Замещенные 6h-1,3,4-тиадиазин-2-амины, их применение в качестве анестезирующих, сердечно-сосудистых и гипометаболических средств и содержащие их фармацевтические композиции

 

Описываются замещенные 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-амины следующей общей формулы где Ar - фенил, который может быть замещен одним или более атомами хлора, брома, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкильными группами, и где представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагмент, или их фармацевтически приемлемые соли, их применение в качестве сердечно-сосудистых или гипометаболических средств и содержащие их фармацевтические композиции. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 6 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Изобретение относится к новым производным 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов, их применению в качестве анестезирующих, сердечно-сосудистых и гипометаболических средств, используемых в медицине и ветеринарии, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Анестезия может быть в общем описана как состояние, при котором пагубные явления, такие как хирургические процедуры, оказываются незаметными для организма; это состояние может сопровождаться потерей сознания (общая анестезия), либо может иметь место без потери сознания (местная анестезия). Полный или общий анестетик, вводимый ингаляционно или внутривенно, вызывает состояние глубокого сна и потерю двигательной активности (гипноз), анальгезию, релаксацию мышц и обеспечивает защиту от возрастания кровяного давления и сердцебиения от хирургического стресса. Анестетики в общем проявляют гипометаболическую активность и часто действуют как дыхательные или сердечно-сосудистые депрессанты. Некоторые анестетики могут использоваться для преднамеренного создания гипотензивного эффекта, что очень ценно для внутричерепных и других хирургических операций. Несмотря на то, что большое количество химических препаратов, обладающих анестезирующей и сердечно-сосудистой активностью, созданы и/или доведены до фармацевтического рынка, существует постоянная потребность в новых средствах, обладающих гипометаболической активностью, которые могли бы вызывать сон, снижать моторную активность, вызывать гипотензию, брадикардический, гипокоагулирующий, антиагрегантный и другие гипобиотические эффекты, такие как пониженное потребление кислорода и снижение температуры тела, что было бы ценным для применения в сложных хирургических операциях или при лечении угрожающих жизни и/или травматических состояний, таких как сотрясение мозга, инфаркт миокарда, и которые обладали бы высокой активностью, продолжительным действием и отличными профилями токсичности для ЦНС и сердечно-сосудистой системы без побочных эффектов, таких как тремор, конвульсии, нарушение дыхания и сердцебиения.

Имеется значительное количество данных относительно 6-R-1,3,4-тиадиазин-2-аминов (см. обзоры [1-3]). Также в патентной литературе имеются данные о миорелаксантной [4-7], седативной [8,9], спазмолитической [1-12] и других видах биологической активности [3]. Ряд 5-арилзамещенных 1,3,4-тиадиазинов специфически описаны в изобретениях [14-20], также как их 6-алкил и 6-фенильные аналоги [13 и 21]. Ценность 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов как гипометаболических анестетиков и сердечно-сосудистых агентов до сих пор никем не признавалась. Более того, многие из этих веществ являются, очевидно, новыми и прежде не были описаны в литературе.

Предшествующие изобретения по 6-R-1,3,4-тиадиазин-2-аминам включают: 1. Н.Beyer, Z. Chem., 1969, Bd. 9, S. 361.

2. С. В. Усольцева, Г. П.Андронникова, В.С.Мокрушин, Химия гетероцикл. соедин., 1991, N 4, с. 435.

3. А. П. Новикова, Н.М.Перова, О.Н.Чупахин, Химия гетероцикл. соедин., 1991, N 11, с. 1443.

4. W.D.Jones and F.P.Miller. US-A-4,309,426 (1982).

5. W.D.Jones and F.P.Miller. BE-A-884,991 (1980).

6. W.D.Jones and F.P.Miller. DE-A-3,042,295 (1982).

7. FR-A-2,493,844 (1982).

8. US-A-4,272,532 (1981).

9. F.P.Miller and W.D.Jones. BE-A-884,990 (1980).

10. W.D.Jones and F.P.Miller. DE-A-3,031,703 (1981).

11. Fisons PLC, Japan Kokai, Tokyo Koho JP-A-6253976.

12. W.D.Pfeiffer and E.Bulka, DD-A-220311 (1985).

13. N.Yoshida, K.Tanaka, and Y.Iizuka. Japan Kokai 7488889 (1974).

14. Л. Н.Расина, О.Н.Чупахин, М.В.Чибиряк, Радиобиология, 30 (2), 162-5 (1990).

15. А. В. Белик и др. , Химико-фармацевтический журнал, 26(3), 62-64 (1992).

16. Н.М.Перова и др. Химия гетероцикл. соедин., N 4, 565-6 (1993).

17. E.Bulka and W.D.Pfeiffer, DD-A-288824.

18. W.D.Pfeiffer and E.Bulka, Synthesis, N 7, 485-6 (1977).

19. T.Werner et al, US-A-4,940,790 (1990).

20. А.П.Новикова и др. SU-A-1726478.

21. E.Bulka et al, DD-A-228248.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Согласно одному из аспектов изобретения предлагается применение замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов следующей общей формулы в качестве анестезирующих, сердечно-сосудистых гипометаболических средств: где Ar - фенил, который может быть замещен одним или более атомами хлора, брома, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкильными группами, и где представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагмент.

Согласно еще одному аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая одно или более из указанных выше производных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов или их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно следующему аспекту изобретения предлагаются некоторые новые замещенные 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-амины приведенной выше общей формулы. Новые соединения этого класса включают соединения, в которых представляет тиоморфолиновый фрагмент; вещества, в которых Ar - фенил, замещенный одним или более атомами брома, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкильными группами, и представляет собой пиперидиновый или пирролидиновый фрагмент; и соединения, в которых Ar - фенил, замещенный в положениях 2 и 3 одним или более атомами брома, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкильными группами, и представляет собой морфолиновый остаток.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1,3,4-Тиадиазины, подходящие для использования в данном изобретении, содержат в 5 положении тиадиазинового кольца незамещенный фенил, либо фенил, замещенный одной или более линейной или разветвленной C₁-C₄ алкильной, алкенильной, алкокси- или ацилокси группами, или одной или более гидрокси или галогенидными группами. В соединениях, которым отдается предпочтение, Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный одной или более алкильной, алкокси-, хлор- или бром-группами. Кроме того, соединения замещены в положении 2 тиадиазинового цикла остатком циклоалкилимина, преимущественно состоящим из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинового, пирролидинового и гексаметилениминового фрагмента.

Изобретение далее касается способа получения описанных выше 1,3,4-тиадиазинов, по которому α-галоарилалканон, имеющий формулу Ar-CO-CH₂X, подвергают взаимодействию с тиосемикарбазидом формулы , где X - галоген, предпочтительно хлор или бром, и Ar и имеют значения, определенные выше.

1,3,4-Тиадиазины могут быть выделены и/или использованы в свободном виде или преобразованы в аддитивные соли с фармакологически приемлемыми минеральными или органическими кислотами. Подходящими для приготовления аддитивных солей кислот являются, например, минеральные кислоты, такие как бромистоводородная кислота, соляная, серная или фосфорная кислоты; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная, молочная, малеиновая, фумаровая, щавелевая, винная, лимонная или глюконовая кислоты; или органические сульфокислоты, такие как сульфоновые кислоты, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота и циклогексиламидосульфоновая кислота.

α-Галоарилалканоны, используемые в качестве исходных веществ при получении описанных выше тиадиазинов, известны из литературы или могут быть получены из арилалканонов путем взаимодействия с подходящими галогенирующими агентами по методу, описанному в справочнике Губен-Вейля, том. Е4 (1960), стр. 171-189. Подходящими соединениями являются, например, α -бромарилэтаноны, в которых арил может быть фенилом или замещенным фенилом, получаемые галогенированием соответственным образом замещенных 1-арилалканонов элементарным бромом или бромидом меди (II) по методу Кинга и Острума, J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964).

Замещенные тиосемикарбазиды, которые используются в качестве исходных материалов, в большинстве случаев известны из литературы или могут быть получены методами, описанными в справочнике Губен-Вейля, том. Е4, стр. 506-515 и К. Йенсеном с сотр., Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968). Так, тиосемикарбазиды могут быть получены добавлением гидразида к изотиоцианатам или реакцией соответственным образом N,N-дизамещенных тиокарбамоилхлоридов с гидразином, или взаимодействием этилдитиокарбаматов формулы с гидразином. Для того чтобы избежать осложнений, связанных с побочными реакциями, получение тиосемикарбазидов ведут преимущественно в апротонных растворителях, таких как, например, хлороформ, тетрахлорметан, диэтиловый эфир или диоксан.

Реакцию α -галоарилалканонов с тиосемикарбазидами целесообразно проводить, используя эквимолярные количества обоих реагентов в растворителе или разбавителе, который инертен по отношению к этим реагентам. Подходящими для этой цели являются, в частности, низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и различные бутанолы, или этилацетат и смеси этих растворителей, но преимущество следует отдать этанолу. Реакция обычно проводится при температурах между 20^oC и точкой кипения данной реакционной среды, но чаще всего между 20^oC и 70^oC. В зависимости от реакционной способности реагентов, природы реакционной среды и температуры, время реакции может быть в пределах от 5 минут до 2 часов. Конечные продукты обычно кристаллизуются в аналитически чистом виде при медленном охлаждении реакционной смеси.

В зависимости от растворимости вещества могут вводиться либо перорально, либо с помощью парентеральных инъекций растворенной формы. Они могут применяться самостоятельно, например в форме микрокапсул, в смесях друг с другом, или в комбинациях с подходящими вспомогательными средствами и/или наполнителями.

Изобретение также касается фармацевтических композиций или препаратов, в состав которых входит, по крайней мере, одно из упомянутых выше тиадиазиновых соединений, если требуется, то в форме одной из аддитивных солей с кислотами, и которые содержат, по крайней мере, одно из этих активных веществ в дополнение к фармацевтически приемлемым наполнителям, разбавителям и/или другим вспомогательным веществам. Подходящие твердые или жидкие лекарственные формы включают, к примеру, гранулы, порошки, покрытые оболочкой таблетки, таблетки, (микро) капсулы, суппозитории, сиропы, эликсиры, суспензии, эмульсии, капли или инъекционные растворы, а также препараты с целевой доставкой активной субстанции, в производстве которых обычно используются вспомогательные вещества, такие как наполнители, дезинтеграторы, связующие, создающие оболочку агенты, разрыхлители, смазочные добавки, отдушки, подсластители или солюбилизаторы. Подходящими вспомогательными веществами являются, например, карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннитол и другие сахара, тальк, молочный альбумин, желатин, мука, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, такие как стерильная вода и моноатомные и полиатомные спирты, например, глицерин.

Фармацевтические препараты предпочтительно производятся и используются для лечения в дозированных формах, каждая из которых содержит в качестве активного компонента определенную дозу, по крайней мере, одного тиадиазинового соединения и/или, по крайней мере, одну соответствующую аддитивную соль с кислотой. В случае инъекционных растворов тиадиазин преимущественно используется для лечения в дозах от 10 до примерно 600, предпочтительно от примерно 20 до примерно 500, еще более предпочтительно от примерно 30 до примерно 400 мг/кг.

Соединения, приемлемые для использования, представлены следующими примерами:
1. 2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
2. 2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат,
3. 2-Морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
4. 2-Морфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
5. 2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
6. 2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат,
7. 2-Тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
8. 2-Тиоморфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
9. 2-Тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
10. 2-Тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
11. 2-Тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
12. 2-Гексаметиленимино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
13. 2-Пиперидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
14. 2-Пирролидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
15. 2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
16. 2-Гексаметиленимино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид,
17. 2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат,
18. 2-Морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

ПРИМЕРЫ
Все соединения получены с выходами 60-80% путем конденсации α -галокетонов с соответствующими 4-замещенными тиосемикарбазидами, протекающей гладко при нагревании в этаноле. Строение соединений доказано спектральными данными (УФ, ИК, ¹H ЯМР); их чистота подтверждается данными тонкослойной хроматографии и элементного анализа.

Пример 1.

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 1 получено нагреванием 2 г (0.01 моль) α -бромацетофенона с 1.6 г (0.01 моль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 20 мл абсолютного этанола в течение 30 минут. Продукт, полученный после охлаждения, отфильтровывают и перекристаллизовывают дважды с активированным углем. Выход 1.8 г (75%): Т. пл. 191-192^oC. R_f = 0.35 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1:5). Найдено, %: C 45.7; H 4.7; N 12.1. C₁₃H₁₆BrN₃OS. Вычислено, %: C 45.6; H 4.7; N 12.3. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.85 (8Н, m, морфолино), 4.45 (2Н, s, CH₂S); 7.45-8.1 (5Н, m, C₆H₅).

Пример 2.

2-Морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат
Метансульфокислоту, 0.4 г (0.004 моль), добавляли по каплям к раствору 1 г (0.004 моль) соединения 1 в 70 мл сухого эфира. Бесцветный осадок, полученный после 20 минут перемешивания, отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 1.2 г (88%). Т. пл. 173-174^oC. R_f = 0.38 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 47.0; H 5.5; N 11.6. C₁₄H₁₉N₃O₄S₂. Вычислено, %: C 47.1; H 5.3; N 11.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.30 (3Н, s, SCH₃); 3.82 (8Н, m, морфолино), 4.29 (2Н, s, CH₂S); 7.4-8.0 (5Н, m, C₆H₅).

Пример 3.

2-Морфолино-5-(4-хлорфенил)-6H-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 3 получено аналогично синтезу соединения 1. Выход 67%. Т. пл. 242-243^oC. R_f = 0.37 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 41.7; H 4.1; N 11.4. C₁₃H₁₅BrClN₃OS. Вычислено, %: C 41.7; H 4.0; N 11.2. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.85 (8Н, m, морфолино); 4.40 (2Н, s, CH₂S); 7.70 и 7.90 (4H, dd, C₆H₄).

Пример 4.

2-Морфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 4 получено аналогично синтезу соединения 1 из 3-бром- α -бромацетофенона и морфолида тиокарбазиновой кислоты. Выход 70%. Т. пл. 191-192^oC. R_f = 0.3 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 37.4; H 3.6. C₁₃H₁₅Br₂N₃OS. Вычислено, %: C 37.1; H 3.6. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.80 (8Н, m, морфолино); 4.29 (2Н, s, CH₂S); 7.3-8.2 (4Н, m, C₆H₄).

Пример 5.

2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 5 получено нагреванием 2 г (0.01 моль) α -бромацетофенона с 1.8 г (0.01 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 25 мл абсолютного этанола в присутствии 1.2 мл концентрированной HBr в течение 20 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола и сушили. Выход 2.8 г (78%). Т. пл. 183-184^oC. R_f = 0.51 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 43.7; H 4.6; N 11.7. C₁₃H₁₆BrN₃S₂. Вычислено, %: C 43.6; H 4.5; N 11.7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.9 (4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино); 4.15 (4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино); 4.42 (2Н, s, CH₂S); 7.4-8.1 (5H, m, C₆H₅).

Пример 6.

2-Тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, мезилат.

Метансульфокислоту, 0.4 г (0.004 моль), добавляли по каплям к раствору 1 г (0.004 моль) соединения 5. Бесцветный кристаллический продукт, полученный после 15 минут перемешивания, был отфильтрован и перекристаллизован из смеси абсолютного этанола и сухого эфира 1:4. Выход 1.2 г (89%). Т. пл. 160-161^oC. R_f = 0.43 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 44.9; H 5.0; N 11.4. C₁₄H₁₉N₃O₃S₃. Вычислено, %: C 45.0; H 5.1; N 11.3. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.30 (3Н, s, SCH₃); 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино)], 4.15 [4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино)], 4.31 (2Н, s, SCH₂), 7.4-8.1 (5Н, m, C₆H₅).

Пример 7.

2-Тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 7 получено нагреванием 0.7 г (0.003 моль) α -бром-4-этоксиацетофенона с 0.5 г (0.003 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 15 мл абсолютного этанола в присутствии 0.3 мл концентрированной HBr в течение 20 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 0.8 г (70%). Т. пл. 169-170^oC. R_f = 0.33 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1: 5). Найдено, %: C 45.0; H 5.2; N 10.3. C₁₅H₂₀BrN₃OS₂. Вычислено, %: C 44.8; H 5.0; N 10.4. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.32 (3Н, t, CH₃); 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.12 [4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.26 (2Н, q, OCH₂-); 4.37 (2Н, s, CH₂S); 7,5 (4Н, dd, C₆H₄.

Пример 8.

2-Тиоморфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 8 получено нагреванием 0.8 г (0.003 моль) α-бром-3-бромацетофенона с 0.5 г (0.003 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 20 мл абсолютного этанола в присутствии 0.3 мл концентрированной HBr в течение 15 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола и сушили. Выход 0.75 г (64%). Т. пл. 198- 199^oC. R_f = 0.23 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1: 5). Найдено, %: C 36.3; H 3.6; N 9.8. C₁₃H₁₅Br₂N₃S₂. Вычислено, %: C 35.7; H 3.4; N 9.6. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4Н, m, N (CH₂)₂, тиоморфолино] ; 4.15 [4H, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.33 (2Н, s, CH₂S); 7.35-8.14 (4Н, m, C₆H₄).

Пример 9.

2-Тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6H-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 9 получено аналогично синтезу соединения 5 из 4-метоксифенил-α-бромацетофенона и тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты. Выход 77%. Т. пл. 201-202^oC. R_f = 0.35 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 43.6; H 4.7; N 10.9. C₁₄H₁₈BrN₃OS₂. Вычислено, %: C 43.3; H 4.6; N 10.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 3.85 (3H, s, OCH₃); 4.12 [4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.32 (2H, s, CH₂S); 7.5 (4H, dd, C₆H₄).

Пример 10.

2-Тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 10 получено нагреванием 0.7 г (0.003 моль) α -бром-2-хлорацетофенона с 0.5 г (0.003 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл абсолютного этанола в присутствии 0.3 мл концентрированной HBr в течение 30 минут. После охлаждения льдом, 30 мл сухого эфира было добавлено к реакционной смеси, вызывая появление желтого осадка, который был отфильтрован, перекристаллизован из абсолютного этанола и высушен. Выход 0.85 г (71%). Т. пл. 190-191^oC. R_f = 0.38 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 39.8; H 4.2; N 10.6. C₁₃H₁₅BrClN₃S₂. Вычислено, %: C 39.7; H 3.8; N 10.7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.15 [4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.25 (2Н, s, CH₂S); 7,4-7.8 (4Н, dd, C₆H₄).

Пример 11.

2-Тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение было получено нагреванием 2.3 г (0.01 моль) α -бром-4-хлорацетофенона с 1.8 г (0.01 моль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты в 50 мл абсолютного этанола в течение 25 минут. Смесь охлаждали льдом до получения желтого осадка, который был отфильтрован, перекристаллизован из абсолютного этанола и высушен. Выход 3.0 г (77%). Т. пл. 201- 202^oC. R_f = 0.50 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1: 5). Найдено, %: C 40.0; H 4.2; N 10.6. C₁₃H₁₅BrClN₃S₂. Вычислено, %: C 39.7; H 3.8; N 10.7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.88 [4Н, m, N(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.18 [4Н, m, S(CH₂)₂, тиоморфолино]; 4.39 (2Н, s, CH₂S); 7,3 (4Н, dd, C₆H₄).

Пример 12.

2-Гексаметиленимино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 12 получено аналогично синтезу соединения 5 из α -бромацетофенона и 4,4-гексаметилениминотиосемикарбазида. Выход 68%. Т. пл. 203-204^oC. R_f = 0.42 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 50.6; H 5.6;. N 11.6. C₁₅H₂₀BrN₃S. Вычислено, %: C 50.8; H 5.6; N 11.9. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.4-2.2 (8Н, m, (CH₂)₄, гексаметиленимино); 3.7- 4.2 [4Н, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.48 (2H, s, CH₂S); 7.5- 8.1 (5H, m, C₆H₅).

Пример 13.

2-Пиперидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 13 получено аналогично синтезу соединения 5 из α -бромацетофенона и 4,4-пентаметилениминотиосемикарбазида. Выход 68%. Т. пл. 230-232^oC. R_f = 0.7 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 49.5; H 5.4; N 12.4. C₁₄H₁₈BrN₃S. Вычислено %: C 49.4; H 5.3; N 12.4. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.5-2.2 [6Н, m, (CH₂)₄, пиперидино]; 3.5-3.8 [4Н, m, N(CH₂)₂, пиперидино]; 4.35 (2H, s, CH₂S); 7.2-8.1 (5Н, m, C₆H₅).

Пример 14.

2-Пирролидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 14 получено аналогично синтезу соединения 5 из α-бромацетофенона и 4,4-тетраметилениминотиосемикарбазида. Выход 78%. Т. пл. 182-183^oC. R_f = 0.49 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 47.6; H 4.9; N 12.9. C₁₃H₁₈BrN₃S. Вычислено, %: C 47.9; H 5.0; N 12.9. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 2.1 [4Н, m, (CH₂)₂, пирролидино]; 3.7 [4Н, m, N(CH₂)₂ пирролидино]; 4.45 (2H, s, CH₂S); 7.4-8.0 (5H, m, C₆H₅).

Пример 15.

2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 15 получено аналогично синтезу соединения 5 из α -бром-4-бромацетофенона и 4,4-гексаметилениминотиосемикарбазида. Выход 75%. Т. пл. 201- 203^oC. R_f = 0.38 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 42.0; H 4.6; N 9.4. C₁₅H₁₉Br₂N₃S. Вычислено, %: C 41.6; H 4.4; N 9.7. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.4-2.3 [8Н, m, (CH₂)₄, гексаметиленимино]; 3.6-4.1 [4Н, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.5 (2H, s, CH₂S); 7.8 (4Н, dd, C₆H₄).

Пример 16.

2-Гексаметиленимино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 16 получено аналогично синтезу соединения 5 из α -бром-4-хлорацетофенона и 4,4-гексаметилениминотиосемикарбазида. Выход 68%. Т. пл. 199-200^oC. R_f = 0.30 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:5). Найдено, %: C 46.4; H 5.2; N 10.6. C₁₅H₁₉BrClN₃S. Вычислено, %: C 46.3; H 4.9; N 10.8. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.4-2.3 (8Н, m, (CH₂)₄, гексаметиленимино]; 3.6-4.2 [4Н, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.47 (2H, s, CH₂S); 7.75 (4Н, dd, C₆H₄).

Пример 17.

2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6H-1,3,4-тиадиазин, мезилат.

Метансульфокислоту, 0.4 г (0.004 моль), добавляли по каплям к раствору 1.5 г (0.004 моль) соединения 15 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Бесцветный кристаллический продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 1.7 г (89%). Т. пл. 201-202^oC. R_f = 0.26 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1: 5). Найдено, %: C 42.7; H 4.9; N 14.1. C₁₆H₂₂BrN₃O₃S₂. Вычислено, %: C 42.9; H 4.9; N 14.3. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 1.38-2.05 [8Н, m, (CH₂)₄ гексаметиленимино] ; 2.35 (3Н, s, SCH₃), 3.6-4.0 [4Н, m, N(CH₂)₂, гексаметиленимино]; 4.35 (2Н, s, CH₂S); 7.80 (4Н, dd, C₆H₆).

Пример 18.

2-Морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Соединение 18 получено нагреванием 1.2 г (0.005 моль) α -бром-2-хлорацетофенона с 0.8 г (0.005 моль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл абсолютного этанола в течение 20 минут. Смесь охлаждали до выделения желтого осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из абсолютного этанола и сушили. Выход 1.4 г (76%). Т.пл. 204-205^oC. R_f = 0,32 (элюент: бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1: 5). Найдено, %; C 41.6; H 4.1; N 11.3. C₁₃H₁₅BrClN₃OS. Вычислено, %: C 41.4.; H 4.0; N 11.2. ¹H ЯМР в DMSO-d₆, δ, ppm: 3.85 [8Н, m, (CH₂)₂, морфолино); 4.25 (2H, s, SCH₂); 7,4-7.9 (4Н, m, C₆H₄).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
Гипометаболическая активность используемых здесь соединений была продемонстрирована следующим образом. Во всех случаях испытания проводились на мышах линии BALB 3-4-месячного возраста. Во всех экспериментах использовались нетоксичные дозы исследуемых веществ, которые варьировались от 60 до 400 мг/кг. В случае водорастворимых веществ, водные растворы тестируемых соединений вводились внутрибрюшинно (i.p.), в то время как нерастворимые соединения вводились перорально (р.о.).

Чтобы продемонстрировать влияние исследуемых веществ на температуру тела и потребление кислорода, в экспериментах in vivo для каждой дозы использовалось 5-6 мышей.

Изменения ректальной температуры (абсолютные величины в ^oC) измерялись медицинским электротермометром TREM-1 (табл. 1). Скорость потребления кислорода контролировали измерением концентрации кислорода в закрытом сосуде с помощью оптико-акустического газо-анализатора MN 5130. Данные по потреблению кислорода приведены в процентах относительно исходной концентрации кислорода, взятой за 100% (Табл. 2).

Найдено, что при использовании в нетоксических дозах все соединения понижают ректальную температуру в пределах от 3 до 15^oC в зависимости от структуры вещества, дозы и метода введения. Установлено, что некоторые из тестируемых веществ вызывают резкое падение температуры тела (7-8^oC в течение 30 минут), в то время как другие обнаруживают только умеренный эффект (7-10^oC в течение 3 часов), что иллюстрирует таблица 1.

Соединение 1 растворяли в воде (30 мг/мл) и вводили мышам внутрибрюшинно в дозах от 10 до 365 мг/кг (1/16 LD₁₆-LD₅₀).

Ректальную температуру контролировали в динамике через 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 и 360 минут (табл. 3). Максимальные изменения наблюдались при дозах 140 и 190 мг/кг, отвечающих вычисленным и экспериментальным значениям 1/2 LD₁₆, соответственно. Максимальное падение температуры тела (7-8^oC) при дозе 140 мг/кг наблюдалось через 40-60 минут. То же самое падение температуры при дозе 190 мг/кг достигалось через 15 минут; через 1,5 часа оно достигало 22-25^oC и держалось на этом уровне в течение следующих 5 часов, то есть на 13-17^oC ниже первоначального уровня. Через один день температура тела восстанавливалась до значения 94-96% от первоначальной величины.

Поведение мышей при инъекции соединения 1 в дозе 140 мг/кг следующее:
5 минут - снижение двигательной активности, подавление дыхания; 15-180 минут - акинезия, миорелаксация, отсутствие рефлексов; 180-360 минут - восстановление двигательной активности. Важно, что восстановление температуры тела при нетоксических дозах не сопровождается тремором или конвульсиями.

Влияние соединения 1 на потребление кислорода приведено в таблице 3.

Пример 19
Композиция для изготовления таблеток
2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид - 200 мг
Пшеничный крахмал - 30 мг
Лактоза - 67 мг
Стеарат магния - 3 мг
Часть пшеничного крахмала используют для приготовления гранулированной пасты крахмала, которую вместе с остатком пшеничного крахмала гранулируют, просеивают и смешивают с активным ингредиентом и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки массой 300 мг каждая.

Подобным образом изготавливают таблетки, активным ингредиентом которых являются следующие соединения по изобретению:
2-морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-морфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-тиоморфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-гексаметиленимино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-пиперидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-пирролидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид;
2-гексаметиленимино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид и
2-морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид.

Формула изобретения

1. Сердечно-сосудистое или гипометаболическое средство на основе фармацевтически приемлемых солей 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен одним или несколькими атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкильными группами;
представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагменты.

2. Средство по п.1, в котором 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-амин выбран из следующего ряда:
2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадизин,
2-тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-гексаметиленимино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-пиперидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-пирролидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-гексаметиленимино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин.

3. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен одним или несколькими атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкильными группами;
представляет тиоморфолиновый фрагмент.

4. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен одним или несколькими атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкильными группами;
представляет гексаметилениминовый фрагмент.

5. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен одним или более атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкильными группами;
представляет пиперидиновый или пирролидиновый фрагмент.

6. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминов общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен одним или несколькими атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкильными группами;
представляет морфолиновый фрагмент.

7. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-амины по п.3, выбранных из следующего ряда:
2-тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин.

8. Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6Н-1,3,4-тиадиазин-2-амины по п.6, выбранных из следующего ряда:
2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(3-бромфенил)- 6Н-1,3,4-тиадиазин.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая сердечно-сосудистой или гипометаболической активностью, содержащая эффективное количество активного агента и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель и/или другие вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного агента композиция содержит, по крайней мере, одну из фармацевтически приемлемых солей соединения общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен одним или более атомами хлора, брома, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкильными группами;
представляет морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или гексаметилениминовый фрагмент.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из следующего ряда:
2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-этоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(3-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-метоксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-тиоморфолино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-гексаметиленимино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-пиперидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-пирролидино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-гексаметиленимино-5-(4-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин,
2-морфолино-5-(2-хлорфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 29.12.2003

Извещение опубликовано: 27.12.2004        БИ: 36/2004

---