (71%) оранжевого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-н-бутилбензо[b]тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-н-бутилбензо[b] тиофен-3- сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с применением 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.177 г), NaH (2.5 ммоль, 100 мг), 2-н-бутилбензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорида (1.2 ммоль, 0.35 г) и ТГФ (6 мл). Перекристаллизация из этилацетата и гексана привела к получению желтого твердого вещества, т.пл. 124.5-126oC. ПРИМЕР 202
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-н-пpопилбензо[b]тиофен-3- cульфонамид
А. 2-н-пропилбензо[b]тиофен
2-н-Пропилбензо[b] тиофен был получен по методу, описанному в Примере 40А, с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, Lо г), т- BuLi (1.7 М, 9.7 ммоль, 5.7 мл), н-бромпропана (9.7 ммоль, 0.88 мл) и ТГФ (20 мл). Было выделено 1.11 г (85%) светло-желтой жидкости. В. 2-пропилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид
2-Пропилбензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с применением ДМФ (3.6 ммоль, 0.28 мл), сульфурилхлорида (3.1 ммоль, 0.25 мл) и 2- пропилбензо[b]тиофена (1.8 ммоль, 0.32 г). Флеш-хроматография (3% этилацетата/гексан) привела к получению 0.28 г (56%) желтого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-н-пропилбензо[b] тиофен-3- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-н-пропилбензо[b]тиофен-3- сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (0.68 ммоль, 0.12 г) NaH (1.7 ммоль, 6.8 мг), 2-н-пропилбензо[b] тиофен-3-сульфонил хлорида (0.82 ммоль, 0.23 г) и ТГФ (3 мл). Перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 0.19 г (67%) желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 136-138oC. ПРИМЕР 203
N-(4-Бром-3-[четил-5-изоксазолил)-2-изопропилбензо[b] тиофен-3- сульфонамид
А. 2-изо-пропилбензо[b]тиофен
2-изопропилбензо[b] тиофен был получен по методу, описанному в Примере 40А, с использованием бензо[b] тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), t-BuLi (1.7 М, 11.2 ммоль, 6.6 мл), 2-иодпропана (11.2 ммоль, 1.12 мл) и ТГФ (20 мл) с выдерживанием при комнатной температуре в течение 24 час. Он был выделен в виде желтого масла (1.11 г, 85%-ный выход). В. 2-изопропилбензо[b]тиофен-3-сульфонил хлорид
2-изопропилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с использованием ДМФ (5.2 ммоль, 0.40 мл), сульфурилхлорида (4.2 ммоль, 0.34 мл) и 2- изопропилбензо[b]тиофена (2.1 ммоль, 0.37 г). Флеш-хроматография (1% этилацетат/гексан) привела к получению 0.17 г (29%) желтого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-изопропилбензо[b] тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-изопропилбензо[b] тиофен-3- сульфонамид был получен по методу, описанному в Пример 41, с использованием 4-бром-З-метил-5-аминоизоксазола (0.55 ммоль, 9.7 мг), NaH (1.4 ммоль, 5.5 мг), 2-изопропилбензо[b] тиофен-3- сульфонилхлорида (0.60 ммоль, 0.17 г) и ТГФ (2 мл). Перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 89 мг (39%) кристаллического твердого вещества, т.пл. 157.5-159oC. ПРИМЕР 204
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-этилбензил)бензо[b] -тиофен- 3-сульфонамид
- (2-бензо[b]тиофен)-4-этилбензиловый спирт- (2-Бензо[b] тиофен)-4-этилбензиловый спирт был получен по методу, описанному в Примере 40А, с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 r), T-BuLi (9.7 ммоль, 1.7 М, 5.7 мл), 4- этилбензальдегида (8.9 ммоль, 1.22 мл) и ТГФ (20 мл). Флеш- хроматография (10% этил ацетат/гексан) привела к получению 1.79 г (89%) желтого твердого вещества. В. 2-(4-этилбензил)бензо[b]тиофенК раствору
- (2-бензо[b]тиофен)-4-этилбензилового спирта (4.0 ммоль, 1.1 г), триэтилсилана (4.4 ммоль, 0.11 мл) и CH2Cl2 (20 мл) при 0oC была добавлена ТФУ (8.1 ммоль, 0.62 мл). Раствор выдерживали 30 мин при 0oC, затем разбавляли эфиром (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO4), профильтровывали и концентрировали. Флеш-хроматография (2% этил ацетат/гексан) привела к получению 0.69 г (68%) белого твердого вещества. С. 2-(4-Этилбензил)бензо[b]тиофен-3-сульфонил хлорид2-(4-Этилбензил)бензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с использованием ДМФ (5,4 ммоль, 0.42 мл), сульфурилхлорида (4.6 ммоль, 0.37 мл) и 2-(4- этилбензил)бензо[b]тиофена (2.7 ммоль, 0.69 г). Флеш- хроматография (2% этилацетат/гексан) привела к получению 0.43 г (45%) оранжевого твердого вещества. D. N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-(4-этилбензил)бензо [b]-тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-этилбензил)бензо[b] - тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.177 г), NaH (2.5 ммоль, 100 мг), 2-(4-этилбензил)бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорида (1.2 ммоль, 0.42 г) и ТГФ (6 мл). Флеш-хроматография (50% этилацетат/гексан), а затем перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 0.21 г (43%) твердого вещества, т.пл. 128-130oC. ПРИМЕР 205
N-(4-Бpом-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)бензилl- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид
1 А.
- (2-бензо[b]тиенил)-3,4-(метилендиокси)бензиловый спирт- (2-Бензо[b]тиенил)-3,4-(метилендиокcи)бензиловый спирт был получен по методу, описанному в Примере 40А, с использованием бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), т-BuLi (1.7 М, 9.7 ммоль, 5.7 мл), пиперонала (8.9 ммоль, 1.0 г) и ТГФ (20 мл). Флеш-хроматография (20% этилацетат/гексан) привела к получению 1.6 г (74%) желтого твердого вещества. В. 2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[b]тиофен2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[b]тиофен был получен по методу, описанному в Примере 47В, с использованием 0oC
- (2- бензо[b]тиенил)-3,4-(метилендиокси)бензилового спирта (6.2 ммоль, 1.8 г), триэтилсилана (6.8 ммоль, 1.1 мл) CH2Cl2 (50 мл) и ТФУ (12.4 ммоль, 0.95 мл). Перекристаллизация из гексана привела к получению 1.2 г (73%) светло-оранжевого твердого вещества. С. 2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[b]тиофен-3- сульфонилхлорид2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с использованием ДМФ (9.1 ммоль, 0.70 мл), сульфурилхлорида (7.7 ммоль, 0.62 мл) и 2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[b]тиофена (4.6 ммоль, 1.2 г). Флеш-хроматография (5% этил ацетат/гексан) привела к получению 0.71 г (42%) светло-желтого твердого вещества. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) бензил] -бензо[b]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)- 2-[3,4-(метилендиокcи)бензил]-бензо[b] тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4- бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.177 г), NaH (2.5 ммоль, 100 мг), 2-[3,4-(метилендиокси)бензил]бензо[b]тиофен-3- сульфонилхлорида (1.1 ммоль, 0.40 г) и ТГФ (7 мл). Флеш- хроматография (50% этилацетат/гексан, а затем перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 0.23 г (45%) кристаллического твердого вещества, т.пл. 164-165oC. ПРИМЕР 206
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4- сульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,1,3-тиадиазол-4-сульфонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в Примере 39. Технический продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 177-179oC, выход 34%. ПРИМЕР 207
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-1-метилиндол-2- cульфонамид
А. 2-Метилиндол-2-сульфонилхлорид
2-Метилиндол-2-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 34, с использованием 1-метилиндола (7.8 ммоль, 1.0 мл), t-BuLi (1.7 М, 9.4 ммоль, 5.5 мл), двуокиси серы, NCS (8.6 ммоль, 1.2 г) и ТГФ (15 мл). Флеш-хроматография (2% этилацетат/гексан) привела к получению 0.66 г (36%) желтого твердого вещества. В. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-метилиндол-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-метилиндол-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.18 г), NaH (2.5 ммоль, 60 мг), 1-метилиндол-2-сульфонилхлорида (1.2 ммоль, 0.26 г) и ТГФ (7 мл). Перекристаллизация из хлороформа и гексана привела к получению 0.28 г (77%) коричневого твердого вещества, т.пл. 132- 134oC. ПРИМЕР 208
N-(3,4-Диметил-5-изокcазолил)-2-дибензофуpанcульфонамид
А. 2-Дибензофурансульфонилхлорид
2-Дибензофурансульфоновая кислота (12.8 ммоль) была нагрета до 70oC с оксихлоридом фосфора (1.30 мл, 14.0 моль) в течение 2 ч. Избыток оксихлорида фосфора был удален при пониженном давлении. Остаток был разложен ледяной водой и экстрагирован этилацетатом. Экстракт был промыт 5% раствором бикарбоната натрия, высушены над безводным сульфатом магния и сконцентрирован с получением 2.9 г неочищенного 2-дибензо-фурансульфонилхлорида. В. N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-дибензофурансульфонамид
2-Бензофурансульфонилхлорид, полученный на стадии (а), был добавлен к раствору 5-амино-3.4-диметилизоксазола (250 мг, 2.2 ммоль) и 4-(диметил)-аминопиридина (5 мг) в сухом пиридине (2.0 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч. Пиридин был удален при пониженном давлении, и остаток был разделен между водой и этилацетатом. Органический слой был промыт 1Н HCl (2 х 25 мл), рассолом (25 мл) и высушен над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получился маслянистый остаток, который после очистки с помощью колоночной хроматографии над силикагелем (1% метанол в хлороформе как элюент) привел к получению белого твердого вещества (с 32%-ным выходом). Очистку производили перекристаллизацией из смеси хлороформ/гексан с получением белого "хлопкоподобного" твердого вещества, т.пл. 173-175oC (разл). ПРИМЕР 209
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-12-(3,4-метилендиокcи) фенил] этокcи-карбонил-З-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[2-(3,4-метилендиокcи) фенил] этокcи-карбонил-З-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 97, с тем исключением, что 2-(3,4- метилендиокси)фенилэтанол был использован вместо сесамола. Конечный продукт был получен с помощью очистки посредством ВЭЖХ в виде желтого масла, (500 мг, 25%-ный выход). ПРИМЕР 210
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилтиофен-3-сульфонамид
А. 3-Бром-2-фенилтиофен
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (400 мг), Na2CО3 (4 М, 80 мл, 320 ммоль) и фенилборная кислота (3.81 г, 30.3 ммоль) в виде раствора в этаноле (80 мл) были последовательно добавлены к раствору 2,3-дибромтиофена (7.33 г, 30.3 ммоль) в бензоле (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Водный слой неочищенной смеси был удален, а органический слой был разбавлен Et2O (200 мл), промыт 1 H NaOH (2 х 150 мл), и был высушен (MgSO4), профильтрован, и растворитель был выпарен. Остаток был хроматографирован с использованием гексана как элюента с получением 3-бром-2-фенилтиофен как светлого масла (3.31 г, с 47%-ным выходом). В. 2-Фенилтиофен-3-сульфонилхлорид
n-BuLi (2.38 М, 1 1.5 мл, 27.28 ммоль) был медленно добавлен к раствору 3-бром-2-фенил-тиофена (22.73 ммоль) в эфире (50 мл) при 0oC. Реакцию проводили при 0oC в течение 1 ч. SO2 был пропущен через смесь в течение 15 мин при 0oC, после чего добавляли NCS (3.95 г, 29.55 ммоль) в виде суспензии в ТТФ (20 мл). Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографин (гексан) с получением 2-фенилтиофен-3-сульфонилхлорида в виде белого твердого вещества (1.23 г, с 34%-ным выходом). С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилтиофен-3- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенил-тиофен-3-сульфонамид был получен из 2-фенил-3-тиофенсульфонилхлорида с использованием метода, описанного в Примере 1. Продукт был очищен ВЭЖХ, с 77%-ным выходом, в виде красноватого твердого вещества, т. пл. 86-89oC. ПРИМЕР 211
3-Фенокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
А. 3-Фенокситиофен. Хлорид меди (3.08 г, 31.1 ммоль) и фенилол (8.78 г, 93.3 ммоль) были последовательно добавлены к раствору 3-бромтиофена (5.06 г, 31.1 ммоль) в пиридине (150 мл). Затем медленно добавили гидрид натрия (3.73 г, 93.3 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционная смесь была нагрета и перегонялась с обратным холодильником в течение 20 часов в атмосфере аргона. Пиридин был удален при пониженном давлении. Остаток был разбавлен Et2O (200 мл) и промыт 1 Н NaOH (3 х 100 мл), 1 H HCl (2 x 150 мл) и 1 Н NaOH (150 мл). Органический слой был высушен (MgSO4), профильтрован и растворитель был выпарен. Остаток был подвергнут хроматографии с использованием гексана, с получением 3-фенокситиофена в виде светлого масла (4.0 г, с 74%-ным выходом). В. 3-Фенокситиофен-2-сульфонилхлорид
BuLi (2.38 М, 11.5 мл, 27.28 ммоль) был медленно добавлен к раствору 3-фенокситиофена (4.0 г, 22.73 ммоль) в эфире (50 мл) при t 0oC. Реакцию проводили при 0oC в течение 1 ч. SO2 барботировали через смесь в течение 15 мин при 0oC, после чего добавляли NCS (3.95 г, 29.55 ммоль) в виде суспензии в ТГФ (20 мл). Смесь разогревалась до 25oC и выдерживалась в течение более 2 час. Осадок отфильтровывали, а фильтрат концентрировали и хроматографировали (гексан) с получением З-фенокситиофен-2- сульфонил хлорида в виде желтоватого твердого вещества (1.03 г, с 17%-ным выходом). С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенокситиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенокситиофен-2- сульфонамид был получен из 3-фенокситиофен-2-сульфонилхлорида и 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола с использованием способа, описанного в Примере 1. Продукт перекрнсталлнзовывалн из смеси ацетонитрил/H2O с получением твердого вещества с т.пл. 121-123oC, 61%-ным выходом. ПРИМЕР 212
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4-изопpопилфенил) аминокаpбонил] -тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4- изопpопилфенил)аминокаpбонил] -тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-изопропиланилина с 19%-ным выходом. Технический продукт пропускали через колонку, заполненную силикагелем, с использованием этилацетата в виде элюента. Он был подвергнут дальнейшей очистке с применением ВЭЖХ (5% CH3CN - 100% CH3CN в течение 30 мин), с получением твердого вещества. ПРИМЕР 213
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-втор-бутилфенил)амино- карбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4-втоp- бутилфенил)аминокаpбонил] -тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-втор-бутиланилина с 25%-ным выходом. Технический продукт был пропущен через колоночный силикагель с использованием этилацетата как элюента. Он был подвергнут дальнейшей очистке с использованием ВЭЖХ (5% CH3CN - 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т.пл. 205 - 208oC. ПРИМЕР 214
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-трет-бутилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[N-(4-тpет-бутилфенил)- аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-третбутиланилина с 28%-ным выходом. Технический продукт был пропущен через колоночный силикагель с использованием этилацетата как элюента. Дальнейшая очистка производилась ВЭЖХ (5% CH3CN на 100% CH3CN в течение 30 мин.) Было получено твердое вещество, т.пл. 76 - 86oC. ПРИМЕР 215
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-бутилфенил) аминокарбонил] -тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4- бутилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбоксил)тиофен-3-сульфонамида и 4-бутиланилина с 18%-ным выходом. Технический продукт был пропущен через колоночный силикагель с использованием этилацетата в качестве элюента. Дальнейшая очистка производилась ВЭЖХ (5% CH3CN на 100% CH3CN в течение 30 мин. ). Было получено твердое вещество. ПРИМЕР 216
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)тиазол-2-cульфонамид
А. Тиазол-2-сульфонилхлорид
Тиазол (0.51 г, 6 ммоль) растворили в ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78oC в атмосфере аргона. н-Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 2.4 мл, 6 ммоль) был добавлен по каплям при постоянном перемешивании. Полученную реакционную смесь выдерживали при -78oC в течение 40 мин. Двуокись серы барботировали через реакционную смесь в течение 15 мин при -78oC. Реакционную смесь медленно разогревалась до комнатной температуры, ее выдерживали в течение 30 мин. После добавления NCS выдерживание продолжили в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению сырого продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии, с использованием гексана в качестве элюента, с получением тиазол-2- сульфонилхлорида в виде жидкости (0.6 г, с 4%-ным выходом). В. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и тиазол-2-сульфонилхлорида с 57%-ным выходом. Он был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN на 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т.пл. 175 - 177oC. ПРИМЕР 217
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола и тиазол-2-сульфонилхлорида с 33%-ным выходом. Он был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN на 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т.пл. 171-173oC. ПРИМЕР 218
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)тиазол-2-cульфонамид
N-(3,4- метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 14, из 5-амино-3,4-диметилизоксазола и тиазол-2-сульфонилхлорида с 37%-ным выходом. Он был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN на 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества, т.пл. 118-120oC. ПРИМЕР 219
5-бензил-N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
А. 1-(2-Тиенил)бензиловый спирт
Борогидрид натрия (0.37 г, 10 ммоль) был добавлен к 2-бензоилтиофену (1.88 г, 10 ммоль), растворенному в смеси метанол/ТТФ (отношение 1:10, 11 мл). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разлагали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным MgSO4. После удаления растворителя получили 1-(2-тиенил)бензиловый спирт в виде твердого вещества (1.75 г, с 92%-ным выходом). В. 2-Бензилтиофен
К раствору 1-(2-тиенил)бензилового спирта в пиридине был добавлен уксусный ангидрид (5 мл). Полученный раствор выдерживали при 70oC в течение 3 ч. Затем добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Она была экстрагирована этилацетатом (2 х 50 мл), и объединенные органические слои были высушены над безводным MgSO4. После удаления растворителя получили неочищенный продукт, который был очищен пропусканием через силикагель с использованием смеси 3:1 гексан/этилацетат. Получили 1 -(2-тиенил)бензилацетат. Раствор 1-(2-тиенил)бензилацетата в ТГФ (5 мл) был осторожно добавлен к сухому жидкому аммиаку (100 мл). Металлический литий добавляли небольшими порциями до тех пор, пока не установится голубая окраска. Получившуюся реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин, реакция была остановлена добавлением твердого хлорида аммония. Остаток после полного выпаривания жидкого аммиака растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (2 х 30 мл). Объединенные органические слои были высушены над MgSO4 и профильтрованы. После удаления растворителя получили неочищенный продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием гексана в качестве элюента. Был получен 2-бензилтиофен (1.2 г. 68%-ным выходом). С. 5-Бензилтиофен-2-сульфонил хлорид
К раствору 2-бензилтиофена (0.875 г, 5 ммоль) в хлороформе (2 мл) при 0oC была добавлена по каплям хлорсульфоновая кислота, и реакцию проводили при 0oC в течение 30 мин. Реакционную смесь разлагали выливанием в измельченный лед (20 г). Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над MgSO4 и фильтровали. Растворитель был удален при пониженном давлении с получением 5- бензилтиофен-2-сульфоновой кислоты. Пентахлорид фосфора (2.08 г, 40 ммоль) был добавлен к раствору 5-бензилтиофен-2-сульфоновой кислоты в оксихлориде фосфора (6.0 г, 40 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь выдерживали при 50oC в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в измельченный лед (50 г) и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием 3%-ного раствора этилацетата в гексане. Получили 2-бензилтиофен-5-сульфонилхлорид (0.6 г, с 39%-ным выходом). D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензилтиофен-2- сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензилтиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 5-бензил-2-тиофенсульфонилхлорида с 22%-ным выходом. Продукт был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN по отношению к 100% CH3CN в течение 30 мин.) с получением твердого вещества, т.пл. 49 - 50oC. ПРИМЕР 220
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-3-фенилэтилтиофен-2- cульфонамид
А. 1-(3-Тиенил)фенилэтиловый спирт
Бензилбромид, растворенный в эфире (30 мл) (25.65 г, 150 ммоль), добавляли по каплям в течение 8 ч к суспензии магния (3.6 г, 150 ммоль) в эфире (75 мл). Получившуюся смесь охлаждали до - 10oC. Затем добавляли 3-тиофенкарбоксиальдегид в эфире (45 мл) в течение 30 мин, и получившуюся реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0oC и разлагали добавлением 0.1 Н HCl. Эфирный слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои были высушены над MgSO4 и профильтрованы. После удаления растворителя получили 1-(3- тиенил)фенилэтиловый спирт (16 г, с 78%-ным выходом). В. 1-(3-Тиенил)фенилэтилацетат
1-(3-Тиенил)фенилэтиловый спирт (10 г, 49 ммоль) был растворен в смеси состава 2:1 (пиридин и уксусный ангидрид) (50 мл). Получившуюся смесь выдерживали при 80oC в течение 4 ч. Избыток смеси пиридина и уксусного ангидрида удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (100 мл). Он был экстрагирован метиленхлоридом (3 х 75 мл), и объединенные органические слои были высушены над MgSO4 и профильтрованы. После удаления растворителя получили 1-(3-тиенил)фенилэтилацетат (10.2 г, с 84%-ным выходом). С. 3-Фенилэтилтиофен
1-(3-тиенил)фенилэтилацетат, растворенный в ТГФ (20 мл), был осторожно добавлен к сухому жидкому аммиаку (300 мл). Затем добавляли небольшими порциями металлический литий до тех пор, пока не установилась голубая окраска. Получившуюся реакционную смесь выдерживали в течение 30 мин, и реакция была остановлена добавлением твердого хлорида аммония. Остаток после полного выпаривания жидкого аммиака был растворен в воде (100 мл) и экстрагирован метиленхлоридом (4 х 50 мл). Объединенные органические слои был высушены над MgSO4 и профильтрованы. После удаления растворителя получили неочищенный продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием гексана, а затем смеси этилацетата в гексане в качестве элюента. Получили 3-фенилэтилтиофен (3.2 г, 34%-ный выход) и 1-(3- тиенил)фенилэтилацетат (исходный материал, 7 г). D. 3-Фенилэтилтиофен-2-сульфонил хлорид и 4-фенилэтилтиофен- 2-сульфонил хлорид
3-Фенилэтилтиофен (0.94 г, 5 ммоль) был растворен в ТГФ (12 мл) и охлажден до -78oC в атмосфере аргона, n-бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 4.4 мл, 5.5 ммоль) был добавлен по каплям при постоянном выдерживании в атмосфере аргона. Получившуюся реакционную смесь выдерживали при -10oC - 0oC в течение 3 ч, охлаждали до -78oC и барботировали двуокись серы через реакционную смесь в течение 15 мин. Температура реакционной смеси медленно достигала комнатной температуры, и выдерживание продолжали в течение 30 мин. Был добавлен NCS (1 г) и выдерживание продолжили в течение 1 ч. Реакционная смесь была разбавлена водой (50 мл), экстрагирована хлористым метиленом (2 х 50 мл) и объединенные органические слои были высушены над безводным MgSO4. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии, с использованием 0.2% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 3-фенилэтил-2- тиофенсульфонилхлорида (0.06 г, 4%-ным выходом) и 4-фенилэтил-2- тиофенсульфонилхлорид (0.72 г, 45%-ный выход). Е. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенилэтилтиофен-2- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-3-фенилэтилтиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазоале и 3-фенилэтил-2- тиофенсульфонилхлорида с 48%-ным выходом. Он был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN к 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества. ПРИМЕР 221
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенилэтилтиофен-2- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-4-фенилэтилтиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-фенилэтил-2- тиофенсульфонилхлорида с 32%-ным выходом. Он был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN к 100% CH3CN в течение 30 мин.) с получением смолы. ПРИМЕР 222
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен- 2-сульфонамид
А. 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид
Хлорсульфоновая кислота была добавлена по каплям в течение 20 мин к холодному раствору (-78oC) 2-бромтиофена (16.3 г, 100 ммоль) в хлористом метилене (50 мл). После полного добавления хлорсульфоновой кислоты холодную баню удалили. Реакционной смеси было позволено достичь комнатной температуры, после чего ее медленно (2 ч), добавляли по каплям в измельченный лед (1000 г), и экстрагировали хлористым метиленом (4 х 100 мл). Объединенные органические слои был высушены над MgSO4, профильтрованы, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Он был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием гексана как элюента. Был получен 5-бромтиофен-2-сульфонил хлорид (22 г, с 75%-ным выходом). В. N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол
N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол был получен так же, как описано в Примере 33А, из 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида и пиррола с 88%-ным выходом. Он был очищен перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве растворителя. С. 3-Метоксифенилборная кислота
3-Метоксифенилборная кислота была получена так же, как описано в Примере 33В, из 3-броманазола и триизопропилбората с 82%-ным выходом. Он был использован в следующей стадии с без какой-либо дальнейшей очистки. D. N-[5-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 3-метоксифенилборной кислоты и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола с 93%-ным выходом. Он был очищен перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этил ацетат как растворителя. E. 5-(3-Метоксифенил)тиофен-2-сульфонилхлорид
К суспензии N-[5-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррола (1.4 г, 4.5 ммоль) в этаноле (15 мл) был добавлен 6 Н раствор гидроксида натрия (15 мл), и полученная реакционная смесь перегонялась с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Этанол был удален при пониженном давлении, и полученный осадок был профильтрован и высушен под вакуумом (1.1 г, 91%-ный выход). Пентахлорид фосфора (2.08 г, 10 ммоль) был добавлен к суспензии натриевой соли сульфоновой кислоты (0,62 г, 2.5 ммоль) (получено в предыдущей стадии) в оксихлориде фосфора (0.93 мл, 10 ммоль), и полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Она была разложена посредством добавления к измельченному льду, и продукт был экстрагирован с применением метиленхлорида (2 х 50 мл). Объединенные органические слои были высушены над MgSO4 и профильтрованы. После удаления растворителя получили технический продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% этилацетата в гексане с получением 5-(3-метоксифенил)тиофен-2- сульфонилхлорида (0.51 г, 75%). F. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-(3-метоксифенил)тиофен-2- сульфонил хлорида с 48%-ным выходом. Он был очищен с применением ВЭЖХ (5% CH3CN к 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества. ПРИМЕР 223
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-метилфуpанил)тиофен- 2-сульфонамид
А. N-(пиppол)-5-(2-метилфуpанил)тиофен-2-cульфонамид
т-BuLi (1.7 M раствор в гексане, 7.9 мл, 14.6 ммоль) был добавлен по каплям при постоянном выдерживании в атмосфере азота к раствору 2-метилфурана (1.0 г, 12 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78oC. Раствор был затем нагрет до -10oC, и выдерживание продолжили в течение 45 мин. Раствор был затем добавлен к раствору хлорида цинка (27 мл 0.5 М раствора в ТГФ) при -30oC, и затем нагрет до комнатной температуры; выдерживание продолжали в течение 1 ч. Получился светло- желтый раствор. Раствор был затем переведен в атмосфере азота в раствор N-(пиррол)-5-бромтиофен-2-сульфонамида (Пример 33А, 3.5 г, 12 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (693 мг, 0.6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78oC. Раствор был затем нагрет до комнатной температуры, и выдерживался в течение 2 часов. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% этилацетата привела к получению 680 мг N-(пиррол)-5-(2- метилфуранил)тиофен-2-сульфонамида в виде желтого порошка (с 19%-ным выходом). В. 2-(2-метилфуранил)тиофен-5-сульфонилхлорид
2-(2- метилфуранил)тиофен-5-сульфонилхлорид был получен так же, как описано в Примере 33D, из N-(пиррол)-5-(2-метилфуранил)тиофен-2- сульфонамида (300 мг, 1.02 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению 145 мг (53%) сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества. С. N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-метил-фуpанил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-метил-фуранил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-(2-метилфуранил)-тиофен-5-сульфонилхлорида (55 мг, 0.21 ммоль) с применением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (41 мг, 0.21 ммоль), после очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, привела к получению 45 мг чистого сульфонамида в виде коричневого полутвердого вещества, с 54%-ным выходом, т.пл. 123-124oC. ПРИМЕР 224
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксифенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-15-(4-метокcифенил)тиофен-2-cульфонил]пиppол
N-[5-(4-метокcифенил)тиофен-2-cульфонил] пиppол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 4-метоксифенилборной кислоты и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола. Перекристаллизация с использованием смеси гексан/этилацетат привела к получению твердого вещества с количественным выходом. В. 5-хлорсульфонил-2-(4-метоксифенил)тиофен
Раствор N-[5-(4-метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррола (1.4 г, 4.5 ммоль) был суспендирован в этаноле (15 мл). Был добавлен 6Н раствор гидроксида натрия, и получившуюся суспензию перегоняли с обратным холодильником в течение 14 ч с получением светлого раствора. Он был охлажден до комнатной температуры. Этанол удаляли при пониженном давлении. При стоянии при комнатной температуре образовался осадок, который был профильтрован и промыт метиленхлоридом и высушен под вакуумом с получением твердого вещества (1.2 г, 91%). Твердое вещество (0.67 г, 2.5 ммоль) было суспендировано в оксихлориде фосфора (0.92 мл, 10 ммоль) и был добавлен пентахлорид фосфора (2.08 г, 10 ммоль). Получившуюся смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разлагали выливанием на измельченный лед (50 г). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл), и объединенные органические слои был высушены над MgSO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получили неочищенный продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% EtOAc в гексане в качестве растворителя, с получением 5-хлорсульфонил-2-(4-метоксифенил)-тиофена (530 мг, 86%). С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксифенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксифенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4-метоксифенил)тиофена с 5-амино-4-бром-3- метилизоксазолом привела к получению N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-5-(4-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид с 50%-ным выходом, т.пл. 128-130oC. ПРИМЕР 225
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(3-тиенил)тиофен-2- cульфонамид
А. 3-Тиофенборная кислота
n-Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 20 мл, 50 ммоль) был добавлен по каплям к раствору З-бромтиофена (8.15 г, 50 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78oC в атмосфере аргона. Получившийся раствор выдерживали при -78oC в течение 45 мин, а затем добавляли к раствору триизопропилбората (9.4 г, 50 ммоль) в ТГФ при -78oC в течение 30 мин через стальную воронку. Получившуюся реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 12 ч и разлагали добавлением 100 мл 1Н HCl. Водный слой был экстрагирован эфиром (2 х 100 мл) и объединенные органические слои были экстрагированы 1 М NaOH (3 х 30 мл), водный экстракт был подкислен концентрированной HCl до pH 2, и экстрагирован эфиром (3 х 50 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали один раз водой, высушивали над MgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя получили 3-тиенилборную кислоту в виде твердого вещества (5.2 г с 80%-ным выходом). В. N-[5-(3-тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(3-тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 3-тиенилборной кислоты и N-(5- бромтиофен-2-сульфонил)пиррола с количественным выходом. Он был очищен перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этилацетат как растворитель. С. 5-(3-Тиенил)тиофен-2-сульфонилхлорид
5-(3-тиенил)тиофен-2-сульфонилхлорид был получен так же, как описано в Примере 64Е, из N-[5-(4-метоксифенил)тиофен-2- сульфонил]пиррола с 74%-ным выходом. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-тиенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-тиенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 5- амино-4-бром-3-метилизоксазола и 5-(3-тиенил)тиофен-2- сульфонилхлорида с 40%-ным выходом. Он был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN к 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением твердого вещества. ПРИМЕР 226
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)фуран-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 1, с применением 5-амино- 4-бром-3-метилизоксазола (0.266 г, 1.5 ммоль), NaH (60% дисперсия в масле) (0.15 г, 3.8 ммоль) и фуран-2-сульфонилхлорида (Пример 36А) (0.30 мг, 1.8 ммоль). Флеш-хроматография (50% EtOAc/гексан) и перекристаллизация из CHCl3 и гексана привела к получению 90 мг (с 20%-ным выходом) светло-желтых кристаллов (т.пл. 117-119oC). ПРИМЕР 227
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(фенилтио)фуpан-2- cульфонамид
А. 2-(фенилтио)фуран
t-BuLi (1.7 M, 10 мл, 1.7 ммоль) был добавлен к раствору фурана (1.24 мл, 17 ммоль) в 20 мл ТГФ при -60oC. Через тридцать минут был добавлен через воронку дифенилдисульфид (3.7 г, 17 ммоль) в 8 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, затем разбавляли 150 мл эфира и промывали 3% NaOH (3 х 100 мл). Органический слой был высушен (MgSO4), профильтрован и сконцентрирован; было собрано 2.92 г (с 97%-ным выходом) светло-желтой жидкости. В. 5-фенилтиофуран-2-сульфонилхлорид
5-фенилтиофуран-2-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 34А, из 5-фенилтиофурана (1.5 г, 8.5 ммоль), т-BuLi (1.2 M, 8.9 ммоль, 5.3 мл) и NCS (1.14 г, 8.5 ммоль). Флеш-хроматография (5% EtOAc/гексан) привела к получению 1.61 г (с 69%-ным выходом) желто-оранжевой жидкости. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2- сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 1, с применением 4-бром-3-метил-2- аминоизоксазола (0.354 г, 2.0 ммоль), NaH (60% дисперсия в масле) (0.20 г, 5.0 ммоль) и 5- фенилтиофуран-2-сульфонилхлорида (0.66 г, 2.4 ммоль). Флеш-хроматография (50% EtOAc/гексан) и перекристаллизация из смеси CHCl3/гексан привела к получению 82 мг (с 10%-ным выходом) серого твердого вещества (т.пл. 90-91.5oC). ПРИМЕР 228
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-фенилфуpан-2-cульфонамид
А. 2-Фенилфуран
2-фенилфуран был получен по методу, описанному в Примере 32С, из 2-бромфурана (0.93 г, 6.3 ммоль), карбоната натрия (18 мл 2 М водного раствора), фенилборной кислоты (0.93 г, 7.6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.36 г, 0.32 ммоль). Флеш-хроматография с применением гексана привела к получению 0.79 г (с 87%-ным выходом) бесцветной жидкости. В. 5-фенилфуран-2-сульфонилхлорид
5-фенилфуран-2-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 34А, из 2-фенилфурана (0.79 г, 5.5 ммоль), t-BuLi (1.7 М, 6.0 ммоль, 3.6 мл) и NCS (0.73 г, 5.5 ммоль). Флеш хроматография (5% EtOAc/гексан) привела к получению 0.84 г (с 63%-ным выходом) светло-красного твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-фенилфуран-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-фенилфуран-2-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 1, с применением 4- бром-3-метил-2-аминоизоксазола (0.354 г, 2.0 ммоль), NaH (60% дисперсия в масле) (0.20 г, 5.0 ммоль) и 5-фенилфуран-2-сульфонил хлорида (0.58 г, 2.4 ммоль). Флеш-хроматография (50% EtOAc/гексан) и перекристаллизация из смеси CHCl3/гексан привела к получению 0.23 г (с 29%-ным выходом) светло-желтых кристаллов (т. пл. 124-126oC). ПРИМЕР 229
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изопропилфенил)тиофен- 2-сульфонамид
А. 4-Изопропилфенилборная кислота
4-Изопропилфенилборная кислота была получена так же, как описано в Примере 33В, из from 1-бром-4-этилбензола. Кислота была выделена в виде белого порошка с 63%-ным выходом, т.пл. 133-135oC. В. N-[5-(4-изопропилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(4-изопропилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол был получен так же, как описано в Примере 33С, из 4-изопропилфенилборной кислоты и N-(5-бромтиофен сульфонил)-пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% смеси этилацетат/гексан, привела к получению чистого сульфонамида в виде белого окрашенного твердого вещества с 84%-ным выходом, т.пл. 112-114oC. С. 5-хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен
5-хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D. Гидролиз 526 мг (1.59 ммоль) N-[5-(4- изопропилтиофен)-2-сульфонил] пиррола с применением 6Н гидроксида натрия с последующим хлорированием с использованием оксихлорида фосфора и пентахлорида фосфора привели к получению неочищенного сульфонилхлорид в виде черного масла. Флеш-колоночная хроматография над силикагелем с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению 262 мг (55%) чистого сульфонилхлорида в виде светло-коричневого масла. D. N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4- изопpопилфенил)тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изопропилфенил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4-изопропил)тиофена (260 мг, 0.87 ммоль) с 5- амино-4-бром-3-метилизоксазолом (161 мг, 0.91 ммоль) привела к получению после флеш-хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, коричневого твердого вещества (265 мг), которое было подвергнуто дальнейшей очистке с использованием препаративной ВЭЖХ. Получили чистый сульфонамид в виде светло-серого окрашенного твердого вещества, т.пл. 114-116oC. ПРИМЕР 230
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4-пpопилфенил)тиофен-2- cульфонамид
А. 1-бром-4-пропилбензол
Раствор 1-бромпропана (1.32 г, 0.6 ммоль) был добавлен по каплям при комнатной температуре со скоростью, достаточной для поддержания перегонки с обратным холодильником, к суспензии магния (258 мг, 12 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Суспензию выдерживали при комнатной температуре дополнительно в течение 30 мин с целью получения серого раствора, который был затем добавлен по каплям в течение 15 мин к смеси 1-иод-4-бромбензола (3.0 г, 10.6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) в 50 мл сухого бензола при комнатной температуре. Смесь выдерживали в течение 2 час, разбавляли 50 мл воды, затем органический слой был отделен, и водный слой был экстрагирован эфиром (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты были высушены и выпарены. Было получено 1.69 г (80%) светло-коричневого масла, которое было использовано в следующей стадии с дальнейшей очисткой. В. 4-Пропилфенилборная кислота
К суспензии опилок магния (217 мг, 8.9 ммоль) в 3 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавили кристалл иода с раствором 4-бромпропилбензола (1.69 г, 8.5 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы можно было поддерживать перегонку с обратным холодильником. Раствор дополнительно перегоняли с обратным холодильником в течение 0.5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли порциями в течение 10 мин к предварительно приготовленному раствору триметилбората (924 мг, 8.9 ммоль) в 4 мл сухого эфира при -78oC. Через 30 минут раствор был нагрет до комнатной температуры, и выдерживание продолжали в течение 90 мин. Реакция была прекращена добавлением 2 мл 10% раствора соляной кислоты. Тетрагидрофуран был удален при пониженном давлении, а остаток был экстрагирован диэтиловым эфиром (3 х 25 мл). Объединенные эфирные экстракты были экстрагированы 1 М NaOH (3 х 25 мл), и получившийся водный слой был подкислен до pH 2.0 с использованием 6N HCl, затем реэкстрагирован обратно в диэтиловый эфир (3 х 25 мл). Объединенные органические слои были промыты водой (1 х 25 мл), рассолом (1 х 25 мл) и высушены над сульфатом магния. Выпаривание растворителя привело к получению коричневого твердого вещества, которое было профильтровано через небольшой слой силикагеля с использованием 10% MeOH/CHCl3. После выпаривания осталось 448 мг (32%) коричневого твердого вещества, т.пл. 90-93oC. С. N-[5-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же, как описано в Примере 33С, из 4-пропилфенилборной кислоты и N- (5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% смеси этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида в виде белого твердого вещества с 55%-ным выходом, т.пл. 106-108oC. D. 5-хлорсульфонил-2-(4-пропилфенил)тиофен
5-хлорсульфонил-2-(4-пропилфенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D. В результате гидролиза 240 мг (0.73 ммоль) N-[5-(4-пропилфенилтиофен)-2-сульфонил] пиррола с применением 6Н NaOH с последующим хлорированием оксихлоридом фосфора и пентахлоридом фосфора был получен неочищенный сульфонилхлорид в виде зеленовато-коричневого масла. Флеш-хроматография над силикагелем с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению 83 мг (81%) чистого сульфонилхлорида в виде желтого масла. Е. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4-изопропил)тиофена (260 мг, 0.87 ммоль) с 5- амино-4-бром-3-метилизоксазолом (161 мг, 0.91 ммоль) привела к получению коричневого твердого вещества после флеш-хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3. Это вещество (76.1 мг) было подвергнуто дальнейшей очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с получением чистого сульфонамида в виде масла коричневатого цвета. ПРИМЕР 231
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4,5-триметоксибензил)- бензо[b]-тиофен-З-сульфонамид
А.
-(2-бензо[b]тиенил)-3,4,5-триметоксибензиловый спирт-(2-бензо[b] тиенил)-3,4,5-триметоксибензиловый спирт был получен так же, как описано в Примере 40А. Реакция бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), т-BuLi (1.7 m, 9.7 ммоль, 5.7 мл) и 3,4,5- триметоксибензальдегида (8.9 ммоль, 1.8 г) в ТГФ (20 мл) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием смеси 50% этилацетат/гексан, 2.4 г (97%) желто-белого твердого вещества. В. 2-(3,4,5-триметоксибензил)-бензо[b]тиофен2-(3,4,5- триметоксибензил)-бензо[b]тиофен был получен так же, как описано в Примере 47В. Реакция
- (2-бензо[b]тиенил)-3,4,5- триметоксибензилового спирта (4.5 ммоль, 1.5 г), триэтилсилана (5.0 ммоль, 0.80 мл), CH2Cl2 (50 мл) и TFA (9.1 ммоль, 0.70 мл) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием смеси 20% этил ацетат/гексан, 0.77 г (54%) белого твердого вещества. С. 2-(3,4,5-триметоксибензил)-бензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид 2-(3,4,5-триметоксибензил)-бензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен так же, как описано в Примере 40В. Реакция диметилформамида, (ДМФ; 4.8 ммоль, 0.40 мл), сульфурилхлорида (4.1 ммоль, 0.33 мл) и 2-(3,4,5-триметоксибензил)-бензо[b] тиофена (2.4 ммоль, 0.75 г) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием смеси 20% этилацетата/гексан, 0.29 г (30%) желто-оранжевого масла. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4,5-триметоксибензил)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамидN-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4,5-триметоксибензил)- бензо[b]тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 41. Реакция 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (0.55 ммоль, 97 мг), NaH (1.4 ммоль, 55 мг) и 2-(3,4,5-триметоксибензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорида (0.66 ммоль, 0.27 г) в ТГФ (2 мл) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием 50% смеси этилацетат/гексан и перекристаллизации из хлороформа и гексана, 94 мг коричневатого твердого вещества с т.пл.154-156oC. ПРИМЕР 232
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил) 2-этил-5-метилбензо[b] тиофен- 3-сульфонамид
А. 2-этил-5-метилбензо[b]тиофен
2-этил-5-метилбензо[b] тиофен был получен так же, как описано в Примере 40А. Реакция 5-метилбензо[b]тиофена (3.4 ммоль, 0.50 г), т-BuLi (1.7 М, 5.1 ммоль, 3.0 мл) и этил иодида (6.8 ммоль, 0.54 мл) в ТГФ (10 мл) привела к получению 0.58г (97%) светло-желтой жидкости. В. 2-этил-5-метилбензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид
2-этил-5-метилбензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен так же, как описано в Примере 40В. Реакция ДМФ (6.5 ммоль, 0.50 мл), сульфурилхлорида (5.5 ммоль, 0.44 мл) и 2-этил-5- метилбензо[b]тиофена (3.2 ммоль, 0.57 г) привела к получению, после флеш-хроматографии, с использованием смеси 2% этилацетат/гексан, 0.58 г (66%) оранжевого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-этил-5-метилбензо[b] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-этил-5- метилбензо[b]тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 41. Реакция 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.18 г), NaH (2.5 ммоль, 0.10 г), и 2-этил-5-метилбензо[b] тиофен-3- сульфонилхлорида (1.3 ммоль, 0.36 г) в ТГФ (6 мл) привела к получению, после перекристаллизации из хлороформа и гексана, 0.25 г (60%) светло-коричневого кристаллического твердого вещества, т.пл. 176-178oC. ПРИМЕР 233
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил]- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) бензил]-бензо[b] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 41. Реакция 4-хлор-3-метил-5- аминоизоксазола (0.61 ммоль, 81 мг), NaH (1.5 ммоль, 61 мг), и 2-[3,4-(метилендиокси)бензил] бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорида (0.74 ммоль, 0.27 г) в ТГФ (4 мл) привела к получению, после флеш- хроматографии с использованием 50% смеси этилацетат/гексан с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, 0.23 г (81%) светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 178-181oC. ПРИМЕР 234
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметоксибензил)-бензо [b] тиофен-3-сульфонамид
А.
- (2-бензо[b]тиенил)-3,4-диметилбензиловый спирт- (2-бензо[b] тиенил)-3,4-диметилбензиловый спирт был получен так же, как описано в Примере 40А. Реакция бензо[b]тиофен (7.5 ммоль, 1.0 г), т-BuLi (1.7 М, 97 ммоль, 5.7 мл) и 3,4- диметоксибензальдегида (8.9 ммоль, 1.5 г) в ТГФ (20 мл) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием смеси 30% этил ацетат/гексан, 2.25 г (> 100%) белого твердое "резиноподобного" вещества. В. 2-(3,4-диметоксибензил)бензо[b]тиофен2-(3,4-диметоксибензил)бензо[b] тиофен был получен так же, как описано в Примере 47В. Реакция
- (2-бензо[b]тиенил)-3-4- диметоксибензилового спирта (7.5 ммоль, 2.25 г), триэтилсилана (8.2 ммоль, 1.3 мл) и CH2Cl2 (20 мл) в ТФУ (15 ммоль, 1.2 мл) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием смеси 10% этилацетат/гексан, 1.77 г (84%) бесцветного масла. C. 2-(3,4-диметоксибензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид2-(3,4-диметоксибензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид был получен так же, как описано в Примере 40В. Реакция ДМФ (90 ммоль, 7 мл) и 2-(3.4-диметоксибензил)-бензо[b] тиофена (6.0 ммоль, 1.7 г) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием смеси 15% этилацетат/гексан, 1.24 г (54%) зеленого масла. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметоксибензил)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметоксибензил)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 41. Реакция 4-бром-З-метил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.18 г), NaH (2.5 ммоль, 60 мг), и 2-(3,4- диметоксибензил)бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорида (1.2 ммоль, 0.44 г) в ТГФ (6 мл), после перекристаллизации из хлороформа и гексана, привела к получению 0.42 г (80%) коричневого твердого вещества, т.пл. 151-153oC. ПРИМЕР 235
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(3,4-метилендиокси)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(3,4-метилендиокси)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 41. Реакция 3,4-диметил-5-аминоизоксазола (1.0 ммоль, 0.11 г), NaH (2.5 ммоль, 60 мг) и 2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -бензо[b] тиофен-3- сульфонилхлорида (1.1 ммоль, 0.40 г) в ТГФ (6 мл) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием 50% смеси этилацетат/гексан, с последующей перекристаллизацией из хлороформа и гексана, 0.35 г (79%) коричневатого твердого вещества, т.пл. 135-137oC. ПРИМЕР 236
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксибензил)бензо [b]тиофен-3-сульфонамид
А.
- (2-бензо[b]тиенил)-4-метилоксибензиловый спирт- (2-бензо[b]тиенил)-4-метилоксибензиловый спирт был получен по методу, описанному в Примере 40А, с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль. 1.0 г), т-BuLi (1.7 M, 10,4 ммоль, 6.1 мл), 4-метоксибензальдегида (8.9 ммоль, 1.1 мл) и ТГФ (20 мл). Флеш-хроматография (20% смесь этилацетат/гексан) привела к получению 1.75 г (87%) желтого твердого вещества. В. 2-(4-метилоксибензил)-бензо[b]тиофен2-(4-метилоксибензил)-бензо[b]тиофен был получен по методу, описанному в Пример 47В, из
- (2-бензо[b]тиенил)-4-метоксибензилового спирта (1.9 ммоль, 0.50 г), триэтилсилана (2.0 ммоль, 0.32 мл), CH2Cl2 (20 мл) и ТФУ (3.7 ммоль, 0.30 мл). Перекристаллизация с применением гексана и хлороформа привела к получению 0.40 (85%) розового твердого вещества. С. 2-(4-метоксибензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид2-(4-метоксибензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с использованием ДМФ (3.2 ммоль, 0.24 мл), сульфурилхлорида (2.7 ммоль, 0.22 мл) и 2- (4-метоксибензил)-бензо[b]тиофена (1.6 ммоль. 0.4 г). Флеш- хроматография с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению 0.19 г (33%) светло-желтого твердого вещества. D. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксибензил) бензо[b] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-(4-метокcибензил)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, из 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (0.48 ммоль, 85 мг), NaH (1.2 ммоль, 48 мг), 2-(4-метоксибензил)-бензо[b]тиофен-3- сульфонилхлорида (0.53 ммоль, 0.19 г) и ТГФ (3 мл). Флеш- хроматография (смесь 50% этилацетат/гексан) с последующей перекристаллизацией из метанола и воды привела к получению 46 мг (20%) белого кристаллического твердого вещества, т.пл. 120-122oC. ПРИМЕР 237
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-метоксибензил) бензо[b]тиофен-3-сульфонамид
А.
- (2-бензо[b]тнофен)-2-метоксибензиловый спирт- (2-Бензо[b] тиофен)-2-метоксибензиловый спирт был получен по методу, описанному в Примере 47А, из бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), т-BuLi (1.7 М, 9.7 ммоль, 5.7 мл), 2-метоксибензальдегида (8.9 ммоль, 1.1 мл) и ТГФ (20 мл). Флеш-хроматография (смесь 20% этилацетат/гексан) привела к получению 1.9 г (96%) желтого масла. В. 2-(2-Метоксибензил)-бензо[b]тиофен2-(2-Метоксибензил)-бензо[b] тиофен был получен по методу, описанному в Примере 47В, из
- (2-бензо[b]тиофен)-2-метоксибензилового спирта (7.1 ммоль, 1.9 г), триэтилсилана (7.9 ммоль, 1.3 мл) и CH2Cl2 (30 мл). При 0oC была добавлена ТФУ (14.3 ммоль, 1.1 мл). Флеш-хроматография (смесь 2% этилацетат/гексан) привела к получению 1.31 г (72%) желтого твердого вещества. С. 2-(2-метоксибензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонил хлорид2-(2-метоксибензил)-бензо[b] тиофен-3-сульфонил хлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с использованием сульфурилхлорида (8.4 ммоль, 0.7 мл), ДМФ (9.8 ммоль, 0.8 мл) и 2- (2-метоксибензил)-бензо[b]тиофена (4.9 ммоль, 1.25 г). Флеш- хроматография (смесь 2% этилацетат/гексан) привела к получению 0.94 г (54%) желтого твердого вещества. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-метоксибензил)- бензо[b]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-метоксибензил)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с применением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (1.0 ммоль, 0.18 г), NaH (2.5 ммоль, 100 мг), 2-(2-метоксибензил)- бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорида (1.4 ммоль, 0.49 г) и ТГФ (7 мл). Флеш-хроматография (смесь 50% этилацетат/гексан), с последующей перекристаллизацией из хлороформа и гексана привела к получению 0.30 г (61%) коричневого твердого вещества, т.пл. 80-84oC. ПРИМЕР 238
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(4-хлорбензил)-бензо[b] тиофен- 3-сульфонамид
А.
- (2-бензо[b]тиенил)-4-хлорбензиловый спирт- (2-бензо[b]тиенил)-4-хлорбензиловый спирт был получен по методу, описанному в Примере 40А, с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), т-BuLi (1.7 М, 9.7 ммоль, 5.7 мл), 4- хлорбензальдегида (9.7 ммоль, 1.4 г) и ТГФ (20 мл). Неочищенный материал (2.45 г) был подвергнут дальнейшей очистке. В. 2-(4-хлорбензил)бензо[b]тиофен2-(4- хлорбензил)бензо[b] тиофен был получен по методу, описанному в Примере 47В, с применением
- (2-бензо[b]тиофен)-4-хлорбензилового спирта (8.9 ммоль, 2.45 г), триэтилсилана (9.8 ммоль, 1.6 мл), CH2Cl2 (40 мл) и ТФУ (13.4 ммоль, 1.0 мл). Флеш-хроматография (смесь 1% этилацетат/гексан) привела к получению 1.3 г (67% - 2 стадии) белого твердого вещества. С. 2-(4-хлорбензил)бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлорид2-(4-хлорбензил)бензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В с применением ДМФ (70 ммоль, 5.4 мл), сульфурилхлорид (2.3 ммоль, 1.9 мл) и 2-(4-хлорбензил)- бензо[b]тиофен (4.6 ммоль, 1.2 г). Флеш хроматография (2% этилацетат/гексан) привела к получению 0.51 г (31%) оранжево-желтого масла. D. N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-(4-xлоpбензил)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(4-хлорбензил)-бензо[b] тиофен- 3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Пример 41, с применением 3,4-диметил-5-аминоизоксазола (1.2 ммоль, 1.4 г), NaH (3.0 ммоль, 73 мг), 2-(4-хлорбензил)-бензо[b] тиофен-3-сульфонилхлорида (1.4 ммоль, 0.50 г) и ТГФ (8 мл). Флеш-хроматография (смесь 50% этилацетат/гексан) с последующей перекристаллизацией из метанола и воды привела к получению 1.04 г (27%) желтого твердого вещества, т.пл. 100-102oC. ПРИМЕР 239
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-диметиламинобензил)бензо [b]тиофен-З-сульфонамид
А.
- (2-бензо[b]тиенил)-4-диметиламинобензиловый спирт- (2-бензо[b]тиенил)-4-диметиламинобензиловый спирт был получен по методу, описанному в Примере 40А, с применением бензо[b]тиофена (7.5 ммоль, 1.0 г), т-BuLi (1.7 М, 8.9 ммоль, 5.3 мл), 4-диметиламинобензальдегида (8.9 ммоль, 1.3 г) и ТГФ (20 мл). Технический продукт (2.4 г) был подвергнут дальнейшей очистке. В. 2-(4-диметиламинобензил)бензо[b]тиофен2-(4-диметиламинобензил)бензо[b]тиофен был получен по методу, описанному в Примере 47В, с применением
- 2- бензо[b]тиенил)-4-диметиламинобензилового спирта (7.5 ммоль, 2.1 г), триэтилсилана (2.8 ммоль, 1.3 мл), CH2Cl2 (50 мл) и ТФУ (11.2 ммоль, 0.9 мл). Флеш-хроматография (смесь 10% этилацетата/гексан) привела к получению 1.5 г (73% - две стадии) белого твердого вещества. С. 2-(4-диметиламинобензил)-бензо[b]тиофен-3-сульфонилхлоридХлорсульфоновая кислота (9.4 ммоль, 0.6 мл) была добавлена к 2-(4-диметиламинобензил)-бензо[b] тиофену (3.7 ммоль, 1.0 г) в CH2Cl2 (100 мл) при -78oC. Раствор выдерживали 20 мин при -78oC. Оксихлорид фосфора (11.2 ммоль, 1.0 мл) и пентахлорид фосфора (11.2 ммоль, 2.3 г) были добавлены в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и выдерживание продолжили в течение дополнительно 1.5 ч., после чего смесь разбавили с применением льда (> 200 мл), и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой тщательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (3 х 100 мл), затем высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Флеш-хроматография (смесь 5% этилацетат/гексан) привела к получению 0.61 г (45%) желтого твердого вещества. D. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-диметиламинобензил)- бензо[b] тиофен-З-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-диметиламинобензил)-бензо [b] тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с применением 4-хлор-3-метил-5-аминоизоксазола (0.52 ммоль, 69 мг), NaH (1.3 ммоль, 31 мг), 2-(4-диметиламинобензил)-бензо[b] тиофен- 3-сульфонилхлорида (0.58 ммоль, 0.21г) и ТГФ (4 мл). Флеш- хроматография (смесь 5% метанол/хлороформ) привела к получению 0.16 г (66%) желтого резиноподобного твердого вещества, т.пл. 105- 110oC. ПРИМЕР 240
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2,5-диметилфуpан-3- cульфонамид
А. 2.5-диметил-фуран-3-сульфонилхлорид
2,5-диметил-фуран-3-сульфонилхлорид был получен по методу, описанному в Примере 40В, с применением ДМФ (28 ммоль, 2.2 мл), сульфурилхлорида (24 ммоль, 1.9 мл) и 2,5-диметилфурана (14 ммоль, 1.5 мл). Флеш-хроматография (смесь 5% этилацетат/гексан) привела к получению 0.61 г (22%) желтой жидкости. В. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметил-фуран-3- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметил-фуран-3- сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с применением 4-бром-3-метил-5-амино-изоксазола (2.0 ммоль, 0.35 г), NaH (5.0 ммоль, 200 мг), 2,5-диметил-фуран-3-сульфонилхлорида (2.4 ммоль, 0.47 г) и ТГФ (9 мл). Флеш-хроматография (смесь 5% метанол/хлороформ) с последующей перекристаллизацией из хлороформа и гексана привела к получению 0.21 г (31%) светло- коричневого твердого вещества, т.пл. 85.5-87oC. ПРИМЕР 241
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметил-4-фенилтиофен- 3-сульфонамид
А. 2,5-диметил-3,4-дибромтиофен
NBS (13.2 ммоль, 2.4 г) был добавлен к 2,5-диметилтиофену (5.3 ммоль, 0.59 г) в CHCl3 (30 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем разбавляли эфиром (50 мл) и промывали водой (3 х 50 мл). Органическая часть была высушена (MgSO4), профильтрована и сконцентрирована. Флеш- хроматография (гексан) привела к получению 1.2 г (84%) белого твердого вещества. В. 2,5-диметил-3-бром-4-фенилтиофен
Фенилборная кислота (5.0 ммоль, 0.61 г) была добавлена к 2,5- диметил-3,4-бромтиофену (4.5 ммоль, 1.2 г), тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (0.23 ммоль, 0.26 г) и Na2CO3 (2 М, 26 ммоль, 13 мл) в бензоле (20 мл). Двухфазная реакционная смесь была нагрета и перегонялась с обратным холодильником в течение 24 час, затем ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли эфиром (100 мл), и промывали водой (100 мл). Органический слой был высушен (MgSO4), профильтрован и сконцентрирован. После флеш-хроматографии (гексан) получили 0.60 г (49%) желтого твердого вещества. С. 2,5-диметил-4-фенил-3-сульфонилхлоридтиофен
т-BuLi (1.7 М, 2.7 ммоль, 1.6 мл) был добавлен к 2,5-диметил-3-бром-4-фенил тиофену (2.2 ммоль, 0.59 г) в ТГФ (8 мл) при -30oC. Раствор был выдерживали 20 мин при -30oC, затем в реакционный сосуд пропускали двуокись серы, и нагревали до -20oC, затем добавляли NCS (2.2 ммоль, 0.30 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2 х 50 мл). Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. После флеш-хроматографии (смесь 2% этилацетат/гексан) получили 0.26 г (41%) светло-желтого твердого вещества. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазол)-2,5-диметил-4-фенилтиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазол)-2,5-диметил-4-фенилтиофен- 3-сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4-бром-3-метил-5-аминоизоксазола (0.79 ммоль, 0.14 г), NaH (2.0 ммоль, 80 мг), 2.5-диметил-4-фенилтиофен-3- сульфонилхлорида (0.91 ммоль, 0.26 г) и ТГФ (3 мл). После двукратной перекристаллизации из хлороформа и гексана получили 0.15 г (45%) белого кристаллического твердого вещества, т.пл. 166 - 168oC. ПРИМЕР 242
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(гидроксиметил)тиофен-3- сульфонамид
BH3ТГФ (3.62 мл, 1 М в ТГФ) был добавлен к раствору N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида (1.0 г., 2.72 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. После выдерживания при комнатной температуре в течение 10 мин смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали с помощью ледяной бани, и была добавлена 1Н HCl (10 мл). Получившуюся смесь концентрировали. Затем водный остаток был распределен между 1Н HCl и EtOAc. Органический слой был высушен (MgSO4). Твердое вещество было профильтровано, и фильтрат сконцентрирован. Остаток обработали MeOH и концентрировали снова. Процесс повторяли 3 и более раз с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (гидроксиметил)тиофен-3-сульфонамида (680 мг, с 71%-ным выходом), в виде желтого масла. ПРИМЕР 243
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(3-метоксифенил)аминометил] тиофен-3-сульфонамид
BH3ТГФ (15 мл, 1 М вТГФ) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида (Пример 22) (1.0 г, 2.12 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл). Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 8 час и охлаждали. ТГФ был выпарен на роторе и MeOH был добавлен к остатку. Получившийся раствор был сконцентрирован. Конечный остаток был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(3-метоксифенил)аминометил] тиофен-3-сульфонамида (113 мг, 12%-ный выход) в виде серого порошка, т.пл. 70-73oC. ПРИМЕР 244
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1N-(3- карбоксифениламинокарбонил]-тиофен-3-сульфонамид
Et3N (2.27 мл., 16. ммоль), этил 3-аминобензоат (836 мл, 5.44 ммоль) и тример фосфонитрилхлорида (1.89 г, 5.44 ммоль) были последовательно добавлены к раствору N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-(карбонил)тиофен-3-сульфонамида (Пример 17) (1 г, 2.27 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа и охлаждали. Вода (5 мл) была добавлена, чтобы прекратить реакцию. Получившийся раствор был сконцентрирован на роторном испарителе. Остаток был разбавлен EtOAc и промыт 2Н HCl (2 х 150 мл). Органический слой был высушен (MgSO4). Твердое вещество было профильтровано, и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был обработан 1H NaOH (200 мл) и выдерживался при 0oC в течение 15 мин. Смесь была затем подкислена конц. HCl до pH
1. Получившийся желтый осадок был профильтрован и перекристаллизован из CH3CN/H2O с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3- карбоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида (153 мг, 11.6%) в виде желтоватого порошка, т.пл. 183-185oC. ПРИМЕР 245N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-карбоксифенил) аминокарбонил] -тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2- карбоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 87, за исключением того, что использовали этил-2-аминобензоат вместо этил-3-аминобензоата. ПРИМЕР 246
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3- сульфонамид
Карбонидиимидазол (485 мг, 2.99 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3- сульфонамида (1 г, 2.72 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь выдерживали в течение 15 мин. Затем добавили водный NH3 (5 мл), и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель был выпарен, и остаток был разделен между EtOAc и 1Н HCl. Органический слой был высушен (MgSO4). Твердое вещество было профильтровано и фильтрат был сконцентрирован. Маслянистый остаток был перекристаллизован из EtOAc с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен- 3-сульфонамида (946 мг, с 95%-ным выходом) в виде белого твердого вещества, т.пл. 168-170oC. ПРИМЕР 247
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(5-диметиламино-1- нафтил)сульфонил-аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
Дансилхлорид (90.2 мг, 0.328 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3- сульфонамида (Пример 89) (100 мг, 0.273 ммоль) и NaH (43.7 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1.10 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 ч. Вода был добавлена, чтобы прекратить реакцию, и ТГФ был выпарен на роторном испарителе. Водный остаток был разделен между 1Н HCl и EtOAc. Органический слой был высушен (MgSO4). Твердое вещество было профильтровано, и фильтрат сконцентрирован. Остаток был перекристаллизован из EtOAc с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(5-диметиламино- 1-нафтил)сульфониламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (55 мг., с 34%-ным выходом) в виде белого порошка (т.пл. 184-186oC). ПРИМЕР 248
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиоксифенил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(3,4- метилендиокcифенил)аминокаpбонил] -тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 89, за исключением того, что 3,4-метилендиоксианилин был использован вместо гидроксида аммония. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4- метилендиоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был очищен ВЭЖХ, Продукт был получен с 15%-ным выходом в виде темно-серого порошка, т.пл. 138-140oC. ПРИМЕР 349
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(3,4-метилендиокcи) фенокcикарбонил] тиофен-3-сульфонамид
Карбодиимидазол (530 мг, 3.26 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида (Пример 17) (1.0 r, 2,72 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Сезамол (5.44 ммоль) и имидазол (185 мг, 2.72 ммоль) были добавлены одновременно. Получившаяся смесь перегонялась с обратным холодильником в течение 1 часа и была оставлена охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель был выпарен. Остаток был разделен между 1Н НСl и EtOAc. Органический слой был высушен (MgSO4). Твердое вещество было профильтровано, и фильтрат сконцентрирован с получением желтого масла, которое было перекристаллизовано из смеси EtOAc/Et2O г/гексан. N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)феноксикарбонил] тиофен- 3-сульфонамид был получен в виде белого порошка (494 мг, с 37%-ным выходом), т.пл. 174-176oC. ПРИМЕР 250
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил] тиофен-3-сульфонамид
А. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N-метил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N-метил) карбоксамид]тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 89, с тем исключением, что вместо гидроксида аммония использовали N,O-диметилгидроксиламин. Выход - 90%. В. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(3,4- метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид
Свежеполученный (3,4-метилендиокси)фенилбромид магния (1.28 г (3,4- метилендиокси)бромбензола и 172 мг Mg стружек) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N- метил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (А) (652 мг, 1.59 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Получившаяся смесь перегонялась с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры, и реакция была остановлена с помощью 1Н HCl (10 мл). Затем ТГФ был выпарен. Водный остаток был разделен между 1Н HCl и EtOAc. Органический слой был сконцентрирован, и остаток был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4- метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамида (90 мг, 12%-ным выходом) в виде темно-желтого порошка, т.пл. 47-49oC. ПРИМЕР 251
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(2-гидроксифенил) аминокарбонил] -тиофен-З-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 89, с тем исключением, что вместо гидроксида аммония использовали 3-аминофенилол. Продукт был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида (50 мг, с 18%-ным выходом) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 42-44oC. ПРИМЕР 252
Т-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2[(3,4-метилендиокси)фенокси- карбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2[3,4-(метилендиокcи) фенокcикаpбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 92 с тем исключением, что N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(3-бром-4-метил-5-изоксазолил)-2- карбоксилтиофен-3-сульфонамида. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- 2[(3,4-метилендиокси)феноксикарбонил] тиофен-3-сульфонамид был очищен ВЭЖХ, и был получен в виде оранжевого масла (200 мг, с 15%-ным выходом). ПРИМЕР 253
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [(3,4-метилендиокси)бензоил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид
Карбонилдиимидазол (213 мг., 1.31 ммоль) был добавлен к раствору пиперониловой кислоты (181.5 мг, 1.09 ммоль) в сухом ТТФ (10 мл) Получившуюся смесь перемешивали в течение 15 мин. N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-аминокарбонилтиофен-3- сульфонамид (Пример 89) (400 мг, 1.09 ммоль) и NaH (175 мг, 60% в минеральном масле, 4.37 ммоль) были добавлены последовательно. Смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Для разрушения избытка NaH добавляли воду. Затем растворитель был выпарен и остаток был разделен между 1Н HCl и EtOAc. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество профильтровано, и фильтрат сконцентрирован. Остаток был перекристаллизован из EtOAc с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-{ [(3,4-метилендиокси)бензоил] -аминокарбонил}тиофен- 3-сульфонамида (20 мг, с 3.6%-ным выходом) в виде желтоватого порошка (т.пл. 90-93oC). ПРИМЕР 254
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) феноксикарбонил] -тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(3,4-метилендиокcи) фенокcикаpбонил] -тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 93, с тем исключением, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- карбоксилтиофен-3-сульфонамида. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(3,4-метилендиокси)феноксикарбонил]тиофен-3-сульфонамид был перекристаллизован из EtOAc (49% мг, с 20%-ным выходом) в виде белого твердого вещества, т.пл. 189-191oC. ПРИМЕР 255
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенил- ацетил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенил- ацетил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 93, с тем исключением, что пиперонилмагнийхлорид был использован вместо 3,4-метилен-диокси)фенилмагнийбромида, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре вместо перегонки с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь была очищена ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида (20 мг, с 40%-ным выходом) в виде желтого масла. ПРИМЕР 256
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) феноксикарбониламино]тиофен-3-сульфонамид
Триэтиламин (2.28 мл, 16.35 ммоль) и дифенилфосфорилазид (773 мг., 2.72 ммоль) были последовательно добавлены к раствору N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида (Пример 17) (1.0 г, 2.72 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали в течение 8 часов. Добавили сезамол (1.54 г, 10.9 ммоль) и смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель был отогнан на роторном испарителе, и остаток был разделен между EtOAc и 1Н HCl. Органический слой был высушен (MgSO4) Твердое вещество было отфильтровано и фильтрат сконцентрирован. Остаток был очищен ВЭЖХ, и был получен N-(4-бром- 3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)феноксикарбониламино] тиофен-3-сульфонамид (400 мг, с 29%-ным выходом) в виде порошка бежевого цвета, т.пл. 39-43oC. ПРИМЕР 257
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) фенилуреидо]-тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилуреидо] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как было описано в примере 99, за тем исключением, что 3,4-метилендиоксианилин был использован вместо сезамола. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)фенилуреидо] тиофен-3-сульфонамид (157 мг, с 12%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ как коричнево-зеленоватый порошок, т.пл. 62-65oC. ПРИМЕР 258
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) бензилоксикарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) бензилоксикарбонил]-тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 97, за тем исключением, что пиперониловый спирт был использован вместо сезамола. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- [(3,4-(метилендиокси)бензилоксикарбонил] тиофен-3-сульфонамид (210 мг, с 15%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде желтоватого порошка, т.пл. 35-38oC. ПРИМЕР 258
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) фенилацетил] -тиофен-З-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 98, за тем исключением, что N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- карбоксилтиофен-3-сульфонамида. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид (3 г, с 50%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде желтого твердого вещества, т.пл. 35-38oC. ПРИМЕР 259
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) фенилэтилокси-карбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси) фенилэтил-оксикарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 97, с тем исключением, что (3,4- метилендиокси)фенилэтиловый спирт был использован вместо сезамола. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) фенилэтилоксикарбонил]тиофен-3-сульфонамид (500 мг, с 34%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде желтоватого масла. ПРИМЕР 260
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[4-(3,4- метилендиоксибензил)пиперазин-1-ил]карбонил}тиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-{[4-(3,4- метилендиокcибензил)пипеpазин-1-ил]карбонил}тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 89, за тем исключением, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- карбоксилтиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-бром- 3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида, и 1- пиперонилпиперазин был использован вместо гидроксида аммония. N- (4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [4-(3,4- метилендиоксибензил)пиперазин-1-ил]карбонил} тиофен-3-сульфонамида (872 мг. с 54%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде белого порошка, т.пл. 221-223oC. ПРИМЕР 261
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-аминотиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-аминотиофен-3-cульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 99, за тем исключением, что смесь перегоняли с обратным холодильником с добавлением сезамола. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-аминотиофен-3-сульфонамид (298 мг, с 31%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде желтого твердого вещества, т.пл. 39-42oC. ПРИМЕР 262
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 1-циано-1-1(3,4- метилендиокси)-фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид
Карбонилдиимидазол (603 мг, 3.72 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида (Пример 17) (1.0 г, 3.1 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). Смесь (1) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. NaH (868 мг, 60% в минеральном масле, 21.7 ммоль) был добавлен к раствору (3,4-метилендиокси)фенилацетонитрила в ТГФ (100 мл). Смесь (II) перегонялась с обратным холодильником в течение 30 мин, и затем ее оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь (1) была затем введена через воронку в смесь (II) при охлаждении на ледяной бане, и получившаяся смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры. Вода была добавлена для дезактивации избытка NaH. Затем ТГФ был отогнан на роторном испарителе. Остаток был разделен между 1H NaOH и Et2O. Водный слой был подкислен концентрированной HCl до pH
1 при охлаждении и экстрагирован EtOAc. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество профильтровано и фильтрат сконцентрирован. Остаток был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{1-циано-1- [3,4- (метилендиокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамида (277 мг, с 19%-ным выходом), в виде желтоватого порошка, т.пл. 142-142oC. ПРИМЕР 263N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(диметиламино) феноксикарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(диметиламино) феноксикарбонил]-тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 97, за тем исключением, что 3-диметиламинофенилол был использован вместо сезамола. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- [3-(диметиламино)феноксикарбонил]тиофен-3-сульфонамид (50 мг, с 7.3%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде темно-коричневого масла. ПРИМЕР 264
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(циклогексилоксикарбонил) тиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(циклогекcилокcикаpбонил) тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в Примере 97, с тем исключением, что циклогексанол был использован вместо сезамола. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- (циклогексилоксикарбонил)тиофен-3-сульфонамид (29 мг, с 5%-ным выходом) был получен после очистки ВЭЖХ в виде белого твердого вещества, т.пл. 134-137oC. ПРИМЕР 265
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[b-гидpокcи(3,4-метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид
LiBH4 (36.6 мг, 1.68 ммоль) был медленно добавлен к раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида (Пример 102) (74 мг, 0.168 ммоль) в ТГФ (10 мл). Получившуюся смесь перемешивали в течение 8 час. Насыщенный раствор NH4Cl (в воде) был добавлен для разложения избытка LiBH4. Получившаяся смесь была сконцентрирована на роторном испарителе. Остаток был разделен между EtOAc и 1Н HCl. Органический слой был высушен (MgSO4), и твердое вещество было отфильтровано. ПРИМЕР 266
N,N'-бис{3-[(3,4-диметил-5-изоксазолил)аминосульфонил]тиен-2-ил} мочевина
Триэтиламин (1.4 мл, 9.93 ммоль) и дифенилфосфорилазид (9.39 мг., 3.31 ммоль) были последовательно добавлены к раствору N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида (Пример 17) (1.0 г, 3.31 ммоль) в ТТФ (50 мл). Получившуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем перегоняли с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры. ТГФ был отогнан на роторном испарителе. Остаток был разделен между EtOAc и 1Н HCl. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество отфильтровано и фильтрат сконцентрирован. N, N'-бис{ 3-[(3,4- диметил-5-изоксазолил)аминосульфонил] тиен-2-ил} мочевина (140 мг, с 14%-ным выходом) была получена после очистки ВЭЖХ в виде бледного порошка, т.пл. 112-114oC. ПРИМЕР 267
N, N'-бис{3-1(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)аминосульфонил]тиен-2-ил}мочевина
N, N'-бис{3-[(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)аминосульфонил]тиен-2- ил}мочевина была получена тем же методом, как описано в Примере 110, за тем исключением, что N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2- каpбокcитиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида. N,N'- бис{3-[(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)аминосульфонил] тиен-2- ил} мочевина (80 мг, с 15.5%-ным выходом) была получена после очистки с помощью ВЭЖХ в виде белого твердого вещества, т.пл. 127- 129oC. ПРИМЕР 268
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен-2- сульфонамид
А. 2-(бензилоксиметил)тиофен
Гидрид натрия (0.41 мг, 20 ммоль) добавили к раствору 2-тиофенметанола (2.0 г, 0.18 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -40oC. Реакцию проводили при -40oC в течение 25 мин, затем через воронку добавили бензилбромид (3.6 г, 20 ммоль). Раствор перемешивали при -40oC в течение 0.5 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ был выпарен, и остаток был залит эфиром (
50 мл). Органический раствор промыли водой (1 х 10 мл), рассолом (1 х 10 мл) и высушили над MgSO4. После выпаривания растворителя осталось масло, которое было очищено с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1% эфир- гексан, с получением 2.6 г тиофена в виде бледно-желтого масла (с 78%-ным выходом). В. 2-хлорсульфонил-5-(бензилоксиметил)тиофен2-хлорсульфонил-5-(бензилоксиметил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 132А, из 2-(бензилоксиметил)тиофена (1.0 г, 5.25 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2.5% смеси этилацетат/гексан привела к получению 520 мг чистого тиофена в виде коричневого масла (с 32%-ным выходом). С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен-2- сульфонамид был получен, как описано в Примере 2, из 2-хлорсульфонил-5- (бензилоксиметил)тиофена (520 мг, 1.72 ммоль) и 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола (319 мг, 1.8 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3 привела к получению 238 мг чистого N-(4-бром-3-метнл-5-изоксазолил)-5- (бензилоксиметил)тиофен-2-сульфонамида в виде коричневого полутвердого вещества (с 31%-ным выходом, т.пл. 92oC). ПРИМЕР 269
N-(4-Xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-этилбензо[b]фуpан-3- cульфонамид
А. 2-Этилбензо[b]фуран
2-Этилбензо[b] фуран был получен по методу, описанному в примере 40А, с использованием бензо[b]фурана (7.3 ммоль, 0.86 г) т-BuLi (1.7 М, 9.4 ммоль) иодэтана (4 ммоль, 0.9 мл) и ТГФ (15 мл). Было выделено 1.0 г (95%) желтой жидкости. В. 2-Этилбензо[b]фуран-3- сульфонил хлорид
2-Этилбензо[b]фуран-3-сульфонил хлорид был получен по методу, описанному в Примере 82С. с использованием 2- этилбензо[b]фурана (6.9 ммоль, 1.0 г), хлорсульфоновой кислоты (8.9 ммоль, 0.6 мл) оксихлорида фосфора (21 ммоль. 1.9 мл), пентахлорида фосфора (6.9 ммоль, 1.4 г) и CH2Cl2 (10 мл). Флеш-хроматография (смесь 2% этилацетат/гексан) привела к получению 0.71 г (42%) оранжевого твердого вещества. С. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-этилбензо[b]фуран-3- сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-этилбензо[b] фуран-3- сульфонамид был получен по методу, описанному в Примере 41, с использованием 4-хлор-3-метил-5-амино-изоксазола (1.0 ммоль, 0.13 г), NaH (2.5 ммоль, 60 мг), 2-этилбензо[b] фуран-3-сульфонил хлорида (1.2 ммоль, 0.28 г) и ТГФ (7 мл). Флеш-хроматография (смесь 20% этилацетат/гексан) с последующей перекристаллизацией из хлороформа и гексана привела к получению 97 мг (28%) белого твердого вещества, т.пл. 132-133.5oC. ПРИМЕР 270
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензил] тиофен-3-сульфонамид
А. N-(2-карбометокситиофен-3-сульфонил)пиррол
N-(2-каpбометокcитиофен-3-cульфонил)пиppол был получен так же, как описано в Примере 33А, при реакции 2-карбометокси-тиофен-3-сульфонил хлорида с пирролом, с 50%-ным выходом В. N-[(2- гидроксиметил)тиофен-3-сульфонил]пиррол
К выдержанному раствору N-(2-карбометокситиофен-3-сульфонил) пиррола (3.0 г, 11.02 ммоль) в смеси ТГФ и метанола (3:1 смесь, 40 мл) был добавлен борогидрид натрия (1.2 г) шестью порциями в течение 30 мин (экзотермическая реакция) при выдерживании. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был растворен в насыщенном растворе хлорида аммония (50 мл). Технический продукт был экстрагирован этилацетом, и объединенные органические слои были высушены над MgSO4 и выпарены с получением неочищенного продукта (2.4 г, 90%), который был использован непосредственно в следующей стадии. С. N-[2-(бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррол
К выдержанной смеси трифенилфосфина (3.1 г, 12 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавили бром при 0oC в атмосфере азота с перемешиванием до тех пор, пока не появилась устойчивая желтая окраска. Несколько кристаллов трифенилфосфина было добавлено для связывания избытка брома; затем добавили пиридин (1.21 мл), и N-[(2-гидроксиметил)-3-сульфонил]пиррол, растворенный в метиленхлориде (10 мл). Реакцию проводили при 0oC в течение 1 час, и смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Технический продукт был очищен флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 10:1 гексан-этилацетат с получением N-[2-(бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррола (2.7 г, с 80%-ным выходом). D. N-{2-[(3,4-метилендиокси)бензил]тиофен-3-сульфонил]} пиррол
N-{ 2-[(3,4-метилендиокcи)бензил] тиофен-3-cульфонил]}пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, с использованием N- [2-(бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррола и 3,4- метилендиоксифенилборной кислоты, с 53%-ным выходом. Е. 3-хлорсульфонил-2-[(3,4-метилендиокси)бензил]тиофен
3-хлорсульфонил- 2-(3,4-метилендиоксибензил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 65Е, из N-{2-[(3,4-метилендиокси) бензил]-3-сульфонил} пиррола, посредством основного гидролиза сульфонамида до натриевой соли сульфоновой кислоты и конверсии соли в соответствующий сульфонилхлорид, с 54%-ным выходом. F. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4- метилендиоксибензил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(3,4-метилендиокcи)бензил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, посредством реакции 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-хлорсульфонил-2-[(3,4-метилендиокси)бензил]тиофена. Технический продукт был очищен ВЭЖХ, с 37%-ным выходом. ПРИМЕР 271
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-метокcифенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-[5-(2-метоксифенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(2-метокcифенил)тиофен-2-cульфонил] пиppол был получен так же, как описано в Примере 32С с использованием 2-метоксифенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола, с 74%-ным выходом. В. 5-хлорсульфонил-2-(2-метоксифенил)тиофен
5-хлорсульфонил-2-(2-метоксифенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 65Е, из N-[5-(2-метоксифенил)тиофен-2- сульфонил]пиррола, посредством гидролиза сульфонамида до натриевой соли сульфоновой кислоты (83%) с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида, который был получен с 24%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-метоксифенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-метокcифенил)тиофен- 2-cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1. Реакция 2-хлорсульфонил-5-(2- метоксифенил)тиофена с 5-амино-4-бром-3- метилизоксазолом привела к получению N-(4-6ром-3-метил-5- изоксазолил)-5-(2-метилоксифенил)тиофен-2-сульфонамида с 32%-ным выходом, т.пл. 114-117oC. ПРИМЕР 272
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-толил)тиофен-2-cульфонамид
А.2-(2-толил)тиофен
Карбонат натрия (5 мл, 2М водный раствор), а затем 2- метилфенилборная кислота (0.294 г, 2.4 ммоль) были добавлены к раствору 2-бромтиофена (0.542 г, 2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (100 мг) в толуоле (5 мл) и этаноле (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с применением этилацетата (2 х 50 мл). Объединенные органические слои был высушены над MgSO4 и выпарены. Остаток был подвергнут флеш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана в качестве элюента, и было получено 1.2 г 2-(2-толил)тиофена в виде бесцветной смолы. В. 2-хлорсульфонил-5-(2-толил)тиофен
К холодному (-5 - 0oC) раствору 2-(2-толил)тиофена (0.87 г, 5 ммоль) добавляли хлорсульфоновую кислоту (0.33 мл, 5 ммоль) в течение 15 мин при выдерживании. После 10 мин добавили оксихлорид фосфора (2 мл) и пентахлорид фосфора. Реакционная смесь была оставлена для медленного достижения комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3 час. Затем смесь вылили на измельченный лед (50 г) и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои был высушены над MgSO4 и выпарены. Остаток был очищен с помощью флеш-колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 2% этилацетат в гексане с получением 2- хлорсульфонил-5-(2-толил)тиофена, (1.1 г, с 72%-ным выходом)
С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-толил)тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-толил)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(2-толил)-тиофена с 5-амино-4-бром-3- метилизоксазолом привела к получению технического продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии, дающей чистый продукт (смолу). Смола была растворена в 5 мл NH4OH, сконцентрирована и высушена под высоким вакуумом с получением аммониевой соли N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2- толил)тиофен-2-сульфонамида с 67%-ным выходом, т.пл. 180-184oC (соль NH3+). ПРИМЕР 273
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-толил)тиофен-2-сульфонамид
А. 2-(3-толил)тиофен
2-(3-толил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 117А, с использованием 2-бромтиофена и 3-метилфенилборной кислоты. Технический продукт был очищен с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана в качестве элюента (с 86%-ным выходом). В. 2-хлорсульфонил-5-(3-толил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(3-толил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 117В, из 2-(3-толил)тиофена, с 22%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-толил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-толил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 117С, из 2- хлорсульфонил-5-(3-толил)тиофена и 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола. Для получения аммониевой соли конечного продукта был использован водный NH4OH (с 31%-ным выходом, гигроскопический). ПРИМЕР 274
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-3-бензилтиофен-2-cульфонамид
А.З-бензилтиофен
3-бензилтиофен был получен так же, как описано в Примере 32С, с использованием 3-тиенилборной кислоты и бензилбромида, с 74%-ным выходом. В. 2-хлорсульфонил-3-бензилтиофен
2-хлорсульфонил-3-бензилтиофен был получен так же, как описано в Примере 117В, с использованием 3-бензилтиофена, с 78%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бензилтиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бензилтиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, посредством реакции 2-хлорсульфонил-3-бензилтиофена с 5-амино-4- бром-3-метилизоксазолом; вещество было получено с выходом 24%, т.пл. 180-183oC. ПРИМЕР 275
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(2-метилфуpанил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-[5-(2-метил-5-фурил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
m-BuLi (1.7 М раствор в гексане, 7.9 мл, 14.6 ммоль), был добавлен по каплям при выдерживании в атмосфере азота, к раствору 2-метилфурана (1.0 г, 12 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78oC. Раствор был затем нагрет до -10oC, и перемешивание продолжали в течение 45 мин. Затем раствор был добавлен к раствору хлорида цинка (27 мл 0.5 М раствора в ТГФ) при -30oC, и затем нагрет до комнатной температуры, при которой перемешивание продолжали в течение 1 ч с получением светло-желтого раствора. Раствор был затем введен через стальную воронку в атмосфере азота в раствор N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола (Пример 33А, 3.5 г, 12 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (693 мг, 0.6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78oC. Затем раствор был нагрет до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 часов. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% этилацетата привела к получению 680 мг N-[5-(2- метил-5-фурил)тиофен-2-сульфонил]пиррола в виде желтого порошка (с 19%-ным выходом). В. 2-(2-метил-5-фурил)тиофен-5-сульфонил хлорид
2-(2-метил-5-фурил)тиофен-5-сульфонил хлорид был получен так же, как описано в Примере 33D, из N-[5-(2-метил-5- фурил)тиофен-2-сульфонил]пиррола (300 мг, 1.02 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 145 мг (53%) сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-метил-5-фурил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-метил-5-фурил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-(2-метил-5-фурил)-тиофен-5-сульфонил хлорида (55 мг, 0.21 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (41 мг, 0.21 ммоль), после очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 10% MeOH/CHCl3, привела к получению 45 мг чистого сульфонамида в виде коричневого полутвердого вещества (с 54%-ным выходом, т.пл. 123-124oC). ПРИМЕР 276
N-Бром-3-метил-5-изоксазолил-4-(фенилэтил)тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(фенилэтил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, с использованием 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (132.75 мг, 0.75 ммоль) и 4-(фенилэтил)тиофен-2-сульфонил хлорида (Пример 119D; 225.62 мг, 0.75 ммоль). Продукт был очищен (5-95% ацетонитрила с 0.1% ТФУ в течение 30 мин.) с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-4-(фенилэтил)тиофен-2-сульфонамида в виде коричневатого масла (72.3 мг, с 32%-ным выходом). ПРИМЕР 277
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
Тример фосфонитрилхлорида, растворенный в ТГФ (5 мл), был добавлен к суспензии N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2- (каpбокcил)тиофен-3-cульфонамида (2.0 г, 6.6 ммоль) (Пример 28) в ТГФ (5 мл) и Et3N при 0oC. Холодную баню удалили, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (150 мл) и подкисляли до pH 2 концентрированной соляной кислотой. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 х 100 мл), и объединенные органические слои были промыты 2Н соляной кислотой (3 х 100 мл), высушены над MgSO4 и сконцентрированы с получением неочищенного продукта. Технический продукт был растворен в эфире и оставлен стоять при комнатной температуре с получением осадка, который был профильтрован и промыт холодным эфиром с получением N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3- сульфонамида (1.6 г, с 61%-ным выходом). ПРИМЕР 278
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[(4-толил)аминокарбонил] тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[(4-толил)аминокарбонил] тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 24, из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-карбоксибензо)тиофен-2- сульфонамнда (Пример 148), (110 мг, 0.25 ммоль) и 4-метиланилина (53 мг, 0.49 ммоль). Очистка перекристаллизацией из смеси метанол/вода привела к получению 91 мг чистого сульфонамида в виде светло- коричневатого порошка (с 61%-ным выходом, т.пл. 188oC). ПРИМЕР 279
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-толил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
А. N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(каpбокcил)тиофен-3- cульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен- 3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 17 с использованием N-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2- (карбометокси)тиофен-3-сульфонамида (Пример 123), с 78%-ным выходом. В. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-толил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(4- толил)аминокаpбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 122, с использованием N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида. Технический продукт был растворен в небольшом количестве EtOAc (2 мл), и был добавлен эфир (15 мл). Получившийся осадок был профильтрован и холодным эфиром (50 мл) с получением N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(4-толил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида с 53%-ным выходом (т.пл. 177-179oC). ПРИМЕР 280
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(N-метил)-N- фениламинокарбонил)-тиофен-3-сульфонамид
Раствор N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-(каpбокcил) тиофен-3-cульфонамида (183.6 мг, 0.5 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) был добавлен к раствору N-метил-4-метиланилина (0.066 мл, 0.6 ммоль) в ТГФ (0.5 мл). Триэтиламин (0.63 мл, 4.2 ммоль) был добавлен к смеси и через 10 мин добавили раствор тримера фосфонитрилхлорида (210.7 мг, 0.6 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 50oC, охлаждали, нейтрализовали 10 мл 1Н HCl (pH 3) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт был высушен над безводным сульфатом магния, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который был очищен ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила с 0.1% ТФУ в течение 30 мин). Был получен N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метил)-N- фениламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид в виде белого твердого вещества (92.1 мг, с 39.4%-ным выходом, т.пл. 51-55oC). ПРИМЕР 281
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен-2-сульфонамид
А. 3-Бромтиофен-2-сульфонил хлорид
Хлорсульфоновая кислота (20 мл, 300 ммоль) была добавлена к раствору 3-бромтиофена (8.15 г, 50 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при -78oC в течение 20 мин. После окончания добавления холодную баню удалили и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь тщательно добавляли, по каплям, измельченному льду (100 г). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 х 100 мл). Объединенный органический слой был высушен над MgSO4 и выпарен. Технический продукт был очищен флеш- хроматографией на силикагеле с использованием гексана как элюента с получением 3-бромтиофен-2-сульфонил хлорида (4 г, с 30%-ным выходом) и 4-бромтиофен-2-сульфонил хлорида (200 мг, 1%). В. N-(3-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол
N-(3-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол был получен так же, как описано в Примере 33А, посредством реакции 3-бромтиофен-2- сульфонилхлорида с пирролом (в течение 16 час. ). N-(3-бромтиофен-2- сульфонил)пиррол был получен с 54%-ным выходом. С. N-{[3-(3,4-метилендиокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррол
N{ [3-(3,4-метилендиокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, с использованием 3,4- метилендиоксифенилборной кислоты и N-(3-бромтиофен-2-сульфонил) пиррола. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 2% EtOAc в гексане в качестве элюента. Был получен N-{[3-(3,4-метилендиокси)фенил] тиофен-2-сульфонил}пиррол 90%-ным выходом. D. 2-хлорсульфонил-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]тиофен
2-хлорсульфонил-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]тиофенил был получен так же, как описано в Примере 112В, с использованием N- {[3-(3,4-метилендиокси)-фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррола, Сульфонамид подвергали основному гидролизу до сульфоната натрия (со 100%-ным выходом), после чего производили конверсию соли до соответствующего сульфонилхлорида. Конечный продукт был получен с 34%-ным выходом. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1, посредством реакции 2-хлорсульфонил-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Продукт был получен с 60%-ным выходом, т.пл. 183-186oC. ПРИМЕР 282
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-хлор-3,4- метилендиокси)феноксиметил]тиофен-3-сульфонамид
А. N-{2-[(3,4-метилендиокcи)фенокcиметил]тиофен-3-cульфонил} пиррол
Гидрид натрия (100 мг, 5 ммоль) добавили к выдержанному раствору 3;4- метилендиоксифенилола (0.607 г, 4.5 ммоль) в ДМФ (сухом, 5 мл) при 0oC в атмосфере азота, с перемешиванием. Реакционную смесь оставили при комнатной температуре, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0oC, и N-[(2- бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррол был добавлен. Перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и промыли 1H NaOH (2 х 25 мл) для удаления производных фенилола. Смесь была высушена над MgSO4 и сконцентрирована. Получился N-{2-[(3,4-метилендиокси)феноксиметил]тиофен-3-сульфонил} пиррол, он был перекристаллизован из смеси гексан/EtOAc (1.0 г, с 92%-ным выходом). В. 3-Хлорсульфонил-2-1(2-хлор-3,4-метилендиокси)феноксиметил] тиофен
3-хлорсульфонил-2-[(2-хлор-3,4-метилендиокси)феноксиметил] тиофен был получен так же, как описано в Примере 64Е, с использованием N-{2-[(3,4-метилендиокси)феноксиметил] тиофен-3-сульфонил} пиррола, посредством проведения основного гидролиза (с использованием гидроксида калия в изопропаноле) до сульфоната калия, после чего производили конверсию соли до соответствующего сульфонилхлорида с общим выходом 50%. С. N-(4-ом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(2-хлор-3,4- метилендиокcи)фенокcи-метил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-[(2-хлор-3,4-метилендиоксифенокси)метил]- тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1, при реакции 3-хлорсульфонил-2-[(2-хлор-3,4-метилендиоксифенокси) метил]тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом, выход 47%, т.пл. 152-154oC. ПРИМЕР 283
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил] -тиофен-3-сульфонамид
А. Диэтил 2-{3-[(N-пиppолил)cульфонил]тиенилметил}фоcфонат
N-[2-бpомметил)тиофен-3-cульфонил] пиppол (0.915 г, 3 ммоль) был суспендирован в триэтилфосфите (5 мл) и его нагревали до 140oC в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота. Избыток триэтилфосфата был удален при пониженном давлении, и остаток был высушен под вакуумом с получением 0.9 г, 83%-ным выходом диэтил 2-{3-[(N-пирролил)сульфонил]тиенилметил}фосфоната. В. N-{2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил]тиофен-3-сульфонил} пиррол
Гидрид натрия (200 мг, 60%-ная дисперсия) был добавлен двумя порциями к раствору диэтил 2-{3-[(N-пирролил)сульфонил]тиенилметил] фосфоната (900 мг, 2.48 ммоль) при перемешивании в сухом ТГФ (10 мл) при 0oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили пиперонал (600 мг). Перемешивание продолжили в течение 12 часов. Смесь была разбавлена водой (100 мл) и проэкстрагирована метиленхлоридом (2 х 50 мл) Объединенные органические слои были высушены над MgSO4, выпарены и остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси 0.5% этилацетат в гексане, с получением N-{2-[транс-(3,4- метилендиокси-)циннамил]тиофен-3-сульфонил}пиррола (750 мг, с 84%-ным выходом). С. 3-хлорсульфонил-2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил]тиофен
3-хлорсульфонил-2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил] тиофен был получен так же, как описано в Примере 64Е, из N-{2-[транс-3,4-(метилендиокси)-циннамил] тиофен-3-сульфонил} пиррола, посредством основного гидролиза (с использованием изопропанола и гидроксида калия) до соответствующего сульфоната калия (100%) с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с общим выходом 31%. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил]-тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил] -тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 1, по реакции 3-хлорсульфонил-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил]тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Технический продукт был очищен ВЭЖХ. Конечный продукт был получен с 33%-ным выходом, т.пл. 147-149oC. ПРИМЕР 284
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид
А. N-{2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
Раствор N-{2-[тpанc-3,4-(метилендиокcи)циннамил]тиофен-3-cульфонил} пиррол в этилацетате (15 мл) (Пример 127В, 0.6 г, 1.67 ммоль) был подвержен каталитическому гидрированию с использованием 10% Pd-C (100 мг) при 55 psi в течение 14 час. Катализатор был профильтрован, и фильтрат был сконцентрирован. Был получен N-{2-[3,4- (метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил} пиррол (0.55 г, с 91%-ным выходом). В. 3-хлорсульфонил-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофен
3-хлорсульфонил-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен был получен так же, как описано в Примере 64Е, из N-{2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил}пиррола, который подвергали основному гидролизу (с использованием изопропанола и гидроксида калия) до калиевой соли сульфоновой кислоты (93%), с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с 42%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи) фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Посредством реакции 3-хлорсульфонил-2-[3,4- (метилендиокси)фенилэтил]тиофена с 5-амино- 4-бром-3- метилизоксазолом и очистки технического продукта в ВЭЖХ, N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен- 3-сульфонамид был получен с 30%-ным выходом, т.пл. 180oC (разл.). ПРИМЕР 285
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-3-(фенилтио)тиофен-2- cульфонамид
А. 3-фенилтиотиофен-2-сульфонилхлорид
Перемешанный раствор 3- (фенилтио)тиофена (1.0 г, 5.2 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ был помещен в атмосферу аргона, и охлажден до -78oC. н-Бутиллитий (2.78 мл 2.3М раствора) был добавлен в течение 20 мин и перемешивание продолжили при этой температуре дополнительно в течение 20 мин. Затем газообразную двуокись серы барботировали при -78oC в течение 30 мин, что привело к получению желтого осадка. Это производили немедленно после добавления по каплям N-хлорсукцинимида (764 мг, 5.72 ммоль), растворенного в ТГФ. Смесь была нагрета до комнатной температуры, и перемешивание продолжали дополнительно в течение 1.5 ч. Смесь была затем сконцентрирована, и остаток растворен в эфире. Органический слой был промыт водой, рассолом и высушен над сульфатом магния. После выпаривания растворителя осталось светло-коричневое масло, которое было подвергнуто флеш-хроматографии. Элюирование с применением смеси 1% этилацетата-гексан привело к получению 840 мг (56%) бледно-желтого твердого вещества. В. N-(4-бром-3-метил-6-изоксазолил)-3-(фенилтио)тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-6-изокcазолил)-3-(фенилтио)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, с использованием 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (192 мг, 1.1 ммоль) и 3-фенилтиотиофен-2-сульфонилхлорида (300 мг, 1.0 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3 привела к получению 358 мг (83%) чистого сульфонамида в виде коричневого масла. ПРИМЕР 286
N-(3,4 диметил-5-изоксазолил)-3-(фениламинокарбонил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)тиофен-2-cульфонамид
N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 14, с использованием тиофен-2-сульфонил хлорида и 3,4-диметиламиноизоксазола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 3% MeOH/CHCl3 привела к получению 48% N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. В. N-(метилокcиэтокcиметил)-N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(метилокcиэтокcиметил)-N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)тиофен- 2-cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 32В, с использованием N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида и метоксиэтоксиметил хлорида, с 34%-ным выходом. ВЭЖХ-анализ неочищенного масла, полученный после синтеза, показал, что чистота масла была приблизительно 96%, и таким образом, оно использовалось в дальнейшей стадии без какой-либо дополнительной очистки. С. N-(метилоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- триметилсилил)тиофен-2-сульфонамид
Перемешанный раствор N-(метилоксиэтоксиметил)-N-(3,4- диметил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонампд (300 мг, 0.87 ммоль) в 5.0 мл сухого ТГФ был помещен в атмосферу аргона, и его охлаждали tо - 78oC. В течение 20 мин раствор т-BuLi в гексане (461 мл 2.25 М раствора) был добавлен по каплям, и перемешивание продолжили при этой температуре в течение примерно 25 мин. Затем чистый триметилсилилхлорид (135 мл, 1 ммоль) был добавлен по каплям, и раствор перемешивали при -78oC в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 1.5 ч. TLC (1% CHCl3 в MeOH) показал, что реакция исходных материалов прошла полностью. Затем реакция была погашена добавлением 2,0 мл воды. После выпаривания растворителя остаток был экстрагирован этилацетатом, промыт рассолом и высушен над сульфатом магния. Очистка с помощью колоночной хроматография с использованием смеси 20% этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида в виде прозрачного масла (с 52%-ным выходом). D. N-(метилоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметилизоксазолил)-3- (фениламинокарбонил)-5-(триметилсилил)тиофен-2-сульфонамид
Перемешанный раствор N-(метилоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-5-триметилсилил)тиофен-2-сульфонамида (180 мг, 0.43 ммоль) в 4 мл сухого ТГФ был помещен в атмосферу аргона и его охлаждали до -78oC. При этой температуре раствор т-BuLi в гексане (215 мл 2.55 М раствора) был добавлен по каплям, и перемешивание продолжили при -78oC в течение 0.5 ч с получением светло-желтого раствора. Фенилизоцианат (77 мл. 0.65 ммоль) был добавлен по каплям при -78oC, и раствор был оставлен до достижения им комнатной температуры. Затем раствор был обработан, как отмечено выше в части С. Очистку конечного продукта производили колоночной хроматографией с использованием смеси 30% этилацетат/гексан. Было получено 108 мг сульфонамида с 54%-ным выходом. Е. N-(3,4 диметил-5-изоксазолил)-3-(фениламинокарбонил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(3,4 диметил-5-изоксазолил)-3-(фениламинокарбонил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 32D с использованием N-(метилоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметилизоксазолил)-3- (N-фенилкарбоксамид-5-триметилсилил)тиофен-2-сульфонамид (108 мг, 0.23 ммоль). Очистку производили перекристаллизацией из смеси ацетонитрил/вода с получением 62 мг (с 71%-ным выходом) N-(3,4 диметил-5-изоксазолил)-3-(фениламинокарбонил)тиофен-2- сульфонамида в виде коричневого порошка, т.пл. 152oC. ПРИМЕР 287
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(
- гидроксибензил)тиофен-3- сульфонамидА.Тиофен-3-сульфонилхлорид
н-BuLi (2.38М, 17 мл) был медленно добавлен к раствору 3-бромтиофена (6.5 г, 40 ммоль) в эфире (30 мл) при -78oC. Реакцию проводили при -78oC в течение 45 мин. SO2 барботировали через смесь в течение 15 мин при -78oC, а затем добавляли NCS (6.4 г, 48 ммоль) в виде суспензии в ТГФ (40 мл). Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием 5% смеси этилацетат/гексан. Было получено 3.92 г тиофен-3-сульфонилхлорида в виде бледно-желтого твердого вещества (с 54%-ным выходом). В. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 14, с использованием тиофен-3-сульфонил хлорида и 3,4-диметиламиноизоксазола. Продукт получен с 66%-ным выходом в виде бледно-коричневого твердого вещества. С. 2-[2-(тpиметил)этокcиметил]-N-(3,4-диметил-5- изокcазолил)тиофен-3-сульфонамид
N, N-диизопропилэтиламин (222 мл, 128 ммоль) был добавлен к раствору N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамида (300 мг, 1.16 ммоль) в метиленхлориде (5 мл), и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем смеси охлаждали до 0oC, и 2- (триметилсилил)этоксиметилхлорид (СЭМ-хлорид) (226 мл, 1.28 ммоль) был добавлен по каплям с помощью шприца, и полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После выпаривания растворителя осталось масло, которое было экстрагировано в этилацетат, промыто водой и рассолом и высушено над сульфатом магния. Флеш-хроматография остатка с применением смеси 10% этилацетат/гексан привела к получению 321 мг 2-[2-(триметилсилил)этоксиметил] -N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)тиофен-3-сульфонамида в виде светлого бесцветного масла, которое затвердевало в белое твердое вещество upоn стоянии (с 71%-ным выходом). D. 2-[2-(триметилсилил)этоксиметил] -N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-(
- гидроксибензил)тиофен-3-сульфонамидн-BuLi (2.39 М, 177 мл) был медленно добавлен к раствору (2-триметилсилилэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)тиофен-3-сульфонамида (156 мг, 0.38 ммоль) в ТГФ при -78oC в атмосфере азота. Реакцию проводили при -78oC в течение 45 мин, затем был добавлен бензальдегид (45 мл, 0.42 ммоль) в одну порцию при -78oC и раствор был оставлен до достижения им комнатной температуры. Перемешивание продолжили в течение 1 ч. Очистку производили колоночной хроматографией с использованием 10% смеси этилацетат/гексан с получением 179 мг 2-[2-(триметилсилил) этоксисиметил] -N- (3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-
-гидроксибензил)тиофен-3- сульфонамида в виде желтого вязкого масла (с 90%-ным выходом). Е. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-( -гидроксибензил) тиофен-3-сульфонамидК раствору 2-[2-(триметилсилил)этоксиметил] -N-(3,4-диметил- 5-изоксазолил)-2-
- гидроксибензил)тиофен-3-сульфонамида (70 мг, 0-14 ммоль) в ДМФ (2 мл) был добавлен фторид цезия (26 мг, 0.17 ммоль) в одну порцию. Получившуюся смесь нагревали до 100oC в течение 10 часов. Растворитель удаляли выпариванием под вакуумом, и оставшийся остаток был экстрагирован в этилацетат, промыт водой, рассолом, и высушен над MgSO4. Затем продукт был очищен хроматографией с применением смеси 50-70% этилацетат/гексан. Было получено 26.2 мг N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-( - гидроксибензил)тиофен-3-сульфонамида в виде белого полутвердого вещества (с 51%-ным выходом). ПРИМЕР 288N-(4-Бром-5-метил-3-изоксазолил)-5-(4-метилфенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 4-метил-фенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматография с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррола в виде бледно-желтого твердого вещества с 77%-ным выходом. В. 2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D, с использованием N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2- сульфонил]пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению 2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофена в виде бледно-желтого порошка (с 61%-ным выходом). С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метилфенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4-метилфенил)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофена (100 мг, 0.37 ммоль) с 5- амино-4-бром-3-метилизоксазолом (65 мг, 0.37 ммоль) привела к получению, после колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, 96 мг конечного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, (с 63%-ным выходом, т.пл. 175oC). ПРИМЕР 289
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-фенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-(пиррол)-5-(4-фенил)тиофен-2-сульфонамид
N-(пиррол)-5-(4-фенил)тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 32С, с использованием фенилборной кислоты и N- (5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида в виде желтого порошка с 67%-ным выходом. В. 2-хлорсульфонил-5-(4-фенил)тиофен
С. 2-хлорсульфонил-5-(4-фенил)тиофен был получен так же как в Примере 33D, из N-(пиррол)-5-(4-фенил)тиофен-2-сульфонамида. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этнлацетат/гексан привела к получению чистого тиофена с 77%-ным выходом в виде желтого порошка. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-фенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4-фенил)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил-5-(4-фенил)тиофена (94 мг, 0.36 ммоль) с 5-амино- 4-бром-3-метил изоксазолом (64 мг, 0.36 ммоль) привела к получению, после колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, 85 мг N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4- фенил)тиофен-2-сульфонамида в виде светло- коричневого твердого вещества, (с 59%-ным выходом, т.пл. 132oC). ПРИМЕР 290
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[4-(трифторметил)фенил] тиофен-2-сульфонамид
А. N-{5-[4-(трифторметил)фенил]тиофсн-2-сульфонил}пиррол
N-{ 5-[4-(тpифтоpметил)фенил] тиофен-2-cульфонил} пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 4-трифторметилбензоборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида в виде белого порошка с 75%-ным выходом. В. 2-Хлорсульфонил-5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен
2-хлорсульфонил-5-[4-(трифторметил)фенил] тиофен был получен так же, как и в Примере 33D, из N-{5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен-2- сульфонил}пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению чистого тиофена в виде белого порошка с 41%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[4-(трифторметил)фенил] тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[4-(трифторметил)фенил] тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2 Реакция 2-хлорсульфонил-5-[4-(трифторметил)фенил] тиофена (100 мг, 0.31 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (54 мг, 0.31 ммоль) привела к получению, после колоночной хроматографии, 39 мг N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен- 2-сульфонамида в виде бледно-желтого порошка, (с 27%-ным выходом, т.пл. 132oC). ПРИМЕР 291
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-формилфенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид
N-(3-метил-5-изокcазолил)-5-бpомтиофен-2-cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 14, из 5-бромтиофен-2- сульфонилхлорида и 5-амино-3-метил изоксазола. Очистку производили экстракцией неочищенного сульфонамида в водный 2Н NaOH, промыванием водного слоя этилацетатом, и подкислением концентрированной HCl, до pH
2. После реэкстракции в этилацетат проводили промывку органического материала водой, рассолом и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя было получено коричневатое твердое вещество, достаточно чистое для использования в следующей стадии. В. N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-формилфенил)тиофен- 2-сульфонамидN-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-формилфенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 32С, из 2- формилбензолборной кислоты (281 мг, 1.87 ммоль) и N-(3-метил-5- изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамида (550 мг, 1.7 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 15% MeOH/CHCl3 привела к получению 163 мг (28%) чистого сульфонамида в виде коричневого масла. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-формилфенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-бромсукцинамид (81 мг, 0.45 ммоль) был добавлен к раствору N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-формилфенил)тиофен-2-сульфонамиду (155 мг, 0.45 ммоль) в CHCl3 (5 мл). Получившийся коричневатый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель был удален, и материал был экстрагирован в этилацетат и промыт рассолом. Выпаривание растворителя привело к получению 85 мг продукта (с 45%-ным выходом). Часть полученного продукта была подвергнута дальнейшей очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(2-формилфенил)тиофен-2-сульфонамид был выделен в виде бледно-коричневого масла. ПРИМЕР 292
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-аминофенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-аминофенил)тиофен-2-сульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-аминофенил)тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 32С, из 3-амино бензоборной кислоты (256 мг, 1.87 ммоль) и N-(3-метил-5-изоксазолил)-5- бромтиофен-2-сульфонамида (55 мг, 1.7 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 15% MeOH/CHCl3 привела к получению 318 мг (56%) продукта. В. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-аминофенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолnл)-5-(3-аминофенил)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 30А, (без уксусной кислоты) с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(3- аминофенил)тиофен-2-сульфонамида; вещество было получено с 33%-ным выходом. Дальнейшая очистка производилась с использованием препаративной ВЭЖХ, был получен чистый N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-5-(3-аминофенил)тиофен-2-сульфонамид в виде прозрачного бесцветного масла. ПРИМЕР 293
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3,3-диметилбутин-1-ил) тиофен-2-сульфонамид
А. N-[5-(3,3-диметилбутин-1-ил)тиофен-2-cульфонил]пиppол
Смесь N-(5-бpомтиофен-2-cульфонил)пиppола (600 мг, 2.05 ммоль), 3,3-диметил-1-бутина (338 мг, 4.1 ммоль), иодида меди (39 мг, 0.21 ммоль), тетра(трифенилфосфин)палладия [Pd(PPh3)4] (118 мг, 0.1 ммоль) и пиперидина (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере азота. Смесь была затем разбавлена водой (10 мл) и экстрагирована тремя (3 х 25 мл) порциями эфира. Объединенные эфирные экстракты были промыты рассолом и высушены над MgSO4. Растворитель был удален при пониженном давлении, и неочищенный продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан и получением 423 мг N-[5-(3,3-диметилбутин-1- ил)тиофен-2-сульфонил]пиррола в виде желтого порошка (с 70%-ным выходом). В. 2-хлорсульфонил-5-(3,3-диметилбутин-1-ил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(т-бутилетинил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33 D, из N[5-(3,3-диметилбутин-1-ил)тиофен-2- сульфонамида. Очистка с помощью колоночной хроматография с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида с 33%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3,3-диметилбутин-1-ил) тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(3,3-диметилбутин-1-ил) тиофен-2- сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил 5-(3,3-диметилбутин-1-ил)тиофена (120 мг, 0.46 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (85 мг, 0.48 ммоль) привела к получению, после колоночной хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, 116 мг N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5- (3,3-диметилбутин-1-ил)тиофен-2-сульфонамида в виде прозрачного вязкого масла (63%). ПРИМЕР 294
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-[3,5-биc(тpифтоpметил)фенил] тиофен-2-сульфонамид
А. N-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррол
N-{ 5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен-2-сульфонил (пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 3,5- бис(трифторметил)бензолборной кислоты (619 мг, 2.26 ммоль) и N-[5- бромтиофен-2-сульфонил]пиррола (60 мг, 2.05 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида в виде белого твердого вещества с 93%-ным выходом. В. 2-хлорсульфонил-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен
2-хлорсульфонил-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D, из N-{5-[3,5-бис(трифторметил) фенил]тиофен-2-сульфонил} пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению чистого тиофена с 73%-ным выходом в виде светлого коричневатого масла. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[3,5 бис(трифторметил) фенил]тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[3,5 бис(трифторметил) фенил] тиофен-2-сульфонамид был получен так же как и в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофена (250 мг, 0.63 ммоль) с использованием 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (118 мг, 0.67 ммоль) привела к получению, после колоночной хроматографии, с использованием 5% MeOH/CHCl3, 115.2 мг N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-[3,5 бис(тpифтоpметил)фенил] тиофен-2-сульфонамида в виде белого порошка (с 34%-ным выходом). Часть этого вещества была подвергнута дальнейшей очистке с помощью препаративной ВЭЖХ, т.пл. 140oC. ПРИМЕР 295
Т-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(5-метил-2-тиенил)тиофен- 2-сульфонамид
А. 2-метилтиофен-5-борная кислота
н-BuLi (2.38 M, 16 мл) был медленно добавлен к раствору 2- метилтиофена (3.0 г, 31 ммоль) in ТГФ (20 мл) при -78oC. Раствор выдерживали при -78oC в течение 10 мин, затем нагревали до 0oC дополнительно в течение 0.5 часа. Затем раствор был перенесен с помощью стального шприца в атмосфере азота в сосуд, содержащий триизопропилборат (6.3 г, 33 ммоль) в эфире (15 мл) при -78oC. Получившийся молочно-белый раствор перемешивали при -78oC в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 часов Реакция была погашена добавлением 10%-го водного HCl (5.0 мл), и раствор был экстрагирован эфиром. Объединенные эфирные экстракты были экстрагированы 10 М NaOH (2 х 30 мл), водные экстракты были подкислены разбавленной HCl до pH 2 и экстрагированы эфиром (3 х 25 мл). Объединенные эфирные экстракты были промыты один раз водой (10 мл), один раз рассолом (10 мл) и высушены, затем выпарены с получением 3.91 г 2-метилтиофен-5-борной кислоты в виде светло- коричневого твердого вещества. Оно было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки,
В.N-[5-(5-метил-2-тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(5-метил-2-тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 2-метилтиофен-5-борной кислоты и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола. Очистка колоночной хроматографией с использованием смеси 2% эфире/гексан привела к получению чистого сульфонамида с 72%-ным выходом в виде белого твердого вещества. С. 2-хлорсульфонил-5-(5-метил-2-тиенил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(5-метил-2-тиенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D, из N-[5-(5-метил-2-тиенил)тиофен-2- сульфонил]пиррола (570 мг, 1.84 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 258 мг (50%) сульфонилхлорида в виде светло-зеленого твердого вещества. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(5-метил-2-тиенил) тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(5-метил-2-тиенил) тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил-5-(5-метил-2-тиенил)тиофена (200 мг, 0.72 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (127 мг, 0.72 ммоль) привела к получению 273 мг (90%) неочищенного сульфонамида. После прохождения через силикагель часть продукта была подвергнута дальнейшей очистке препаративной ВЭЖХ с получением чистого сульфонамида в виде белого порошка, т.пл. 161- 162oC. ПРИМЕР 296
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен-2- сульфонамид
А. 2-этилтиофен-5-boronic acid
2-этилтиофен-5-борная кислота была получена так же, как описано в Примере 140А, из 2-этилтиофена (2.0 г, 18 ммоль). Выпаривание растворителей после реакции привело к получению 2.16 г (78%) 2- этилтиофен-5-борной кислоты в виде белого твердого вещества, которое было использовано в следующей стадии без дальнейшей очистки. В. N-[5-(5-этил-2-тиенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(5-этил-2-тиенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С из 2-этилтиофен-5-борной кислоты (411 мг, 2.64 ммоль) и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола (700 мг, 2.39 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 6.30 мг чистого продукта в виде темно-коричневого твердого вещества (с 90%-ным выходом). С. 2-хлорсульфонил-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D, из N-(пиррол)-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен-2- сульфонамида (630 мг, 2.16 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1% этилацетат/гексан привела к получению 400.3 мг чистого сульфонилхлорида в виде ярко-желтого твердого вещества (с 57%-ным выходом). D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(5-этил-2-тиенил) тиофен-2-cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция. 2- хлорсульфонил-5-(5-этил-2-тненил)тиофена (200 мг, 0.68 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метил изоксазолом (121 мг, 0.68 ммоль) привела к получению 174 мг N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5- (5-этил-2-тиенил)тиофен-2-сульфонамида (с 59%-ным выходом). После прохождения через силикагель с применением элюирования с использованием 10% смеси MeOH/CHCl3, часть продукта была подвергнута дальнейшей очистке с использованием препаративной ВЭЖХ с получением сульфонамида в виде светлого коричневатого окрашенного порошка, т.пл. 126oC. ПРИМЕР 297
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен-2- cульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-5-(5-этил-2-тиенил)тиофен-2- сульфонамид был получен так же как и в Примере 2. Реакция 2- хлорсульфонил-5-(5-этил-2- тиенил)тиофена (Пример 141C, 200 мг, 0.68 ммоль) с 5-амино-4-хлор-3-метил-изоксазолом (91 мг, 0.68 ммоль) привела к получению 188 мг конечного продукта (с 71%-ным выходом). Небольшая часть продукта была подвергнута дальнейшей очистке препаративной ВЭЖХ с получением чистого сульфонамида в виде коричневатого окрашенного твердого вещества. ПРИМЕР 298
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензо[b] тиен-2-ил)тиофен-2- сульфонамид
А. Бензо[b]тиофен-2-борная кислота
Бензо[b] тиофен-2-борная кислота была получена так же, как описано в Примере 140А, из бензо[b]тиофена, за исключением того, что т-BuLi был использован в качестве основания вместо н-BuLi, Было получено коричневатое твердое вещество с 78%-ным выходом. В. N-[5-(бензо[b]тиен-2-ил)тиофеи-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(бензо[b] тиен-2-ил)тиофен-2-cульфонил] пиppол был получен так же, как описано в Примере 32С, из бензо[b]тиофен-2-борной кислоты (426 мг, 2.39 ммоль) и N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола (700 мг, 2.39 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида с 68%-ным выходом как коричневато-красного твердого вещества. С. 2-хлорсульфонил-5-(бензо[b]тиен-2-ил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(бензо[b] тиен-2-ил)тиофен был получен так же как и в Примере 33D, из N-[5-(бензо[b]тиен-2-ил)тиофен-2- сульфонил]пиррола (520 мг, 1.5 ммоль) Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 153 мг (выход 32%) чистого сульфонилхлорида в виде белого твердого вещества. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензо[b] тиен-2-ил) тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензо[b]тиен-2-ил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же как и в Примере 2. Реакция 2- хлорсульфонил-5-(бензо[b] тиеп-2-ил)тиофена (150 мг, 0.48 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (84 мг, 0.48 ммоль) привела к получению 97 мг чистого N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5- (бензо[b] тиен-2-ил)тиофен-2-сульфонамида в виде светло-коричневого порошка (с 45%-ным выходом, т.пл. 164oC). ПРИМЕР 299
N-(Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(1-пентинил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-[5-(1-пентинил)тиофен-2-сульфонил)пиррол
N-[5-(1-пентинил)тиофен-2-сульфонил)пиррол был получен так же, как и в Примере 138А, из N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола (600 мг, 2.05 ммоль) и 1-пентинила (280 мг, 4.1 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 424 мг чистого сульфонамида в виде коричневого масла (с 74%-ным выходом). В. 2-хлорсульфонил-5-(1-пентинил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(1-пентинил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 33D, из N-[5-(1-пентинил)тиофен-2-сульфонил] пиррола (420 мг, 1.5 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1% этилацетат/гексан привела к получению 55 мг чистого тиофена в виде коричневого масла (с 15%-ным выходом). С. N-(бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(1-пентинил)тиофен-2- сульфонамид
N-(бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(1-пентинил)тиофен-2- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2 Реакция 2- хлорсульфонил-5-(1-пентинил)тиофена (55 мг., 0.22 ммоль) с использованием 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола (43 мг, 0.22 ммоль) привела к получению 75 мг N-(бром-3- метил-5- изоксазолил)-5-(1-пентинил)тиофен-2-сульфонамида (с 87%-ным выходом). Часть продукта была подвергнута дальнейшей очистке препаративной ВЭЖХ с получением чистого сульфонамида в виде светло-коричневого масла. ПРИМЕР 300
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(1-нафтил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-[5-(1-нафтил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(1-нафтил)тиофен-2-сульфонил]пиррол был получен так же, как описано в Примере 32С, из 1-нафталинборной кислоты (353 мг, 2.05 ммоль) и N-(5-бром-тиофен-2-сульфонил)пиррола (600 мг, 2.05 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению чистого сульфонамида с 87%- ным выходом в виде прозрачного бледно-желтого масла. В. 2-хлорсульфонил-5-(1-нафтил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(1-нафтил)тиофен был получен, как описано в Примере 33D, из N-[5-(1-нафтил)тиофен-2-сульфонил] пиррола (604 мг, 1.28 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению 376 мг чистого тиофена с 68%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(1-нафтил)тиофен- сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(1-нафтnл)тиофен- cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2. Реакция 2-хлорсульфонил-5-(1- нафтил)тиофена (200 мг, 0.65 ммоль) с 5- амино-4-бром-3-метилизоксазолом (0.65 ммоль) после очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1% MeOH/CHCl3 привела к получению 65.3 мг чистого N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-5-(1-нафтил)тиофенсульфонамида в виде коричневого твердого вещества, (с 22%-ным выходом, т.пл. 118oC). ПРИМЕР 301
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-нитрофенил)тиофен-2- сульфонамид
А. N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-нитрофенил)тиофен-2-сульфонамид
N-(3-метил-5-изокcазолил)-5-(3-нитpофенил)тиофен-2-cульфонамид был получен так же, как описано в Примере 32С, из 3-нитробензоборной кислоты (362 мг, 2.17 ммоль) и N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен- 2-сульфонамида (700 мг, 2.17 ммоль) Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 10% MeOH/CHCl3 привела к получению 166 мг чистого сульфонамида (с 21%-ным выходом). В. N-(4-бром-3-метил-5-изоксаэолил)-5-(3-нитрофенил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метпл-5-изоксазолил)-5-(3-нитрофенил)тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 136С. Реакция N-(3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-нитрофенил)тиофен-2-сульфонамида (328 г, 0.90 ммоль) с N-бромсукцинамидом (160 мг, 0.90 ммоль) привела к получению конечного продукта. Часть полученного материала была подвергнута дальнейшей очистке препаративной ВЭЖХ с получением чистого сульфонамида в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 132oC. ПРИМЕР 302
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-methyоксикарбонилфенил) тиофен-2-сульфонамид
А. 2-(4-метоксикарбонилфенил)тиофен
2-(4-метоксикарбонилфенил)тиофен был получен так же, как описано в Примере 32С, из тиофен-2-борной кислоты (1.0 г, 7.81 ммоль) и метил-4-бромбензоата (1.68 г, 7.81 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 1.1 г 2-(4-метоксикарбонилфенил)тиофена в виде белого твердого вещества (с 65%-ным выходом). В. 2-хлорсульфонил-5-(4-метоксикарбонилфенил)тиофен
Хлорсульфоновая кислота (1.06 г, 9.16 ммоль) была медленно добавлена к раствору. 2-(4-метоксикарбонилфенил)тиофена (500 мг, 2.29 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при -78oC. Получившийся раствор перемешивали при -78oC в течение 1 ч, за это время сульфоновая кислота полностью прореагировала, как можно судить по результатам TLC с использованием смеси 10% этилацетат/гексан. Затем добавляли оксихлорид фосфора (2 мл) при -78oC, после чего немедленно добавляли пентахлорид фосфора (954 мг, 4.58 ммоль). Получившийся раствор перемешивали при -78oC в течение 0.5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 25 мин. Затем раствор был осторожно вылит на измельченный лед (100 г) и экстрагирован диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические слои были промыты рассолом (1 х 25 мл), и высушены над MgSO4. После фильтрации, удаления растворителей осталось светло-зеленое твердое вещество, которое было подвергнуто дальнейшей очистке с помощью колоночной хроматографии, с использованием 2% смеси этилацетат/гексан. Было получено 620 мг чистого 2-хлорсульфонил- 5-(4-метоксикарбонилфенил)тиофена как бледно-желтое твердое вещество (с 85%-ным выходом). С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксикарбонилфенил) тиофен-2-сульфонамид
N-(4-6pом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4-метокcикаpбонилфенил) тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, из 2-хлорсульфонил-5-(4-метоксикарбонилфенил)тиофена (646 мг, 2.04 ммоль) и 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (361 мг, 2.04 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматография с использованием смеси 10% MeOH/CHCl3 привела к получению 384 мг N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксикарбонилфенил)тиофен-2- сульфонамида в виде коричневого масла (с 41%-ным выходом). ПРИМЕР 303
N-(4-Бpом-3-метил-5-изокcазолил)-5-(4-каpбокcифенил)тиофен- 2-сульфонамид
Гидроксид лития (13.3 мг, 0.32 ммоль) в метаноле (2 мл) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4- метоксикарбонилфенил)тиофен-2-сульфонамида (Пример 147С, 121 мг, 0.27 ммоль), ранее растворенного в метаноле (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Метанол был удален в вакууме, а остаток был растворен в воде. 4Н HCl добавляли до тех пор, пока не достигли значения pH 2.0, затем водный раствор был экстрагирован этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1 х 10 мл), рассолом (1 х 10 мл) и высушивали над MgSO4. После выпаривания осталось 50 мг (выход 43%) бледно-желтого остатка, который был подвергнут дальнейшей очистке препаративной ВЭЖХ) с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-5-(4-карбоксифенил)тиофен-2-сульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 219-228oC
ПРИМЕР 304
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)- фенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид
Карбонилдиимидазол (553 мг, 3.41 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-Xлоp-3- метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3- сульфонамида (1.0 г, 3.1 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с получением смеси (I). NaH (60% дисперсия in минеральном масле, 521 мг, 13.02 ммоль) был добавлен к раствору 2'-амино-4',5'- (метилендиокси)ацетофенона (1.13 г, 6.2 ммоль) in сухом ДМФ (10 мл) при 0oC. Смесь перемешивали при 0oC в течение 15 мин с получением смеси (II). Смеси (I) была медленно введена с помощью шприца в смесь (II) при 0oC. Получившуюся смесь перемешивали при 0oC в течение 4 час. Реакционную смесь вылили в 2 Н HCl (вода, 200 мл), и получившийся осадок был профильтрован. Твердое вещество было промыто водой (2х10 мл) и этиловым эфиром (2х10 мл) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{ [2-ацетил-4,5- (метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамида (730 мг, с 49%-ным выходом) в виде матово-желтого порошка, т.пл. 191-193oC. ПРИМЕР 305
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси- 2-метоксикарбонил-фенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид и N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{ [4,5-диметокси-2] 4,5-диметокси-2- метоксикарбонил)фенил]-фениламинокарбонил}тиофен-3-сульфонамид
Соединения, отмеченные в названии примера, были получены методом, ранее описанным для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2- {[2-ацетил-4,5-(метилен-диокси)фенил] аминокарбонил} тиофен-3- сульфонамида (Пример 148) за тем исключением, что метил-2-амино- 4,5-диметоксибензоат был использован вместо 2'-амино-4',5'- (метилендиокси)ацетофенилона. Технический продукт был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси- 2-метоксикарбонилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида в виде желтого порошка (с 13%-ным выходом, т.пл. 167-168oC) и N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{ [4,5-диметокси-2,4,5-диметокси-2- метоксикарбонил)фенил]-фениламинокарбонил} тиофен-3-сульфонамида в виде матово-желтого твердого вещества (выход 1%. т.пл. 228-230oC). ПРИМЕР 306
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2- метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
Карбонилдиимидазол (553 мг, 3.41 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокси-тиофен-3-сульфонамида (10 г, 3.1 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем последовательно добавили 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол (736 мг, 6.2 ммоль) и пиридин (10 мл). Получившиеся смеси перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в 1 Н HCl (150 мл), и экстрагировали EtOAc. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был очищен ВЭЖХ с получением N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5- ил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида в виде белого порошка (с 15%-ным выходом, т.пл. 192-194oC). ПРИМЕР 307
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-карбоксил-4,5- (метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид
NaOH (1.5 N, 250 мл) был добавлен к N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-метоксикарбонилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамиду (Пример 149); 410 мг). Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением прозрачного раствора. Смесь была подкислена концентрированной HCl при охлаждении. Получившийся осадок был профильтрован, промыт водой (3х50 мл) и высушен на лиофильной сушке с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2-карбоксил-4,5- (метилендиокси)фенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамида в виде желтого порошка (с 87%-ным выходом, т.пл. 192-195oC). ПРИМЕР 308
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-{ [2-ацетил-4,5-(метилен- диокси)фенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-{ [2-ацетил-4,5-(метилен- диокси)фенил] аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{[2- ацетил-4,5-(метилен-диокси)фенил]аминокарбонил)тиофен-3- сульфонамида (Пример 148), за тем исключением, что N-(3,4-диметил- 5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3- сульфонамида. N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-{ [2-ацетил-4,5- (метилендиокси)фенил]аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамид был получен в виде желтого порошка (с 8%-ным выходом, т.пл. 228-231oC). ПРИМЕР 309
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(4-метокси-2-метилфенил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метил-1,3,4- тиадиазол-5-ил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида (Пример 150), за тем исключением, что 4-метокси-2-метиланилин был использован вместо 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола и что пиридин не был использован. Соединение, указанное в заголовке, было получено посредством очистки методом ВЭЖХ как матово-желтый порошок (с 66%-ным выходом, т.пл. 58-62oC). ПРИМЕР 310
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(2-циано-4,5-диметоксифенил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4,5-диметоксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{ [2-ацетил-4,5-(метилендиокси) фенил] аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамида (Пример 148), за тем исключением, что 2- амино-4,5-диметоксибензонитрил был использован вместо 2'-амино-4', 5'-(метилендиокси)ацетофенилона. N-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2-[{2-циано-4,5-диметоксифенил)аминокарбонил] тиофен- 3-сульфонамид был получен посредством очистки ВЭЖХ как светло-коричневый порошок (с 36%-ным выходом, т.пл. 53-56oC). ПРИМЕР 311
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(2,4-диметокcифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4- диметоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен методом, описанным для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4- метокси-2-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида (Пример 153), за тем исключением, что 2,4-диметоксианилин был использован вместо 4-метокси-2-метиланилина N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(2,4-диметоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен после перекристаллизации (CH3CN/H20) в виде желтых кристаллов (с 16%-ным выходом, т.пл. 162-164oC). ПРИМЕР 312
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(3-метил-6-пиpидил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(3-метил-6-пиpидил) аминокаpбонил] -тиофен-3-сульфонамид был получен по методу, описанному для N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-{ [2-ацетил-4,5-(метилендиокси) фенил]аминокарбонил}-тиофен-3-сульфонамида (Пример 148), за тем исключением, что 2-амино-5-пиколин был использован вместо 2'-амино-4',5'-(метилендиокси)ацетофенилона; N-(4-xлоp-3-метил-5- изокcазолил)-2-[(3-метил-6-пиpидил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был получен посредством очистки методом ВЭЖХ неочищенной реакционной смеси, в виде ярко-желтого порошка (с 17%-ным выходом, т.пл. 158- 160oC). ПРИМЕР 313
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 93В, посредством реакции 4- метилбензилмагнийхлорида с N-(4-бром-3-метил- 5-изоксазолил)-2-[N-метокси(метиламинокарбонил)]тиофен-3- сульфонамидом в ТГФ (см. Пример 93А) при от -78oC до комнатной температуры, получившийся с 78%-ным выходом; т.пл. 146-150oC. ПРИМЕР 314
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)(циннамил)] тиофен- 3-сульфонамид
А. N-[2-(4-метил-транс-стирил)-3-сульфонил}пиррол
N-[2-(4-метил-тpанc-cтиpил)-3-cульфонил} пиррол был получен так же, как описано в Примере 127В, с использованием диэтил{3-[(N- пирролилсульфонил)тиен-2-[ил]метилфосфоната и 4-метилбензальдегида с 30%-ным выходом. В. 2-(4-метил-транс-стирил)тиофен-3-сульфонилхлорид
2-(4- метил-транс-стирил)тиофен-3-сульфонил хлорид был получен так же, как описано в Примере 64Е, из N-[2-(4-метил-транс-стирил)-3-сульфонил}пиррола, посредством основного гидролиза, (с использованием этанола и гидроксида натрия), до соответствующего сульфоната натрия, с последующей конверсией до соответствующего сульфонилхлорида, с 13%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метил-транс-стирил)тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-(4-метил-тpанc- cтиpил)тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в Примере 2, посредством реакции 2-(4-метил-транс-стирил)тиофен-3- сульфонилхлорида, с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Технический продукт был очищен ВЭЖХ, с последующей кристаллизацией. Продукт был получен с 34%-ным выходом, т.пл. 101-105oC. ПРИМЕР 315
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен- 3-сульфонамид
А. N-{2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
N-{2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-cульфонил}пиppол был получен, как описано в Примере 128А, посредством каталитического гидрирования N-[2-(4-метил-транс-стирил)-3-сульфонил} пиррола с 80%-ным выходом
В. 2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-сульфонилхлорид
2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен, как описано в Примере 64Е, из N-{ 2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил} пиррола, посредством основного гидролиза (KOH/этанол) сульфонамида. до калиевой соли, с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с 51%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-1(4-метил)фенилэтил] тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил] lиофен-3- сульфонамид был получен, как описано в Примере 2, из 2-[(4-метил)- фенилэтил] тиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола, с 52%-ным выходом. ПРИМЕР 316
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид
А. N-{2-[(4-метилфенокcи)метил]тиофен-3-cульфонил}пиррол
N-{ 2-[(4-метилфенокcи)метил] тиофен-3-cульфонил}пиррол был получен, как описано в Примере 126А, посредством реакции N-[2- бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррола с 4-метилфенилолом, с 81%-ным выходом. В. 2-[(4-метилфенокси)метил]тиофен-3-сульфонил хлорид
2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонил хлорид был получен, как описано в Примере 64Е, с использованием N-{2-[(4- метилфеноксиметил]тиофен-3-сульфонил}пиррола, посредством основного гидролиза (NaOH/EtOH), с последующей конверсией, до соответствующего сульфонилхлорида, с 46%-ным выходом. С. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид был получен, как описано в Примере 2, посредством реакции 3-хлорсульфонил-2-[(4- метилфенокси)метил] тиофена с 5-амино-4-бром-3-метил-изоксазолом. Продукт был получен с 64%-ным выходом, т.пл. 128-130oC. ПРИМЕР 317
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(4-толилацетилфенил)тиофен- 3-сульфонамид
А. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[N-метокси(метиламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-[N-метокcи (метиламинокаpбонил)тиофен-3-сульфонамид был получен, как описано в Примере 93А, посредством реакции N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамида с N-O- диметилгидроксиламингидрохлоридом, с использованием триэтиламина в качестве основания, и карбонилдиимидазола. Вещество было получено с 23%-ным выходом. Неочищенный продукт очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1:1 гексан/EtOAc в качестве элюента. В. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(4-толилацетил)тиофен- 3-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-(4-толилацетил)тиофен-3- cульфонамид был получен, как описано в Примере 93В, посредством реакции N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[N-метокси(метиламинокарбонил)] тиофен-3-сульфонамида с 4-толилмагнийхлоридом. Вещество было получено с 65%-ным выходом, т.пл. 95-100oC. ПРИМЕР 318
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид
Т-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид был получен, как описано в Примере 93В, посредством реакции N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[N- метокси(метиламинокарбоннл)]тиофен-3-сульфонамида с 3,4- метилендиокси)фенилмагнийхлоридом. Вещество было получено с 65%-ным выходом, т.пл. 95-100oC. ПРИМЕР 319
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-{ [2-циано-4,5-(метилендиокcи) фенил] -аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-{ [2-циано-4,5-(метилендиокcи) фенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид был получен как описано в Примере 148, за тем исключением, что 2'-амино-4', 5'- (метилендиокси)бензонитрил был использован вместо 2'-амино- 4',5'-(метилендиокси)ацетофенона. Вещество было получено посредством очистки ВЭЖХ в виде твердого желтоватого вещества, с
40%-ным выходом, т.пл. 167-168oC. ПРИМЕР 320N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. Метил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат
Метил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат был синтезирован так же как и (3,4-метилендиокси)-6-метиланилин (см. Пример 177, ниже). В. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован так же как в Примере 94, за тем исключением, что ДМФ был использован вместо ТГФ, и реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 5 часов. Технический продукт был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде белого порошка (48 мг, с 1%-ным выходом, т.пл. 66-70oC). ПРИМЕР 321
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4,6-тpиметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4,6-тpиметил) фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован так же как описано в Примере 102, из 2,4,6-триметилбензилхлорида и N-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3- тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш- колоночной хроматографией (элюент смесь 1% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)- 2-(2,4,6-тpиметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 31%-ным выходом, т.пл. 42-46oC). ПРИМЕР 322
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4,6-тpиметил) фениламинокаpбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде желтовато-коричневого порошка (410 мг, с 30%-ным выходом, т.пл. 45-48oC). ПРИМЕР 323
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофен-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был синтезирован так же как описано в Примере 102, с использованием 2,4-диметилбензилхлорида и N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3- тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш- колоночной хроматографией (элюент 1% метанол в CH2Cl2) и затем препаративной ВЭЖХ с получением N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде полутвердого вещества (с 34%-ным выходом). ПРИМЕР 324
N-(4-xлор-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 102, с использованием 2,4-диметилбензил хлорида и N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)- 2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент смесь 1% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 52%-ным выходом, т.пл. 48-54oC). ПРИМЕР 325
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(4-бpом-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид был синтезирован так же, как описано в Примере 102, с использованием 2,4-диметилбензил хлорида и N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил- 3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш- колоночной хроматографией (элюент-смесь 1% метанол в CH2Cl2) и затем препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 28%-ным выходом, т.пл. 58-63oC). ПРИМЕР 326
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид был получен так же как описано в Примере 102, с использованием 3,5-диметилбензилбромида и N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент-смесь 2% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 57%-ным выходом, т.пл. 45-50oC). ПРИМЕР 327
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 102, с использованием 2,5-диметилбензилхлорида и N-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолнл)- 2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3- тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент-смесь 2% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметил) фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 33%-ным выходом, т.пл. 72-76oC). ПРИМЕР 328
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- (2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанол
К раствору 2-(3,4-метилендиокси)фенилуксусной кислоты (5 г, 25.75 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0oC был добавлен BH3 ТГФ (40 мл, 1.0 М в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ТГФ был выпарен на роторном испарителе. Остаток был обработан водой, подкислен и экстрагирован эфиром (2 х 100 мл). Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанола в виде масла (4.7 г, с 98%-ным выходом). В. 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил]этан
К раствору 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанола (1.68 г, 10 ммоль) в сухом пиридине при перемешивании был добавлен уксусный ангидрид и полученную реакционную смесь перемешивали при 80oC в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в воду со льдом и экстрагировали эфиром (2 х 75 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (2 х 50 мл), 5% HCl (2 х 50 мл) и затем 5% NaHCO3 (2 х 50 мл). Органический слой был высушен над сульфатом магния и растворитель был удален при пониженном давлении с получением 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил] этана в виде твердого вещества (1.7 г, с 81%-ным выходом). С. 1-ацетокси-2-1(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил]этан
К раствору 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-фенил] этана (1.7 г, 8.09 ммоль) при перемешивании в уксусной кислоте (10 мл) добавляли по каплям, концентрированную HNO3 (4.5 мл). Перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вылили в воду (100 мл). Осажденное твердое вещество было профильтровано, промыто водой и высушено под высоким вакуумом с получением 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил]этана (1.8 г, с 88%-ным выходом). D. 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-аминофенил]этан
Раствор 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил] этана (0.8 г, 3.13 ммоль) в этилацетате (25 мл) был подвержен каталитическому гидрированию с использованием 10% палладия, нанесенного на уголь (100 мг) при 50 пси в течение 30 мин. Катализатор был отфильтрован, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением 1-ацетокси-2-[(3,4- метилендиокси)-6-аминофенил]этана в виде твердого вещества (0.69 г, с 98%-ным выходом). Е. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 87. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтил)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде мутно-желтого порошка (с 12%-ным выходом, т.пл. 78-82oC)
ПРИМЕР 329
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-гидроксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
К раствору N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2- [3,4-(метилендиокcи)-6-(2-ацетоксиэтил)] фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамида (35 мг, 0.066 ммоль) в метаноле при перемешивании был добавлен порошок NaOH (40 мг) и перемешивание проводили при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ВЭЖХ показал полный расход исходного вещества. Реакционная смесь была разбавлена водой и подкислена до pH 2-3. Она была экстрагирована этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические слои были высушены над сульфатом магния, и растворитель удален при пониженном давлении с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-гидроксиэтил)] фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 84%-ным выходом, т.пл. 47-52oC). ПРИМЕР 330
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. Метил 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]ацетат и 2-[3,4- (метилендиокси)фенокси]уксусная кислота
Смесь сезамола (13.8 г, 100 ммоль, метилбромацетата (15.3 г, 100 ммоль) и карбоната калия в ацетоне (200 мл) была перегнана с обратным холодильником в течение 24 ч при перемешивании. Ацетон был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде (200 мл) и был экстрагирован эфиром (2 х 100 мл). Объединенные органические слои были высушены над сульфатом магния, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением метил 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] ацетата в виде масла (12 г, с 57%- ным выходом). Водная фаза была нейтрализована до pH 2-3 концентрированной HCl, и осажденное твердое вещество было профильтровано. Получена 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] уксусная кислота в виде твердого вещества (6 г, с 31%-ным выходом). В. 2-3,4-(метилендиокси)фенокси-1-этанол
2-(3,4-метилендиокси)фенокси-1-этанол был синтезирован так же как описано в Примере 172(А), с использованием 2-[3,4-(метилендиокси) фенокси]уксусной кислоты и комплекса BH3
ТГФ. Реакцию проводили в течение 12 часов при комнатной температуре (с 98%-ным выходом). С. 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этан1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] этан был так же как описано в Примере 172(В), посредством ацетилирования 2-(3,4-метилендиокси)фенокси-1-этанола, с использованием уксусного ангидрида и пиридина (с 92%-ным выходом). D. 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-нитрофенокси]этан
1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-нитрофенокси] этан был синтезирован так же, как описано в Примере 172(С), нитрованием 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этана. Реакцию осуществляли между 0oC и 5oC в течение 30 мин (с 78%-ным выходом). Е. 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-аминофенокси]этан
1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-аминофенокси] этан был синтезирован так же как описано в Примере 172(D), восстановлением 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6-нитрофенокси]этана (со 100%-ным выходом). F. N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)- 6-(2-ацетоксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-ацетоксиэтокси)] -фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был синтезирован так же, как описано в Примере 87, с использованием 1-ацетокси-2-[3,4-(метилендиокси)-6- аминофенокси]этана и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- карбокситиофен-3-сульфонамида. Технический продукт был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2-ацетоксиэтокси)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде мутно-желтого порошка (с 21%-ным выходом, т.пл. 117-119oC). ПРИМЕР 331
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- (2-гидроксиэтокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-гидроксиэтокси)]-фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 173, основным гидролизом N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- ацетоксиэтокси)] фениламинокарбонил-3-тиофен-сульфонамида (с 86%-ным выходом, т.пл. 158-161oC). ПРИМЕР 332
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксикарбонил-2,6- диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(метоксиэтоксиметил)- 2-карбоксилтиофен-3-сульфонамид
К смеси N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен- 3-сульфонамида (3.23 г, 100 ммоль) и диизопропилэтиламина (3 мл) в этилацетате (20 мл) был добавлен метоксиэтоксиметилхлорид и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в ечение 12 часов. Она была разбавлена этилацетатом (100 мл) и промыта 1 Н HCl (2 х 50 мл). Органический слой был высушен над сульфатом магния, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(метоксиэтоксиметил)- 2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамида как светло-коричневого масла. Неочищенный N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N- (метоксиэтоксиметил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид был растворен в метаноле (50 мл) и были добавлены гидроксид калия (5 г) и вода (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Водная фаза была нейтрализована до pH 2-3 и была экстрагирована этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои были высушены над сульфатом магния, и растворитель был удален с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N- (метоксиэтоксиметил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида в виде светло-коричневого твердого вещества (3.5 г, с 85%-ным выходом). В. 4-Карбометокси-2,6-диметиланилин
К горячему раствору 3,5-диметилбензойной кислоты (5 г, 33.33 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) была добавлена по каплям дымящая азотная кислота(30 мл). После окончания добавления реакционную смесь нагрели тепловой пушкой. Ее перемешивали дополнительно в течение 2 часов, в течение этого периода было осаждено твердое вещество. Реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и профильтровали. Твердое вещество высушили при пониженном давлении. К вышеупомянутому твердому веществу добавили 20 мл оксалилхлорида и каталитическое количество ДМФ (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и во время данного периода образовался прозрачный раствор. Избыток оксалилхлорида был удален при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. К желтому твердому веществу был добавлен сухой метанол (100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Избыток метанола был удален при пониженном давлении, и остаток был растворен в эфире (200 мл). Он был промыт водой (100 мл), а затем насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл). Органический слой был высушен над сульфатом магния, и растворитель был удален, в результате был получен 4-карбометокси-2,6-диметилнитробензол в виде желтого твердого вещества (5.8 г, с 83%-ным выходом). 4- Карбометокси-2,6-диметилнитробензол (2 г, 9.5 ммоль) был растворен в этилацетате (20 мл) и подвергнут каталитическому гидрированию - с использованием 10% палладия на углероде (300 мг) при 55 psi в течение 30 мин. Катализатор был профильтрован, и растворитель был удален с получением 4-карбометокси-2,6-диметиланилина в виде твердого вещества (1.7 г, со 100%-ным выходом). С. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксикарбонил-2,6- диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(метоксиэтоксиметил)-2- карбоксилтиофен-3-сульфонамид (3.5 г, 8.5 ммоль) (полученный на стадии А) был растворен в оксалилхлориде (5 мл), и добавили каплю ДМФ. Его перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Избыток оксалилхлорида был удален при пониженном давлении, и смесь была высушена под высоким вакуумом. К раствору 4-карбометокси-2,6-диметиланилина (0.9 г) (полученного на стадии В) и триэтиламина (2 мл) в метиленхлориде (20 мл) при 0oC был добавлен кислотный хлорид в 10 мл метиленхлорида (2.4 r, 4.98 ммоль), полученный на предшествующей стадии. Реакционную смесь оставили до достижения ею комнатной температуры, после чего она была разбавлена метиленхлоридом (50 мл) и была промыта 1 Н HCl, а затем насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой был высушен над сульфатом магния и растворитель удален с получением технического продукта. Он был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 4: 6 этилацетата и гексана в качестве элюента. Был получен N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-N-(метоксиэтоксиметил)2-(4-метоксикарбонил-2,6- диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид в виде масла (0.6 г, с 20%-ным выходом). N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(метоксиэтоксиметил)2- (4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамид (0.6 г) был растворен в смеси метанола (8 мл) и концентрированной HCl (1.5 мл) и полученная реакционная смесь перегонялась с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 часов. Избыток метанола был удален при пониженном давлении, и остаток растворен в этилацетате (50 мл). Он был промыт насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой был высушен над сульфатом магния, и растворитель был удален с получением N-(4- хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метоксикарбонил-2,6- диметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида, который был кристаллизован с использованием метиленхлорида и гексана (0.23 г, с 47%-ным выходом, т.пл. 152-154oC). ПРИМЕР 333
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. (3,4-метилендиокси)-6-метиланилин
К раствору (3,4-метилендиокси)толуола (5 мл) в уксусной кислоте (20 мл), охлажденному на бане с холодной водой, была добавлена, по каплям, азотная кислота (70%, 5 мл). Смесь перемешивали 45 мин. Затем добавили воду (100 мл), и получившийся желтый осадок был отфильтрован и промывался водой до тех пор, пока водный фильтрат не стал бесцветным. Желтое твердое вещество было растворено в EtOAc (250 мл) и высушено (MgSO4), и твердое вещество было отфильтровано. Фильтрат был подвергнут каталитическому гидрированию (10% Pd/C, 1 атм) в течение 12 ч. Затем реакционная смесь была профильтрована (отфильтрован инициатор), и фильтрат был сконцентрирован на роторном испарителе с получением (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина в виде коричневато-серого твердого вещества (5.49 г, с 87%-ным выходом). В. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94, с использованием (3,4-метилендиокси)-6- метиланилина. Технический продукт был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-метил] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде желтого твердого вещества (с 45%-ным выходом, т. пл. 60-62oC). ПРИМЕР 334
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметокси-6-амино- карбонил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметокси-6-амино- карбонил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94, с использованием N-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)2-{[2-карбоксил-4,5-(метилендиокси)фенил] аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамида (Пример 151) и гидроксида аммония. Технический продукт был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,4-диметокси-6- аминокарбонил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде желтого порошка (с 66%-ным выходом, т.пл. 189-192oC). ПРИМЕР 335
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид
А. (3,4-метилендиокси)-6-метилбензил хлорид
К смеси 1: 1 этилового эфира (100 мл) и конц. HCl (100 мл) при 0oC был добавлен (3,4-метилендиокси)толуол (10 мл). Затем был добавлен по каплям формальдегид (20 мл, 37% в воде). Реакцию проводили при 0oC в течение 2 часов и при комнатной температуре дополнительно в течение 10 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этиловым эфиром (100 мл) и разделяли два слоя. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был затем нагрет гексаном (200 мл) и нерастворившееся вещество было отфильтровано из горячего раствора. Фильтрат был сконцентрирован с получением смеси (3,4-метилендиокси)- 6-метилбензил хлорида (9.4 г, 63%-ным выходом) и бис[(3,4-метилендиокси)- 6-метил]фенилметана (3.6 г) в виде белого твердого вещества. Полученную смесь использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. В. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-13,4-(метилендиокси)-6- метил]-фенилацетил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 102, с использованием (3,4-метилендиокси)-6-метилбензилхлорида вместо (3,4- метилендиокси)бензилхлорида. Технический продукт был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил]фенилацетил-3- тиофенсульфонамида в виде желтого порошка (с 71%-ным выходом, т.пл. 42-45oC)
ПРИМЕР 336
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метансульфониламинометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. N-(3,4-метилендиокcи)бензил-метанcульфонамид
К раствору пиперониламина (6.07 г, 38.95 ммоль) и триэтиламина (5.37 г, 53.12 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0oC был добавлен метансульфонилхлорид (4.14 г, 35.41 ммоль). Реакцию проводили при 0oC в течение 1 часа. Смесь затем разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 1 Н HCl (2 х 100 мл). Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было профильтровано, и фильтрат был сконцентрирован с получением N-(3,4- метилендиокси)бензил-метансульфонамида в виде серого твердого вещества (8.4 г, с 92%-ным выходом). В. N-[3,4-(метилендиокси)-6-амино]бензил-метансульфонамид
N-[3,4-(метилендиокси)-6-амино] бензилметансульфонамид был получен так же, как описано для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (Пример 177). С. N-(4-хлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)- 6-метанcульфонил-аминометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-метансульфониламинометил] фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94. Технический продукт был перекристаллизован из ацетонитрила и воды с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-метансульфонил-аминометил] фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамида в виде белого твердого вещества (с 13%-ным выходом, т.пл. 147-150oC). ПРИМЕР 337
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-13,4-(метилендиокcи)-6- цианометил] -фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. [3,4-(метилендиокси)-6-амино]фенилацетонитрил
[3,4-(метилендиокси)-6-амино] фенилацетонитрил был получен так же, как описано для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (Пример 177). В. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- цианометил] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94. Технический продукт был перекристаллизован из смеси ацетонитрил/вода с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамида в виде красно-коричневатого порошка (с 15%-ным выходом, т.пл. 190-193oC). ПРИМЕР 338
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6-(3- гидроксипропил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. 3-(3,4-метилендиокси)фенил-1-пропанол
К раствору 3-(3,4-метилендиокси)фенилпропановой кислоты (5 г, 25.75 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0oC был добавлен ВН3
ТГФ (51,5 мл, 1.0 М в ТГФ, 51.5 ммоль). Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем ТГФ был выпарен на роторном испарителе. Остаток был обработан метанолом (20 мл), и раствор был сконцентрирован. Этот процесс повторяли 6 раз с получением 3-(3,4-метилендиокси)фенил-1-пропанола в виде масла (4.7 г, 100%-ный выход)В. 3-[3,4-(метилендиокси)-6-амино]фенил-1-пропанол
3-[3,4-(метилендиокси)-6-амино] фенил-1-пропанол был получен так же, как описано для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (Пример 177). С. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3- гидроксипропил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3- гидроксипропил)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)-6-(3-гидроксипропил)] фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамида в виде мутно-желтого порошка (с 18%-ным выходом, т.пл. 66-69oC). ПРИМЕР 339
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- циано] фенилацетил-3-тиофенсульфонамид
А. Метил (3,4-метилендиокси)фенилацетат
Метил (3,4-метилендиокси)фенилацетат был получен, как описано в известных методиках (см., Rachele (1963) Journal. Organic Chemistry 28:2898). В. Метил 6-бром-(3,4-метилендиокси)фенилацетат
К раствору метил (3,4-метилендиокси)фенилацетата (5 г, 25.8 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) был добавлен, по каплям, бром до тех пор, пока не установилась красно-коричневая окраска. После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь был разделили между водой (200 мл) и эфиром (200 мл). Органический слой промывали водой (3 х 200 мл), высушивали (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован с получением метил 6-бром-(3,4-метилендиокси) фенилацетата в виде масла (5.9 г, с 84%-ным выходом). С. Метил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетата
Метил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетат был получен как описано в L. Friedman и Н. Shechter, Journal. Organic Chemistry 26:2522 (1961). D. т-Бутил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетат
К раствору метил (3,4-метилендиокси)-6-цианофенилацетата (5 г, 18.32 ммоль) в метаноле (100 мл) был добавлен 1 Н NaOH (50 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Метанол был затем выпарен на роторном испарителе. Водный остаток был подкислен конц. HCl до pH
1 и экстрагирован этилацетатом. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован с получением твердого вещества. Твердое вещество было обработано тионилхлоридом (50 мл), и смесь перегонялась с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем летучие вещества были отогнаны на роторном испарителе. Остаток был растворен в дихлорметане (15 мл), и раствор был добавлен по каплям к раствору. 2-метил-2-пропанола (6.8 г, 91.6 ммоль) и триэтиламина (9.3 г, 91.6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0oC. Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь промыли водой (3х150 мл). Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован с получением т-бутил (3,4-метилендиокси)-6- цианофенилацетата в виде твердого вещества (335 мг, с 7%-ным выходом). Е. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- циано] фенилацетил-3-тиофенсульфонамидК раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксил-3- тиофенсульфонамида (2.78 г, 8.63 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) был добавлен карбонилдиимидазол (1.40 г, 8.63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением смеси 1. К раствору т-бутил (3,4-метилендиокси)-6-цнанофенилацетата (1.5 г, 5.75 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) добавили NaH (1.2 r, 60% дисперсия в минеральном масле, 29.9 ммоль) при 0oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением смеси II. Смесь I была введена с помощью шприца к смеси II при 0oC, и получившуюся смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 10 часов. Неочищенная смесь была добавлена к смеси 2:2:1 ацетонитрил/вода/конц. HCl, и получившуюся смесь нагревали при 40oC в течение 12 часов. Затем удалили ацетонитрил с помощью роторного испарителя, и водный остаток был разделен между этилацетатом (200 мл) и 1 Н HCl (150 мл). Органический слой был промыт 1 Н HCl (3 х 150 мл), и высушен (MgSO4). Твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-циано] фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде светлого мутно- желтого порошка (450 мг, с 17%-ным выходом, т.пл. 105-108oC). ПРИМЕР 340
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- диметиламинокарбонилметил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. N,N-диметил(3,4-метилендиокси)фенилацетамид
N, N-диметил(3,4-метилендиокси)фенилацетамид был получен так же, как описано в Примере 94. В. N,N-диметил(3,4-метилендиокси)-6-аминофенилацетамид
N, N-диметил(3,4-метилендиокси)-6-аминофенилацетамид был получен так же, как (3,4-метилендиокси)-6-метиланилин (см. Пример 177). С. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- диметиламинокарбонилметил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- диметиламинокарбонилметил] фениламинокарбонил-32-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 94. Технический продукт был перекристаллизован из смеси ацетонитрил/вода с получением N- (4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- диметиламино-карбонилметил] фениламинокарбонил-3- тиофенсульфонамида в виде сероватого порошка (400 мг, с 19%-ным выходом, т. пл. 190-193oC). ПРИМЕР 341
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фенилгидроксиимино-3-тиофенсульфонамид
К N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамиду (100 мг) был добавлен NH2OH
HCl (300 мг) и вода (15 мл). После перемешивания в течение 5 мин были добавлены таблетки NaOH (300 мг) и метанол (2 мл). Смесь нагревали при 80oC в течение 20 мин и охлаждали до 0oC. Она была затем вылита в разбавленный раствор HCl (30 мл). Полученный белый осадок был профильтрован с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-метил] фенилгидроксиимино-3-тиофенсульфонамида в виде белого твердого вещества (72 мг, с 70%-ным выходом, т.пл. 154-156oC). ПРИМЕР 342N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{1-ацетокси-2-цис-[3,4- (метилендиокси)-6-метил]фенил}винил-3-тиофенсульфонамид
К раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамида (50 мг, 0.1] ммоль) в безводном ДМФ (1 мл) был добавлен NaH (11 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 0.275 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 5 мин был добавлен уксусный ангидрид (16.8 мг, 0.165 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре дополнительно в течение 10 мин смесь была вылита в разбавленный раствор HCl, и получившийся осадок был профильтрован с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{1-ацетокси-2-цис-[3,4- (метилендиокси)-6-метил] фенил}винил-3-тиофенсульфонамида в виде желтоватого порошка (40 мг, 73%, т.пл. 55-58oC)
ПРИМЕР 343
(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси-6- циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
А. 2-амино-3,4,5-триметоксибензонитрил
2-амино-3,4,5-триметоксибензонитрил был получен так же, как (3,4-метилендиокси)-6-метиланилин (см. Пример 177), и технический продукт был перекристаллизован из смеси метанол/вода с получением желтого порошка (с 13%-ным выходом). В. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси-6- циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси-6- циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 148. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(1,2,3-триметокси- 6-циано)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде желтого порошка (180 мг, с 10%-ным выходом, т.пл. 88-90oC). ПРИМЕР 344
N-(3,4-диметил-5-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]феннлацетил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 179. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2- [3,4-(метилендиокси)-6-метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде желтого порошка (417 мг, с 14%-ным выходом, т.пл. 45-50oC). ПРИМЕР 345
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-xлоp-5-метил-3-изокcазолил)-2-[3,4-(метилендиокcи)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в Примере 179. Технический продукт был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде желтоватого порошка (330 мг, с 16%-ным выходом, т.пл. 46- 50oC). ПРИМЕР 346
Другие соединения, которые были получены вышеупомянутыми методами с обычными их модификациями, включают следующие, но не ограничиваясь лишь этим:
N-(4-xлоp-3-метил-5-изокcазолил)-2-[(4- метокcифенокcи)каpбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бpом-3-метил- 5-изокcазолил)-2-[(4-метилфенокcи)- карбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(4-метилфенокси)метил] тиофен- 2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4- метилфенокси)метил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-(4-метил-транс-стирил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4- метнлфенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(3-метоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4- бpом-3-метил-5-изокcазолил)-3-(4-метилфенилэтил)-5-(4- толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3- (4-метилбензил)-5-(4-толил)-тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-3-(4-метил-трансстирил)-5-(4-толил)тиофен- 2-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)бензил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(5-метил-3-изоксазолил)аминокарбонил] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3-гидроксил-6- пиридазинил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-3-{[3,4- (метилендиоксн)фенокси]метил}тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)(циннамил)] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4- (метилендиокси)фенилэтил]тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил- 5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)-транс-стирил] тиофен- 2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)- фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2- (4-толилацетилфенил)тиофен-3-сульфонамид, N-(3,4-диметил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-[гидрокси-4- метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3- сульфонамид и другие, включая упомянутые в Таблице 1, которые здесь не показаны в отдельных примерах. Например, к таким соединениям относятся следующие: N-(4-бром- 3-метил-5-изоксазолил)-3-[2-метил-4,5- (метилендиокси)циннамил]тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-[2-(гидроксиметил)-4,5-(метилендиокси)- циннамил] тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-{ 2-[(тетрагидро-4H-пиран-2-илокси)метил] -4,5- (метилендиокси)циннамил}тиофен-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3- (2,4-диметилциннамил)тиофен-2-сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)- транс-стирил] тиофен-2-сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-[2-метил-4,5-(метилендиокси)-фенилэтил] тиофен-2- сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6- триметилфенилэтил)тиофен-3-сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен-3- сульфонамид (см. Пример 159). N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3- { [2-пропил-4,5-(метилен-диокси)фенокси] метил}тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(4- метилфенокси)метил] тиофен-2-сульфонамид и N-(4-бpом-3-метил-5- изокcазолил)-3-{[3,4-(метилендиокcи)фенокcи]метил}-тиофен-2- сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5- (метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4- метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид, Соединения, такие как N-(4-бром-3-меимл-5-изоксазолил)-3-(2-толил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(3-толил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2-толил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(3- метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3- метил-5-изоксазолил)-3-(2-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид, N- (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4- этилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-(4-изопропилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром- 3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-бутилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2,4-диметилфенил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо- бутилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-изо-пентилфенил)тиофен-2-сульфонамнд, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолнл)-3-(2-метил-4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо-бутил-2-метилфенпл)тиофен-2- сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо-пентил-2- метилфенил)тиофен-2-сульфонамид были получены так же как N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(3,4-метилен-диокси)фенил] тиофен-2- сульфонамид (см. Пример 125). N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- [2-метил-4,5-(метилен-диокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид (Пример 128). N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилен- диокси)циннамил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же как N-(4- бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)(циннамил)] тиофен-3- сульфонамид (Пример 158). N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4-(метилендиокси)- фенокси]метил} тиофен-3-сульфонамид, N-(4-болм-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(2,4,6-триметилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [4,5-(метилендиокси)-2- пропилфенокси]метил}тиофен-3-сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метнл-5-изоксазолил)-2-[(4- метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид (Пример 160). Любое соответствующее N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5- метнл-3-изоксазолил), N-(3,4-диметил-5-изокcазолил), N-(4-гало-5- метил-3-изоксазолил), N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4,5- диметил-3-изоксазолнл)-производное каждого из этих соединений или любое соединение, раскрытое здесь, может быть также получено и использовано как описано здесь. ПРИМЕР 347
Другие соединения, которые могут быть получены вышеупомянутыми методами или их обычными модификациями включают следующие, но не ограничиваясь лишь этим:
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метилфениламино-карбонил)тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-ацетилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6-метоксикарбонил- фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- карбоксилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метансульфонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6- (цианометил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2- гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метоксикарбонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-карбоксилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метансульфонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-цианофениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-цианометилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- ацетил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метоксикарбонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- карбоксил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метансульфонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- циано-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (цианометил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-гидроксиэтил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- циано-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-цианофениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- ацетил-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6- диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6- диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(цианометил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6- диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- ацетилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метоксикарбонилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- карбоксилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метансульфонилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6- (цианометил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2- гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-ацетилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метоксикарбонилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-карбоксилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси-2- метокси-6-метансульфонил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(циано)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(цианометилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6- диметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- ацетил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метоксикарбонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- карбоксил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метансульфонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- циано-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (цианометил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (2-гндроксиэтил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- циано-6-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-цианофенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- ацетил-6-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-ацетилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(цианометил)-2,4,6- триметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6- триметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)-2,4,6- триметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-гидроксиметил-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6- (диметил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-цианометил-2,6- (диметил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6- диметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, и
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид. Пример 348
Другие соединения, имеющие активность в основном при концентрациях IC50 10 mM or значительно меньше, по отношению к ETA or ETB рецепторам, где Ar2 содержит гетероциклическое кольцо, такие как тиенил-, фурил- и пиррол-сульфонамиды, представляющие здесь интерес, могут быть или были получены (см, например, таблица 1), методами, аналогичными тем, которые описаны в вышеупомянутых примерах. Такие соединения включают, но не ограничиваясь ими, следующие: N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксил-1-метилиндол-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-оксациклогексил)оксикарбонил] тиофен- 3-сульфонамид, 2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-{2-[3,4-(метилендиокси)фенил]ацетил} тиофен- 3-сульфонамидоксим, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилбензо[b] тиофенсульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-толил) аминокарбонил] -1-метилиндол-3- сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(4-метоксифенокси)карбонил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-1-[3,4-(метилендиокси)бензил] индол-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)карбонил] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксифенил)ацетил] - тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-6-метокси-2-[3,4- (метилендиокси)бензил] бензо[b] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-[(4-метилфенокси)метил]тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метил-транс-стирил)тиофен- 2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)тиофен- 2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3-метоксифеиил) ацетил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 1-гидрокси- 1-[3,4-(метилендиокси)бензил] этил} тиофен-3-сульфонамид, N-4-(бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)(4-толил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилбензил)- 5-(4-толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-метил-транс-стирил)-5-(4-толпл)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[b, b-(этилендиокси)-3,4- (метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[b-(диметиламино)-3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ а-гидрокси-{ 3,4-(метилен- диокси)фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)бензил] бензо[b]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-стирилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-стирилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензоиламино)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(фенил)метиламинокарбонил] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(гидроксиметил)фуран-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-мнтил-5-изоксазолил)-5-(карбометокси)фуран-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилфуран-3- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диизопропиламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (диэтиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 5-стирилфуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-стирилтиофен- 2-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] - 5-(диметиламино)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -7-метоксибензо[b] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] - 7-феноксибензо[b]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -5- метоксибензо[b]-тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -5-изобутиламинобензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -5- бензиламинобензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]бензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] -5- диметиламинобензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(3,4-метилендиокси)-фенил] ацетил-5-диметиламинобензо[b] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) бензилкарбонил] -N-метилиндол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)феноксикарбонил] индол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)феноксикарбонил]- N-метилиндол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)феноксикарбонил] индол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил]-N-метилиндол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] индол-3- сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) бензилоксикарбонил]-7-(N,N-диметиламино)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -7-(N, N- диметиламино)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензоил] -7-(N, N-диметил)амино)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-7-(N, N- диметиламино)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 7-(метоксикарбонил)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -7-(метокси)-бензо[b]тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-7-(метокси)- бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метилфенилэтил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(транс-4-метилциннамил)тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)тиофен- 2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(3-метилфенилэтил)тиофен- 2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2-метилфенилэтил)тиофен- 2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(транс-4-метилциннамил) тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(транс-3- метилциннамил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(транс-2-метилциннамил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен- 2-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{(3,4-(диметокси)фенил] ацетил)} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,5- диметоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-бензилсульфонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)бензилсульфинил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензилсульфенил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{1-(диметиламино)-2-[3,4- (метилендиокси)фенил} этилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{ 1-метиламино)-2-[3,4-(метилендиокси)фенил] этил}тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 1-(метоксилимино)-2-[3,4- (метилендиокси)фенил] этил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{ 1-(карбоксил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенил] этил}тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{2-(карбоксил)-1-[3,4- (метилендиокси)бензил] винил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 3-[3,4-(метилендиокси)фенил] -1,2,4- охадиазол-5-ил}тиофен-3-сульфонамид; и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил- 2-{3-[3,4-(метилендиокси)-бензил]-1,2,4-охадиазол-5-ил}тиофен-3-сульфонамид. Дополнительные соединения включают, но не ограничиваясь этим: N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-(метансульфонил)-4,5- (метилендиокси)фенил] аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [3,4-(метилендиокси)-6- карбоксилфенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[4,5-(метилендиокси)-2- (метоксикарбонил] фенил} аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{[4,5-(метилендиокси)-2-гидроксиметил)фенил] аминокарбонилтиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-ацетил-4- метилфенил] аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{[2-(метансульфонил)-4-метилфенил] аминокарбонил} тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-карбоксил-4- метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(2-метоксикарбонил-4-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4-метилфенил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{[2-(гидроксиметил)-4-метилфенил]аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-диметокси-6-ацетилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{[2-(метансульфонил)-4,5-диметоксифенил]аминокарбонил} тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2- карбоксилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-метоксикарбоксил) фенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[2-циано(4,5-диметоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4,5-диметокси-2-гидроксиметил) фениламинокарбонилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил] ацетил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2- (метансульфонил)-4,5-(метилендиокси)фенил] ацетил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [карбоксил-4,5-(метилендиокси)-2- фенилацетилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{ [4,5-(метилендиокси)-2-метоксикарбонилфенил]ацетилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{2-циано-[4,5-(метилендиокси)-фенил] ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 2- гидроксиметил[4,5-(метилендиокси)-фенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диметокси)фенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2- метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(2,3-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диметилфенил)аминокарбонил] тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,5-диметилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-диметилфенил)амииокарбонил] тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,5-диметилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(3,5-диметил)фениламинокарбонилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метокси-6-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4,6- триметилфенил)аминокарбонил] -тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил] -тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-этил-(4-метокси)фенил)аминокарбонил) тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-изопропил-4-метоксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(2-пропил-4-метокси-фенил)аминокарбонил] -тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-бифениламинокарбонил] - тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [3,4- (метилендиокси)-6-метилфенил)ацетил] -тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [3,4-(метилендиокси)-6-этилфенил) ацетил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [3,4- (метилендиокси)-6-метоксифенил]ацетил}тиофен-3-сульфонамид. Пример 349
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
(a) 4-Бифенилсульфонилхлорид
4-Бифенилсульфоновую кислоту (3.0 г, 12.8 ммоль), нагревали при 70oC с оксихлоридом фосфора (1.30 мл, 14.0 моль) в течение 2 ч. Избыток оксихлорида фосфора был удален при пониженном давлении. Остаток разложили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт был промыт 5% раствором бикарбоната натрия, высушен над безводным сульфатом магния и сконцентрирован. Выход 2.9 г неочищенного 4-бифенилсульфонилхлорида. (b) N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
4-бифенилсульфонилхлорид, полученный на стадии (a), был добавлен к раствору 5-амино-3,4-диметилизоксазола (250 мг, 2.2 ммоль) и 4-(диметил)аминопиридина (5 мг) в сухом пиридине (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Пиридин был удален при пониженном давлении, и остаток был разделен между водой и этилацетатом. Органический слой был промыт 1Н HCl (2 x 25 мл), рассолом (25 мл) и высушен над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остался маслянистый остаток, из которого после очистки с помощью колоночной хроматографии над силикагелем (1% метанол в хлороформе как элюент) было получено 337 мг (45%) белого твердого вещества. С помощью перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан можно было получить белые кристаллы, т.пл. 154-155oC. Пример 350
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
(a) 5-Амино-4-бром-3-метилизоксазол
5-Амино-3-метилизоксазол (0.98 г, 10 ммоль) был растворен в хлороформе (15 мл) и охлажден до 0oC. N-Бромсукцинимид (1.78 г, 10 ммоль) был добавлен небольшими порциями в течение 10 мин. Перемешивание продолжили в течение других 10 мин при 0oC. Реакционную смесь разбавили хлороформом (50 мл), промыли водой (2 x 50 мл) и органический слой высушили над сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению технического продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 9:1 гексан/этилацетат в качестве элюента, с получением 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (1.55 г, с 87%-ным выходом). (b) N-(4-Бифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4- бифенилсульфонамид
5-Амино-4-бром-3-метилизоксазол (0.179 г, 1.0 ммоль) был растворен в сухом пиридине (2 мл). 4-Бифенилсульфонилхлорид (0.509 г, 2.2 ммоль) был добавлен при перемешивании при комнатной температуре. N,N-диметиламинопиридин (5 мг) был добавлен, и перемешивание продолжили при 50oC в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (75 мл), промыли 1Н HCl (2 х 50 мл), и органическая фаза была высушена над сульфатом магния. Растворитель был удален при пониженном давлении. Был получен неочищенный продукт, который был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием 8:2, гексан/этил ацетата, с получением 0.390 г (с 60%-ным выходом). N-(4-бифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид. (c) N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
N-(4-бифенилсульфонил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4- бифенилсульфонамид (0.150 г, 0.233 ммоль) был растворен в тетрагидрофуране (ТГФ). Добавили гидроксид натрия (0.120 г, 3.0 ммоль), и раствор был нагрет до 45oC для растворения гидроксида натрия. Перемешивание продолжили в течение 20 мин. Тетрагидрофуран был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде, охлажден до 0oC и подкислен до pH 3-4 концентрированной HCl. Твердый осадок был отфильтрован, высушен в вакууме с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамида (с 94%-ным выходом), который был подвергнут дальнейшей очистке перекристаллизацией из смеси хлороформ/гексан, т. пл. 133-135oC. Пример 351
N-(3,4-Диметил-6-изоксазолил)-2-дибензофурансульфонамид
N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)-2-дибензофурансульфонамид был получен по методу, описанному в примере 193b, из 5-амино-3,4-диметилизоксазола и 2-бензофурансульфонилхлорида, с 32%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси хлороформ/гексан с получением белого "хлопкоподобного" твердого вещества, т.пл. 173-175oC (разл.). Пример 352
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид был получен так же, как описано в примере 194b, из 5-амино-4-метил-3-трифторметил-изоксазола и 4-бифенилсульфонилхлорида с 78%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси метанол/вода с получением белого твердого вещества, т.пл. 139-140oC. Пример 353
N-(4-Тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
N-(4-Тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид был получен так же, как описано в примере 194b, из 5-амино-4-тридецил-3-трифторметил-изоксазола и 4-бифенилсульфонилхлорида, с 81%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси метанол/вода с получением белого твердого вещества, т.пл. 115-116oC. Пример 354
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
N-(4-Метил-3-трифторметил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид был получен, как описано в примере 194, из 5-амино-4-метил-3-трифторметилизоксазола и 4-бифенилсульфонилхлорида с 78%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением белого твердого вещества, т.пл. 139-140oC. Пример 355
N-(4-Бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
(а) 3-Амино-4-бром-5-метилизоксазол
3-Амино-5-метилизоксазол (1.96 г, 20 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) и охлаждали до 0oC. N-бромсукцинимид (3.56 г, 20 ммоль) был добавлен небольшими порциями в течение 10 мин. Перемешивание продолжили дополнительно в течение 15 мин при 0oC. Реакционную смесь разбавили хлороформом (100 мл), промыли водой (2 х 50 мл), и органический слой был высушен над сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению технического продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии, с использованием смеси 9:1 гексан/этилацетат в качестве элюента, с получением 3-амино-4-бром-5-метилизоксазола (1.40 г, с 40 %-ным выходом). (b) N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид был получен, с использованием метода, описанного в примере 193b, из 3-амино-4-бром-5-метилизоксазола и 4-бнфенилсульфонил хлорида, с 5%-ным выходом. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии. После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид (т.пл. 154-156oC) был получен с 51%-ным выходом. Пример 356
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
(a) 5-Амино-4-хлор-3-метилизоксазол
С использованием метода, описанного в примере 194a, 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазол был получен из 5-амино-3-метилизоксазола и N-хлор-сукцинимида с 90%-ным выходом. (b) N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид
Гидрид натрия (188 мг, 4.4 ммоль) был суспендирован в сухом ТГФ (1 мл) и охлажден до 0oC. Раствор 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола (мг, ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) был добавлен при перемешивании. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор был охлажден до 0oC, и 4-бифенилсульфонил хлорида (0.283 мл, 2.2 ммоль) был добавлен. Перемешивание продолжили при 25oC в течение 2 ч. Избыток гидрида натрия был разложен добавлением метанола (0.4 мл), а затем воды (0.5 мл). ТГФ был удален при пониженном давлении, и остаток был растворен в воде (20 мл) с подщелачиванием посредством добавления гидроксида натрия (pH 9 - 10). Нейтральные примеси были удалены экстракцией этилацетатом (2 х 10 мл). Водный слой был подкислен до pH 2-3 с использованием концентрированной HCl, и экстрагирован этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои были высушены над сульфатом магния. После удаления растворителя получили N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-бифенилсульфонамид с 83%-ным выходом. Продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, и был получен в виде белого твердого вещества, т.пл. 129-132oC. Пример 357
2,5-Диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензосульфонамид
2,5-Диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензосульфонамид был получен из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2,5-диметоксибензосульфонилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в примере 200. Технический продукт был очищен перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 118-120oC, выход 58%. Пример 358
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-бифенилсульфонамид
A. 2-Бифенилсульфонил хлорид
2-Бромбифенил (2.33 г, 10 ммоль) растворили в эфире (10 мл), и охлаждали до -78oC. н-Бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 4.8 мл, 12 ммоль) был добавлен по каплям при постоянном перемешивании и в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали при -70oC - -60oC в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78oC и добавляли по каплям сульфурилхлорид (0.88 мл, 11 ммоль). После добавления реакционная смесь была оставлена для медленного достижения ею комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), промыли водой, и органический слой высушили над безводным MgSO4. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению неочищенного продукта, который был очищен с помощью колоночной хроматографии, с использованием гексана, а затем смеси 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 2-бифенилсульфонилхлорида в виде твердого вещества (1.3 г, с 51%-ным выходом). B. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-бифенилсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-бифенилсульфонамид был получен так же, как описано в примере 200b, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-бифенилсульфонилхлорида с 71%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 145-147oC. Пример 359
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-бифенилсульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-бифенилсульфонамид был получен так же, как описано в примере 202, из 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола и 2-бифенилсульфонилхлорида с 74%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 132-134oC. Пример 360
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бифенилсульфонамид
A. 3-Бифенилсульфонил хлорид 3-Бромбифенил (1.5 г, 6.4 ммоль) растворили в эфире (15 мл) и охлаждали до -78oC. т-Бутиллитий (1.7 М раствор в гексане, 3.8 мл, 6.4 ммоль) был добавлен по каплям при постоянном перемешивании в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре -10oC - -5oC в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78oC, и добавили по каплям сульфурилхлорид (0.64 мл, 6.4 ммоль). После завершения добавления реакционная смесь была оставлена для медленного достижения ею комнатной температуры, и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), промыли водой, и органический слой высушили над безводным MgSO4. Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению неочищенный продукта. Последний был очищен с помощью колоночной хроматографии, с использованием гексана, а затем смеси 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 3-бифенилсульфонилхлорида в виде масла (0.8 г, с 49%-ным выходом). B. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бифенилсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бифенилсульфонамид был получен так же, как описано в примере 200b, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 3-бифенилсульфонилхлорида с 22%-ным выходом. Он был очищен с помощью ВЭЖХ (5% CH3CN - 100% CH3CN в течение 30 мин), с получением твердого вещества, т.пл. 78-82oC. Пример 361
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-бифенилсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-бифенилсульфонамид был получен так же, как описано в примере 204, из 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола и 3-бифенилсульфонилхлорида с 63%-ным выходом. Он был очищен с помощью ВЭЖХ (5% CH3CN - 100% CH3CN в течение 30 мин.), с получением твердого вещества, т.пл. 84-86oC. Пример 362
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензосульфонамид
(a) N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамид
4-бромбензосульфонилхлорид (твердое вещество) был добавлен пятью частями к раствору 3-метил-5-аминоизоксазола (3.82 г, 40 ммоль) в сухом пиридине (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и пиридин был удален при пониженном давлении. Остаток растворили в ТГФ (300 мл), и добавили 5% раствор NaOH (100 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. ТГФ был удален при пониженном давлении, и полученный остаток был нейтрализован до pH 2 с использованием концентрированной соляной кислоты. Он был экстрагирован этилацетатом (3 х 200 мл), и объединенные органические слои были высушены над MgSO4 и сконцентрированы. Технический продукт был перекристаллизован с использованием смеси гексан/этилацетат с получением N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамида (9.2 г, с 72%-ным выходом). b) N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензосульфонамид
Азот барботировали через двухфазную смесь этанола, (15 мл), толуола (15 мл) и 2М раствора карбоната натрия (15 мл). Добавили N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензолсульфонамид (0.951 г, 3 ммоль), 4-метилбензолборную кислоту (0.56 г, 4 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (300 мг). Реакционную смесь выдерживали при 80oC в атмосфере N2 в течение 24 ч при перемешивании и затем разбавляли водой (50 мл), и экстрагировали эфиром (50 мл) для удаления нейтральных примесей и избытка 4-метилбензолборной кислоты. Водная фаза была нейтрализована до pH 2 концентрированной соляной кислотой, и полученное твердое вещество было отфильтровано. Оно было высушено под вакуумом, и перекристаллизовано с использованием смеси гексан/этилацетат с получением N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензосульфонамида (1.0 г, со 100%-ным выходом, т.пл. 194-198oC). Пример 363
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензолсульфонамид
N-бромсукцинимид (NBS) (0.178 г, 1 ммоль), в одну порцию, был добавлен при перемешивании к суспензии N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4- метилфенил)бензосульфонамида (0.327 г, 1 ммоль, пример 206b) в хлороформе (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разбавляли дихлорметаном (50 мл). Она была промыта водой (2 х 50 мл). Органический слой был высушен над MgSO4 и сконцентрирован. Технический продукт был перекристаллизован с использованием гексан/этил ацетата с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензосульфонамида (350 мг, с 86%-ным выходом, т.пл. 153-156oC). Пример 364
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензосульфонамид
N-хлорсукцинимид (0,266 г, 2 ммоль) был добавлен, в одну порцию, при перемешивании, к суспензии N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4- метилфенил)бензосульфонамида (0.327 г, 1 ммоль, пример 206b) в хлороформе (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (50 мл) и промыли водой (2 х 50 мл). Органический слой был высушены над MgSO4 и сконцентрирован. Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата как элюента, с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метилфенил)бензосульфонамида [210 мг, с 58%-ным выходом, т.пл. 260oC]. Пример 365
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-[(4-трифторметил)фенил]бензосульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-трифторметилфенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 206b, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфоиамида и 4-трифторметилбензолборной кислоты. Конечный продукт получился с 78%-ным выходом, т.пл. 150-153oC. Продукт был перекристаллизован из смеси ацетонитрила и воды. Пример 366
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-[(4-трифторметил)фенил] бензосульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-[(4-трифторметил)фенил] бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 207, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-трифторметилфенил) бензосульфонамида (пример 209) и NBS (время реакции 30 мин при комнатной температуре). Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата как элюента. Конечный продукт получился с 56%-ным выходом, т.пл. 113-117oC. Пример 367
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метоксифенил)бензосульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метоксифенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 206b, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамида (пример 206a) и 4-метоксибензолборной кислоты. Конечный продукт получился с 82%-ным выходом, т.пл. 194-196oC. Продукт был перекристаллизован из смеси гексан/этилацетат. Пример 368
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метоксифенил)бензосульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метоксифенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 207, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(4-метоксифенил)бензосульфонамида (пример 211) и NBS (время реакции 30 мин при комнатной температуре). Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата как элюента. Конечный продукт был получен с 78%-ным выходом, т.пл. 208oC (разл). Продукт был перекристаллизован из смеси гексан/этилацетат. Пример 369
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метоксифенил)бензосульфонамид
(a) N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метоксифенил)бензосульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метоксифенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 206b, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамида (пример 206A) и 3-метоксибензолборной кислоты. Продукт был получен с 77%-ным выходом. (b) N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метоксифенил)бензосульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метоксифенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 207, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метоксифенил)бензосульфонамида и NBS (время реакции 30 мин при комнатной температуре). Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Конечный продукт был получен после перекристаллизации из смеси гексан/этилацетат, с 75%-ным выходом, т.пл. 140-144oC. Пример 370
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(2-метоксифенил)бензолсульфонамид
(a) N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(2-метоксифенил)бензолсульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(2-метоксифенил)бензолсульфонамид был получен так же, как описано в примере 206, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамида и 2-метоксибензолборной кислоты. Конечный продукт был получен с 81%-ным выходом. (b) N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(2-метоксифенил)бензосульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(2-метоксифенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 207, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(2-метоксифенил)бензосульфонамида и NBS (время реакции 30 мин при комнатной температуре). Технический продукт был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Конечный продукт был получен с 68%-ным выходом, т.пл. 205-209oC. Пример 371
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3,4-метилендиоксифенил) бензосульфонамид
(a) N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3,4-метилендиоксифенил) бензосульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 206b, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамида и 3,4-метилендиоксифенилборной кислоты. Конечный продукт был получен с 67%-ным выходом. (b) N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3,4-метилендиоксифенил) бензосульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3,4-метилендиоксифенил) бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 207, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3,4-метилендиоксифенил) бензосульфонамида и NBS в ТГФ в качестве растворителя. Продукт был получен с 35%-ным выходом. Технический продукт был очищен ВЭЖХ, т.пл. 172-174oC. Пример 372
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метилфенил)бензосульфонамид
(a) N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метилфенил)бензосульфонамид
N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метилфенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 206b, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-бромбензосульфонамида (пример 206a) и 3-метилбензолборной кислоты. Продукт был получен с 82%-ным выходом. (b) N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метилфенил)бензосульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метилфенил)бензосульфонамид был получен так же, как описано в примере 207, с использованием N-(3-метил-5-изоксазолил)-4-(3-метилфенил)бензосульфонамида и NBS в ТГФ в качестве растворителя (время реакции 30 мин при комнатной температуре). Технический продукт был очищен ВЭЖХ. Выход конечного продукта составил 31%, т.пл. 186-189oC. Пример 373
Метил 2-(3-(3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2- тиенилкарбоксамидо)-2,4,6-триметилфенил)ацетат
A. Метил 3-Амино-2,4,6-триметилфенилацетат
К раствору 3-цианометил-2,4,6-триметиланилина (см. пример 230, процедура C) (5 г, 28.7 ммоль) в метаноле (30 мл) при охлаждении была добавлена концентрированная серная кислота (30 мл). Получившуюся смесь нагревали при перегонке с обратным холодильником в течение 8 ч, затем ее оставили охлаждаться до комнатной температуры и разбавили водой (100 мл). Из смеси был удален метанол, а в остаток было добавлено основание (карбонат натрия), затем его экстрагировали этилацетатом. Органический слой был обработан и сконцентрирован как обычно. Было получено требуемое соединение в виде масла (5.2 г, 88%). B. Метил 2-(3-(3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2- тиенилкарбоксамидо)-2,4,6-триметилфенил)ацетат
К раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоилтиофен-2- карбоновой кислоты (1 г, 3.1 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) был добавлен 1,1'-карбонилдиимидазол (553 мг, 3.41 ммоль). После того как выделение газа прекратилось, добавили метил 3-амино-2,4,6-триметилфенилацетат (3.1 г, 15 ммоль), и получившуюся смесь нагревали при 80oC в течение 24 ч. Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры и вылита в холодную 0.5 М HCl (100 мл). Полученный осадок был профильтрован и затем очищен с помощью ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде твердого вещества (т.пл. 75-78oC, 238 мг, 15%). Пример 374
2-(3-(3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиенилкарбокиамидо)- 2,4,6-триметилфенил)уксусная кислота
Раствор метил 2-(3-(3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2- тиенилкарбоксамидо)-2,4,6-триметилфенил)ацетата (100 мг, 0.195 ммоль) (пример 217) в 1Н NaOH (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем его подкислили концентрированной HCl до pH 1.2. Полученный белый осадок был отфильтрован и высушен на лиофильной сушилке с получением 2-(3-(3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)- 2-тиенилкарбоксамидо)-2,4,6-триметилфенил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (т.пл. 110-113oC, 74 мг, 76%). Пример 375
N2-(3-диметиламинометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида трифторацетат
A. 3-Диметиламинометил-2,4,6-триметиланилин
К смеси ТГФ (20 мл) и диметиламина (20 мл, 40% вес. в воде) при 0oC был добавлен 2,4,6-триметилбензилхлорид (5 г, 29.64 ммоль). Смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 4 ч перед тем, как ТГФ был выпарен, и водный остаток был экстрагирован эфиром. Органический слой был обработан и сконцентрирован как обычно, с получением 2,4,6-триметилфенилдиметиламина с количественным выходом. Соединение было затем подвергнуто нитрованию, и полученное нитросоединение восстановлено до соответствующего анилина как это было продемонстрировано в примере 230. B. N3-(3-диметиламинометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида трифторацетат
N2-(3-диметиламинометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида трифторацетат был синтезирован и очищен так же, как описано в примере 217, и получен в виде порошка (т.пл. 92-94oC, с 18%-ным выходом). Пример 376
N2-(3-метансульфонамидо-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)-2-тиофенкарбоксамид
A. 3-метансульфамидо-2,4,6-триметиланилин
К раствору 2,4,6-триметил-1,3-фенилендиамина (5,82 г, 38.76 ммоль) и триэтиламина (3.6 мл, 25.84 ммоль) в этилацетате (100 мл) при 0oC был добавлен метансульфонилхлорид (2 мл, 25.84 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение ночи. Полученный осадок был профильтрован, и фильтрат был сконцентрирован. Полученное твердое вещество было перекристаллизовано из MeOH с получением требуемого продукта (3 г, с 50%-ным выходом). B. N2-(3-Метансульфонамидо-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)-2-тиофенкарбоксамид
N2-(3-Метансульфонамидо-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 217, в виде порошка (т.пл. 130-133oC, с 19%-ным выходом). Пример 377
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил-6- аминокарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
A. 2-Циано-4,6-диметиланилин
К раствору 2,4-диметиланилина (9.80 г, 80.9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0oC был медленно добавлен N-бромсукцинимид (15.1 г, 84.9 ммоль). Смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее промыли 1Н NaOH. Органический слой был обработан и сконцентрирован как обычно. Остаток был растворен в N,N-диметилформамиде (120 мл), затем добавили цианид меди (14.5 г, 161.8 ммоль). Смесь была нагрета при перегонке с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем ее оставили охлаждаться до комнатной температуры и вылили в воду (1 л). Смесь была обработана избытком этилендиамина, и осадок был отфильтрован, вновь растворен в этилацетате, высушен над MgSO4 и затем сконцентрирован с получением требуемого соединения в виде масла (6.7 г, 55%). B. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил-6- аминокарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил-6- аминокарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 230. Циано-группа была гидролизована до соответствующей амидо-группы во время снятия защиты с МОМ-группы. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил-6- аминокарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 40-43oC, 61%). Пример 378
N2-(3-Гидрокси-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид
A. 3-ацетокси-2,4,6-триметиланилин
К раствору 2,4,6-триметилфенилола (10 г, 73.5 ммоль) и триэтиламина (11.1 г, 110.3 ммоль) в этилацетате (200 мл) был добавлен ацетилхлорид (7.5 г, 95.6 ммоль) по каплям при 0oC. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию прекратили добавлением воды, и органический слой был промыт 1Н HCl. Органический слой был высушен и сконцентрирован как обычно. Остаток был подвергнут нитрованию по примеру 230 (процедура B) и восстановлен как это продемонстрировано для примера 230 (процедура C) с получением 3-ацетокси-2,4,6-триметиланилина. B. N2-(3-Гидрокси-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3-метил- 5-изоксазолил)сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид
N2-(3-Гидрокси-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 230. Ацетокси-группа была гидролизована до соответствующего гидроксила во время снятия защиты МОМ-группы. N2-(3-гидрокси-2,4,6-триметил)фенил-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 75-78oC, 54%). Пример 379
3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3- карбоксил-2,4,6-триметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
A. Аллил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат
К раствору 2,4,6-триметилбензойной кислоты (10 г, 61 ммоль) в ДМФ (100 мл) были последовательно добавлены карбонат калия (17 г, 122 ммоль) и аллилбромид (11 г, 91.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем ее вылили в воду (
1 л). Полученный осадок был отфильтрован и промыт водой, затем высушен в вакууме с получением аллил-2,4,6-триметилбензоата в виде твердого вещества (10.2 г, 82%) который был подвергнут нитрованию, и затем восстановлен как описано в примере 230 (процедуры B и C) с получением аллил-3-амино-2,4,6-триметилбензоата. B. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3- карбоксил-2,4,6-триметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3- карбоксил-2,4,6-триметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 230. Защита с аллильной группы была снята в соответствие с методикой, описанной в литературе. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3-карбоксил- 2,4,6-триметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 179-181oC, выход 24%). Пример 380
3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(2-карбоксил- 4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид
3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(2-карбоксил- 4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован и очищен так же, как описано в примере 230, с использованием 2-амино-3,4-диметилбензойной кислоты. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(2- карбоксил-4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 171-174oC, 66%). Пример 381
3-(4-Хлор-3-метил-6-изоксазолил)сульфамоил-N2-(2-фенил- 4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид
A. 2-Амино-3,5-диметилбифенил
2-Бром-4,6-диметиланилин был сдвоен с использованием фенилборной кислоты в условиях Сузуки с получением 2-амино-3,5-диметилбифенила с 68%-ным выходом. B. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(2-фенил- 4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид
3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(2-фенил- 4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 230. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил- N2-(2-фенил-4,6-диметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид был получен в виде твердого вещества (т. пл. 178-181oC, 59%). Пример 382
3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3- сульфамоил-2,4,6-триметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид
A. 3-сульфамоил-2,4,6-триметиланилин
К раствору мезитиленсульфонилхлорида (5 г, 22.9 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0oC был добавлен гидроксид аммония (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выпарили все летучие вещества. Оставшееся белое твердое вещество было отфильтровано от вода и подвергнуто нитрованию и восстановлено как это описано в примере 230 (процедуры B и C) с получением 3-сульфамоил-2,4,6-триметиланилина с 47%-ным выходом. B. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3- сульфамоил-2,4,6-триметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид
3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)сульфамоил-N2-(3- сульфамоил-2,4,6-триметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован и очищен так же как в примере 230. 3-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил) сульфамоил-N2-(3-сульфамоил-2,4,6-триметил)фенил-2-тиофенкарбоксамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 214-217oC, выход 69%). Пример 383
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(пентаметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид
A. Пентаметиланилин
К раствору пентаметилбензола (5 г, 33.8 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при 0oC был быстро добавлен тетрафторборат нитрония (5 г). Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем реакцию прекратили холодной водой. Органический слой был сконцентрирован, и остаток был восстановлен (пример 230, процедура C) с получением пентаметиланилина с 52%-ным выходом. B. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(пентаметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(пентаметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 230. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(пентаметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 196-198oC, 69%). Пример 384
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
A. 2,4,6-Триметилбезиламин
К раствору 2,4,6-триметилбензилхлорида (5 г, 29.7 ммоль) в ДМСО (20 мл) был добавлен азид натрия (2.9 г, 44.6 ммоль). Смесь нагревали при 60oC в течение 3 ч, затем ее оставили охлаждаться до комнатной температуры и вылили в воду (200 мл). Полученный осадок был профильтрован, растворен во влажном ТГФ (50 мл), затем добавили трифенилфосфин (15.6 г, 59.4 ммоль). Смесь нагревали при перегонке с обратным холодильником в течение 3 ч, и выпарили летучие вещества. Остаток был добавлен к 1Н HCl (200 мл), и твердое вещество было отфильтровано. Фильтрат подщелочили, и полученный осадок был профильтрован, высушен под вакуумом с получением 2,4,6-триметилбензиламина (2.7 г, с 61%-ным выходом). B. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был синтезирован и очищен так же, как описано в примере 230. N-(4-Хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был получен в виде твердого вещества (т. пл. 175-177oC, 73%). Пример 385
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
A. 3-Цианометил-2,4,6-триметилбензиламин
К раствору 1,3-бис(хлорметил)-2,4,6-триметилбензо (10 г, 46 ммоль) в ДМСО (30 мл) был добавлен цианид натрия (2.25 г, 46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавили азид натрия (4.5 г, 69 ммоль). Смесь нагревали при 80oC в течение 3 ч, затем ее вылили в воду (300 мл). Получившийся осадок был отфильтрован с получением смеси состава 2: 1: 1.5 3-цианометил-2,4,6-триметилбензилазида, 1,3-бис(цианометил)-2,4,6- триметилбензола и 1,3-бис(азидометил)-2,4,6-триметилбензола. Смесь не разделяли, обрабатывали трифенилфосфином (18 г, 69 ммоль) во влажном ТГФ. Реакцию проводили, и реакционную смесь обрабатывали как описано в примере 228 (процедура A) только за тем исключением, что раствор HCl был подщелачивали K2CO3, до тех пор, пока уже не наблюдалось выделение газа. Смесь экстрагировали дихлорметаном и концентрировали с получением только требуемого 3-цианометил-2,4,6-триметилбензиламина (2 г, с 25%-ным выходом). B. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был синтезирован и очищен так же как описано в примере 230. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6- триметилфенилметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 76-79oC, 53%). Пример 386
N-(3-Цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид, N-(сульфонамид), натриевая соль. A. 2,4,6-Триметилфенилацетонитрил
К смеси
-хлоризодюрена (5 г, 29.64 ммоль) и цианида натрия (5.8 г, 118.6 ммоль) был добавлен безводный ДМСО (16 мл). Экзотермическую реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока реакционная смесь не достигла снова комнатной температуры, затем ее нагревали при 80oC в течение 30 мин. Затем реакционную смесь вылили в воду (200 мл). Образовавшийся белый осадок был профильтрован, промыт водой, высушен с получением 2,4,6-триметилфенилацетонитрила в виде белого порошка (4.5 г, 95%). B. 3-Цианометил-1-нитро-2,4,6-триметилбензолК суспензии 2,4,6-триметилфенилацетонитрила (4.5 г) в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре была добавлена по каплям 70%-ная HNO3 (20 мл) и конц. H2SO4 (5 мл). Коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (500 мл). Продукт был экстрагирован этилацетатом, экстракт был промыт водой, высушен над MgSO4 и сконцентрирован с получением 3-цианометил-1-нитро-2,4,6-триметилбензола в виде масла (5.8 г, количественный выход). C. 3-Цианометил-2,4,6-триметиланилин
К раствору 3-цианометил-1-нитро-2,4,6-триметилбензола (5.8 г в метаноле (150 мл) последовательно добавили хлорид аммония (6 г в 50 мл воды), порошок цинка (6 г). Экзотермическую реакционную смесь энергично перемешивали до тех пор, пока она снова не приняла комнатную температуру (2 ч). Неочищенная смесь была профильтрована, и оставшееся вещество было промыто метанолом. Метанольные растворы были сконцентрированы, и остаток был разделен между этилацетатом и 1Н NaOH. Органический слой был высушен над MgSO4 и сконцентрирован с получением 3-цианометил-2,4,6-триметиланилина в виде светло-коричневого твердого вещества (3.4 г, выход 69%). D. 5-Амино-4-хлор-3-метилизоксазол
К раствору 5-Амино-3-метилизоксазола (9.8 г, 100 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) был добавлен N-хлорсукцинимид (14.7 г, 110 ммоль) при 0oC в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали и разделили между 1Н NaOH (150 мл)/этилацетатом (400 мл). Органический слой был промыт 1Н NaOH, водой, рассолом, высушен над MgSO4, затем сконцентрирован до получения коричневого твердого вещества. Для очистки продукт был переосажден из смеси хлороформ/гексан, затем перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан с получением 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола в виде коричневатого твердое вещества (5.5 г, выход 41%). E. 2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)тиофенсульфонамид
К 60%-ной суспензии NaH в минеральном масле (8.5 г, 0.21 mol) в ТГФ (100 мл) при -20oC был добавлен раствор 5-амино-4-хлор-3- метилизоксазола (12.4 г, 92.4 ммоль) в безводном ТГФ (65 мл) в атмосфере азота в течение 20 мин. После 10 мин перемешивания был добавлен раствор 2-карбометокси-3-тиофенсульфонилхлорида (22.2 г, 92.4 ммоль) в ТГФ (65 мл) при -20oC в течение 15 мин. Реакционную смесь был перемешивали в течение 10 мин, затем реакцию прекратили с помощью H2O (5 мл) при той же температуре. Затем реакционная смесь была вылита в 4Н HCl, и продукт был экстрагирован этилацетатом. Объединенные органические слои были промыты водой, затем соединение было экстрагировано полунасыщенным раствором NaHCO3. Объединенные основные растворы были обесцвечены с помощью активированного угля, охлаждены до 0oC и подкислены 4N HCl. Продукт был отделен фильтрацией, промыт водой, высушен с получением 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)]тиофенсульфонамида в виде белого порошка (23.4 г, выход 75%). F. 2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- МОМ]тиофенсульфонамид
К раствору 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)] тиофенсульфонамида (3.3 г, 10.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили диизопропилэтиламин (1.9 г, 15.0 ммоль) при 0oC, а затем добавили бромметилметиловый эфир (1.5 г, 12.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь была сконцентрирована и разделена между водой и этилацетатом. Органический слой был промыт водой, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован с получением 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-3- метилизоксазол-5-ил)-N-МОМ] тиофенсульфонамида в виде зеленоватого масла (3.5 г, выход 90%). G. 2-карбокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N-МОМ] тиофенсульфонамид
2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N-МОМ] тиофенсульфонамид (3.0 г, 7.8 ммоль) в смеси ТГФ (30 мл) и 1Н NaOH (30 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Водный раствор был подкислен с применением 1N HCl, затем экстрагирован этилацетатом. Органическая часть была промыта водой, рассолом, высушена над MgSO4 и сконцентрирована с получением 2-карбокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N-МОМ] ] тиофенсульфонамида в виде масла (количественный выход). H. 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-3-метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил]тиофен- 2-карбонилхлорид
К раствору 2-карбокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- МОМ]тиофенсульфонамида (1.5 г, 4.1 ммоль) в смеси ТГФ (10 мл) и хлороформа (5 мл), был добавлен пиридин (1 капля) при 0oC, а затем добавили 2М раствор оксалилхлорида (4.5 мл, 9.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Требуемый продукт был получен в виде вязкого масла, которое затвердевало при стоянии. I. 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-е-метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил]тиофен- 2-карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид
К раствору 3-цианометил-2,4,6-триметиланилина (1.2 г, 6.9 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота был добавлен раствор 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-3-метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил]тиофен-2- карбонилхлорида (1.3 мг, 3.3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0oC. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в 0.05N HCl, и продукт был экстрагирован этилацетатом. Органическую часть промыли 0.05N HCl, водой, полунасыщенным раствором NaHCO3 снова водой, рассолом, затем высушили над MgSO4, сконцентрировали. Очистка посредством колоночной хроматографии (двуокись кремния, смесь 40% этилацетат/гексан) привела к получению 3-[N-МОМ-N-(4-хлор-3- метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил]тиофен-2-карбоновой кислоты, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилида в виде светлого масла (1.3 г, 76%). J. N-(3-Цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид, N(сульфонамид)-Na-соль
Раствор 3-[N-МОМ-N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил] тиофен-2-карбоновой кислоты, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилида (500 мг, 0.95 ммоль) в ТГФ (4 мл) и конц. HCl (2 мл) перемешивали при 65-72oC в течение 3.5 ч. Реакционную смесь охладили и вылили в воду (50 мл). Продукт был экстрагирован этилацетатом. Экстракт был промыт водой, рассолом, насыщенным NaHCO3, рассолом, высушен над MgSO4 сконцентрирован и получен в виде масла. Масло было перекристаллизовано из смеси этилацетат/гексан с получением N-(3-цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида в виде белого твердого вещества (410 мг, 91%). Продукт (300 мг, 0.63 ммоль) растворили в этилацетате (70 мл). Раствор был промыт насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован при пониженном давлении. Метиленхлорид (10 мл) был добавлен при перемешивании, а затем добавили эфир. Na-соль N-(3-цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида была осаждена в виде белого твердого вещества, которое было изолировано фильтрацией (292 мг, 92%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1.99 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 7.03 (s, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.72 (d, 1H), 11.15 (s, 1H). IR (KBr); 3445, 2977, 2258, 1602, 1417, 1292, 1132, 1090 см-1. Элементный анализ, найдено: C, 44.68; H, 3.92, N, 10.18. C20H18ClN4NaO4S2
2.0H2O, рассчитано: C, 44.73; H, 4.13; N, 10.43. Пример 3872-(3-Ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид, N(сульфонамид)-Na-соль
A. 3-Нитро-2,4,6-триметилбензойная кислота
К суспензии 2,4,6-триметилбензойной кислоты (4.6 г, 28 ммоль) в 70% HNO3 (85 мл) добавили конц. H2SO4 (5 мл) по каплям при комнатной температуре. Коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали в ледяную воду (500 мл). Продукт был экстрагирован в этилацетат, экстракт был промыт водой, высушен над MgSO4 и сконцентрирован с получением 3-нитро-2,4,6-триметилбензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (6.7 г, 94%). B. 3-Нитро-2,4,6-триметилбензиловый спирт
К раствору 3-нитро-2,4,6-триметилбензойной кислоты (6.7 г, 31.9 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) был добавлен по каплям 1М раствор BH3
ТГФ в ТГФ (63.8 мл, 63.8 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, охлаждали до 0oC и реакцию погасили водой. Продукт был экстрагирован в этилацетат, экстракт был промыт водой, высушен над MgSO4 и сконцентрирован с получением 1-ацетоксиметил-3-нитро-2,4,6-триметилбензола в виде светло-желтого масла (6.3 г, 89%). C. 3-Ацетоксиметил-2,4,6-триметиланилинК раствору 1-ацетоксиметил-3-нитро-2,4,6-триметилбензола (6.0 г, 25.2 ммоль) в метаноле (100 мл) были последовательно добавлены хлорид аммония (2.7 г в 25 мл воды), порошок цинка (11 г). Экзотермическую реакционную смесь энергично перемешивали до тех пор, пока она не приняла комнатную температуру (2 ч). Неочищенная смесь была профильтрована, и остаток был промыт метанолом. Метанольные растворы были сконцентрированы до объема 20 мл, затем добавили 1Н HCl (300 мл). Нерастворимый материал удален фильтрацией, раствор был подщелочен твердым вещество NaHCO3. Полукристаллический осадок был экстрагирован этилацетатом. Экстракт был сконцентрирован, а оставшийся продукт очищен колоночной хроматографией (смесь 25% этилацетат/гексан) с получением 3-ацетоксиметил-2.4,6-триметиланилина в виде розового цвета масла (3.8 г, 75%). D. 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-3-метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил] тиофен- 2-карбоновая кислота, 3-ацетоксиметил-2,4,6-триметиланилид
Соединение было синтезировано так же как и 3-[N-МОМ-N-(4-хлор-3- метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил] тиофен-2-карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид. E. 2-(3-Ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид, N(сульфонамид)-Na-соль
К раствору 3-[N-МОМ-N-(4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил)аминосульфонил] тиофен-2-карбоновой кислоты, 3-ацетоксиметил (400 мг, 0.90 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) при 50oC, вода (2 мл) и 2Н H2SO4 (2 капли) были добавлены, затем реакционную смесь перемешивали 3.0 часа при 75-80oC. Реакционную смесь охлаждали и вылили в воду (20 мл). Продукт был экстрагирован этилацетатом. Экстракт был промыт водой, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован до получения масла. С помощью колоночной хроматографии (смесь 10% метанол/метилен хлорид) с последующим растиранием полученного маслянистого материала со смесью этилацетат/гексан был получен 2-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)- 3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид в виде белого порошка (180 мг, 49%). Этот материал (240 мг, 0.47 ммоль) был растворенный в этилацетате (70 мл). Раствор был промыт насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован при пониженном давлении. Добавили метиленхлорид (10 мл) при перемешивании, а затем эфир Na-соль 2-(3-ацетоксиметил-2,4,6- триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2- тиофенкарбоксамида была осаждена в виде белого твердого вещества, которое было выделено фильтрацией (209 мг, 83%). 1H ЯМР (ДМСО-d6); 1.98 (s, 3H); 2.02 (s, 3H): 2.13 (s, 3H); 2.17 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 5.11 (s, 2H); 6.99 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.71 (d, 1H); 11.09 (s, 1H). IR (KBr): 3447, 2963, 1730, 1602, 1497, 1417, 1261, 1133, 1089 cм-1. Элементарный анализ, найдено: C, 44.94; H, 4.20; N, 7.12. C21H21ClN3NaO6S2
1.5H2O: рассчитано: C, 44.96; H, 4.31; N, 7.44. Пример 3882-(3-Гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид
Раствор 2-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3- метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида (пример 231) (250 мг, 0.49 ммоль) в безв. MeOH (5 мл) охлаждали до 0oC и добавили 25% раствор метоксида натрия в MeOH (1.08 г, 5.0 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин при 0oC, затем метанол был удален. Добавили 1Н HCl (10 мл). Соединение было экстрагировано этилацетатом. Экстракт был промыт водой, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован. Остаток был растворен в этилацетате, затем продукт был осажден добавлением гексана. Был получен 2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид в виде белого порошка (205 мг, 90%). 1H ЯМР (ДМСО-d6); 1.99 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 4.47 (s, 2H); 6.91 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.73 (d, 1H); 10.83 (s, 1H). IR (KBr): 3424, 2963, 1637, 1527, 1492, 1411, 1267, 1186, 1151, 1109 cм-1. Элементный анализ, найдено: C, 48.50; H, 4.10; N, 8.63. C19H20ClN3O5S2, рассчитано: C, 48.56; H, 4.29; N, 8.94. Примеры 389
3-(4-Хлор-5-метилизоксазолил-3-аминосульфонил)тиофен-2-карбаоксильная кислота, N-(3-цианометил-2,4,6-триметил)анилид, Na-соль
A. 3-Цианометил-2,4,6-триметиланилин
3-Цианометил-2,4,6-триметиланилин был синтезирован и очищен как в примере 230. B. 3-Амино-4-хлор-5-метилизоксазол
К раствору 3-амино-5-метилизоксазола (9.8 г, 100 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) был добавлен N-хлорсукцинимид (14.6 г, 110 ммоль) при 0oC в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали и разделили с помощью смеси 1Н NaOH (150 мл)/этилацетат (400 мл). Органический слой был промыт водой, рассолом, высушен над MgSO4, затем сконцентрирован до коричневого твердого вещества. Для очистки продукт был переосажден из смеси хлороформ/гексан с получением 3-амино-4-хлор-5-метилизоксазола в виде коричневатого твердого вещества (9.5 г, 71%). C. 2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил)]тиофенсульфонамид
К раствору 3-амино-4-хлор-5-метилизоксазола (6.1 г, 45.4 ммоль) в безводном пиридине (7 мл) в атмосфере азота был добавлен 2-карбометокси-3-тиофенсульфонил хлорид (14.2 г, 59.0 ммоль) при 0oC. Реакционная смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры, и перемешивалась в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в 1N HCl, и продукт был экстрагирован этилацетатом. Объединенные органические части были промыты 1Н HCl, водой, затем соединение было экстрагировано полунасыщенным раствором NaHCO3. Объединенные основные растворы охлаждали до 0oC, и подкисляли 4Н HCl. Продукт был выделен с помощью фильтрации, промыт водой, высушен с получением 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил)] тиофенсульфонамида в виде белого порошка (5.3 г, 34%). D. 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-5-метилизоксазол-3-ил)аминосульфонил] тиофен- 2-карбонилхлорид
3-[N-МОМ-N-(4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил)аминосульфонил]тиофен- 2-карбонилхлорид был синтезирован так же как и 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-3- метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил]тиофен-2-карбонил хлорид (см. пример 230). E. 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-5-метилизоксазол-3-ил)аминосульфонил]тиофен- 2-карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид
3-[N-МОМ-N-(4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил)аминосульфонил] тиофен-2- карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид, был синтезирован так же, как и 3-[N-МОМ-N-(4-Хлор-3-метилизоксазол-5-ил)аминосульфонил]тиофен-2- карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид (см. пример 230). Пример 390
3-(4-Хлор-5-метилизоксазолил-3-аминосульфонил)тиофен-2-карбоновая кислота, N-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметил)анилид
3-(4-Хлор-5-метилизоксазолил-3-аминосульфонил)тиофен-2-карбоновая кислота, N-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметил)анилид в виде свободной кислоты был синтезирован так же как и в примере 231. 1H ЯМР (ДМСО-d6); 2.02 (3, 3H); 2.17 (m, 9H), 2.33 (s, 3H); 5.12 (s, 2H); 6.97 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.62 (d, 1H), 11.38 (s, 1H). IR (KBr): 3444, 2963, 1734, 1634, 1544, 1485, 1412, 1256, 1159, 1122 cм-1. Элементный анализ, найдено: C, 45.03, H, 4.27; N, 7.16. C21H22ClN3O6S2
1.5H2O, вычислено; C, 44.96; H, 4.31; N, 7.44. Пример 3913-(4-Хлор-5-метилизоксазолил-3-аминосульфонил)тиофен-2-карбоновая кислота, N-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметил)анилид
3-(4-Хлор-5-метилизоксазолил-3-аминосульфонил)тиофен-2-карбоновая кислота, N-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметил)анилид в виде свободной кислоты был синтезирован так же, как описано в примере 232. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 2.15 (s, 3H); 2.24 (s, 3H), 2.33 (m, 6H); 4.48 (s, 2H); 6.92 (s, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.80 (d, 1H). IR (KBr): 3443, 2963, 1641, 1522, 1490, 1184 cм-1. Элементный анализ (найдено): C, 47.69; H, 4.24; N, 8.63. C19H20ClN3O5S2
0.5H2O, вычислено: C, 47.65; H, 4.42; N, 8.77. Пример 3923-[N-(Бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)аминосульфонил] тиофен-2-карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид
A. 3-Цианометил-2,4,6-триметиланилин
3-Цианометил-2,4,6-триметиланилин был синтезирован и очищен так же, как описано в примере 230. B. 4-Аминобензо-1,2,7-тиадиазол
К раствору 4-нитробензо-1,2,7-тиадиазола в смеси диоксана (22 мл) и этанола (22 мл) при комнатной температуре добавили твердое вещество SnCl2, а затем воду (1 мл). Реакционную смесь нагрели до 50oC, и перемешивали в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разделили между компонентами смеси этилацетат/1Н NaOH. Органический слой промыли 1Н NaOH, водой, рассолом, высушили над MgSO4 и активированным углем. После выпаривания растворителя был получен 4-аминобензо-1,2,7-тиадиазол в виде желтого порошка (3.0 г, 88%). C. 2-Карбометокси-3-[N-(бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)]тиофенсульфонамид
2-Карбоксметокси-3-[N-(бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)]тиофенсульфонамид был синтезирован так же, как и 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-5-метилизоксазол- 3-ил)]тиофенсульфонамид (пример 233). D. 3-[N-МОМ-N-(Бензо-l, 2,7-тиадиазол-4-ил)аминосульфонил] -2- тиофенкарбонилхлорид
3-[N-МОМ-N-(Бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)аминосульфонил] -2- тиофенкарбонилхлорид был синтезирован так же как и 3-[N-МОМ-N-(4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил)аминосульфонил]-тиофен-2-карбонил хлорид (пример 230). E. 3-[N-(Бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)аминосульфонил] тиофен-2-карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид
К раствору 3-цианометил-2,4,6-триметиланилина (400 мг, 2.27 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0oC добавили раствор 3-[N-МОМ-N-N-(бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)аминосульфонил] -2- тиофенкарбонилхлорида (442 мг, 1.08 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. При комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылили в 1Н HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт был промыт 1Н HCl, водой, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован. С помощью колоночной хроматографии (смесь 25% этилацетат/гексан на силикагеле, а затем перекристаллизации полученного материала из смеси этил ацетат/гексан был получен 3-[N-(бензо-1,2,7-тиадиазол-4-ил)аминосульфонил] тиофен-2- карбоновая кислота, 3-цианометил-2,4,6-триметиланилид в виде белого твердого вещества (19 мг, 3.5%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): 2.21 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.93 (s, 2H); 7.06 (s, 1H), 7.48 (d, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.99 (m, 1H), 10.18 (s, 1H); 10.80 (s, 1H). ИК (KBr): 3447, 3240, 2974, 1651, 1529, 1458, 1271, 1187, 1145 cм-1. Пример 393
N2-(3-Цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5- изоксазолил)сульфамоил]-2-тиофенкарбоксамид, Na-соль
A. 5-[N-(2-Карбометокситиенил-3-сульфонил)амино]-3,4-диметилизоксазол
К раствору 5-амино-3,4-диметилизоксазола (2.0 г, 17.83 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавили триэтиламин (5.5 мл, 39.24 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0.2 г, 0.89 ммоль), затем охлаждали до 0oC. Добавили 2-(метоксикарбонил)тиофенсульфонилхлорид (9.44 г, 39.22 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем смешали с водой (60 мл). Затем органический материал отделили, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х30 мл). Экстракты объединили и промыли водой (60 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), высушили (MgSO4), сконцентрировали с получением 5-[N,N-бис(2-карбометокситиенил-3- сульфонил)амино]-3,4-диметилизоксазола (10.02 г, > 100%) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт (10.02 г, 19.25 ммоль) растворили в безводном метаноле (64 мл). Гидроксид калия (1.1 г, 19.25 ммоль) был добавлен при 0oC, и смесь перемешивали при 0oC в течение 15 мин. Смесь подкислили до pH 2 концентрированной соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом (3х100 мл), промыли водой (250 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (250 мл), высушили (MgSO4), затем концентрировали. Остаток был очищен флеш-хроматографией (SiO2, смесь гексан: этилацетат / 3:1) с получением 5-[N-(2-карбометокситиенил-3-сульфонил)амино] -3,4- диметилизоксазола (5.43 г, 84%) в виде желтого масла. B. 5-[N-Метоксиметил-(2-карбометокситиенил-3-сульфонил)амино]- 3,4-диметилизоксазол
К раствору 5-[N-(2-карбометокситиенил-3-сульфонил)амино]-3,4- диметилизоксазола (5.43 г, 17.16 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0oC был добавлен N, N-диизопропилэтиламин (9.0 мл, 51.49 ммоль), а затем бромметилметиловый эфир (1.5 мл, 18.88 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем реакцию погасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический материал был отделен, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2х25 мл). Экстракты объединили, и промыли водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), высушили (MgSO4), затем концентрировали. Остаток был очищен флеш-хроматографией (SiO2, смесь гексан: этилацетата / 6: 1, затем 3:1) с получением 5-[N-метоксиметил-(2-карбометокситиенил-3- сульфонил)амино]-3,4-диметилизоксазола (5.71 г, 92%) в виде желтого масла. C. 5-[N-Метоксиметил-(2-карбокситиенил-3-сульфонил)амино]-3,4- диметилизоксазол
К раствору 5-[N-метоксиметил-(2-карбометокситиенил-3- сульфонил)амино] -3,4-диметилизоксазола (5.71 г, 15.84 ммоль) в ТГФ (30 мл) был добавлен раствор гидроксида натрия (0.95 г, 23.77 ммоль) в воде (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкислили до pH 3 2Н соляной кислотой при охлаждении до 0oC, затем экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Органический слой промыли насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), высушили (MgSO4), и концентрировали с получением 5-[N-метоксиметил-(2-карбокситиенил-3-сульфонил)амино] -3,4- диметилизоксазола (3.50 г, 64%) в виде желтого твердого вещества. D. 3-[N-3,4-Диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил]- 2-тиофенкарбонил хлорид
К раствору 5-[N-метоксиметил-(2-каргокситиенил-3-сульфонил)амино] - 3,4-диметилизоксазола (3.49 г, 10.08 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0oC был добавлен пиридин (3 капли), а затем оксалилхлорид (11 мл, 22.17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали досуха с получением 3-[N-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил] -2- тиофенкарбонилхлорида (4.01 г, > 100%) в виде желтого масла. E. N2-(3-Цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-[N-(3,4- диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил]-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 3-[N-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил] - 2- тиофенкарбонилхлорида (0.49 г, 1.34 ммоль) в дихлорметане (4 мл) был добавлен 3-цианометил-2,4,6-триметиланилин (0.24 г, 1.34 ммоль) при 0oC. Затем добавили триэтиламин (0.21 мл, 1.47 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (16 мг, 0.13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем смешивали с водой (10 мл). Органический материал был отделен, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2х5 мл). Экстракты были объединены и промыты водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), высушены (MgSO4), затем сконцентрированы. Остаток был очищен флеш-хроматографией (SiO2, смесь гексан:этилацетат / 3:1, затем 1:1) с получением N2-(3-цианометил-2,4,6-триметилфенил)- 3-[N-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил] -2- тиофенкарбоксамид (0.28 г, 41%) в виде желтого масла. F. N2-(3-Цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5- изоксазолил)сульфамоил]-2-тиофенкарбоксамид, Na-соль
К раствору N2-(3-цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-[N-(3,4- диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил] -2-тиофенкарбоксамида (2.29 г, 4.56 ммоль) в ТГФ (10 мл) была добавлена концентрированная соляная кислота (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 65oC в течение 2 часов, затем оставили охлаждаться до комнатной температуры. Смесь вылили в ледяную воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3х100 мл), промыли насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), высушили (MgSO4), затем сконцентрировали. Остаток был очищен обратнофазной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрила в воде). Ацетонитрил был удален в вакууме. Водный слой был экстрагирован этилацетатом (3х100 мл). Экстракты были объединены и промыты насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х200 мл). Органический слой был промыт насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), высушен (MgSO4), затем сконцентрирован. Остаток был очищен обратнофазной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрила в воде). Ацетонитрил был удален в вакууме. Водный слой был экстрагирован этилацетатом (3х100 мл). Экстракты были объединены и промыты насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х200 мл). Органический слой был промыт насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), высушен (MgSO4), затем сконцентрирован. Остаток был растворен в воде (300 мл) и лиофилизован с получением N-(3-цианометил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5- изоксазолил)сульфамоил] -2-тиофенкарбоксамида, Na-соль (0.45 г, 21%) в виде белого порошка, т.пл. 153-173oC. 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6): 7.69 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.55 (s, 3H) ppm. ИК (KBr): 3449, 2249, 1623, 1421, 1121 cм-1. Пример 394
N2-(3-Ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5- изоксазолил)сульфамоил] -2-тиофенкарбоксамид и N2-(3-Гидроксиметил- 2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5-изоксазолил)сульфамоил]-2- тиофенкарбоксамид
A. N2-(3-Ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[N-(3,4- диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил]-2-тиофенкарбоксамид
К раствору [N-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил]- 2-тиофенкарбонилхлорида (1.1 г, 2.97 ммоль) в дихлорметане (9 мл) был добавлен 3-ацетоксиметил-2,4,6-триметиланилин (0.6 г, 2.97 ммоль) при 0oC. Затем добавили триэтиламин (0.46 мл, 3.26 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (36 мг, 0.30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем смешивали с водой (10 мл). Органический материал был отделен, и водный слой был экстрагирован дихлорметаном (2х10 мл). Экстракты были объединены и промыты водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), высушены (MgSO4), затем сконцентрированы. Остаток был очищен флеш-хроматографией (SiO2, смесь гексан: этилацетат / 2:1) с получением N2-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[N-(3,4- диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил]-2-тиофенкарбоксамида ( 0.79 г, 50%) в виде желтого масла. B. N2-(3-Ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4- диметил-5-изоксазолил)сульфамоил] -2-тиофенкарбоксамид и N2-(3-Гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5- изоксазолил)сульфамоил]-2-тиофенкарбоксамид
К раствору N2-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[N-(3,4- диметилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметиламиносульфонил] -2-тиофенкарбоксамида (0.78 г, 1.46 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл) и воде (3 мл) была добавлена 2Н серная кислота (3 капли). Реакционную смесь нагревали до 80oC в течение 4 часов, затем оставили охлаждаться до комнатной температуры. Смесь была вылита в ледяную воду (50 мл), экстрагирована этилацетатом (3х50 мл), промыта насыщенным раствором хлорида натрия, (50 мл), высушена (MgSO4), затем сконцентрирована. Остаток был очищен обратнофазной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил в воде) что привело к получению N2-(3-ацетоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4- диметил-5-изоксазолил)сульфамоил] -2-тиофенкарбоксамида (0.2 г, 28%) в виде белого порошка, т.пл. 75-77oC. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.85 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.12 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) ppm. ИК (KBr): 3458, 1738, 1646, 1356, 1181 см-1. Для N2-(3-гидроксиметил- 2,4,6-триметилфенил)-3-[(3,4-диметил-5-изоксазолил)сульфамоил] -2- тиофенкарбоксамида (45 мг, 6.9%), отношение 4:1 соответственно, в виде белого порошка, т.пл. 100-115oC. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.84 (3, J = 5.12 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) ppm. ИК (KBr): 3439, 1651, 1341, 1181 cm-1. Пример 395
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид
Карбонилдиимидазол (485 мг, 2.99 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида (1 г 2.72 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавили водный NH3 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель был выпарен, и остаток был разделен между EtOAc и 1Н HCl. Органический слой был высушен (MgSO4). Твердое вещество было профильтровано, и фильтрат сконцентрирован. Маслянистый остаток был перекристаллизован из EtOAc с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамида (946 мг, с 95%-ным выходом) в виде белого твердого вещества, т.пл. 168-170oC. Пример 396
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил] тиофен- 3-сульфонамид
A. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N-метил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N-метил)карбоксамид] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в примере 239, за тем исключением, что N,O-диметилгидроксиламин был использован вместо гидроксида аммония. Выход был 90%. B. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил] тиофен-3-сульфонамид
Свежеполученный (3,4-метилендиокси)фенилмагнийбромид (1.28 г (3,4-метилендиокси)бромбензола и 172 мг стружек магния) был добавлен к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N-метил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамида (A) (652 мг, 1.59 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры, и затем реакция была погашена 1Н HCl (10 мл). ТГФ был выпарен. Водный остаток был разделен между 1Н HCl и EtOAc. Органический слой был сконцентрирован, и остаток был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4- метилендиокси)бензоил] тиофен-3-сульфонамида (90 мг, с 12%-ным выходом) в виде темно-желтого порошка, т.пл. 47-49oC. Пример 397
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 239, за тем исключением, что 3-аминофенилол был использован вместо гидроксида аммония. Продукт был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-гидроксифенил)аминокарбонил]тиофен- 3-сульфонамида (50 мг, с 18%-ным выходом) в виде мутно-желтого твердого вещества, т.пл. 42-44oC. Пример 398
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в примере 240, за тем исключением, что пиперонилмагнийхлорид был использован вместо (3,4-метилендиокси)фенилмагнийбромида, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре вместо перегонки с обратным холодильником в течение 30 мин. Неочищенную смесь очищали ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамида (20 мг, с 40%-ным выходом) в виде желтого масла. Пример 399
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид был получен тем же методом, как описано в примере 242, за тем исключением, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- карбоксилтиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксилтиофен-3-сульфонамида. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен- 3-сульфонамид (3 г, с 50%-ным выходом) был получен посредством очистки методом ВЭЖХ в виде желтого твердого вещества, т.пл. 35-38oC. Пример 400
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, также обозначаемый как 4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d] [1,3]диоxol-5-ил)ацетил)-3- тиенилсульфонамидо)изоксазол, и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2- метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид
A. (3,4-метилендиокси)-6-метилбензил хлорид
К смеси 1: 1 этилового эфира (100 мл) и конц. HCl (100 мл) при 0oC был добавлен (3,4-метилендиокси)толуол (10 мл). Затем формальдегид (20 мл, 37% в воде) был добавлен по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 2 часов и при комнатной температуре дополнительно в течение 10 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этиловым эфиром (100 мл), и два слоя были разделены. Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был затем нагрет с гексаном (200 мл), и нерастворимые вещества были отфильтрованы от горячего раствора. Фильтрат был сконцентрирован с получением смеси (3,4-метилендиокси)-6-метилбензил хлорида (9.4 г, с 63%-ным выходом) и бис[(3,4-метилендиокси)-6-метил] фенилметана (3.6 г) в виде белого твердого вещества. Смесь использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. B. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано для примера 243, с использованием (3,4-метилендиокси)-6-метилбензилхлорида вместо (3,4-метилендиокси)бензил хлорида. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)-6-метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде желтого порошка (с 71%-ным выходом, т.пл. 42-45oC). Пример 401
4-Хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d] [1,3] диоксал-5-ил)ацетил)-3- тиенилсульфонамидо)изоксазол, натриевая соль
A. Получение (4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d][1,3]диоксал- 5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазола
1. Получение 5-хлорметил-6-метилбензо[d][1,3]диоксола
К смеси метиленхлорида (130 л), концентрированной HCl (130 л), и тетрабутиламмонийбромида (1.61 кг) был добавлен 5-метилбензо[d][1,3]диоксол (10 кг), затем медленно добавляли формальдегид (14 л, 37 вес.% воды). Смесь перемешивали в течение ночи. Органический слой был отделен, высушен над сульфатом магния и сконцентрирован до получения масла. Добавили гексан (180 л), и смесь нагрели до кипения. Горячий гексановый раствор был декантирован от тяжелого маслянистого остатка, и выпарен с получением почти чистого 5-хлорметил-6-метилбензо[d][1,3]диоксола в виде белого твердого вещества. Перекристаллизация из гексана (50 л) привела к получению 5-хлорметил-6-метилбензо[d][1,3]диоксола (выход 80% после перекристаллизации). 2. Получение (4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(2-метилбензо[d][1,3]диоксол- 5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазола
Часть раствора 5-хлорметил-6-метилбензо[d] [1,3]диоксола (16.8 г, 0.09 моль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (120 мл) была добавлена к хорошо перемешиваемой суспензии магниевого порошка, (3.3 г, 0.136 г-атом, Alfa, или Johnson-Matthey, - 20 +100 меш) в ТГФ (120 мл) при комнатной температуре. Получившаяся реакционная смесь была нагрета до примерно 40-45oC в течение примерно 2-3 мин, заставляя реакцию начаться. Так как магний был активирован при нагревании, и реакция началась, смесь охлаждали и поддерживали при температуре ниже примерно 8oC. Магний может быть активирован дибромэтаном вместо тепла. Сосуд, содержащий реакционную смесь, охлаждали и оставшийся раствор 5-хлорметилбензо[d] [1,3] диоксола был добавлен по каплям в течение 1.5 часов, при этом внутреннюю температуру поддерживали ниже 8oC. Контроль за температурой является важным: если реакцию Гриньяра инициируют и поддерживают ниже 8oC, реакция Вюрца не имеет места. Более длительное время при более высоких температурах промотируют реакцию соединения Вюрца. Реакцию Вюрца можно исключить при использовании магния высокого качества и при поддержании температуры реакции Гриньяра ниже примерно 8oC и интенсивном перемешивании. Реакция хорошо идет при -20oC, таким образом, любые температуры ниже 8oC являются приемлемыми. Цвет реакционной смеси меняется на зеленоватый. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 5 мин при 0oC, а N2-метокси-N2-метил-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамид (6.6 г, 0.018 mol) в безводном ТГФ (90 мл) был загружен в дополнительную воронку. Реакционную смесь дегазировали два раза, затем добавляли раствор N2-метокси-N2-метил-3-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида при 0oC в течение 5 мин. Тонкослойная хроматография реакционной смеси (диоксид кремния, смесь 12% MeOH/CH2Cl2) предпринятая немедленно после добавления, показала отсутствие N2-метокси-N2-метил-3- (4-хлор-3-метил-5-изоксазолусульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида. Реакционная смесь была перемещена в сосуд, содержащий 1Н HCl (400 мл, 0.4 М HCl, перемешивание на ледяной бане), и смесь перемешивали в течение 2 - 4 мин, перемещали в отдельный сосуд, и разбавляли этилацетатом (300 мл). Слои разделяли после встряхивания. Водный слой был экстрагирован с использованием дополнительного этилацетата (150 мл), и объединенные органические части были промыты с использованием полу-рассола. После разделения ТГФ был удален посредством высушивания органического слоя над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении при примерно 39oC. B. Получение 4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d] [1,3]диоксол- 5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазола, натриевой соли
Продукт, полученный в части A, был вновь растворен в этилацетате и промывался насыщенным раствором NaHCO3 (5 х 50 мл) до тех пор, пока промывные воды не стали бесцветными. Раствор был промыт рассолом, высушен над Na2SO4 и сконцентрирован в вакууме с получением полукристаллического желтого остатка. 100 мл CH2Cl2 были добавлены к раствору, и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение от 5 до 10 минут до тех пор, пока не образовался мелкокристаллический продукт. Добавили эфир (150 мл) и смесь перемешивали необходимое время. Продукт изолировали фильтрованием, промывали смесью CH2Cl2/эфир (1:2) (30 мл), затем эфиром (30 мл) и высушивали при пониженном давлении. При получении в соответствии с особыми вариантами выполнения, описанными выше, требуемый продукт был получен в количестве 7.3 г с чистотой около 85% (ВЭЖХ, RР, 40% ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ, нейтрализованная аммиаком до pH 2.5, изократические условия, 1 мл/мин). Соль, полученная согласно описанному выше, была растворена в воде (600 мл) при 10oC, раствор перемешивали в течение короткого периода времени (напр. , 3 мин) и затем фильтровали через слой бумажных фильтров (напр., 3 фильтра) при всасывании. В некоторых случаях большое количество примесей, нерастворимых в воде (10% или больше), сильно замедляет процесс фильтрации. Этой проблемы можно избежать, используя фильтры большего размера при фильтровании. Обычно нет проблем при применении фильтрования, если чистота неочищенной соли составляет 90% или выше. Зеленоватый, слегка мутный раствор, полученный после фильтрования, был охлажден в ледяной бане и подкислен до pH 2 с использованием кислоты такой как 4N HCl. Когда pH раствора достиг 2, продукт осаждался как нефильтруемый материал. Медленное, по каплям, добавление дополнительных количеств 4Н HCl привело к образованию тонкого, легко фильтруемого осадка. Мутно-желтый осадок был отфильтрован, промыт водой до тех пор, пока реакция вод не станет нейтральной, и отжат на фильтре для удаления избытка воды. Полученная свободная кислота была чистой на 95%, что было определено ВЭЖХ. Свободная кислотная форма продукта была растворена в этилацетате (около 100 мл), промыта рассолом для удаления воды. Дегидратированный раствор встряхивали с холодным насыщенным раствором NaHCO3, (2 х 30 мл), затем снова с рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме (температуры бани меньше 40oC) с получением очень ярко-желтой пены. После полного удаления этилацетата из продукта добавили CH2Cl2 (100 мл) и смеси перемешивали в течение 5 - 10 мин до тех пор, пока продукт не станет кристаллическим. Добавили эфир (150 мл) и перемешивание продолжали еще 10 мин. Образовавшееся твердое вещество было выделено фильтрованием, промыто смесью CH2Cl2/эфир (1: 2) (30 мл), затем эфиром (30 мл) и высушено при пониженном давлении. При очистке данным способом, 4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d][1,3]диоксол- 5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазол, натриевая соль была получена с высоким выходом (5.7 г, 68%) с хорошей чистотой (98.2% по ВЭЖХ). Продукт можно также подвергнуть дальнейшей очистке перекристаллизацией из смеси EtOH/метил т-бутиловый эфир (MTBE), после вышеописанной процедуры, если исходная чистота достаточно высока. C. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фенилацетил-3-тиофенсульфонамид, натрия гидрофосфат, также обозначаемый как 4-Хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d] [1,3] диоксол- 5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазол, натрия гидрофосфат
К твердой смеси N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)-6-метил] фенилацетил-3-тиофенсульфонамида (1.1492 г, 2.5263 ммоль) и двухосновного фосфата натрия (0.3486 г, 2.5263 ммоль) была добавлена деионизированная вода (25 мл) и ацетонитрил (25 мл). Получившаяся смесь хорошо встряхивалась, и была нагрета до 50oC с целью получения светлого раствора, который был профильтрован. Фильтрат был заморожен при -78oC и лиофилизован с получением соли в виде желтого порошка (>1.50 г). Пример 402
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (177 мг, 1.0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 2 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2.2 ммоль) in сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После выдерживания при 0-5oC в течение 5 мин, реакцию проводили при комнатной температуре еще 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0oC, и тиофен-2-сульфонилхлорид (200 мг, 1.1 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (2 мл), был добавлен по каплям. Перемешивание продолжили в течение 1 ч; во время этого периода реакционная смесь медленно достигала комнатной температуры. ТГФ был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде (10 мл), pH был доведен до 10-11 посредством добавления 5Н раствора гидроксида натрия, и была проведена экстракция этилацетатом (3 х 10 мл) для удаления нейтральных примесей. Водный слой был подкислен концентрированной HCl (pH 2-3) и экстрагирован метиленхлоридом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом магния и сконцентрированы при пониженном давлении с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. Чистый продукт был получен перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этилацетат (110 мг, с 34 %-ным выходом), т.пл. 125-127oC. Пример 403
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор 3-амино-4-бром-3-метилизоксазола (177 мг, 1.0 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) был добавлен к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 90 мг, 2.2 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0-5oC. После выдерживания при 0-5oC в течение 5 мин реакционная смесь была нагрета до комнатной температуры в течение 10 мин для завершения реакции. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0oC и медленно добавили 5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонил хлорид (273 мг, 1.1 ммоль), растворенный in сухом ТГФ (2 мл). Перемешивание продолжили в течение 1 ч; во время этого периода температура реакционной смеси медленно достигала комнатной. ТГФ был удален при пониженном давлении. Остаток был растворен в воде (10 мл), pH был доведен до 2-3 посредством добавления концентрированной HCl, и был экстрагирован метиленхлоридом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои был высушены над безводным сульфатом магния и сконцентрированы при пониженном давлении с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамида. Чистый продукт был получен перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этилацетат (160 мг, с 41%-ным выходом), т.пл. 120-123oC. Пример 404
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 247, из 5-амино-4-бром-3- метилизоксазола и 2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонил хлорида с 73%-ным выходом. Очистку производили перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллического твердого вещества, т.пл. 198-200oC. Пример 405
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбоксил)тиофен-3-сульфонамид
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид (пример 248) (1.5 г, 3.95 ммоль) был растворен в метаноле (10 мл). Затем добавили таблетки гидроксида натрия (1 г, 25 ммоль) и несколько капель воды. Полученный раствор перемешивали 16 час при комнатной температуре. Метанол удалили при пониженном давлении. Остаток был разбавлен водой и экстрагирован этилацетатом (2 х 10 мл). Водный слой был подкислен (pH 2) концентрированной соляной кислотой и был экстрагирован этилацетатом (2 х 60 мл). Объединенные органические слои были высушены над безводным сульфатом магния и профильтрованы. После удаления растворителя получили N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид (1.2 г, с 82%-ным выходом), который был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, т.пл 188-194oC. Пример 406
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
A. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид
Раствор 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (2.75 г, 10 ммоль) и 5-амино-3,4-диметилизоксазола (1.07 г, 9.57 ммоль) в пиридине, содержащий каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (ДМАП, 10 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Раствор нагревали при 50oC дополнительно в течение 1.5 ч для доведения реакции до завершения, о чем судили на основании данных тонкослойной хроматографии. Пиридин был удален при пониженном давлении и остаток после экстракции этилацетатом был промыт 1Н HCl (2 х 25 мл), водой (1 х 25), рассолом (1 х 25 мл) и высушен над сульфатом магния. После выпаривания растворителя осталась вязкая коричневая смола, которая была подвергнута флеш-хроматографии. После элюирования с применением смеси 3% метанол/гексан получили 246 мг (10%) чистого сульфонамида. B. N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- бромтиофен-2-сульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-бромтиофен-2-сульфонамид (680 мг, 2 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) был добавлен к гидриду натрия (121 мг 60%-ной дисперсии в масле, 3 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл). Получившуюся суспензию охлаждали до 0oC, и по каплям добавляли метоксиэтоксиметилхлорид (334 мг, 2.68 ммоль) через шприц. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. После выпаривания растворителя осталось масло, которое было экстрагировано в этилацетат, промыто рассолом, высушено над сульфатом магния и выпарено. Флеш-хроматография остатка на силикагеле с использованием смеси 10-15% этилацетат/гексан привела к получению 480 мг (56%) бесцветного масла. C. N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- фенилтиофен-2-сульфонамид
Карбонат натрия (2 мл 2 М водного раствора), а затем фенилборная кислота (86 мг, 0.71 ммоль) в 2 мл 95%-ного этанола были добавлены к раствору N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5- бромтиофен-2-сульфонамида (200 мг, 0,47 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (23 мг, 0.02 ммоль) в сухом бензоле (4 мл) в атмосфере аргона. Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 12 час, разбавляли 5 мл воды, и экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенные органические экстракты были промыты рассолом (1 х 25 мл), высушены и выпарены. Остаток был подвергнут флеш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси 25% этилацетат/гексан. Было получено 123 мг (62%) сульфонамида в виде бесцветной смолы. D. N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
HCl (3 мл 3Н водного раствора) была добавлена к раствору N-(метоксиэтоксиметил)-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-5-фенилтиофен-2- сульфонамида (100 мг, 0.24 ммоль) в 3 мл 95%-ного этанола, и получившуюся смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь затем концентрировали, разбавляли 5 мл воды, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и подкисляли до pH 4 ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (1 х 5 мл), высушивали и выпаривали. Флеш-хроматография остатка на силикагеле с использованием смеси 2% MeOH/CHCl3 и дальнейшая очистка обращеннофазовой ВЭЖХ привела к получению 33,4 мг (42%) чистого сульфонамида в виде белого порошка, т.пл. 176-178oC. Пример 407
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид
A. N-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-пиррол
Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 191 мг, 4.78 ммоль) был суспендирован в сухом тетрагидрофуране (2 мл), и получившуюся мутную суспензию охлаждали до 0oC в ледяной бане. Пиррол (385 мг, 5.75 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) был добавлен по каплям в течение 10 мин. Ледяная баня была удалена, и раствор перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не прекратилось выделение газа (15 мин), затем 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид (1.0 г, 3.82 ммоль), ранее растворенный в тетрагидрофуране (4.0 мл), был добавлен по каплям через стальной шприц. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь была профильтрована через Целит. Фильтровальная прокладка была ополоснута тетрагидрофураном, и фильтрат был выпарен, после чего осталось светло-коричневое твердое вещество, которое было перекристаллизовано из метанола. Был получен сульфонамид (821 мг, с 74%-ным выходом) в виде белого порошка. B. 4-Этилфенилборная кислота
Раствор 1-бром-4-этилбензола (2.0 г, 11 ммоль) в сухом эфире (5 мл) был добавлен по каплям к стружкам магния (311 мг, 13 ммоль), которые были суспендированы в сухом эфире. После завершения добавления, суспензию перегоняли с обратным холодильником в течение 15 мин, по истечению этого времени почти весь магний прореагировал. Затем раствор был добавлен к триметилборату (1.12 г, 11 ммоль), ранее растворенному в эфире (5 мл) при -78oC, нагрет до комнатной температуры и перемешивали 90 мин. Реакция была погашена добавлением 10% водной HCl (2 мл), и раствор был экстрагирован эфиром. Объединенные эфирные экстракты были экстрагированы 1М NaOH (2 х 20 мл), водные экстракты были подкислены разбавленной HCl до pH 2 и экстрагированы эфиром (2 х 25 мл). Получившиеся объединенные эфирные экстракты были промыты один раз водой (10 мл), высушены и выпарены. Выло получено белое твердое вещество (676 мг, с 38%-ным выходом), т.пл. 138-140oC. C. N-[5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же как описано в примере 250C, из 4-этилфенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 10% этилацетат/гексан привело к получению чистого сульфонамида в виде коричневатого твердого вещества с 81%-ным выходом. D. 5-Хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофен
Раствор N-[5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррола (100 мг, 0.32 ммоль) и 6Н гидроксида натрия (1 мл) в метаноле (1.5 мл) перегонялся с обратным холодильником в течение примерно 6 ч. Выпаривание растворителей и высушивание в вакууме привело к получению масла. Оксихлорид фосфора (258 мл, 2.52 ммоль) и пентахлорид фосфора (131 мг, 0.63 ммоль) были добавлены к маслу, и получившаяся коричневая суспензия была нагрета при 50oC в течение 3 ч. Получившийся светло-коричневый раствор был тщательно добавлен к примерно 20 мл измельченного льда, и затем экстрагирован этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенные органические слои были промыты рассолом (2 х 5 мл), высушены (MgSO4) и выпарены с получением маслянистого остатка. Флеш-хроматография на силикагеле с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению (53 мг, 59%) чистого сульфонилхлорида в виде мутно-желтого масла. E. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 247. Реакция 5-хлорсульфонил-2-(4-этилфенил)тиофена (47.1 мг, 11.16 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (29 мг, 0.16 ммоль) привела к получению, после флеш-хроматографии с использованием 10% MeOH/CHCl3, мутно-коричневого твердого вещества (46 мг, с 66%-ным выходом), т.пл. 172-175oC. Пример 408
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенилэтилтиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенилэтилтиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 247, из 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 4-фенилэтил-2-тиофенсульфонилхлорида с 32%-ным выходом. Продукт был очищен ВЭЖХ (5% CH3CN - 100% CH3CN в течение 30 мин) с получением смолы. Пример 409
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-карбоксифениламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид
Et3N (2.27 мл, 16 ммоль), этил 3-аминобензоат (836 мл, 5.44 ммоль) и тримерфосфонитрилхлорид (1.89 г, 5.44 ммоль) были последовательно добавлены к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (карбонил)тиофен-3-сульфонамида (пример 249) (1 г, 2.27 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа и охлаждали. Вода (5 мл) была добавлена, чтобы погасить реакцию. Получившийся раствор был сконцентрирован на роторном испарителе. Остаток был разбавлен EtOAc и промыт 2Н HCl (2 х 150 мл). Органические слои были высушены (MgSO4). Твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был обработан 1Н NaOH (200 мл) и перемешан при 0oC в течение 15 мин. Смесь была подкислена конц. HCl до pH
1. Получившийся желтый осадок был отфильтрован и перекристаллизован из CH3CN/H2O с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[N-(3-карбоксифенил)амннокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (153 мг, 11.6%) в виде желтоватого порошка, т.пл. 183-185oC. Пример 410N-(4-Бром-5-метил-3-изоксазолил)-5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонамид
A. N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонил]пиррол
N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррол был получен так же, как описано в примере 250C, из 4-метил-фенилборной кислоты и N-(5-бромтиофенсульфонил)пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием 2% смеси этилацетат/гексан привела к получению N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонил] пиррола в виде мутно-желтого твердого вещества с 77%-ным выходом. B. 2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофен
2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофен был получен так же, как описано в примере 251D, с использованием N-[5-(4-метилфенил)тиофен-2- сульфонил]пиррола. Очистка с помощью колоночной хроматография с использованием смеси 2% этилацетат/гексан привела к получению 2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофена в виде мутно-желтого порошка (с 61%-ным выходом). C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метилфенил)тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 247. Реакция 2-хлорсульфонил-5-(4-метилфенил)тиофена (100 мг, 0.37 ммоль) с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом (65 мг, 0.37 ммоль) привела к получению, после колоночной хроматографии с использованием смеси 10% MeOH/CHCl3, 96 мг конечного продукта в виде мутно-желтого твердого вещества, (с 63%-ным выходом, т.пл. 175oC). Пример 411
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен-2-сульфонамид
A. 2-(бензилоксиметил)тиофен
Гидрид натрия (0.41 мг, 20 ммоль) был добавлен к раствору 2-тиофенметанола (2.0 г, 0.18 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -40oC. Реакцию проводили при -40oC в течение 25 мин, затем бензилбромид (3.6 г, 20 ммоль) был добавлен с помощью шприца. Раствор перемешивали при -40oC в течение 0.5 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ был выпарен, и оставшийся остаток был экстрагирован эфиром (
50 мл). Органический раствор был промыт водой (1 х 10 мл), рассолом (1 х 10 мл) и высушен над MgSO4. После выпаривания растворителей осталось масло, которое было очищено с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1% эфир-гексан с получением 2.6 г тиофена в виде мутно-желтого масла (с 78%-ным выходом). B. 2-хлорсульфонил-5-(бензилоксиметил)тиофен2-хлорсульфонил-5-(бензилоксиметил)тиофен был получен так же, как описано в примере 254A из 2-(бензилоксиметил)тиофена (1.0 г, 5.25 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 2.5% этилацетат/гексан привела к получению 520 мг чистого тиофена в виде коричневого масла (с 32%-ным выходом). C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен-2- сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен-2- сульфонамид был получен, как описано в примере 247, из 2-хлорсульфонил-5-(бензилоксиметил)тиофена (520 мг, 1.72 ммоль) и 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола (319 мг, 1.8 ммоль). Очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 10% MeOH/CHCl3 привела к получению 238 мг чистого N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензилоксиметил)тиофен-2-сульфонамида в виде коричневого полутвердого вещества (с 31%-ным выходом, т.пл. 92oC). Пример 412
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен- 2-сульфонамид
A. 3-бромтиофен-2-сульфонил хлорид
Хлорсульфоновая кислота (20 мл, 300 ммоль) была добавлена к раствору 3-бромтиофена (8.15 г, 50 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при -78oC в течение 20 мин. После завершения добавления холодную баню удалили, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь тщательно добавляли, по каплям, к измельченному льду (100 г). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои был высушены над MgSO4 и выпарены. Технический продукт был очищен флеш-хроматографией на силикагеле с использованием гексана как элюента. Были получены 3-бромтиофен-2-сульфонилхлорид (4 г, с 30%-ным выходом) и 4-бромтиофен-2-сульфонил хлорид (200 мг,
1 %). B. N-(3-бромтиофен-2-сульфонил)пирролN-(3-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол был получен так же, как описано в примере 251A, посредством реакции 3-бромтиофен-2-сульфонилхлорида с пирролом (в течение 16 ч.). N-(3-бромтиофен-2-сульфонил)пиррол был получен с 54%-ным выходом. C. N-{[3-(3,4-метилендиокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррол
N-{[3-(3,4-метилендиокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррол был получен так же, как описано в примере 250C, с использованием 3,4-метилендиоксифенилборной кислоты и N-(3-бромтиофен-2-сульфонил)пиррола. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2% EtOAc в гексане в качестве элюента. Был получен N-{[3-(3,4-метилендиокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}пиррол с 90%-ным выходом. D. 2-хлорсульфонил-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]тиофен
2-хлорсульфонил-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен был получен так же, как описано в примере 255B, с использованием N-{[3-(3,4-метилендиокси)фенил] тиофен-2-сульфонил} пиррола, основным гидролизом сульфонамида до сульфоната натрия (со 100%-ным выходом), а затем конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида. Конечный продукт был получен, с 34%-ным выходом. E. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]тиофен- 2-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенил] тиофен- 2-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 246, посредством реакции 2-хлорсульфонил-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Продукт был получен с 60%-ным выходом, т.пл. 183-186oC. Пример 413
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-хлор-3,4-метилендиокси) феноксиметил]тиофен-3-сульфонамид
A. N-{2-[(3,4-метилендиокси)феноксиметил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
Гидрид натрия (100 мг, 5 ммоль) был добавлен к раствору 3,4-метилендиоксифенилола (0.607 г, 4.5 ммоль) в ДМФ (сухом, 5 мл) при 0oC при перемешивании, в атмосфере азота. Реакционная смесь была оставлена для достижения комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0oC и добавили N-[(2-бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррол. Перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и промыли 1Н NaOH (2 х 25 мл) для удаления производных фенола. Смесь была высушена над MgSO4 и сконцентрирована. Был получен N-{2-[(3,4-метилендиокси)феноксиметил]тиофен-3-сульфонил}пиррол, который был перекристаллизован из смеси гексан/EtOAc (1.0 г, с 92%-ным выходом). B. 3-хлорсульфонил-2-[(2-хлор-3,4-метилендиокси)феноксиметил]тиофен
3-хлорсульфонил-2-[(2-хлор-3,4-метилендиокси)феноксиметил] тиофен был получен так же, как описано в примере 252E, с использованием N-{2-[(3,4-метилендиокси)феноксиметил] тиофен-3-сульфонил} пиррола посредством проведения основного гидролиза (с использованием гидроксида калия в изопропаноле) до сульфоната калия с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с общим выходом 50%. C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-хлор-3,4- метилендиокси)феноксиметил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-хлор-3,4-метилендиокси)метил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 246, посредством реакции 3-хлорсульфонил-2-[(2-хлор-3,4-метилендиоксифенокси) метил]тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом, с 47%-ным выходом, т.пл. 152-154oC. Пример 414
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил] тиофен-3-сульфоиамид
A. Диэтил 2-{3-[(N-пирролил)сульфонил]тиенилметил}фосфонат
N-[2-бромметил)тиофен-3-сульфонил] пиррол (0.915 г, 3 ммоль) был суспендирован в триэтилфосфите (5 мл) и нагревался до 140oC в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота. Избыток триэтилфосфата был удален при пониженном давлении, и остаток был высушен под вакуумом. Диэтил 2-{3-[(N-пирролил)сульфонил]тиенилметил}фосфонат был получен с 83%-ным выходом, 0,9 г. B. N-{2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
Гидрид натрия (200 мг, 60% дисперсия) был добавлен к двум порциям раствора диэтил 2-{3-[(N-пирролил)сульфонил]тиенилметил}фосфоната (900 мг, 2.48 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при перемешивании при 0oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем был добавлен пиперонал (600 мг). Перемешивание продолжили в течение 12 часов. Смесь разбавили водой (100 мл), и экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои были высушены над MgSO4, выпарены и остаток был подвергнут флеш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси 0.5% этилацетат в гексане. Был получен N-{2-[транс-(3,4-метилендиокси)циннамил] тиофен-3-сульфонил} пиррол (750 мг, с 84%-ным выходом). C. 3-хлорсульфонил-2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил]тиофен
3-Хлорсульфонил-2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил] тиофен был получен так же, как описано в примере 252E, из N-{2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил] тиофен-3-сульфонил} пиррол, основным гидролизом (с использованием изопропанола и гидроксида калия) до соответствующего сульфоната калия (100%) с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с общим выходом 31%. D. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[транс-3,4-(метилендиокси) циннамил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 246, посредством реакции 3-хлорсульфонил-2-[транс-3,4- (метилендиокси)циннамил]тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Технический продукт был очищен с помощью ВЭЖХ. Чистый продукт был получен с 33%-ным выходом, т.пл. 147-149oC. Пример 415
N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид
A. N-{2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
Раствор N-{2-[транс-3,4-(метилендиокси)циннамил]тиофен-3- сульфонил}пиррола в этилацетате (15 мл) (пример 258B, 0.6 г, 1.67 ммоль) был подвергнут каталитическому гидрированию с использованием 10% Pd-C (100 мг) при 55 psi в течение 14 ч. Катализатор был профильтрован, и фильтрат сконцентрирован. Выл получен N-{ 2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил}пиррол (0.55 г, с 91%-ным выходом). B. 3-хлорсульфонил-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофен
1-хлорсульфонил-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен был получен так же, как описано в примере 252E, с использованием N-{2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонил}пиррола, посредством проведения основного гидролиза (изопропанол и гидроксид калия) сульфонамида до калиевой соли сульфоновой кислоты (93%) с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с 42%-ным выходом. C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) фенилэтил]тиофен-3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 247. Посредством реакции 3-хлорсульфонил-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил]тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом и очистки технического продукта ВЭЖХ, был получен N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид с 30%-ным выходом, т.пл. 180oC (разл.). Пример 416
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)(циннамил)] тиофен- 3-сульфонамид
A. N-[2-(4-метил-транс-стирил)-3-сульфонил}пиррол
N-[2-(4-метил-транс-стирил)-3-сульфонил} пиррол был получен так же, как описано в примере 258B, с использованием диэтил{ 3-[(N-пирролилсульфонил)тиен-2-[ил]метилфосфоната и 4-метилбензальдегида с 30%-ным выходом. B. 2-(4-метил-транс-стирил)тиофен-3-сульфонилхлорид
2-(4-метил-транс-стирил)тиофен-3-сульфонилхлорид был получен так же, как описано в примере 252E, из N-[2-(4-метил-транс-стирил)-3- сульфонил}пиррола основным гидролизом (с использованием этанола и гидроксида натрия) до соответствующего сульфоната натрия с последующей конверсией до соответствующего сульфонилхлорида с 13%-ным выходом. C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метил-транс-стирил)тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метил-транс-стирил)тиофен- 3-сульфонамид был получен так же, как описано в примере 247, посредством реакции 2-(4-метил-транс-стирил)тиофен-3-сульфонилхлорида с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Технический продукт был очищен с помощью ВЭЖХ с последующей кристаллизацией. Продукт был получен с 34%-ным выходом, т.пл. 101-105oC. Пример 417
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен- 3-сульфонамид
A. N-{2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
N-{ 2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен-3-сульфонил} пиррол был получен как описано в примере 259A, каталитическим гидрированием N-[2-(4-метил-транс-стнрил)-3-сульфонил}пиррола с 80%-ным выходом. B. 2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-сульфонилхлорид
2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен, как описано в примере 252E, с использованием N-{2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен- 3-сульфонил} пиррола, основным гидролизом (KOH/этанол) сульфонамида до калиевой соли с последующей конверсией соли до соответствующего сульфонилхлорида с 51%-ным выходом. C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил)тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3- сульфонамид был получен, как описано в примере 247, с использованием 2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола с 52%-ным выходом. Пример 418
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен- 3-сульфонамид
A. N-{2-[(4-метилфенокси)метил]тиофен-3-сульфонил}пиррол
N-{ 2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонил}пиррол был получен, как описано в примере 257A, посредством реакции N-[2-бромметил)тиофен-3-сульфонил]пиррола с метилфенилолом с 81%-ным выходом. B. 2-[(4-(метилфенокси)метил]тиофен-3-сульфонил хлорид
2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонилхлорид был получен, как описано в примере 252E, с использованием N-{2-[(4-метилфеноксиметил]тиофен-3-сульфонил} пиррола, основным гидролизом (NaOH/EtOH) с последующей конверсией до соответствующего сульфонилхлорида с 46%-ным выходом. C. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен- 3-сульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен- 3-сульфонамид был получен, как описано в примере 247, посредством реакции 3-хлорсульфонил-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофена с 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом. Продукт был получен с 64%-ным выходом, т.пл. 128-130oC. Пример 419
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
A. (3,4-метилендиокси)-6-метиланилин
К раствору (3,4-метилендиокси)толуола (5 мл) в уксусной кислоте (20 мл), охлаждаемому баней с холодной водой, была добавлена, по каплям, азотная кислота (70%, 5 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин. Добавили воду (100 мл), и получившийся желтый осадок был профильтрован и промывался водой до тех пор, пока водный фильтрат не стал бесцветным. Желтое твердое вещество было растворено в EtOAc (250 мл) и высушено (MgSO4). Твердое вещество было отфильтровано. Фильтрат был подвергнут каталитическому гидрированию (10% Pd/C, 1 атм) в течение 12 часов. Затем от реакционной смеси был отфильтрован катализатор, и фильтрат был сконцентрирован на роторном испарителе с получением (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина в виде коричневато-серого твердого вещества (5.49 г, с 87%-ным выходом). B. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 241 с использованием (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде желтого твердого вещества (с 45%-ным выходом, т.пл. 60-62oC). Пример 420
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
A. Метил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат
Метил 3-амино-2,4,6-триметилбензоат был получен так же, как описано для (3,4-метилендиокси)-6-метиланилина (см. пример 263). B. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазол)-2-(3-метоксикарбонил-2,4,6- триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 241, за тем исключением, что ДМФ был использован вместо ТГФ, и реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 5 час. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил- 2,4,6-триметил)фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде белого порошка (48 мг, с 1%-ным выходом, т.пл. 66-70oC). Пример 421
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 243, с использованием 2,4,6-триметилбензилхлорида и N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент - 1% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 31%-ным выходом, т.пл. 42-46oC). Пример 422
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фениламинокарбонил- 3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фениламинокарбонил- 3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 241. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметил)фениламинокарбонил- 3-тиофенсульфонамида в виде желто-коричневого порошка (410 мг, с 30%-ным выходом, т.пл. 45-48oC). Пример 423
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был синтезирован так же как описано в примере 243, с использованием 2,4-диметилбензил хлорида и N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3- тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент - 1% метанол в CH2Cl2) и затем препаративной ВЭЖХ с получением N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2- (2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде полутвердого вещества (с 34%-ным выходом). Пример 424
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был получен так же, как описано для примера 243 с использованием 2,4-диметилбензилхлорида и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил-3- тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент - 1% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 52%-ным выходом, т.пл. 48-54oC). Пример 425
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 243, с использованием 2,4-диметилбензил хлорида и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил- 3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент - 1% метанол в CH2Cl2) и затем препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (2,4-диметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 28%-ным выходом, т.пл. 58-63oC). Пример 426
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 243, с использованием 3,5-диметилбензилбромида и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил- 3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент - 2% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 57%-ным выходом, т.пл. 45-50oC). Пример 427
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил-3- тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 243, с использованием 2,5-диметилбензил хлорида и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-метил-N'-метокси)аминокарбонил- 3-тиофенсульфонамида. Технический продукт был очищен флеш-колоночной хроматографией (элюент - 2% метанол в CH2Cl2) с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5-диметил)фенилацетил- 3-тиофенсульфонамида в виде твердого вещества (с 33%-ным выходом, т.пл. 72-76oC). Пример 428
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
A. 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанол
К раствору 2-(3,4-метилендиокси)фенилуксусной кислоты (5 г, 25.75 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0oC был добавлен BH3 ТГФ (40 мл, 1.0 М в ТГФ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ был выпарен на роторном испарителе. Остаток был обработан водой (100 мл), подкислен и экстрагирован эфиром (2 х 100 мл). Удаление растворителя при пониженном давлении привело к получению 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанола в виде масла (4.7 г, с 98%-ным выходом). B. 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил]этан
К перемешиваемому раствору 2-(3,4-метилендиокси)фенил-1-этанола (1.68 г, 10 ммоль) в сухом пиридине был добавлен уксусный ангидрид, и полученную реакционную смесь перемешивали при 80oC в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в ледяную воду, и экстрагировали эфиром (2 х 75 мл). Объединенные эфирные экстракты были промыты водой (2 х 50 мл), 5% HCl (2 х 50 мл) и затем 5% NaHCO3 (2 х 50 мл). Органический слой был высушен над сульфатом магния, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил] этана в виде твердого вещества (1.7 г, с 81%-ным выходом). C. 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил]этан
К перемешиваемому раствору 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)фенил]этана (1.7 г, 8.09 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) была добавлена, по каплям, концентрированная HNO3 (4.5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в воду (100 мл). Осажденное твердое вещество был профильтровано, промыто водой, высушено под высоким вакуумом с получением 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил]этана (1.8 г, с 88%-ным выходом). D. 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-аминофенил]этан
Раствор 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-нитрофенил] этана (0.8 г, 3.13 ммоль) в этилацетате (25 мл) был подвергнут каталитическому гидрированию с использованием 10%-ного палладия на угле (100 мг) при 50 psi в течение 30 мин. Катализатор был отфильтрован, и растворитель был удален при пониженном давлении с получением 1-ацетокси-2-[(3,4-метилендиокси)-6-аминофенил]этана в виде твердого вещества (0.69 г, с 98%-ным выходом). E. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)- 6-(2-ацетоксиэтил)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- ацетоксиэтил)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамид был получен так же, как описано в примере 253. Технический продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)- 6-(2-ацетоксиэтил)] фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамида в виде мутно-желтого порошка (с 12%-ным выходом, т.пл. 78-82oC). Пример 429
Другие соединения, которые были получены вышеупомянутыми методами или их рутинными модификациями, включают, но не ограничиваясь лишь этим: N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксифенокси)карбонил] тиофен- 3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси) карбонил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(4- метилфенокси)метил] тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-(4-метил-транс-стирил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенил)ацетил] тиофен-3- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3-метоксифенил) ацетил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4- метилфенилэтил)-5-(4-толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-(4-метилбензил)-5-(4-толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метил-транс-мтирил)-5-(4- толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2- [3,4-(метилендиокси)бензил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(5-метил-3-изоксазолил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3-гидроксил-6-пиридазинил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-{[3,4-(метилендиокси)фенокси] метил} тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)(циннамил)] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен- 2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)- транс-стирил] тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(4-метил)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- 2-(4-толилацетилфенил)тиофен-3-сульфонамид, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидрокси-4-метилфенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид и другие, включая те, которые отмечены в таблице 1, но которые не приведены здесь в отдельных примерах. Например, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[2-метил-4,5- (метилендиокси)циннамил]тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-[2-(гидроксиметил)-4,5-(метилендиокси)циннамил]тиофен- 2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-{2-[(тетрагидро- 4H-пиран-2-илокси)метил] -4,5-(метилендиокси)циннамил} тиофен-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2,4-диметилциннамил)тиофен-2- сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-[3,4-(метилендиокси)-транс-стирил] тиофен-2-сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[2-метил-4,5-(метилендиокси) фенилэтил] тиофен-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(2,4,6-триметилфенилэтил)тиофен-3-сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил)фенилэтил]тиофен-3- сульфонамид (см. пример 261). N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-{[2- пропил-4,5-(метилендиокси)фенокси] метил} тиофен-2-сульфонамид был получен так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(4- метилфенокси)метил]тиофен-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-{[3,4-(метилендиокси)фенокси] метил} тиофен-2-сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси) фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилэтил] таофен- 3-сульфонамид. Соединения, такие как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(2-толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3- (3-толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2- толил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(3- метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(2-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-бутилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2,4-диметилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо-бутилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо-пентилфенил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2-метил-4-пропилфенил)тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-изо-бутил-2- метилфенил)тиофен-2-сульфонамид и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-изо-пентил-2-метилфенил)тиофен-2-сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(3,4-метилендиокси)фенил] тиофен-2-сульфонамид. N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил- 4,5-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид (пример 259). N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)циннамил] тиофен-3-сульфонамид был получен так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метил) (циннамил)]тиофен-3-сульфонамид (пример 260). N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-2-{[3,4-(метилендиокси)фенокси]метил}тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4,6-триметилфенокси)метил] тиофен- 3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[4,5-(метилендиокси)- 2-пропилфенокси] метил} тиофен-3-сульфонамид были получены так же, как N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил]тиофен-3- сульфонамид (пример 262). Любые соответствующие N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил)-, N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-производные любых из этих соединений или любые соединения, раскрытые здесь, могут также быть получены и использованы как описано здесь. Фармацевтически приемлемые производные, включая соли, в особенности натриевые соли, как ожидается, пригодны для составов, как описано здесь. Пример 430
Другие соединения, которые могут быть получены вышеупомянутыми методами или их рутинными модификациями, включают следующие, но не ограничиваясь лишь этим:
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- ацетилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метоксикарбонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- карбоксилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метансульфонилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6- (цианометил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2- гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метоксикарбонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-карбоксилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метансульфонилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-цианофениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-цианометилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- ацетил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метоксикарбонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- карбоксил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метансульфонил-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- циано-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (цианометил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- гидроксиэтил)-2-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2-циано- 6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-цианофениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- ацетил-6-метилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-ацетилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-цианометил-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6- триметилфепиламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)-2,4,6- триметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6- диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6- диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(цианометил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6- диметилфениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6- диметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- ацетилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метоксикарбонилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- карбоксилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,3,4-триметокси-6- метансульфонилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6- (цианометил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2,3,4-триметокси-6-(2- гндроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-ацетилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-метоксикарбонилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-карбоксилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси-2- метокси-6-метансульфонил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(циано)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(цианометилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- метокси-6-(2-гидроксиэтил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2,6- диметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- ацетил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метоксикарбонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- карбоксил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метансульфонил-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- циано-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- (цианометил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6-(2- гидроксиэтил)-2-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- циано-6-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-цианофенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-2- ацетил-6-метилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6- метокси-2-ацетилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-циано-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-карбоксил-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидроксиметил-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метансульфонил-2,4,6- триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(цианометил)-2,4,6- триметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2,4,6- триметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3-(карбоксилметил)-2,4,6- триметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-циано-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-карбоксил-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-гидроксиметил-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-2,6- (диметил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-цианометил-2,6- (диметил)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид,
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[4-(карбоксилметил)-2,6- диметилфенилацетил]тиофен-3-сульфонамид, и
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6- диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамид. Фармацевтически приемлемые производные, включая соли, в особенности натриевые соли, могут как ожидается, быть использованы в составах. Пример 431
Другие соединения, имеющие активность в основном при концентрациях IC50 10 mM или меньше, по отношению к ETA или ETB-рецепторам, где Ar2 содержит гетероциклическое кольцо, такие как тиенил-, фурил- и пиррол-сульфонамиды, могут быть или были получены (см. например, таблица 1), методами, аналогичными тем, которые были описаны в вышеприведенных примерах. Такие соединения включают, но не ограничиваясь лишь этим: N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбоксил-1-метилиндол-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-оксациклогексил)оксикарбонил]тиофен- 3-сульфонамид, 2-[3,4-(метилендиокси)фенилацетил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-{ 2-[3,4-(метилендиокси)фенил] ацетил} тиофен- 3-сульфонамидоксим, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилбензо[b] тиофенсульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4- толил)аминокарбонил] -1-метилиндол-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(4-метоксифенокси)карбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-[3,4-(метилендиокси)бензил] индол-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)карбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4- метоксифенил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 6-метокси-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] бензо[b]тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-2- сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метил- транс-стирил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-метилфенилэтил)тиофен-2-сульфонамид, N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(4-метилфенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(3-метоксифенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 1-гидрокси-1-[3,4-(метилендиокси) бензил] этил} тиофен-3-сульфонамид, N-4-(бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)(4-толил)тиофен- 2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилбензил)- 5-(4-толил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(4-метил-транс-стирил)-5-(4-толил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[b,b-(этилендиокси)-3,4- (метилендиокси)фенилэтил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[b-(диметиламино)-3,4-(метилендиокси)фенилтио]тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ a-гидрокси-[3,4- метилендиокси)фенил] ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-5-метил-3- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-стирилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-стирилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензоуламино)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(фенил)метиламинокарбонил] тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(гидроксиметил)фуран-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(карбометокси)фуран-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилфуран-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диизопропиламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2- (диэтиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 5-стирилфуран-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5- стирилтиофен-2-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)бензил] -5-(диметиламино)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил]-7- метоксибензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -7-феноксибензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил]-5- метоксибензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -5-изобутиламинобензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -5- бензиламинобензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)фенокси] -5- диметиламинобензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(3,4-метилендиокси)фенил] ацетил-5-диметиламинобензо[b] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) бензилкарбонил] -N-метилиндол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)феноксикарбонил] индол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазол)-2-[3,4-(метилендиокси)феноксикарбонил] - N-метилиндол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)феноксикарбонил] индол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -N-метилиндол-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил]индол-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси) бензилоксикарбонил] -7-(N, N-диметиламино)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -7-(N, N- диметиламино)бензо[b] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[3,4-(метилендиокси)бензоил] -7-(N,N-диметил)амино)бензо[b]тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-7-(N,N-диметиламино) бензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-7- (метоксикарбонил)бензо[b]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензил] -7-(метокси)бензо[b] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-7-(метокси)бензо[b] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метилфенилэтил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(транс-4-метилциннамил)тиофен-3- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(4-метилфенилэтил)тиофен-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(3-метилфенилэтил)тиофен-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(2-метилфенилэтил)тиофен-2- сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(транс-4-метилциннамил) тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(транс-3- метилциннамил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)- 3-(транс-2-метилциннамил)тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5- изоксазолил)-3-[(4-метилфенокси)метил] тиофен-2-сульфонамид; N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-[3,4-(метилендиокси)фенилэтил] тиофен-2- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ (3,4-(диметокси)фенил] ацетил)}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,5- диметоксифенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(3,4,5-триметоксифенил)ацетил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензилсульфонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)бензилсульфинил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4- (метилендиокси)бензилсульфенил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{1-(диметиламино)-2-[3,4-(метилендиокси)фенил} этилтиофен- 3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{1-метиламино)-2- [3,4-(метилендиокси)фенил]этил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{1-(метоксилимино)-2-[3,4-(метилендиокси)фенил]этил)тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 1-(карбоксил)-2- [3,4-(метилендиокси)фенил]этил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-{2-(карбоксил)-1-[3,4-(метилендиокси)бензил]винил}тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 3-[3,4-(метилендиокси)фенил] - 1,2,4-оксадиазол-5-ил}тиофен-3-сульфонамид; и N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил-2-{3-[3,4-(метилендиокси)бензил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}тиофен- 3-сульфонамид. Дополнительные соединения включают, но не ограничиваясь этим: N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-(метансульфонил)-4,5- (метилендиокси)фенил] аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [3,4-(метилендиокси)-6- карбоксилфенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[4,5-(метилендиокси)-2-(метокси- карбонил] фенил} аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-циано-4,5-(метилендиокси)фенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{[4,5-(метилендиокси)-2-гидроксиметил)фенил] аминокарбонилтиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-ацетил-4-метилфенил] аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{ [2-(метансульфонил)-4-метилфенил]аминокарбонил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-карбоксил-4-метилфенил) аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(2-метоксикарбонил-4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-циано-4-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-(гидроксиметил)- 4-метилфенил]аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(3,4-диметокси-6-ацетилфенил)аминокарбонил] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-(метансульфонил)- 4,5-диметоксифенил] аминокарбонил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2-карбоксилфенил)аминокарбонил] тиофен-3- сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4,5-диметокси-2- метоксикарбоксил)фенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-циано-(4,5-диметоксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-(4,5-диметокси-2-гидроксиметил)фениламинокарбонилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил] ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[2- (метансульфонил)-4,5-(метилендиокси)фенил] ацетил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [карбоксил-4,5-(метилендиокси)-2- фенилацетилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-{ [4,5-(метилендиокси)-2-метоксикарбонилфенил]ацетилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 2-циано-[4,5-(метилендиокси)фенил] ацетил}тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ 2- гидроксиметил-[4,5-(метилендиокси)фенил] ацетил} тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диметокси)фенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2- метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(2,3-диметилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4-диметилфенил)аминокарбонил] тиофен- 3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,5- диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-диметилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,5- диметилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-(3,5-диметил)фениламинокарбонилтиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-метокси-6-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,4,6- триметилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-этил-(4-метоксифенил)аминокарбонил) тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2-изопропил-4-метоксифенил) аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- 2-[(2-пропил-4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метокси-2-бифениламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4- (метилендиокси)-6-метилфенил)ацетил] -тиофен-3-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{[3,4-сульфонамид; N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-{ [3,4-(метилендиокси)-6- метоксифенил] ацетил} тиофен-3-сульфонамид. Фармацевтически приемлемые производные, включая соли, в особенности натриевые соли, как можно ожидать, могут быть использованы в рецептурах, описанных здесь. Пример 432
N-(2-Ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5-изоксазолил) амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид
A. 2'-Амино-3',5'-диметилацетофенилон
К раствору BCl3 в дихлорметане (1.0 М, 25 мл) при 0oC был медленно добавлен 2,4-диметиланилин (3.03 г, 25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл). Ацетонитрил (25 мл) был затем добавлен по каплям при 0oC. Смесь затем нагревали при температуре бани 100oC в течение 2 дней с использованием медленного и стабильного потока азота для удаления низкокипящего дихлорметана. Реакционную смесь охлаждали до 0oC, и реакцию прекращали 2Н HCl (
25 мл), и смесь нагревали при 80oC до тех пор, пока не образовался гомогенный раствор (20 мин). Смесь была оставлена охлаждаться до комнатной температуры, и были разделены два слоя. Водный слой был подщелочен бикарбонатом натрия до тех пор, пока выделение газа не стало незаметным, и образовалось много осадка. Затем смесь была экстрагирована хлороформом (30 мл), и органические слои были объединены и сконцентрированы. Остаток был растворен в этилацетате (50 мл) и промыт 1Н NaOH (40 мл). Органический слой был затем высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано и фильтрат был сконцентрирован. Маслянистый остаток был растворен в этиловом эфире (5 мл) и оставлен стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. Получившаяся желтый осадок был отфильтрован с получением 2'-амино-3',5'-диметилацетофенилона (1.3 г, 30%). B. N-(2-Ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамидК раствору 2'-амино-3', 5'-диметилацетофенилона (1.9 г, 11.66 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре был добавлен N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-2-тиофенкарбонил хлорид (пример 288) (1 г, 2.86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 ч, и за это время образовалось много желтого осадка. Затем реакционная смесь была сконцентрирована, и остаток был разбавлен этилацетатом (50 мл) и промыт 1Н HCl (50 мл). Органический слой был сконцентрирован, и остаток был растворен в метаноле (30 мл), после чего добавили концентрированную HCl (15 мл). Смесь была затем нагрета с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2 х 200 мл). Органический слой был отделен, высушен (MgSO4), твердое вещество отфильтровано, и фильтрат сконцентрирован. Затем остаток был очищен обращеннофазовой ВЭЖХ с получением N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамида (580 мг, 43%). Пример 433
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2,4- диметил-6-пропионилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
A. 2'-Амино-3',5'-диметилпропиофенилон
2'-Амино-3', 5'-диметилпропиофенилон был синтезирован так же как 2'-амино-3', 5'-диметилацетофенилон (пример 276), за тем исключением, что вместо ацетонитрила использовали пропионитрил. B. 3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2,4- диметил-6-пропионилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2,4- диметил-6-пропионилфенил)-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован так же, как и N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид (пример 276) за тем исключением, что 2'-амино-3', 5'-диметилпропиофенилон был использован вместо 2-амино-3', 5'-диметилацетофенилона. Пример 434
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- изобутирил-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
A. 2'-Амино-3',5'-диметил-2-метилпропиофенилон
2'-Амино-3', 5'-диметил-2-метилпропиофенилон был синтезирован так же как и 2'-амино-3', 5'-диметилацетофенилон (пример 276) за тем исключением, что вместо ацетонитрила был использован изобутиронитрил. B. 3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- изобутирил-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
3-(((4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- изобутирил-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован так же как и N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид (пример 276) за тем исключением, что 2'-амино-3', 5'э-диметил-2-метилпропиофенилон был использован вместо 2'-амино-3',5'-диметилацетофенилона. Пример 435
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- (циклогексилкарбонил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
A. Циклогексил 2-амино-3,5-диметилфенилкетони
Циклогексил-2-амино-3,5-диметилацетофенилон был синтезирован так же, как 2'-амино-3', 5'-диметилацетофенилон (пример 276), за тем исключением, что вместо ацетонитрила был использован циклогексилцианид. B. 3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- (циклогексилкарбонил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- (циклогексилкарбонил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид был получен гак же, как и N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид (пример 276), за тем исключением, что циклогексил 2-амино-3,5-диметилфенилкетон был использован вместо 2'-амино-3',5'-диметилацетофенилона. Пример 436
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- (циклопропилкарбонил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
A. Циклопропил 2-амино-3,5-диметилфенилкетон
Циклопропил 2-амино-3,5-диметилфенилкетон был синтезирован так же как и 2'-амино-3',5'-диметилацетофенилон (пример 276), за тем исключением, что циклопропилцианид был использован вместо ацетонитрила. B. 3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- (циклопропилкарбонил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- (циклопропилкарбонил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован так же как и N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид (пример 276), за тем исключением, что циклопропил 2-амино-3,5-диметилфенилкетон был использован вместо 2'-амино-3',5'-диметилацетофенилона. Пример 437
N-(2-Бензоил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид
A. 2-Амино-3,5-диметилфенилфенилкетон
2-Амино-3,5-диметилфенилфенилкетон был синтезирован так же как и 2'-амино-3', 5'-диметилацетофенилон (пример 276), за тем исключением, что вместо ацетонитрила был использован бензонитрил. B. N-(2-Бензоил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид
N-(2-Бензоил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован так же как и N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид (пример 276), за тем исключением, что 2-амино-3,5-диметилфенилфенилкетон был использован вместо 2'-амино-3', 5'-диметилацетофенилона. Пример 438
N-(2-Ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
A. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-5-метил-2- тиофенкарбоновая кислота
К раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-2- тиофенкарбоновой кислоты (6 г, 18.60 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (240 мл) при -78oC и в атмосфере азота был добавлен nBuLi (2.5 М в гексане, 30 мл, 74.4 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, затем добавили подметан (6.6 г, 74.4 ммоль). Затем смесь вылили в измельченный лед и оставили ее стоять до достижения ею комнатной температуры. После подкисления концентрированной HCl до pH
1 смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органические слои были объединены, высушены (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты и исходного материала в отношении примерно 2:1 (8.5 г - общий вес). B. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-5-метил-2- тиофенкарбоновая кислотаК раствору продукта, полученного в примере 282A (8.5 г) в ТГФ (150 мл), последовательно добавили диизопропилэтиламин (9.62 г, 74.4 ммоль) и бромметил метиловый эфир (90%, 7.75 г, 55.80 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 ч, а затем добавили морфолин (4.6 г, 55.80 ммоль) для связывания избытка бромметил метилового эфира. Реакцию проводили в течение следующих 30 мин, затем смесь разбавили этилацетатом (150 мл) и промыли 1Н HCl (200 мл). Органический слой был высушен (MgSO4), твердое вещество было отфильтровано, и фильтрат был сконцентрирован. Остаток был подвергнут хроматографии (смесь 10% этилацетата в гексане) с получением метоксиметил N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-5-метил-2-тиофенкарбоксилата. Карбоксилат был затем гидролизован 1Н NaOH с получением соответствующей карбоновой кислоты (3.5 г). C. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3- сульфамоил-5-метил-2-тиофенкарбоновая кислота, хлорид
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-5- метил-2-тиофенкарбоновой кислоты хлорид был получен так же как и N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-2- тиофенкарбонил хлорид (пример 288), за тем исключением, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-5- метил-2-тиофенкарбоновая кислота была использована вместо N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-2- тиофенкарбоновой кислоты. D. N-(2-Ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
N-(2-Ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован так же как и N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3- метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамид (пример 276), за тем исключением, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N- метоксиметил-3-сульфамоил-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты хлорид был использован вместо N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N- метоксиметил-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоновой кислоты хлорида. Пример 439
3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- гидроксиэтанимидоил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(((4-хлор-3-метил-5- изоксазолил)амино)сульфонил)-2-тиофенкарбоксамида (пример 276) (50 мг, 0.11 м моль) в 2Н NaOH (40 мл) и метаноле (4 мл) был добавлен гидрохлорид гидроксиламина (4 г, 57.6 ммоль). Смесь была нагрета при 60oC в течение 3 ч, затем ее охлаждали до 0oC и подкисляли концентрированной HCl до pH 1-2. Получившийся белый осадок был профильтрован, промыт разбавленной кислотой и высушен лиофилизацией с получением 3-(((4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-N-(2- гидроксиэтанимидоил)-4,6-диметилфенил)-2-тиофенкарбоксамида (45 мг, 87%). Пример 440
3-(((3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-2- тиенил)карбонил)амино)-2,4,6-триметилфенилметил карбонат
К раствору N2-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(3- гидрокси-2,4,6-триметилфенил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамида (пример 289) (238 мг, 0.524 ммоль) в безводном ДМФ при 0oC был добавлен трет-бутоксид калия (177 мг, 1.57 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 мин при этой температуре, добавили метилхлороформат (99.2 мг, 1.05 ммоль). Реакционную смесь вылили в кислоту, разбавленную льдом, и получившийся осадок был собран и очищен ВЭЖХ с получением 3-(((3-(((4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино) сульфонил)-2-тиенил)карбонил)амино)-2,4,6-триметилфенилметилкарбоната (186 мг, 70%). Пример 441
3-(((3-(((4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-2- тиенил)карбонил)амино)-2,4,6-триметилфенилкарбамат
К раствору N2-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(3- гидрокси-2,4,6-триметилфенил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамида (пример 289) (500 мг, 1.05 ммоль) в безводном ДМФ при 0oC был добавлен трет-бутоксид калия (295 мг, 2.61 ммоль). После перемешивания смеси в течение 10 мин при этой температуре добавили п-нитрофенилхлороформат (317 мг, 1.57 ммоль). После примерно 1 мин перемешивания смесь была обработана гидроксидом аммония (8 мл), и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в кислоту, разбавленную льдом, и получившийся осадок был собран и очищен ВЭЖХ с получением 3-(((3-(((4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино)сульфонил)-2- тиенил)карбонил)амино)-2,4,6-триметилфенилкарбамата (213 мг, 42%). Пример 442
N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-(3-метокси-2,4,6- триметилфенил)ацетил)-3-тиофенсульфонамид
A. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбонитрил
Раствор N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-2- тиофенкарбоксамида (5 г, 15.6 ммоль) в POCl3 (50 мл) был нагрет при 60oC в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в размельченный лед (
250 г). Смесь встряхивали, перемешивали до тех пор, пока не расплавился весь лед (2 ч). Смесь экстрагирован этилацетатом, и органический слой высушили (MgSO4). Твердое вещество отфильтровали, и фильтрат был сконцентрирован и высушен под вакуумом с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-2- тиофенкарбонитрила (4.8 г, 100%). B. 3-Метокси-2,4,6-триметилбензилхлорид 3-Метокси-2,4,6-триметилбензилхлорид был синтезирован так же, как и 5-хлорметил-6-метилбензо[d][1,3]диоксол (пример 245), за тем исключением, что 1-метокси-2,4,6-триметилбензо был использован вместо 5-метилбензо[d][1,3]диоксола. C. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-(3-метокси-2,4,6- триметилфенил)ацетил)-3-тиофенсульфонамидN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-(3-метокси-2,4,6- триметилфенил)ацетил)-3-тиофенсульфонамид был синтезирован так же как и 4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d] [1,3] диокxol-5-ил)ацетил)-3- тиенилсульфонамидо)изоксазоле (пример 245), за тем исключением, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбонитрил (пример 286A) был использован вместо N2-метокси-N2метил- 3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида. Пример 443
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-(3-гидрокси-2,4,6- триметилфенил)ацетил)-3-тиофенсульфонамид
К раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-(3-метокси- 2,4,6-триметилфенил)ацетил)-3-тиофенсульфонамида (пример 286) (50 мг, 0.107 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0oC был добавлен BBr3 (1 М in дихлорметане, 3 мл, 3.0 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при 0oC в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 8 ч, затем ее вылили в измельченный лед (
100 г). Водную смесь перемешивали до тех пор, пока весь лед не расплавился, и экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Органические слои объединили и сконцентрировали, и остаток был очищен ВЭЖХ с получением N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-(3-гидрокси- 2,4,6-триметилфенил)ацетил)-3-тиофенсульфонамида (47 мг, 85%). Пример 444N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-2- тиофенкарбонилхлорид
A. 5-Амино-4-хлор-3-метилизоксазол
К раствору 5-амино-3-метилизоксазола (9.8 г, 100 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) был добавлен N-хлорсукцинимид (14.7 г, 110 ммоль) при 0oC в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали и разделили между 1Н NaOH (150 мл) и этилацетатом (400 мл). Органический слой был промыт 1Н NaOH, водой, рассолом, высушен над MgSO4, затем сконцентрирован до коричневого твердого вещества. Для очистки продукт был переосажден из смеси хлороформ/гексан, затем перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан с получением 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола в виде коричневатого твердого вещества (55 г, 41%). B. 2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)]тиофенсульфонамид
К дисперсии 60%-ной суспензии в минеральном масле NaH (8.5 г, 0.21 мол) в ТГФ (100 мл) при -20oC был добавлен раствор 5-амино-4-хлор-3-метилизоксазола (12.4 г, 92.4 ммоль) в безводном ТГФ (65 мл) в атмосфере азота в течение 20 мин. После 10 мин перемешивания был добавлен раствор 2-карбометокси-3-тиофенсульфонилхлорида (22.2 г, 92.4 ммоль) в ТГФ (65 мл) при -20oC в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем реакцию погасили H2O (5 мл) при той же температуре. Реакционную смесь вылили в 4N HCl, и продукт был экстрагирован этилацетатом. Объединенные органические части были промыты водой, затем соединение было экстрагировано полунасыщенным раствором NaHCO3. Объединенные основные растворы были обесцвечены с применением активированного угля, охлаждены до 0oC и подкислены 4Н HCl. Продукт был выделен фильтрацией, промыт водой, высушен с получением 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)] тиофенсульфонамида в виде белого порошка (23.4 г, 75%). C. 2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- метоксиметил] тиофенсульфонамид
К раствору 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5- ил)]тиофенсульфонамида (3.3 г, 10.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили диизопропилэтиламин (1.9 г, 15.0 ммоль) при 0oC, а затем добавили бромметилметиловый эфир (1.5 г, 12.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и разделили между водой и этилацетатом. Органический слой был промыт водой, рассолом, высушен над MgSO4, сконцентрирован с получением 2-карбометокси-3-[N-(4-хлор-3- метилизоксазол-5-ил)-N-метоксиметил] тиофенсульфонамида в виде зеленоватого масла (3.5 г, 90%). D. 2-карбокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- метоксиметил]тиофенсульфонамид
2-Карбометокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- метоксиметил]тиофенсульфонамид (3.0 г, 7.8 ммоль) в смеси ТГФ (30 мл) и 1Н NaOH (30 мл) был перемешан в течение 3 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Водный раствор был подкислен 1Н HCl, затем экстрагировали этилацетатом. Органическая часть была промыта водой, рассолом, высушена над MgSO4 и сконцентрирована с получением 2-карбокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- метоксиметил]тиофенсульфонамида в виде масла (количественный выход). E. N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил- 2-тиофенкарбонил хлорид
К раствору 2-карбокси-3-[N-(4-хлор-3-метилизоксазол-5-ил)-N- метоксиметил] тиофенсульфонамида (1.5 г, 4.1 ммоль) в смеси ТГФ (10 мл) и хлороформа (5 мл), добавили пиридин (1 капля) при 0oC, а затем добавили 2 М раствор оксалилхлорида (4.5 мл, 9.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Требуемый продукт был получен в виде масла, которое затвердевало при стоянии. Пример 445
N2-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(3-гидрокси-2,4,6- триметилфенил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид
A. 3-Ацетокси-2,4,6-триметиланилин
К раствору 2,4,6-триметилфенилола (10 г, 73.5 ммоль) и триэтиламина (11.1 г, 110.3 ммоль) в этилацетате (200 мл) был добавлен ацетилхлорид (7.5 г, 95.6 ммоль) по каплям при 0oC. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию погасили водой, и органический слой был промыт 1Н HCl. Органические слои были высушены и сконцентрированы как обычно. Остаток был подвергнут нитрованию 70% HNO3 и конц. H2SO4. Коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, вылили в ледяную воду. Продукт был экстрагирован в этилацетат, экстракт был промыт водой, высушен над MgSO4 и сконцентрирован с получением требуемого нитросоединения. Это соединение было восстановлено в метаноле последовательным добавлением хлорида аммония и цинкового порошка. Экзотермическую реакционную смесь энергично перемешивали до тех пор, пока ее температура не вернулась к комнатной (2 ч). Неочищенная смесь была профильтрована и твердый остаток был промыт метанолом. Метанольные растворы были сконцентрированной, и остаток разделен между этилацетатом и 1Н NaOH. Органический слой был высушен над MgSO4 и сконцентрирован с получением 3-ацетокси- 2,4,6-триметиланилина. B. N2-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(3-гидрокси-2,4,6- триметилфенил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид
N2-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(3-гидрокси-2,4,6- триметилфенил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид был синтезирован по реакции вышеупомянутого амина (пример 289A) с продуктом по примеру 288 в ТГФ при 0oC. Реакционная смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры, и ее перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в 0.05Н HCl, и продукт был экстрагирован этилацетатом. Органические части были промыты 0.05Н HCl, водой, полунасыщенным раствором NaHCO3, водой, рассолом, высушены над MgSO4 и сконцентрированы. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, смесь 40% этилацетат/гексан) привела к получению N2-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-N-(3-гидрокси-2,4,6- триметилфенил)-N-метоксиметил-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамида. Раствор этого карбоксамида в ТГФ и конц. HCl перемешивали при 65-72oC в течение 3.5 ч. Реакционную смесь охлаждали и вылили в воду. Продукт был экстрагирован этилацетатом. Экстракт был промыт водой, рассолом, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, высушен над MgSO4 и сконцентрирован в виде масла. Ацетокси-группа была гидролизована до соответствующего гидроксила во время снятия защиты МОМ-группы. N2-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)- N-(3-гидрокси-2,4,6-триметилфенил)-3-сульфамоил-2-тиофенкарбоксамид был получен в виде твердого вещества (т.пл. 75-78oC, выход 54%). Данные для дополнительных сульфонамидов
Ниже приведены данные для соединений, полученных в вышеприведенных примерах, и данные испытаний in vitro, которые демонстрируют активность в качестве антагонистов эндотелина. Как можно видеть из этих данных, все соединения обладают полезностью. Таблица 13 показывает данные IC50, полученные в результате испытании in vitro ингибирования присоединения пептидов эндотелина к эидотелин-A (ETA) и эндотелин-B (ETB) рецепторам (см, например, пример 158 описания к заявке). Отмечаем, что данные, отмеченные знаком "
" были получены при выдерживании при 24oC, а неотмеченные данные были получены при 4oC. Выдерживание при более высоких температурах приводит к примерно 2-10-кратному уменьшению измеряемой активности.
Формула изобретения
или
где Ar2 выбран из группы, содержащей замещенные или незамещенные тиофенил, фурил, пирролил, бензофурил, тианафтил, индолил, дибензофуранил, дибензопирролил, дибензотиофенил, тиазолил;
R1 и R2 представляют собой (i), (ii) или (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аминокарбонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, амидо-, уреидогруппы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части имеют линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 14 или около этого значения атомов углерода, за исключением случаев, когда R2 не является галоидом, псевдогалоидом или высшим алкилом, или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n, где n = 3 - 6, или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил. 2. Соединения по п.1, имеющие формулу X
или
где каждый из радикалов R8, R9, R10 содержит водород или до 50 или около этого значения атомов углерода, предпочтительно до 30 или около этого значения, еще более предпочтительно до 20 или меньше, и каждый из указанных радикалов независимо выбран из (i) или (ii) следующим образом:
(i) радикалов R8, R9 и R10 содержат до 20 атомов углерода, и каждый из них независимо выбран из группы, содержащей водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R18, CO2R18, SH, S(O)nR18, где n = 0 - 2, HNOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 и CONR19R18, где R19 выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, алкокси, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R20, S(O)nR20, где n = 0 - 2, при этом R18 и R20 независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, алкокси, арилокси, аралкил, аралокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил или уреидо; любая из групп, определенных для R8, R9 и R10 является незамещенной или замещенной любыми заместителями, установленными для Z, который представляет собой галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, где n = 0 - 2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 и CONR22R21, при этом R22 выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, алкокси, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R23 и S(O)nR23, где n = 0 - 2; R21 и R23 независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, или
(ii) любые два из радикалов R8, R9 и R10 образуют арил, ароматический цикл, гетероароматический цикл, алициклическое или гетероциклическое кольцо, которые являются насыщенными или ненасыщенными, содержат от 3 или около этого значения до 16 или около этого значения членов, преимущественно от 3 до 10 или около этого значения членов, более преимущественно от 5 до 7 членов, которые являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый заместитель независимо выбран из Z, при этом третий из радикалов R8, R9 и R10 выбран, как определено в (i), и
X представляет собой O, S, N или NR11, где R11 является водородом или содержит до 30 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 16 атомов углерода, и выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R15 и S(O)nR15, где n = 0 - 2; R15 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Z, который представляет собой галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, где n = 0 - 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; R12, который независимо выбран из R11 и Z, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероцикла, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R17 S(O)nR17, где n = 0 - 2, R17 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, каждый из R11, R12, R15 и R16 может быть дополнительно замещен любыми из групп, определенными для Z. 3. Соединения по п.2, имеющие формулу XI
4. Соединения по пп. 1 - 3, в которых R1 выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидный алкил, галоид, псевдогалоид и H, при этом R2 выбран из группы, содержащей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидный алкил и H. 5. Соединения по пп.1 - 4, в которых Ar2 представляет собой тиофенил. 6. Соединения по пп.1 - 4, в которых Ar2 представляет собой фурил. 7. Соединения по пп.1 - 4, в которых Ar2 представляет собой пирролил. 8. Соединения по пп. 1 - 7, в которых R1 представляет собой H, низший алкил, галоид или псевдогалоид, а R2 представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидный алкил или водород. 9. Соединения по любому из пп.2 - 8, в которых по крайней мере один из радикалов R8, R9 и R10 дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из Z, который выбран из группы, содержащей водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, где n = 0 - 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоакил, циклоалкенил и циклоалкинил; R12 выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R17 и S(O)nR17, где n = 0 - 2; и R17 выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоакил, циклоалкенил или циклоалкинил. 10. Соединения по любому из пп.1 - 9, в которых R11 представляет собой арил. 11. Соединения по любому из пп.2 - 10, в которых по крайней мере два из радикалов R8, R9 и R10 представляют собой водород, галоген или низший алкил, а третий выбран из группы, содержащей водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R18, CO2R18, SH, S(O)nR18, где n = 0 - 2, NHOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 и CONR19R18. 12. Соединения по п. 11, в которых R19 представляет собой водород или низший алкил; а R18 представляет собой низший арил. 13. Соединения по п.11 или 12, в которых R18 представляет собой фенил. 14. Соединения по пп.2 - 13, в которых по крайней мере два из радикалов R8, R9 и R10 представляют собой водород, галоген или низший алкил, а третий выбран из группы, содержащей C(O)R18, CO2R18, NR18R19, R19NCOR18 или CONR19R18. 15. Соединения по любому из пп.1 - 14, в которых R1 представляет собой Br или Cl или алкил, а R2 представляет собой низший алкил, низший галоидный алкил или водород. 16. Соединения по любому из пп.1 - 15, в которых все алкильные, алкенильные, алкинильные заместители содержат от 1 до 12 атомов углерода, а арильные и гетероциклические заместители, отличные от Ar2, содержат от 3 до 6 атомов углерода в кольце. 17. Соединения по любому из пп.1 - 16, представляющие собой тиофен-2-сульфонамиды или тиофен-3-сульфонамиды. 18. Соединения по п.1, выбранные из группы, содержащей
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-[N-(4-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-дифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-бензиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-этилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-фенилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенокситиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-толулиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-изопропилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-третбутилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-бутилфенил)аминокарбонилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-вторбутилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
3-фенетил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид;
4-фенетил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-метоксифенил)тиофен-2-сульфонамид; и
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(3-тиенил)тиофен-2-сульфонамид. 19. Соединения по п.1, выбранные из группы, содержащей
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(бензолсульфонил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-(4'-изопропилфенил)пиррол-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-{3-[1-метил-5-(трифторметил)пиразолил]}тиофен-5-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-дифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-этилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-тиенилтиофен-2-сульфонамид; и
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид. 20. Соединения по п.1, выбранные из группы, содержащей
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-бензилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенетилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-стирилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-стирилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенокситиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензолсульфонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-аминотиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензоиламино)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-бензилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенетилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-фенил)метиламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-бензилфуран-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(фенилтио)фуран-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(гидроксиметил)фуран-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(карбометокси)фуран-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилфуран-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изопропилфенил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-пропилфенил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(фениламинокарбонил)тиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-бензилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диметиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диизопропиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(диэтиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-изобутилфенил)фуран-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-стирилфуран-2-сульфонамид; и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-стирилтиофен-2-сульфонамид. 21. Соединения по п.1, выбранные из группы:
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(2-метоксифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-N-(бензиламинокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-этилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-дифенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-фенилтиофен-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-изопропилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-третбутилфенилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-н-бутилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид, и
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-вторбутилфенил)аминокарбонил] тиофен-3-сульфонамид. 22. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-вторбутилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 23. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-5-(4-этилфенил)тиофен-2-сульфонамид. 24. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-этилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 25. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 26. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(3-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 27. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 28. Соединение по п.1, представляющее собой N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. 29. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. 30. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид. 31. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2,5-диметилтиофен-3-сульфонамид. 32. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-[N-(4-метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 33. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. 34. Соединение по п.1, представляющее собой N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[N-(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид. 35. Соединение по п.1, где Ar2 выбран из группы, содержащей бензофурил, тианафтил, индолил, дибензофуранил, дибензопирролил, дибензотиофенил, тиазолил. 36. Соединения по п.1 или 35, в которых R1 выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил, галоид, псевдогалоид и H, а R2 выбран из группы, содержащей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил и H. 37. Соединения по любому из пп.1, 35 или 36, где R1 представляет собой галоид, алкил или галоидалкил, а R2 представляет собой низший алкил, низший галоидалкил или водород. 38. Соединения по п.35, представляющие собой
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)дибензофуран-4-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)дибензофуран-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)дибензофуран-3-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)дибензофуран-3-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)дибензотиофен-4-сульфонамид; или
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)дибензотиофен-4-сульфонамид. 39. Соединения по п.35, выбранные из группы, содержащей
5-ацетамидо-4-метил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид;
5-ацетамидо-4-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)тиазол-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4-бензофурансульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид;
5-хлор-1,3-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)пиразол-4-сульфонамид;
5-хлор-1,3-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)пиразол-4-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид; или
3,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)изоксазол-4-сульфонамид;
40. Соединение по п.35, выбранное из группы, содержащей
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид; или N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонамид. 41. Сульфонамиды формулы I
или
где R1 и R2 представляют собой (i), (ii) или (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, галоалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода, и имеют линейные или разветвленные цепи или являются циклическими, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения атомов углерода при условии, что R2 не представляет собой галоид или псевдогалоид, или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n, где n = 3 - 6, или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил, а Ar2 представляет собой группу, имеющую формулу
где n = 0 - 6, преимущественно 0 - 3, более преимущественно 0 - 1, за исключением случаев, когда Ar2 не представляет собой фенил, 2-дифенил или нафтил, если соединение не представляет собой N-изоксазолилсульфонамид, замещенный в положении 4 изоксазолильной группы галоидом или высшим алкилом, преимущественно C9H19 - C13H27;
R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv) при условии, что: (a) когда Ar2 является фенилом, иным чем дифенил, по крайней мере один из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 не представляет собой водород, (b) когда Ar1 представляет собой 4-гало-5-метил-3-изоксазолил, R3 не является NH2 или CH3, и (c) когда Ar2 представляет собой фенил, нафтил или 2-дифенил, R1 представляет собой галоид или высший алкил:
(i) R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильная, алкенильная, алкинильная части имеют линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 1 до 5 или 6 атомов углерода, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 6 атомов углерода, или альтернативно,
(ii) R4 и R7 вместе представляют собой замещенный или незамещенный 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиен, 1-хлор-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенильную группу, при этом R3, R5 и R6 таковы, как они определены в (i) выше, или альтернативно,
(iii) R7 и R3 вместе представляют собой замещенный или незамещенный 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиен, 1-хлор-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенильную группу, а R4, R5 и R6 таковы, как определено в (i) выше, или
(iv) R3, R5 и R7 представляют собой H, при этом R4 и R6 каждый независимо выбраны из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, диалкиламиноалкил, где алкильная и алкоксигруппы содержат 1 - 10, предпочтительно 1 - 6 атомов углерода, и имеют линейные или разветвленные цепи. 42. Соединение по п.41, имеющее формулу II
или
причем соединение представляет собой нафтил-, фенил- или дифенилсульфонамид,
R2 выбран из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аминокарбонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, в которых алкильная, алкенильная и алкинильная части имеют линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 14 или около этого значения атомов углерода, и
R1 представляет собой галоид, галоидалкил или алкил, где алкил содержит от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода. 43. Соединения по п.41 или 42, где R2 представляет собой H, CH3, CF3, C2H5; R1 представляет собой Cl, Br или CH3; n = 0 или 1, при этом R3, R4, R5, R6, R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv) следующим образом:
(i) R5 и R6 представляют собой H; R4 и R7 каждый независимо выбраны из H, галоида, NH2, CF3, Ph, CH3; при этом R3 выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, EtNH2, (CH3)2NH, Ph-CH2NH, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-С4H9O, CH2=CH, Ph-CH=CH, CH
C, Ph-CC, Ph, 3-(этилоксикарбонилметил)уреидо, и 3-циклогексилуреидо, или(ii) R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил, при этом R3, R5 и R6 таковы, как определено в (i) этого варианта выполнения, или
(iii) R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 3-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил, а R4, R5 и R6 таковы, как определено в (i) этого варианта выполнения, или
(iv) R3, R5 и R7 представляют собой H, как определено в (i), а R4 и R6 каждый независимо выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, где алкильная и алкоксигруппы содержат от 1 до 10, преимущественно от 1 до 6 атомов углерода, и имеют линейные или разветвленные цепи. 44. Соединения по пп.41 - 43, которые представляют собой замещенный или незамещенный фенил- или нафтилсульфонамиды, а R1 представляет собой Br, Cl или I, при этом R2 представляет собой H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-С3H7, цикло-C3H5 и C4H8, а R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
(i) R5, R6 и R7 представляют собой H; n = 0, а R3 выбран из группы, содержащей H, NH2, CH3, CF3, галоид, C2H5NH или Ph, R4 представляет собой H, CF3, NH2, R7 представляет собой H или CF3, а R5 и R6 представляют собой H, или
(ii) R3, R5 и R6 представляют собой H; n = 0, а R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиен, или 4-хлор-1,3-бутадиенил, или
(iii) R4, R5 и R6 представляют собой H; n = 0, а R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил, или
(iv) R4 представляет собой H или NH2, R5 и R6 представляют собой H; n = 1, а R3 представляет собой H, NH2 и галоид; CH3, Br, Cl, F, CF3, NH2, R7 представляет собой H, CH3, Br, Cl, F, NH2 или CF3, при этом R5 и R6 представляют собой H, или
(v) R3, R5 и R7 представляют собой H, как определено в (i); при этом R4 и R6 каждый независимо выбран из алкильных групп, содержащих 1 - 6 атомов углерода, и имеющих линейные или разветвленные цепи, низших алкоксигрупп и галоидов. 45. Соединения по любому из пп.41 - 44, представляющие собой N-(4-галоид)-замещенные N-изоксазолилсульфонамиды или 4-(высший алкил)замещенные N-изоксазолилсульфонамиды, где алкильные группы содержат 8 - 15, преимущественно 9 - 13 атомов углерода; R2 представляет собой H, CH3, C2H5, C2F5 или CF3, при этом R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) следующим образом:
(i) R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, Ph, CH3, при этом R3 выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2NH, Ph-CH2NH, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O, CH2=CH, Ph-CH=CH, CH
C, Ph-CC, Ph, 3-(этилоксикарбонилметил)уреидо, и 3-циклогексилуреидо, или(ii) R3, R5 и R7 представляют собой H, а R4 и R6 каждый представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, имеющую линейную или разветвленную цепь. 46. Соединения по любому из пп.41 - 44, где R1 представляет собой Br или Cl; R2 представляет собой CH3, C2H5 или CF3, а R3, R4, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) следующим образом:
(i) R3 представляет собой H, NH2, CH3, CF3, галоид или C2H5NH; R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, содержащей H, CF3, галоид, в особенности Br и Cl, и NH2, а R7 представляет собой H, CH3, CH2CH5, (CH3)CH, F или CF3; или
(ii) R3, R5, R7, R4, R6 каждый представляют собой метил или этил. 47. Соединения по п.41, где Ar2 представляет собой фенил или дифенил, и n = 0, имеющие формулу III
или
где R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv) при условии, что (a) когда соединение представляет собой фенилсульфонамид, по крайней мере один из радикалов R3, R4, R5, R6 и R7 не представляет собой водород, (b) когда соединение представляет собой N-(3-изоксазолил)фенилсульфонамид, R3 не является NH2 или CH3, и (c) когда соединение представляет собой нафтил-, 2-дифенил-, или фенилсульфонамид, R1 представляет собой галоид или высший алкил:
(i) R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, содержащей H, NHOH, NH2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные, алкинильные части имеют линейные или разветвленные цепи с от примерно 1 до примерно 10 атомами углерода, преимущественно с от 1 или около этого значения до примерно 5 или 6 атомами углерода, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, преимущественно 6 атомов углерода, каждый из них независимо выбран, как описано выше, или, альтернативно,
(ii) R3, R5 и R7 представляют собой H, при этом R4 и R6 каждый независимо выбраны из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, диаминоалкил, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, при этом алкильные и алкоксигруппы содержат от 1 до 10, преимущественно от 1 до 6 атомов углерода, и имеют линейные или разветвленные цепи. 48. Соединения по п.47, в которых Ar2 представляет собой незамещенную или замещенную дифенильную группу формулы VI
где каждый цикл содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из R26 и R13, при этом:
(ii) R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, OH, OHNH, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, карбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 14 атомов углерода, преимущественно от 1 до 6 атомов, и имеют линейные или разветвленные цепи или являются циклическими, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения атомов углерода, преимущественно от 4 до 10 атомов углерода, или
(ii) R26 и R13 вместе представляют собой -CH2-, -CH=CH-, O, S, NR11, где R11 представляет собой водород или содержит до 30 атомов углерода, и выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R15 и S(O)nR15, где n = 0 - 2; R15 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; R11 и R15 - незамещенные или замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Z, который представляет собой галоид, цианид, цианат, тиоцианат, селеноцианат, азид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, в которых n = 0 - 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; R12, который независимо выбран из R11 и Z, выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R17 и S(O)nR17, где n = 0 - 2; при этом R17 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, а каждый из радикалов R11, R12, R15 и R16 могут быть далее замещены любой из групп, определенных для Z, и R11 представляет собой преимущественно H или алкил, в особенности низший алкил. 49. Соединения по п.48 формулы VII
или
где R26 и R13 выбраны из группы, содержащей H, низший алкил, галоидалкил и галоид. 50. Соединения по п.49, представляющие собой дифенилсульфонамиды, где R1 является галоидом; R2 выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил и H, а R26 и R13 выбраны из группы, содержащей H, низший алкил, галоидалкил и галоид. 51. Соединения по п.49, представляющие собой дифенилсульфонамиды, где R1 представляет собой Cl или Br, если соединения не представляют собой 4-дифенилсульфонамиды, а в этом случае R1 также представляет собой CH3 или CF3; R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7 и изо-C3H7; при этом R26 и R13 каждый независимо выбраны из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, CH3, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O и CH=CH. 52. Соединения по п.49, представляющие собой дифенилсульфонамиды, где R2 представляет собой H, CH3, C2H5, или CF3; R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3 и галоид; при этом X равен 0. 53. Соединения по любому из пп.47 - 53, представляющие собой 3- или 4-дифенилсульфонамиды. 54. Соединения по п.53, где R1 выбран из группы, содержащей галоид, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7 и цикло-C3H7, преимущественно галоид или CH3, а R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7 и изо-C3H7, при этом R26 и R13 каждый независимо выбраны из группы, содержащей H, галоид, NH2, CF3, CH3, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O и CH2=CH. 55. Соединения по п.53, где R1 представляет собой галоид или CH3, а R2 выбран из группы, содержащей H, CH3, C2H5 или CF3; R26 и R13 независимо выбраны из группы, содержащей H, CH3, C2H5, CF3 и галоид. 56. Соединения по п.53, где R1 представляет собой галоид или метил. 57. Соединения по п.56, где заместитель в положении 2 Ar2 представляет собой водород. 58. Сульфонамид, представляющий собой N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид. 59. Соединения по п.47, выбранные из группы, содержащей N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамид или N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамид. 60. Соединения по п.47, выбранные из группы, содержащей N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид, и N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-4-дифенилсульфонамид
61. Сульфонамиды формулы IV
или
где R3, R5 и R7 каждый независимо представляют собой (a) водород, за исключением случаев, когда по крайней мере один из радикалов R3, R5 и R7 не представляет собой водород, (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, любой из которых может быть замещен W1, W2, W3, за исключением случая, когда один из радикалов R3, R5, R7 является алкилом в положении 4, по крайней мере один из двух других заместителей R3, R5, R7 не является водородом; (с) галоид; (d) гидроксил; (e) циано; (f) нитро, за исключением тех случаев, когда один из заместителей R3, R5, R7 является 4-NO2, тогда по крайней мере один из двух других радикалов R3, R5, R7 не является водородом; (g) -C(O)H или -C(O)R27; (h) -CO2H или -CO2R27; (i) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-OH или -O-S(O)m-OR27; (j) -W4NR28R29, за исключением тех случаев, когда один из заместителей R3, R5, R7 является 4-W4NR28R29, тогда по крайней мере один из двух других радикалов R3, R5, R7 не является водородом; или (k) -W4N(R32)-W5NR30R31;
R1 является галоидом или высшим алкилом (содержит в цепи более 8 или около этого значения до 15 или около этого значения атомов углерода); R2 выбран из следующего ряда: (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, любая из групп может быть замещена W1, W2, W3; (с) гидроксил; (d) циано; (e) нитро; (f) -C(O)H или -C(O)R27; (g) -CO2H или -CO2R27; (h) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27; (i) -W4NR28R29, (j) -W4N(R32)-W5NR30R31;
R27 является алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом, любая из групп может быть замещена W1, W2, W3;
R28 является: (a) водородом, (b) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом, причем любая из групп может быть замещена W1, W2, W3; (c) циано; (d) гидроксилом; (e) -C(O)H или -C(O)R27; (f) -CO2R27; (g) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27; за исключением того случая, когда W4 является S(O)n-;
R29 является: (a) водородом; (b) -C(O)H или -C(O)R27; за исключением тех случаев, когда W4 является -C(O)-, а R28 является -C(O)H, -C(O)R27 или -C(O)2R27; (c) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом, причем любая из групп может быть замещена W1, W2, W3;
R28 и R29 вместе образуют алкилен или алкенилен (каждый из которых может быть замещен W1, W2, W3), составляя от 3- до 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;
R30 является: (a) водородом; (b) гидроксилом; (c) -C(O)H или -C(O)R27; (d) -CO2R27; (e) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)mOH или -O-S(O)m-OR27; (f) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, или аралкилом, причем любая из групп может быть замещена W1, W2, W3;
R31 является: (a) водородом; (b) -C(O)H или -C(O)R27, кроме тех случаев, когда W5 является -C(O)-, а R30 является -C(O)H, -C(O)R27 или -C(O)2R27, или (c) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом, любая из групп может быть замещена W1, W2, W3;
R32 является: (a) водородом; (b) гидроксилом; (c) -C(O)H, -C(O)R27 или -C(O)2R27, или (d) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом, любая из групп может быть замещена W1, W2, W3;
или любые две группы из R30, R31, R32 вместе образуют алкилен или алкенилен (каждая из которых может быть замещена W1, W2, W3), образуя 3 - 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены;
W1, W2, W3 независимо являются: (a) водородом; (b) галоидом; (c) гидроксилом; (d) алкилом; (e) алкенилом; (f) аралкилом; (g) алкокси; (h) арилокси; (i) аралкокси; (j) -SH, -S(O)nW6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OW6, -O-S(O)m-OH, -O-S(O)m-W6 или -O-S(O)m-OW6; (k) оксо; (l) нитро; (m) циано; (n) -C(O)H, -C(O)W6; (o) -C(O)2H или -C(O)2W6;
(p) -W4-NW7W8; (q) -W4-N(W11)-W5-W6; или (r) -W4-N(W11)-W5-NW7W8; W4 и W5 независимо являются: (а) простой связью; (b) -W9-S(O)n-W10-; (c) -W9-C(O)-W10-; (d) -W9-C(S)-W10-; (e) -W9-O-W10-; (f) -W9-S-W10-; или (g) -W9-O-C(O)-W10-;
W6, W7, W8 каждый независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил, или W7 и W8 вместе являются алкиленом или алкениленом, образуя 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
W9 и W10 независимо выбраны из простой связи, алкилена, алкенилена, или алкинилена;
W11 является: (а) водородом; (b) гидроксилом; (с) -C(O)H, -C(O)W6 или -C(O)2W6, (d) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом;
или любые две группы из W7, W8, W11 вместе образуют алкилен или алкенилен, составляют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены;
m = 1 или 2;
n = 0, 1 или 2. 62. Соединения по п.61, в которых один из заместителей R3, R5 или R7 является фенилом или фенокси. 63. Соединения по п.61, в которых один из заместителей R3, R5 или R7 является водородом, а один из двух других заместителей R3, R5 или R7 находится в положении 2 и не является водородом, а другой из R3, R5 или R7 находится в положении 5; R1 является галоидом; R2 является низшим алкилом или водородом. 64. Соединения по любому из п.47, которые представляют собой бензолсульфонамиды, замещенные по положению 2 или по положениям 2,5. 65. Соединения по п.42, в которых Ar2 имеет формулу V
где R1 является галоидом или высшим алкилом, имеющим линейную или разветвленную цепь, и содержит от 8 до 15 углерода, предпочтительно от 9 до 13 углеродов в цепи;
R2 независимо выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила и водорода; R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны либо из (i), либо из (ii) следующим образом:
(i) R4, R5, R6 и R7 выбраны независимо из Н, низшего алкила, NH2, NO2, галоида, псевдогалоида; R3 выбран из ряда: H, NHOH, NH2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная уреидо группа, где алкил, алкенил, алкинил являются линейными или разветвленными цепями, содержащими от 1 до 5-6 углеродов, а арил содержит от 4 до 14 углеродов; или
(ii) R3, R5 и R7 являются H, а R4, R6 каждый независимо выбраны из ряда: алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, диалкиламиноалкил, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, где алкильные и алкокси группы содержат от 1 до 6 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи. 66. Соединения по пп.41, 42 или 65, в которых R1 является Cl или Br, или C9H19 - C13H27; R2 выбран из H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, изо-C3H7, цикло-C3H7; R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны либо из (i), либо (ii) следующим образом:
R4, R5, R6 и R7 выбраны каждый независимо из ряда: H, галоид, NH2, CF3, C6H5, CH3; R3 выбран из ряда: H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2NH, C6H5CH2NH, NO2, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O, CH2=CH, PhCH=CH, CH
C, C6H5CC, C6H5, (этоксикарбонилметил)уреидо- и 3-циклогексилуреидо-, или(ii) R3, R5 и R7 является водородом; R4 и R6 каждый независимо выбраны из алкила и аминоалкила, в которых алкильные группы имеют от 1 до 6 углеродов и содержат линейные или разветвленные цепи. 67. Соединения по пп.41, 42, 65 или 66, в которых R1 является Br, Cl или C9H19 - C13H27; R2 является H, CH3, C2H5, или CF3; а R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны либо из (i), либо из (ii) следующим образом:
(i) R3 является H, NH2, CH3, CF3, галоидом или C2H5NH; R4, R5 и R6 независимо выбраны из H, CH3, C2H5, (CH3)2CH, CF3, галоида, предпочтительно Br или Cl; NH2, а R7 является H, CH3, CH2CH5, (CH3)CH, F или CF3; или
(ii) R3, R5 и R7 являются H; а R4 и R6 выбраны каждый независимо из алкильных групп, которые содержат от 1 до 3 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи. 68. Соединения по любому из пп.41, 42 или 65 - 67, в которых R3, R5 и R7 являются водородом. 69. Соединения по любому из пп.41, 42 или 65 - 68, в которых R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны независимо из низшего алкила, метила, этила, пропила, галоида, амино, диметиламино, метиламино и метоксигруппы. 70. Соединение по п.41, выбранное из ряда:
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-5-трет-бутил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-иод-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-нитро-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-фенил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-трет-бутил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-изопропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4,6-триметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бутокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3,4-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-циано-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4,5-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-изотиоцианато-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-карбоксил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-ди(трифторметил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-амино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фенокси-5-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-трифторметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дипропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-диметиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-этил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-азидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид; или
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 71. Соединения по п. 41 или 61, выбранные из ряда: N-(4-нонил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид; N-(4-тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 72. Соединения по п.70, выбранные из ряда:
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-иод-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4,6-триметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бутокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3,4-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-циано-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4,5-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-изотиоциано-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-карбоксил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-ди(трифторметил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-амино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фенокси-5-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-трифторметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дипропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-диметиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-этил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-азидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид; и
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 73. Соединения по п.70, выбранные из ряда:
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-иод-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3,4-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-циано-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4,5-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-изотиоцианато-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-карбоксил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-ди(трифторметил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-амино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фенокси-5-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-трифторметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дипропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-этил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-азидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид; или
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 74. Соединения по п.70, выбранные из ряда:
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-иод-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-циано-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-трифторметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-изотиоцианато-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-карбоксил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-ди(трифторметил)-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-амино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-фенокси-5-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-трифторметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дипропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-метиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-этил-5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-азидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 75. Соединения по п.70, выбранные из ряда:
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-4-фтор-N-(5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-иод-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-трифторметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 76. Соединения по п.70, выбранные из ряда:
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 77. Соединения по п.41, выбранные из ряда:
4-изопропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-фтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бензолсульфонамид;
2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-хлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,4-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бутокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-хлор-2,5-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,3,4-трихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диметокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-карбоксил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дипропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-диметиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-азидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,4-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-пропил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 78. Соединения по п.77, выбранные из ряда:
4-изопропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бром-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4-бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-бутокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-метокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
5-бром-2-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-диэтил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-трифторметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
3-ацетамидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2,5-дибром-3,6-дифтор-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-диметиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метиламино-5-метил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-метил-5-азидо-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бутил-5-бром-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
2-бром-5-бутил-N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 79. Соединения по п.77, выбранные из ряда:
4-изопропил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-иод-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-диметиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид;
4-этил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид; или
2-метиламино-5-метил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид. 80. Соединения по любому из пп.41 или 63 - 69, в которых R1 является нонилом или тридецилом, а R2 является метилом, этилом, тригалоидметилом или водородом. 81. Сульфонамиды формулы I
или
в которых R1 и R2 представляют собой (i), (ii) или (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, галоалкокси, галоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоалкил, галоарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части содержат от 1 до 14 атомов углерода, имеют прямые или разветвленные цепи или являются циклическими, а арильные части содержат от 4 до 16 атомов углерода, при условии что R2 не представляет собой галоид или псевдогалоид; или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n где n = 3 - 6; или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил; а Ar2 представляет собой группу, имеющую формулу
где n = 1 - 10; за исключением того, что Ar2 не является фенилом, 2-бифенилом, или нафтилом, если соединение не представляет собой N-изоксазолилсульфонамид, замещенный галоидом или высшим алкилом в положении 4 по отношению к изоксазолильной группе;
R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv) при условии, что: (a) когда Ar2 является фенилом, иным чем бифенил, по крайней мере один из R3, R4, R5, R6 и R7 не является водородом, (b) когда Ar1 представляет собой 4-гало-5-метил-3-изоксазолил, R3 не является NH2 или CH3, и (c) когда Ar2 является фенилом, нафтилом или 2-бифенилом, R1 представляет собой галоид или высший алкил;
(i) R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбраны из группы, содержащей H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоалкил, галоарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные или незамещенные амидогруппы, замещенные или незамещенные уреидогруппы, где алкильные, алкенильные, алкинильные части имеют прямые или разветвленные цепи, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения атомов углерода, или альтернативно,
(ii) R4 и R7 вместе представляют собой замещенные или незамещенные группы 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиен, 1-хлор-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил; R3, R5 и R6 таковы, как выше определено в (i), или альтернативно,
(iii) R7 и R3 вместе представляют собой замещенные или незамещенные группы 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиен, 1-хлор-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил; R4, R5 и R6 таковы, как выше определено в (i), или
(iv) R3, R5 и R7 представляют собой H; R4 и R6 каждый независимо выбраны из группы, содержащей алкил, алкокси, галоид, аминоалкил, диалкиламиноалкил, где алкильные и алкоксигруппы содержат от 1 до 10 атомов углерода, и имеют прямые или разветвленные цепи. 82. Соединения по п.81, в которых арильная часть Ar2 является фенилом или бифенилом. 83. Соединения по п.81 или 82, в которых R2 является H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H7, C4H8, R1 является Br, Cl, CH3 или высший алкил, углеродная цепь которого является линейной или разветвленной и содержит от 8 до 15 углеродов, n = 1 - 3; R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), (ii), (iii) или (iv) следующим образом:
(i) R5 и R6 являются H; R4 и R7 каждый независимо выбраны из H, галоида, NH2, CF3, C6H5, CH3; а R3 выбран из H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2NH, C6H5CH2NH, NO2, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O, CH2= CH, C6H5CH= CH, CH
C, C6H5CC, C6H5, 3-(этоксикарбонилметил)уреидо, 3-циклогексилуреидо; или(ii) R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил; R3, R5 и R6 выбраны так, как описано в (i); или
(iii) R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 3-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил; а R4, R5 и R6 таковы, как определено в (i); или
(iv) R3, R5 и R7 являются водородом, как определено в (i); а R4 и R6 каждый независимо выбраны из алкила, алкокси, галоида, аминоалкила, алкиламиноалкила или диалкиламиноалкила, которые являются незамещенными или замещенными алкильными группами, где алкильные и алкоксигруппы содержат от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи. 84. Соединения по п.83, в которых R1 является Br, Cl, I, CH3 или C9H19 - C13H27; R2 является H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H7, C4H8, при этом R3, R4, R5, R6, R7 являются или (i), (ii), (iii), (iv) или (v) согласно следующему:
(i) R5, R6, R7 являются H; а R3 является H, NH2, CH3, CF3, галоидом, C2H5NH или C6H5; R4 является H, NH2, CF3, R7 является H или CF3, а R5 и R6 являются H; или
(ii) R3, R5 и R6 являются H; R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 4-хлор-1,3-бутадиенил; или
(iii) R4, R5 и R6 являются H; R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, или 1-аза-1,3-бутадиенил; или
(iv) R4 является H или NH2; R5 и R6 являются H, R3 является H, NH2 или галоидом, F, Cl, Br, CH3, CF3, NH2; R7 является H, F, Cl, Br, CH3, CF3, NH2; R5 и R6 являются H; или
(v) R3, R5 и R7 являются водородом, как определено в (i); а R4 и R6 независимо выбраны из алкильных групп, которые содержат от 1 до 6 углеродов и содержат линейные или разветвленные цепи. 85. Соединения по п.81, в которых R1 является галоидом; R2 является H, CH3, C2H5, CF3, C2F5; а R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой (i) или (ii) следующим образом:
(i) R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбраны из ряда: H, галоид, NH2, CH3, CF3, или C6H5; R3 выбран из H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2NH, C6H5CH2NH, NO2, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O, CH2=CH, C6H5CH= CH, CH
C, C6H5CC, C6H5, 3-(этоксикарбонилметил)уреидо, 3-циклогексилуреидо; или(ii) R3, R5, R7 являются H; а R4 и R6 каждый являются алкильными группами, которые содержит от 1 до 3 углеродов и содержат линейные или разветвленные цепи. 86. Соединения по п.81, в которых n = 1; R1 является Br, Cl или CH3; R2 является, CH3, C2H5 или CF3; а R3, R4, R6 и R7 являются или (i), или (ii) следующим образом:
(i) R3 является H, NH2, CH3, CF3, галоидом или C2H5NH; R4, R5 и R6 выбраны независимо из ряда: H, CF3, Br, Cl, NH2, а R7 является H, CH3, CH2CH5, (CH3)CH, F или CF3; или
(ii) R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из нитрогруппы, водорода, метила или этила. 87. Соединения по п. 81, выбранные из N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-
-толуолсульфонамида и 2-нитро-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)--толуолсульфонамида. 88. Соединения по п.41, в которых Ar2 является нафтилом. 89. Сульфонамиды, которые имеют формулы VIII
или
где R2 является H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, изо-C3H7, C4H8, R1 является галоидом или высшим алкилом, углеродная цепь которого является линейной или разветвленной и содержит от 9 до 15 углеродов, R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны из (i), или из (ii) следующим образом:
(i) R4 и R7 вместе образуют замещенный или незамещенный 1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиен, 4-диметиламино-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил; R3, R5 и R6 выбраны каждый независимо из ряда: H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидогруппа, замещенная или незамещенная уреидогруппа, где алкил, алкенил, алкинил содержат линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 1 до 5 - 6 или около этого значения углеродов, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения углеродов, предпочтительно 6 углеродов; или альтернативно,
(ii) R7 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный 1,3-бутадиенил, 1-хлор-1,3-бутадиен, 4-диметиламино-1,3-бутадиен, 1-аза-1,3-бутадиенил или 2-аза-1,3-бутадиенил; а R4, R5 и R6 каждый независимо выбраны из ряда: H, NHOH, NH2, NO2, N3, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидогруппа, замещенная или незамещенная уреидогруппа, где алкильные, алкенильные, алкинильные части содержат линейные или разветвленные цепи, содержащие от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 1 до 5 - 6 или около
этого значения углеродов, а арильные части содержат от 3 до 10 или около этого значения углеродов, предпочтительно 6 углеродов. 90. Сульфонамиды, которые имеют формулы IX
или
которые замещены группами R4, R5 и R6, которые выбраны независимо, при условии, что, по крайней мере, одна из групп R4, R5 и R6 не является водородом, из следующего ряда: (а) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любая из этих групп может быть замещена W1, W2 и W3; (с) галоид; (d) гидроксил; (е) циано; (f) нитро; (g) -C(O)H, -C(O)R27; (h) -CO2H, -CO2R27; (i) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)m-OH, или -O-S(O)m-OR27; (j) -W4-NR28R29, или (k) -W4-N(R32)-W5-NR30R31; R1 является галоидом или высшим алкилом (содержит в цепи от 8 до 15 или около этого значения атомов углерода);
R2 выбран из следующего ряда: (а) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, любая из групп может быть замещена W1, W2 и W3; (с) гидроксил; (d) циано; (е) нитро; (f) -C(O)H или -C(O)R27; (g) -CO2H или -CO2R27; (h) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)m-OH, или -O-S(O)m-OR27; (i) -W4NR28R27, или (k) -W4N(R32)-W6NR30R31;
R27 является алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом или аралкилом, любая из групп может быть замещена на W1, W2, W3;
R28 является: (а) водородом; (b) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, аралкилом, любая из групп может быть замещена W1, W2, W3; (с) циано; (d) гидроксилом; (e) -C(O)H или -C(O)R27; (f) -CO2H или -CO2R27; (g) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-R27, -O-S(O)m-OH, или -O-S(O)m-OR27; за исключением того случая, когда W4 является -S(O)n-;
R29 является: (а) водородом; (b) -C(O)H или -C(O)R27; за исключением тех случаев, когда W4 является -C(O)-, а R28 является -C(O)H, -C(O)R27, CO2H или -CO2R27; (с) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом или аралкилом, причем любая из этих групп может быть замещена W1, W2, W3; или
R28 и R29 вместе образуют алкилен или алкенилен (каждый из которых может быть замещен на W1, W2, W3); составляя от 3- до 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;
R30 является: (а) водородом; (b) гидроксилом; (с) -C(O)H или -C(O)R27; (d) -CO2H или -CO2R27; (e) -SH, -S(O)nR27, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR27, -O-S(O)m-OH, -O-S(O)m-R27 или -O-S(O)m-OR27; (f) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом или аралкилом, причем любая из этих групп может быть замещена W1, W2, W3;
R31 является: (а) водородом; (b) -C(O)H или -C(O)R27, кроме тех случаев, когда W6 является -C(O)-, а R30 является -C(O)H, -C(O)R27, -CO2H или -CO2R27, (c) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, или аралкилом, причем любая из этих групп может быть замещена W1, W2, W3;
R32 является: (а) водородом; (b) гидроксилом, CO2R27 или CO2H, за исключением тех случаев, когда один из заместителей R30 и R31 являются гидроксилом, CO2R27 или CO2H; (c) -C(O)H или -C(O)R27; или (d) алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом или аралкилом, любая из групп может быть замещена W1, W2, W3;
или любые две группы из R30, R31, R32 вместе образуют алкилен или алкенилен (каждая из групп может быть замещена (W1, W2, W3), или образуя 3 - 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены;
W1, W2, W3 независимо являются: (а) водородом; (b) галоидом; (с) гидроксилом; (d) алкокси; (е) -SH, -S(O)nW6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OW6, -O-S(O)m-OH, -O-S(O)m-W6 или -O-S(O)m-OW6; (f) оксо; (g) нитро; (h) циано; (i) -C(O)H или -C(O)W6; (j) -CO2H или -CO2W6; или (k) -NW7W8, -C(O)NW7W8, или -S(O)nW7W8;
W4 и W5 каждый независимо являются: (а) простой связью; (b) -S(O)n-; (c) -C(O)-; (d) -C(S)-; или (е) алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом, циклоалкенилалкилом, арилом, или аралкилом, причем любая из этих групп может быть замещена W1, W2, W3;
W6, W7, W8 независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, или W7 и W8 вместе являются алкиленом или алкениленом, образуя 3 - 8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
m = 1 или 2;
n = 0, 1 или 2. 91. Соединения по п.89 или 90, представляющие собой 1- или 2-нафталинсульфонамиды, которые являются незамещенными или замещены в положении 5 ди(низший алкил)аминогруппой или (низший алкил)аминогруппой. 92. Соединения по п.89 или 90, выбранные из следующего ряда:
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
N-(4-бром-3-этил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
5-диметиламино-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид. 93. Соединения по п.89 или 90, выбранные из ряда:
N-(4-галоид-3-метил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
N-(4-галоид-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
5-диметиламино-N-(4-галоид-3-метил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид;
5-диметиламино-N-(4-галоид-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамид,
причем галоидом являются Br или Cl. 94. Соединения по п.93, которые являются 5-диметиламино-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамидом или 5-диметиламино-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинсульфонамидом. 95. Соединения по п.41, в которых Ar2 является фенантрилом или антраценилом, в которых кольца могут быть замещены одним или более заместителями, каждый из которых выбран из R26, который является H, низшим алкилом, галоидалкилом или галоидом; R1 является галоидом, метилом или высшим алкилом, который имеет линейную или разветвленную цепь и содержит от 8 до 15 углеродов; R2 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила и низшего галоидалкила. 96. Соединения по п.95, в которых R1 является галоидом; R2 является метилом, этилом или водородом; R26 является H, CH3, C2H5, CF3 и галоидом. 97. Соединения по п.95, выбранные из ряда: N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)фенантрен-3-сульфонамид; N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)фенантрен-3-сульфонамид; N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)фенантрен-3-сульфонамид. 98. Соединения по любому из пп.41 - 97, в которых R1 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила, галоида, псевдогалоида и водорода; а R2 выбран из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила и H. 99. Сульфонамиды, имеющие формулу I
или
где R1 и R2 являются (i), (ii), либо (iii) следующим образом:
(i) R1 и R2 независимо выбраны из ряда: H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидогруппа, замещенная или незамещенная уреидогруппа, где алкил, алкенил, алкинил являются линейными или разветвленными цепями или циклическими, содержащими от 1 до 15 или около этого значения углеродов, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения углеродов, при условии, что R2 не является ни галоидом, ни псевдогалоидом; или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n-, где n = 3 - 6; или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил; а Ar2 является шестичленным гетероциклом с одним гетероатомом, выбранным из S, O, N или NR11, который замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R26, который является H, OH, NHOH, NH2, NO2, галоидом, псевдогалоидом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинилом, арилсульфонилом, галоидалкилом, галоидарилом, алкоксикарбонилом, карбонилом, алкилкарбонилом, аминокарбонилом, арилкарбонилом, формилом, замещенной или незамещенной амидогруппой, замещенной или незамещенной уреидогруппой, где алкил, алкенил, алкинил имеют линейные или разветвленные цепи или являются циклическими, содержат от 1 до 14 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 4 до 10 углеродов. 100. Соединения по п.99, в которых R1 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила, галоида, псевдогалоида и H; а R2 выбран из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила и H. 101. Соединения по п.99 или 100, в которых R26 является H, алкилом, галоидалкилом, галоидом или аминогруппой. 102. Соединения по любому из пп.99 - 101, в которых R1 является галоидом, алкилом, галоидалкилом; а R2 является низшим алкилом, низшим галоидалкилом или водородом. 103. Соединения по любому из пп.99 - 102, в которых Ar2 является пиридилом. 104. Соединения по п.103, выбранные из ряда:
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-пиридин-2-сульфонамид;
N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид;
3-метоксикарбонил-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид;
3-метоксикарбонил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)пиридин-2-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-3-(N-фениламинокарбонил)пиридин-2-сульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-3-(N-фениламинокарбонил)пиридин-2-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3-(N-фениламинокарбонил)пиридин-2-сульфонамид. 105. Соединения по п.99, в которых Ar2 является гетероциклом, содержащим два или более гетероатомов, выбранных из O, S, N и NR11, где гетероцикл замещен одним или более заместителями, выбранными из R26, которые являются H, OH, NHOH, NH2, NO2, галоидом, псевдогалоидом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинилом, арилсульфонилом, галоидалкилом, галоидарилом, алкоксикарбонилом, карбонилом, алкилкарбонилом, аминокарбонилом, арилкарбонилом, формилом, замещенной или незамещенной амидогруппой, замещенной или незамещенной уреидогруппой, где алкил, алкенил, алкинил имеют линейные или разветвленные цепи или циклы, содержат от 1 до 14 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 1 до 6 атомов, а арильные части содержит от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 4 до 10 углеродов. 106. Сульфонамиды формулы I
или
где R1 и R2 являются (i), (ii), либо (iii) следующим образом: (i) R1 и R2 независимо выбраны из ряда, содержащего: H, NH2, NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенную или незамещенную амидогруппу, замещенную или незамещенную уреидогруппу, где алкил, алкенил, алкинил содержат линейные или разветвленные цепи или циклы, содержащие от 1 до 14 или около этого значения атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения углеродов, при условии, что R2 не является ни галоидом, ни псевдогалоидом; или
(ii) R1 и R2 вместе образуют -(CH2)n-, где n = 3 - 6; или
(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил; а Ar2 является гетероциклом с одним гетероатомом и двумя конденсированными кольцами, где гетероатомами являются O, S или NR11, а кольца могут замещаться одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R26, который является H, OH, NHOH, NH2, NO2, галоидом, псевдогалоидом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероарилом, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоидалкокси, галоидалкилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинилом, арилсульфонилом, галоидалкилом, галоидарилом, алкоксикарбонилом, карбонилом, алкилкарбонилом, аминокарбонилом, арилкарбонилом, формилом, замещенной или незамещенной амидогруппой, замещенной или незамещенной уреидогруппой, где алкил, алкенил, алкинил имеют линейные или разветвленные цепи или циклы, содержат от 1 до 14 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, а арильные части содержат от 4 или около этого значения до 16 или около этого значения углеродов, предпочтительно от 4 до 10 углеродов. 107. Соединения по п.106, в которых R26 является H, алкилом, галоидалкилом, галоидом и амино. 108. Соединения по п. 106 или 107, в которых Ar2 является хинолилом, изохинолилом, дибензофурилом, дибензотиофенилом, дибензопирролилом или карбазолилом. 109. Соединения по любому из пп.106 - 108, в которых R1 является водородом, галоидом, алкилом, или галоидалкилом, а R2 является низшим алкилом, низшим галоидалкилом или водородом. 110. Соединения по любому из пп.106 - 108, в которых Ar2 является хинолилом или изохинолилом. 111. Соединения по п.106, которые являются N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамидом; N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-8-хинолинсульфонамидом; или 8-этокси-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)хинолин-5-сульфонамидом. 112. Соединения по любому из пп.106 - 110, в которых R26 выбран из H, CH3, CF3, C2H5 и галоида. 113. Сульфонамиды, которые имеют формулу I
или
где Ar2 является CH3-(CH2)m, где m = 5 - 10; или Ar2 является
или изомеры или их замещенные производные,
Ar2 является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галоида, аминогруппы, карбонила, нитрогруппы и водорода;
R1 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила, галоида, псевдогалоида и водорода;
R2 выбран из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила и H. 114. Соединения по п.113, в которых R1 является водородом, галоидом, алкилом или галоидалкилом; а R2 является низшим алкилом, низшим галоидалкилом или водородом. 115. Соединения по п.113 или 114, которые выбраны из следующего ряда:
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-(-)-10-камфорсульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)метансульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-(+)-10-камфорсульфонамид;
N-(4-тридецил-3-трифторметил-5-изоксазолил)метансульфонамид; или N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)октил-1-сульфонамид. 116. Сульфонамиды формулы XII
или
где R1 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила, галоида, псевдогалоида и водорода;
R2 выбран из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидалкила и H;
R3, R4, R5, R6, R7 независимо выбраны из (i), (ii), (iii), или (iv) следующим образом:
(i) R4 и R7 независимо выбраны из H, галоида, NH2, CF3, C6H5, CH3;
R3 выбран из H, NHOH, NH2, C2H5NH2, (CH3)2NH, C6H5CH2NH, NO2, F, Cl, Br, I, CN, CH3, (CH3)3C, C5H11, CH3O, н-C4H9O, CH2=CH, C6H5CH=CH, CH
C, C6H5CC, C6H5, 3-(этоксикарбонилметил)уреидо, 3-циклогексилуреидо; иR5 и R6 являются водородом; или
(ii) R4 и R7 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 4-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил; а R3, R5 и R6 определяются так, как определено в (i) этого варианта выполнения; или
(iii) R7 и R3 вместе образуют 1,3-бутадиенил, 3-хлор-1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил или 1-аза-1,3-бутадиенил; а R4, R5 и R6 определяются так, как определено в (i) этого варианта выполнения; или
(iv) R3, R5 и R7 являются водородом, как определено в (i); R4 и R6 каждый независимо выбраны из алкила, алкокси, галоида, аминоалкила, алкиламиноалкила или диалкиламиноалкила, где алкильные и алкоксигруппы содержат от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 углеродов и имеют линейные или разветвленные цепи;
R8 и R9, каждый из которых содержит водород или до 20 или около этого значения или менее атомов углерода, предпочтительно менее 10, каждый независимо выбраны из ряда: водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, NH2, SH, NHOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 и CONR19R18, где R18 и R19 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего галоидалкила, низшей алкоксигруппы и галоида. 117. Соединения по п.116, где R8 и R9 независимо выбраны из водорода, галоида, низшего алкила, псевдогалоида, низшей алкоксигруппы. 118. Соединения по п.116 или 117, где R2 является H, CH3, C2H5, CF3; R1 является Cl, Br, CH3 или CF3. 119. Соединения по п.116, в которых R1 представляет собой Br, I или Cl; R2 является H, CH3, C2H5, CF3, C2F5, н-C3H7, цикло-C3H5, C4H8; а R3, R4, R5, R6 и R7 являются или (i), или (ii) следующим образом:
(i) R3 является H, NH2, CH3, CF3, галоидом, C2H5NH или C6H5; R4 является H, NH2, CF3, R7 является H или CF3, а R5 и R6 являются водородом; или
(ii) R4 является H или NH2, R5 и R6 являются H; R7 является H или CF3, а R3 является H, NH2 или галоидом. 120. Соединения по п.116, выбранные из ряда:
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-
-транс-стиролсульфонамид;N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-
-транс-стиролсульфонамид;N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-
-транс-стиролсульфонамид;2-нитро-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)стиролсульфонамид;
2-нитро-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)стиролсульфонамид;
2-нитро-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)стиролсульфонамид;
1,2-транс-диметил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид;
1,2-транс-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид;
1,2-транс-диметил-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид;
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-фенилстирол-1-сульфонамид;
N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)-2-фенилстирол-1-сульфонамид;
N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-фенилстирол-1-сульфонамид;
1,2-цис-диметил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид;
1,2-цис-диметил-N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид;
1,2-цис-диметил-N-(4-бром-5-метил-3-изоксазолил)стирол-1-сульфонамид. 121. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,01 - 2000 мг сульфонамида по любому из пп.1 - 120 вместе с фармацевтически приемлемым носителем. 122. Способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, включающий применение эффективного количества одного или более соединений по любому пп.1 - 120, где эффективным количеством является количество, достаточное для уменьшения одного или более симптомов заболевания. 123. Способ по п.122, в котором заболевание выбрано из группы, включающей следующие заболевания: гипертонию, заболевания сердечно-сосудистой системы, астму, легочную гипертонию, воспалительные процессы, офтальмологические заболевания, повышенное глазное давление, глаукому, нарушения менструального цикла, родовспоможение, ранения, желудочно-кишечные заболевания, почечную недостаточность, вызываемое иммунодепрессантами, сокращение почечных сосудов, вызываемое эндотелином сокращение сосудов, ишемию, легочную гипертонию, анафилактический шок и геморрагический шок. 124. Способ по любому из п.122 или 123, в котором заболевание выбирается из группы, содержащей гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, легочную гипертонию, вызываемое эндотелином сокращение сосудов, эндотоксиновый шок, легочную гипертонию, анафилактический шок и геморрагический шок. 125. Способ по любому из пп.122 - 124, в котором заболевание выбирается из группы, включающей астму и воспалительные процессы. 126. Способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинA-(ETA) или эндотелинB-(ETB) рецепторами, включающий контактирование рецепторов, эндотелинового пептида и одного или более соединений по любому из пп. 1 - 120, причем последнее контактирование проводится перед, одновременно или после контактирования рецепторов с эндотелиновым пептидом. 127. Способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности, включающий контактирование эндотелиновых рецепторов с соединением по любому из пп.1 - 120. Приоритет по пунктам:
20.05.93 по пп.41 - 57, 59, 60 - 80, 88, 95 - 97, 121, 122 - 127;
30.07.93 по пп.1 - 40, 81 - 87, 89 - 94, 121, 122 - 127;
21.10.93 по пп.106 - 120, 121, 122 - 127;
05.04.94 по пп.99 - 105, 121, 122 - 127.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение
Дата выдачи дубликата: 15.06.2004
Номер и год публикации бюллетеня: 19-2004
Наименование лица, которому выдан дубликат:
По доверенности пат. пов. И.Л.Стояченко
Извещение опубликовано: 10.07.2004
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым гетероциклическим замещенным феноксиалкилтиадиазолам, способам их получения и применения в качестве противопикорнавирусного средства
Изобретение относится к эфирным соединениям и их применению
Изобретение относится к производным (азетидин-1-илалкил)лактамов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R - (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C1-C4)-алкилом), (C3-C7)-циклоалкилом, арилом или гет1, и (C3-C7)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из (C1-C4)-алкила и фтора; R1 - фенил, необязательно замещенный 1-2 галозаместителями; R2 - -CONR3R4, -CONR5((C3-C7)-циклоалкил), -NR3R4, гет3 или группа формул (а), (в), (с); X - (C1-C4)-алкилен; X1 - направленная связь, X2 - направленная связь или CO; m = 1; используемых при лечении заболеваний посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом NK1-, NK2- и NK3-рецепторе или в их сочетаниях
Изобретение относится к новому производному тетразола, обладающему действием по снижению содержания сахара и липида в крови, а также к содержащему его средству для применения при лечении диабета и гиперлипемии
Изобретение относится к новому производному бисоксадиазолидина и его фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве лекарственных средств, в частности в качестве гипогликемического лекарственного средства (лекарственного средства, повышающего инсулиновую восприимчивость), и содержащей его фармацевтической композиции
Изобретение относится к классу ароматических соединений, которые используются в качестве антагонистов тахикининов
