Производные бензо(g)хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

 

Производные бензо(g)хинолина общей формулы I где X, Y, R₁-R₁₂ имеют указанные в формуле изобретения значения, и их соли. Указанные соединения получают взаимодействием соединения указанной в формуле изобретения формулы (II) с соединением формулы (III). Соединения формулы (II) пригодны в качестве фармацевтических средств. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 6 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным бензо[g] хинолина, их получению и содержащим их фармацевтическим композициям, а также к способу лечения.

В частности, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I где X представляет собой =O или H,H, Y представляет собой -CH₂, -О-, -NH- или -S-, R₁ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, R₂ представляет собой H, бензил, пиримидил, бис(4-фторфенил)метил или группу формулы
где R₅ представляет собой H или (C₁-C₄)алкил, и R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо представляют собой H, OH, NO₂, CF₃, (C₁-C₄)алкил, ацетил, CONR₁₀R₁₁, COOR₁₂ [R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо являются H или (С₁-С₄алкилом], CN или (C₁-C₄)алкилсульфонилом,
R₃ представляет собой H, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкилсульфонил, трифторметилсульфонил или группу формулы

где n равно числу от 1 до 5, и m равно числу от 1 до 3, и
R₄ представляет собой водород или галоген, в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты.

Изобретение включает в себя энантиомеры, а также их смеси, например, эпимерные или рацемические смеси, которые могут быть представлены в зависимости от асимметричных углеродных атомов в положениях 3, 4а и 10а. Предпочтительна конфигурация [3R, 4aR, 10aR].

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор или бром.

Вышеперечисленные алкильные группы предпочтительно представляют собой метил.

В одной группе соединений формулы I X, Y и R₁ такие, как определено выше, R₂ представляет собой H, бензил, пиримидил, бис (4-фторфенил) метил, нафтил или группу формулы (а), как определено выше, или (б') или (в')


где R'₆ и R'₇ независимо представляют собой H, OH, NO₂, CF₃, ацетил, COOR₁₂ [R₁₂ такой, как определено выше] или CN, и R'₈ представляет собой H, NO₂ или CN; R₃ находится в положении 6 и представляет собой H, (C₁-C₄)алкил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил или группу формулы

где n и m такие, как определено выше, и R₄ представляет собой водород, а конфигурация в положениях 4а и 10а представляет собой R-конфигурацию.

В другой группе соединений формулы I X представляет собой =О, Y представляет собой -CH₂-, и R₁, R₂, R₃ и R₄ такие, как определено выше.

В следующем аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы I и их солей, полученных присоединением кислоты, при котором соединение формулы II

где X, Y, R₁, R₃ и R₄ такие, как определено выше, и М представляет собой H или щелочной металл, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R₂ такой, как определено выше, а полученные таким образом соединения формулы I выделяют в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты.

Реакция может быть осуществлена согласно известным методам образования амидов, например, как описано в примере 1. В формуле II М в качестве щелочного металла может представлять собой, например, натрий.

Обработка реакционных смесей, полученных согласно вышеуказанному способу, и очистка полученных соединений могут быть осуществлены известными способами.

Соли, полученные присоединением кислоты, могут быть получены из свободных оснований известным образом и vice versa. Приемлемые соли, полученные присоединением кислоты, согласно настоящему изобретению, включают в себя, например, гидрохлорид.

Исходные соединения формулы II могут быть получены из соответствующих соединений формулы IV

где X, Y, R₁, R₃ и R₄ такие, как определено выше, например, как описано в примере 1.

Соединения формул III и IV известны или могут быть получены аналогично известным способам (Европейский патент 77754).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты, именуемые здесь далее, как агенты по изобретению, проявляют полезные фармакологические свойства при тестировании in vitro с помощью клеточных культур, экспрессирующих SRIF рецептор (фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина), и на животных, и поэтому являются перспективными в качестве фармацевтических средств.

В частности, агенты по изобретению связываются с соматостатиновыми рецепторами. Более конкретно, они являются селективными антагонистами в отношении соматостатиновых sst₁ рецепторов, именовавшихся ранее как SSTR-1 рецепторы (Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88), как определено в исследованиях связывания радиоактивного лиганда и вторичного переносчика (K.Kaupmann et al. , FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59), в которых они проявляют селективное сродство к sst₁ рецепторам со значением рИК₅₀ в интервале от примерно 7,5 до 9,5.

Таким образом, агенты по изобретению полезны для лечения состояния тревоги, депрессии, шизофрении, нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция, для лечения опухолей и заболеваний сосудов и иммунологических заболеваний, что подтвердилось в ряде стандартных тестов, как описано ниже:
В дозах примерно от 0,3 до 3 мг/кг п.о. агенты по изобретению усиливают исследовательское поведение мышей в открытой половине наполовину закрытой платформы, в модели, которая показательна для анксиолитической активности (Psychopharmacology, 1986,89:31-37).

В такой же модели с наполовину закрытой платформой агенты по изобретению в вышеуказанных дозах также усиливают бессонницу у мышей. Поэтому соединения показаны для лечения депрессии, шизофрении и деменции, в частности, болезни Альцгеймера (SDAT).

В тесте с вторжением на мышах [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl.B) 4-7] агенты по изобретению усиливают социальное исследование и снижают защитную амбивалентность у обработанной в указанных дозах примерно от 1 до 10 мг/кг подкожно мыши-вторженца, подтверждая антидепрессивный профиль, подобный карбамазепину и литию, нейролептический профиль, подобный клозапину, и анксиолитический профиль, подобный диазепаму.

Кроме того, в указанных дозах соединения по изобретению снижают агрессивное поведение (атаки, преследование, укусы) в ситуационном тесте с подобранными парами на мышах [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 55: (9) [Sippl. В] 4-7 (1994)]. Поскольку, как отмечалось выше, они дополнительно ослабляют защитное поведение в тесте с вторжением на мышах, соединения по изобретению показывают этофармакологический профиль, который очень похож на соответствующий профиль карбамазепина, хлорида лития и клозапина. Поэтому они показаны для лечения аффективных расстройств, включающих в себя биполярные нарушения, например, маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например, мании, шизофрения, и чрезмерные колебания настроения, при которых желательна поведенческая стабилизация. Кроме того, соединения показаны при состояниях тревоги, распространенной тревоге, а также социальной и агорофобии, а также при тех поведенческих состояниях, которые характеризуются социальным аутизмом, например, негативными симптомами.

Агенты по изобретению также эффективны при лечении различных видов опухолей, в частности, опухолей, несущих sst₁ рецептор, как показано в пролиферативных тестах с различными раковыми клеточными линиями в экспериментах по опухолевому росту у безволосых мышей с гормонозависимыми опухолями [G. Weckbecker et al., Cancer Research 194, 54: 6334-6337]. Поэтому соединения показаны для лечения, например, рака молочной железы, простаты, желудка, поджелудочной железы, мозга и легкого (мелкоклеточный рак легких).

По всем вышеуказанным показаниям соответствующие дозы, естественно, будут варьировать в зависимости от, например, применяемого соединения, хозяина, способа введения и природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако, в общем, успешные результаты на животных получены при суточной дозе от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела животного. У крупных млекопитающих, например, людей, рекомендованная суточная доза лежит в интервале от примерно 5 до примерно 200 мг, предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 мг соединения, вводимого общепринятым способом в разделенных дозах до четырех раз в день или в форме длительного высвобождения.

Агенты по изобретению могут быть введены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли могут быть получены традиционным способом и проявляют активность того же порядка, что и свободные соединения.

Из уровня техники не известны соединения, обладающие селективной sst₁ антагонистической активностью, то есть проявляющие селективное сродство к sst₁ рецепторам в вышеупомянутом тесте на связывание со значениями рИК₅₀ > 7,0. Такие соединения соответственно представляют собой совершенно новую группу соединений.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются селективные антагонисты sst₁ рецепторов для использования в качестве фармацевтических средств, более конкретно - для лечения вышеупомянутых состояний, например, депрессии, тревоги и биполярных нарушений.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая селективный антагонист sst₁ рецепторов, например, агент по изобретению, в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут быть изготовлены традиционным образом. Формы стандартной дозы содержат, например, от примерно 0,25 до примерно 50 мг агента по изобретению.

Селективные антагонисты sst₁ рецепторов, например, агенты по изобретению, могут быть введены любым традиционным путем, например, парентерально, в частности, в форме растворов или суспензий для инъекций, или энтерально, предпочтительно перорально, в частности, в форме таблеток или капсул.

По всем вышеуказанным показаниям предпочтительным соединением является 4-(4-нитрофенил)-пиперазинамид [3R, 4aR, 10aR]-1,2,3,4,4а,5,10,10а- октагидро-6-метокси-1-метилбензо[g]хинолин-3-карбоновой кислоты, который представляет собой соединение из примера 1. Указанное соединение обладает высоким сродством к крысиным sst₁ рецепторам (рИК₅₀=9,1) и рекомбинантным человеческим sst₁ рецепторам (рИК₅₀=7,7) и не обладает значительной активностью в отношении широкого спектра нейротрансмиттерных рецепторов. В дозе 1-10 мг/кг подкожно соединение очевидно снижает агрессивное поведение в вышеупомянутом ситуационном тесте с подобранными парами и изменяет социальный аутизм в вышеописанном тесте с вторжением на мышах. Такие же эффекты наблюдаются и для стандартных анти-маниакальных лекарственных средств лития и карбамазепина в дозах 3-30 мг/кг подкожно, подтверждая сходные терапевтические эффекты у человека. Однако было обнаружено, что литий и карбамазепин являются менее сильными средствами, и известно также, что они обладают значительными побочными эффектами, такими как узкое терапевтическое окно и медленное начало действия.

Предпочтительными показаниями являются депрессия, тревога и аффективные расстройства, включая биполярные расстройства, например, манию.

Согласно вышеизложенному, в настоящем изобретении также предлагается применение селективного антагониста sst₁ рецепторов, то есть агента по изобретению, в качестве фармацевтического средства, например, для лечения депрессии, тревоги и биполярных расстройств.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение селективного антагониста sst₁ рецепторов, то есть агента по изобретению, для изготовления лекарственного средства для лечения любого вышеупомянутого состояния, а именно депрессии, тревоги и аффективных расстройств.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения любого вышеупомянутого состояния, а именно депрессии, тревоги и биполярных расстройств, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при котором на указанный субъект воздействуют терапевтически эффективным количеством селективного антагониста sst₁ рецепторов, а именно агента по изобретению.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Температуры даны в градусах Цельсия и нескорректированы.

Пример 1: 4-(4-нитрофенил)-пиперазинамид [3R, 4aR, 10aR] -1,2,3,44a, 5,10,10a- октагидро-6-метокси-1-метилбензо[g]хинолин-3-карбоновой кислоты
а)Смесь8,681г(30ммоль)[3R,4aR,10aR]-1-метил-3β-метокси-карбонил-6-метокси- 1,2,3,4аα,5,10,10аβ-октагидро-бензо[g]хинолина, 36 мл метанола, 36 мл тетрагидрофурана и 36 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия интенсивно перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После охлаждения до 0^oC реакционную смесь фильтруют, а продукт промывают холодным 2-пропанолом и сушат при 60^oC в высоком вакууме. Полученная таким образом натриевая соль [3R,4аR,10аR]-1-метил-6-метокси- 1,2,3,4aα,5,10,10aβ-октагидро-бензо[g]хинолин-3β-карбоновой кислоты имеет т. пл. > 230^oС (разложение); [α]²_D⁰ = -138,3^o (0,5% в смеси диметилформамид/вода, 50:50).

б) Суспензию 2,973 г (10 ммоль) натриевой соли, полученной на стадии а), в 24 мл 38%-ного пропанфосфонового ангидрида в диметилформамиде (30 ммоль) и 10 мл абсолютного пиридина перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. После добавления 2,07 г (10 ммоль) 1-(4-нитрофенил)-пиперазина перемешивание продолжают в течение 16 часов при комнатной температуре и добавляют 100 мл толуола и 100 мл 2М водного аммиака. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и толуолом, сушат и перекристаллизовывают в толуоле. Полученное указанное в заголовке соединение имеет т.пл. 218-221^oC. [α]²_D⁰ = -128,7^o (0,5% в диметилформамиде).

Соединения формулы I, указанные ниже, получают аналогично примеру 1.

В следующих [3R,4aR,10aR] соединениях X представляет собой О, Y представляет собой CH₂, R₁ представляет собой метил, R₂ и R₃ такие, как указано (OR₃ находится в положении 6), R₄ представляет собой H (см. табл. 1).

В следующих рацематах X представляет собой О, Y представляет собой О, R₁ представляет собой метил, R₂ и R₃ такие, как указано (OR₃ находится в положении 6), R₄ представляет собой H (см. табл. 2).

В следующем [3R,4aR,10aR] соединении X представляет собой О, Y представляет собой CH₂, R₁ представляет собой метил, R₂ и R₃ такие, как указано (OR₃ находится в положении 6), R₄ представляет собой 9-Br (см. табл. 3).

В следующем [3R,4aR,10aR] соединении X представляет собой О, Y представляет собой CH₂, R₁ представляет собой H, R₂ и R₃ такие, как указано (OR₃ находится в положении 6), R⁴ представляет собой H (см. табл. 4).

В следующем рацемате X представляет собой H,H, Y представляет собой S, R₁ представляет собой метил, R₂ и R₃ такие, как указано (OR₃ находится в положении 6), R₄ представляет собой H (см. табл. 5).

В следующем рацемате X представляет собой О, Y представляет собой CH₂, R₁ представляет собой метил, R₂ и R₃ такие, как указано (OR₃ находится в положении 7), R₄ представляет собой H (см. табл. 6).

Me = метил; Et = этил; Pr = пропил; Ph = фенил; Bn = бензил; Ас = ацетил;
*: аморфный, * *: 0,5% в DMF, * * *: 0,25% в DMF (диметилформамид)
(1) = [3RS,4aRS,10aRS] рацемат
(2) = [3SR,4aRS,10aRS] рацемат
Пример 45: 4-(4-нитрофенил)-пиперазинамид [3S, 4aS, 10aS]-1,2,3,4,4а, 5,10,10а-октагидро-6-метокси-1- метилбензо[g]хинолин-3-карбоновой кислоты
Оптический изомер соединения из примера 1 получен аналогично примеру 1. Т.пл. (HCl соль) = 254^oС [α]²_D⁰ (свободное основание) = +135,3^o (0,5% в DMF).

Токсикологические исследования, включая гистопатологию, проводились на крысах и обезьянах. После введения крысам соединений, полученных в представленных примерах, в количестве 3 мг/кг/день не наблюдалось никаких специфических изменений. После введения крысам 10-50 мг/кг/день в некоторых случаях наблюдали фосфолипидоз. Однако в течение максимум двух недель животные выздоравливали. При введении обезьянам соединения, полученного по примеру 1, в количестве до 60 мг/кг/день не наблюдалось никаких патологических изменений.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

где X представляет собой = O или H, H;
Y - представляет собой -CH₂, -O- или -S-;
R₁ представляет собой H или (C_1-4)алкил;
R₂ представляет собой H, бензил, пиримидил, бис(4-фторфенил)метил или группу формулы


где R₅ представляет собой H или (C_1-4)алкил, и R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо представляют собой H, OH, NO₂, CF₃, (C₁ - C₄)алкил, ацетил, CONR₁₀R₁₁, COOR₁₂ [R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо являются H или (C₁ - C₄)алкилом], CN или (C₁ - C₄)алкилсульфонил;
R₃ представляет собой H, (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкилсульфонил, трифторметилсульфонил или группу формулы

где n равно числу от 1 до 5;
R₄ представляет собой H или галоген,
в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты.

2. Соединение формулы I по п.1, где X, Y и R₁, такие, как определено в п.1, R₂ представляет собой H, бензил, пиримидил, бис(4-фторфенил)метил, нафтил или группу формулы (а), как определено в п.1, или формулы (б') или (в')


где R'₆ и R'₇ независимо представляют собой H, OH, NO₂, CF₃, ацетил, COOR₁₂ [R₁₂ такой, как определено в п.1] или CN, и R'₈ представляет собой H, NO₂ или CN,
R₃ находится в положении 6 и представляет собой H, (C_1-4)алкил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил или группу формулы

где n имеет такие значения, как определено в п.1, и
R₄ представляет собой водород, а конфигурация в положениях 4а и 10а представляет собой R-конфигурацию,
в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты.

3. Соединение по п.1, которое является 4-(4-нитрофенил)-пиперазинамидом [3R, 4aR, 10aR] -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-октагидро-6-метокси-1-метил-бензо[g]хинолин-3-карбоновой кислоты, в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты.

4. Соединение по любому из пп.1 - 3 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты, для использования в качестве фармацевтического средства.

5. Соединение по любому из пп.1 - 3 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты, для использования в лечении депрессии, тревоги и биполярных расстройств.

6. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его соли, который включает в себя стадию, на которой соединение формулы II

где X, Y, R₁, R₃ и R₄ такие, как определено в п.1, и М представляет собой H или щелочной металл,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R₂ такой, как определено в п.1,
и выделяют полученное таким образом соединение формулы I в форме свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1 - 4 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты, в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем.

8. Способ лечения депрессии, тревоги и биполярных расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при котором на указанный субъект воздействуют терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1 - 4 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.

Приоритет по пунктам:
05.07.1996 по пп.1, 3 - 7;
07.07.1995 по п.2;
26.02.1996 по п.8.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4