Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли

 

Описываются новые производные N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы I, где A и D, одинаковые или различные, - водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группа формулы -OR⁴, где R⁴ - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO₂-R⁵, где R⁵ - прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группа формулы -NH-SO₂R⁶, где R⁶ - фенил, L - атом кислорода или серы; R¹ и R², одинаковые или различные, - водород, циклоалкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил или R¹ и R² вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членный насыщенный гетероцикл; R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро трифторметил и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли. Соединения обладают биологической активностью, в частности ингибируют липоксигеназу. Они могут представлять собой активное вещество средств для лечения острых и хронических воспалительных процессов. 3 з.п.ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к новым производным бензофуранила, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным N-(3-бензофуранил)мочевины, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их солям.

Известны производные бензофуранила, обладающие биологической активностью, в частности ингибирующим липоксигеназу действием (см. заявку EP N 0 146 243 A1, A 61 K 31/38, C 07 D 307/85, 407/12, 405/12, 26.06.1985 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала производных бензофуранила, обладающих биологической активностью, в частности ингибирующих образование кислородных радикалов.

Поставленная задача решается производными N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) где A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формулы -OR⁴, где R⁴ означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO₂-R⁵, где R⁵ означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группу формулы - NH-SO₂R⁶, где R⁶ означает фенил, L - атом кислорода или серы, R¹ и R² одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил, или R¹ и R² вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членный насыщенный гетероцикл, R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, фенил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода, смесью их изомерами или отдельными изомерами и их солями.

В первую группу предпочтительных производных N-(3- бензофуранил)мочевины общей формулы (I) входят соединения, у которых A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR⁴, где R⁴ означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO₂-R⁵, где R⁵ означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, или группу -NH-SO₂R⁶, где R⁶ означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R¹ и R² одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, или бензоил,
или
R¹ и R² вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо,
R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, фенил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 6 атомами углерода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

Во вторую группу предпочтительных производных N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) входят соединения, у которых
A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR⁴, где R⁴ означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части и группу формулы SO₂R⁵, где R⁵ означает метил, или группу формулы -NH-SO₂-R⁶, где R⁶ означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R¹ и R² одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 5 атомами углерода, или бензоил
или
R¹ и R² вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо,
R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямые или разветвленные алкил, алкокси, каждый с 1 - 5 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

В частности предпочитаются производное N-(3-бензофуранил)мочевины формулы (I) по п. 1, представляющее собой 2-(2,4-дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфокислоты, смесь ее изомеров или отдельные изомеры и ее соли.

В рамках данного изобретения предпочитаются физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемыми солями производных N-(3-бензофуранил)мочевины могут быть соли металла или аммониевые соли предлагаемых соединений, которые содержат свободную карбоксильную группу. В качестве таких солей, в частности, предпочитаются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальцевые соли, а также аммониевые соли, производимые от аммиака или органических аминов, таких, как, например, этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин и этилендиамин.

Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли предлагаемых соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочитаются соли с неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, и соли с органическими карбоновыми кислотами и сульфокислотами, такими, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, этансульфокислота, толуолсульфокислота и нафталендисульфокислота.

Как уже указывалось выше, предлагаемые соединения могут иметься в стереоизомерных формах, которые представляют собой энантиомеры или же диастереомеры. Изобретение относится как к антиподам, так и к рацемическим формам, а также к смесям диастереомеров. Рацемические формы так же, как и диастереомеры, можно известным методом разделять на чистые стереоизомеры.

Соединения общей формулы (I) можно получать любым известным способом. Так, например, соединения общей формулы (II)

где A, D и R³ имеют вышеуказанные значения, a R⁷ означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, защитный радикал для аминогруппы или группа формулы -CO-R⁸, где R⁸ означает гидроксил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, пиридил, пирролидинил или прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом, карбоксилом или прямым или разветвленным алкоксикарбонилом с 1 - 6 атомами углерода, или фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, карбоксилом или прямым или разветвленным алкоксилом или алкоксикарбонилом, каждый с 1 - 6 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (III)
R¹-N=C=L, (III)
где L и R¹ имеют вышеуказанные значения, в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии основания и/или в присутствии вспомогательного вещества,
в случае, если R¹/R² = H, и L = О,
соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (IlIa)
E-SO₂-N-C-O, (IIIa)
где E - галоид, предпочтительно хлор,
в случае, если R¹/R² = H, и L = S,
соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония,
а в случае, если R⁷, R¹ и/или R² ≠ H, аминогруппы могут производиться общепринятыми методами.

В качестве примеров защитного остатка для аминогруппы можно назвать, например, бензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, циклогексоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, адамантилкарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил, метилоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4- бромбензоил, 4-нитробензоил, фтальимидо, изовалероил или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил или 4-нитрофенил.

Вышеуказанный способ поясняется следующей реакционной схемой:


Подходящими растворителями являются общепринятые органические растворители, которые не меняются в условиях реакции. Предпочтительно используют простые эфиры, такие, как, например, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид или спирты, такие, как метанол, этанил, пропанол, или галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, трихлорметан или тетрахлорметан. Предпочитается дихлорметан.

Подходящими основаниями в общем являются неорганические или органические основания. Предпочтительно используют гидроокиси щелочных металлов, такие, как, например, гидроокись натрия, бикарбонат натрия и гидроокись калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, такие, как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, такие, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, такие, как, например, карбонат кальция, или амины щелочных металлов или органические амины (триалкил(C₁-C₆)амины), такие, как триэтиламины, или гетероциклы, такие, как 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или амиды, такие, как амид натрия, бутиламид лития или же бутиллития, пиридин или метилпиперидин. Также возможно использовать в качестве основания щелочные металлы, такие, как натрий или его гидриды, такие, как гидрид натрия. Предпочитаются использовать в качестве основания карбонат калия, триэтиламин, бикарбонат натрия и гидроокись натрия.

Вышеуказанную реакцию в общем осуществляют при температурах от -30^oC до +100^oC, предпочтительно при -10^oC до +50^oC, и атмосферном давлении. Но реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении, например, в пределах от 0,5-5 бар.

Основание применяют в количестве 1 - 10 моль, предпочтительно 1,0 - 4 моль, на моль соединений общей формулы (III) или (IlIa).

Соединения общей формулы (II) являются новыми, их получают путем взаимодействия соединений общей формулы (IV)

где A и D имеют вышеуказанные значения,
соединениями общей формулы (V)
R³CO-CH₂-T, (V)
где R³ имеет вышеуказанные значение,
T - типичная удаляемая группа, такая, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром,
в среде одного из вышеуказанных растворителей и в присутствии одного из вышеуказанных оснований, предпочтительно в среде диметилформамида в присутствии триэтиламина, и получаемые при этом соединения общей формулы (VI)

где A, D и R³ имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с этилатом натрия в среде этанола.

Вышеуказанную реакцию в общем осуществляют при 10 - 150^oC, предпочтительно при 30 - 80^oC, и атмосферном давлении. Но реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении, например в пределах от 0,5-5 бар.

Соединения общих формул (III), (IlIa), (IV), (V) и (VI) известны, в некоторых случаях являются новыми и могут получаться общепринятыми методами.

Соединения вышеприведенной общей формулы (I) ингибируют как образование кислородных радикалов, так и производство α-фактора некроза опухоли (далее: ФНО-α), и повышают выделение интерлейкина 10 (далее: IL-10). Они содействуют увеличению концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, что, вероятно, обусловлено ингибированием активности фосфодиэстеразы фагоцитов.

Предлагаемые соединения, в частности, ингибируют образование перекислов полиморфоядерными лейкоцитами. Кроме того, они ингибируют выделение ФНО-α и содействуют образование IL-10 в человеческих моноцитах в ответ на ряд стимулов, в том числе бактериальными липополисакцаридами, опсонизированным комплементом зимозаном (ZymC3b) и интерлейкином IL-1β.
Вышеописанные действия вероятно обусловлены увеличением концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, которое достигается благодаря ингибированию фосфодиэстеразы типа IV, ответственной за его деградацию.

Поэтому предлагаемые соединения можно использовать в лекарственных препаратах, применяемых для лечения острых и хронических воспалительных процессов.

Предлагаемые соединения являются пригодными для лечения и профилактики острых и хронических воспалений и аутоиммунных болезней, например эмфиземы, альвеолита, шокового состояния легких, всех видов астмы, хронического обструктивного заболевания легких, распираторного дистресс-синдрома у взрослых, бронхита, артериосклероза, артроза, воспалений желудочно-кишечной системы, ревматоидного артрита, миокардита, сепсиса и септического шока, артрита, ревматоидного спондилита и остеоартрита, грам-отрицательного сепсиса, синдрома шока от отравления, острого респираторного дистресс-синдрома, атрофии кости, повреждений от повторной перфузии, реакции, "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата в результате малярии, миальгии, заболевания ретровирусом HIV, спида, кахексии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, пиреза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, сахарного диабета типа I, псориаза, болезни Бечета, анафилактического нефрита пурпура, хронического гломерулонефрита, воспалительной болезни кишки, лейкемии.

Кроме того, предлагаемые соединения пригодны для уменьшения повреждения ткани в результате инфаркта после реоксигенации. В данном случае в целях торможения оксидазы ксантина целесообразна одновременная дача аллопуринола. Целесообразна также комбинированная терапия с пероксидной дисмутазой, т.е. дисмутазой перекисных радикалов.

Нижеследующие опыты подтверждают биологическую активность предлагаемых соединений.

1. Подготовка человеческих полиморфно-ядерных нейтрофилов
У здоровых людей брали кровь и нейтрофилы выделяли путем осаждения с применением декстрана и повторного суспендирования в буферной среде.

2. Ингибирование образования перекидных анионных радикалов, вызванного трикуклеотидом формилметиноина, лейцина и фениланилина
2,5 · 10⁵ мл^-1 нейтрофилов смешивали с 1,2 мг/мл цитохрома C в углублениях микротитровой чашки. Предлагаемые соединения добавляли в виде смеси с диметилсульфоксидом. Концентрация предлагаемых соединений во всех углублениях составляла 2,5 нмоль до 10 мкмоль, а концентрация диметилсульфоксида 0,1 объем.%. После добавления 5 мкг · мл^-1 цитохалазина B чашку инкубировали при 37^oC в течение 5 мин. Затем нейтрофилы стимулировали путем добавления 4 · 10^-8 моль тринуклеида формилметионина, лейцина и фениланалина и образование перекислов определяли как ингибируемое пероксидной дисмутазой уменьшение цитохрома С путем измерения оптической плотности при 550 нм с применением спектрофотометра типа "Thermomax microtite plate spectropho-tometer". Полученные в результате опыта данные рассчитывали по кинетической расчетной программе "Softmax". Контрольные углубления содержали 200 единиц пероксидной дисмутазы. Ингибирование образования перекислов определяли по следующему уравнению:

где R_x - образование перекисных радикалов в углублениях, содержащих предлагаемые соединения,
R_o - образование перекисных радикалов в контрольных углублениях, содержащих только диметилсульфоксид,
R_b - образование перекисных радикалов в контрольных углублениях, содержащих только пероксидную дисмутазу.

Концентрация ингибирования КИ₅₀ соединений примеров 1 - 47 составляет 0,07 - 10,0 мкмоль.

3. Определение концентрации циклического аденозинмонофосфата в полиморфно-ядерных нейтрофилах.

Предлагаемые соединения инкубировали вместе с 3,7·10⁶ полиморфно-ядерных нейтрофилов при 37^oC в течение 5 мин до добавления 4·10⁸ моль тринуклеотида формилметионина, лейцина и фениланалина. Через 6 мин белок осаждали путем добавления 1%-ной по объему концентрированной соляной кислоты в 96%-ном по объему этаноле, содержащем 0,1 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты. После центрифугирования этанольные экстракты упаривали досуха в атмосфере азота и повторно суспендровали в буфере 50 ммоль трис/HCl с pH 7,4, содержащем 4 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты. Концентрацию циклического аденозинмонофосфата в экстрактах определяли методом фирмы Amersham International plc. Концентрации циклического аденозинмонофосфата определяли в процентах контрольного опыта.

Соединения примеров 1 - 47 в концентрациях 1 мкмоль повышают уровень циклического аденазинмонофосфата на величину до 400% контрольных значений.

4. Определение ингибирования фосфодиэстеразы в полиморфно-ядерных нейтрофилах.

Использовали фракцию частиц человеческих полиморфно-ядерных нейтрофилов, главным образом, по описанному Соунессом и Скоттом методу (Biochem. J. 291, 389-395, 1993). Как описано авторами, для экспрессии дискретного стереоспецифического сайта на фосфодиэстеразе фракции обрабатывали смесью ванадата натрия и глютатиона. При этом концентрация ингибирования КИ₅₀ соединений примеров 1 - 47 составляла 0,001 - 10,0 мкмоль.

5. Определение ингибирования фосфодиэстеразы в человеческих тромбоцитах.

Анализ в основном проводился методом по Шмидту и др. (Biochem. Pharmacol. 42, стр. 153-162, 1991), за исключением того, что гомогенат обрабатывали смесью ванадата натрия и глютатиона. При этом концентрация ингибирования КИ₅₀ соединений примеров 1 - 47 свыше 100 мкмоль.

6. Определение связывания с сайтом связывания ролипрама в мозговых мембранах крыс.

Анализ проводился в основном по методу Шнейдера и др. (Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115, 1986). При этом концентрация ингибирования КИ₅₀ соединений примеров 1 - 47 составляла 0,01 - 10 мкмоль.

7. Выделение ФНО-α, индуцируемое эндотоксином
У нормальных доноров брали кровь. Моноциты выделяли из периферической крови путем центрифугирования в градиенте плотности с последующим центробежным отмучиванием.

1х10⁶ мл¹ моноцитов возбуждали 2 мкг мл^-1 липополисахаридов и инкубировали в присутствии предлагаемых соединений, взятых в различных концентрациях (10^-4-10 мк/г мл^-1). Соединения растворяли в 2%-ном по объему среды диметилсульфоксиде. Клетки инкубировали в содержащей глутамин и эмбриональную телячью сыворотку среде RPMI-1640 в влажной атмосфере при 37^oC в присутствии 5 % двуокиси углерода. По истечении 18 - 24 ч α-фактор некроза некрозной опухоли определяли в супернатантах специфическим иммуноферментным твердофазным анализом. Контрольными пробами служили нестимулированные и стимулированные моноциты без добавки предлагаемых соединений. При этом установлено, что соединения примеров 2, 13 и 16 обеспечивают ингибирование вызываемого бактериальными липополисахаридами действия ФНО-α) в человеческих моноцитах (концентрация ингибирования КИ₅₀:10^-3-1 мкг мл^-1).

8. Индуцированная эндотоксином летальность вследствие шока у мышей.

Мышей рода B6D2F1 (n=10) сенсибилизировали 600 мг/кг галактозамина, и шок и летальность вызывали 0.01 мкг/мышь липополисахаридов. Предлагаемые соединения давали внутривенно на час до применения липополисахаридов. Опытными животными служили мыши, получившие только липополисахариды. Мыши умирали 8 - 24 ч после дачи липополисахаридов. Соединения примеров 2, 13 и 16 в дозах 3 - 30 мг/кг снижали вызываемую эндотоксином смертность приблизительно на 70 до 100%.

Вызываемая летальность дачей галактозамина липополисахаридов уменьшена.

9. Возбуждение человеческих моноцитов и определение уровня цитокина.

Человеческие моноциты (2·10⁵ в 1 мл) стимулировали 100 нг/мл липополисахаридов, 0.8 мг/мл зимозана zymC3b или 10 нг/мл IL-1β) в присутствии предлагаемых соединений. Целевая концентрация диметилсульфоксида составила 0.1 объем. %. Клетки инкубировали в течение ночи при 37^oC во влажной атмосфере, содержавшей 5% CO₂. Супернатанты удаляли и сохраняли при -70^oC. Концентрацию ФНО-α определяли с помощью иммуноферментного твердофазного анализа при использовании моноклональных антител A6 против ФНО-α (продукт американской фирмы Майльс) как первичные антитела. Вторичными антителами служили поликлональные антитела IP300 против ФНО-α (продукт немецкой фирмы Гензим), а антителом для осуществления детекции служил поликлональный конъюгат антикроликового иммуноглобулина Г и щелочной фосфатазы (продукт немецкой фирмы Зигма). IL-10 определяли с помощью иммуноферментного твердофазного анализа. Соединение примера 2 в дозе 1 - 2 мкмоль обеспечивает 50%-ное ингибирование вызываемого липополисахаридами и IL-1β образования ФНО-α в то время, как вызываемое зимозаном zymC3b образование ФНО-α ингибировалось этим соединением приблизительно на 50% при его концентрации 10 мкмоль. Кроме того, соединение примера 2 обеспечивает выделение IL-10 без стимулирования самообразования IL-10. При концентрации 10 мкмоль имеется приблизительно 3-4-кратное повышение образования IL-10.

Новые активные вещества можно известным образом переводить в известные препараты, например в таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом терапевтически активное соединение должно иметься в концентрации 0,5 - 90% от веса общей смеси, то есть в количестве, достаточном для достижения нижеуказанной дозировки.

Препараты получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости, с использованием эмульгаторов или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя в качестве вспомогательных растворителей можно, в случае необходимости, также применять органические растворители. Дачу осуществляют обычным образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезъязычно или внутривенно.

В случае парентеральной дачи растворы активного соединения можно применять, используя пригодные жидкие носители.

Для достижения желаемых результатов в общем выгодно в случае внутривенной дачи применять активные вещества в общем количестве примерно 0,001 - 10 мг/кг, предпочтительно примерно 0,01 - 5 мг/кг веса тела, а в случае оральной дачи - в общем количестве примерно 0,01 - 25 мг, предпочтительно 0,1 - 10 мг/кг веса тела.

Однако, в случае необходимости, может быть целесообразным отклоняться от указанных количеств, а именно в зависимости от вида и веса пациента, от способа дачи, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного препарата, вида препарата и дачи и момента и промежутков дачи лекарственного средства. В случае дачи больших количеств может быть целесообразным распределение ежедневной общей дозы активного вещества на несколько отдельных доз.

Нижеследующие примеры поясняют получение соединений вышеприведенной общей фомулы (I). В этих примерах употребляются следующие элюенты:
1 смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1
II смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1
III смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:2
IV этилацетат
V смесь дихлорметана и метанола в соотношении 5:1
VI дихлорметан
VII смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:1
Исходные соединения
Пример I
2-Гидрокси-4-метоксибензонитрил

55 г (0,36 моль) 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида, 30 г (0,634 моль) хлористо-водородной соли гидроксиламина и 34 г (0,5 моль) муравьинокислого натрия в течение 85 мин нагревают с обратным холодильником в 200 мл (98-100%) муравьиной кислоты. Затем при перемешивании в течение 3 мин раствор кратко охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. После этого сушат в вакууме и получают 45 г (0,3 моль) целевого соединения кирпично-красного цвета.

Выход: 84 %, т. п. 169-171^oC, значение R_f 0,43 (сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

Пример II
(3-амино-6-метокси-бензофуран-2-ил)-(3-нитро-фенил)-метанон

5 г (33,5 ммоль) 2-гидрокси-4-метокси-бензонитрила и 8,2 г (33,5 моль) ω-бромо-3-нитроацетофенона растворяют в 30 мл диметилформамида. К раствору добавляют 4,6 мл триэтиламина. Смесь в течение 90 мин нагревают до 75^oC, после чего ее охлаждают водой и три раза экстрагируют дихлорметаном. Раствор отгоняют в вакууме и остаток сушат в течение ночи. Сырой продукт в течение 90 мин нагревают с обратным холодильником в смеси из 150 мг натрия и 50 мл этанола. После охлаждения до комнатной температуры раствор отгоняют, остаток растворяют в воде и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии (силикагель 60).

Выход: 9,6 г (92 %)
Значение R_f: 0,18 (III)
Точка плавления: 214^oC.

Аналогично примеру 1 получаются соединения, сведенные в таблицах I - V.

Целевые соединения
Пример 1
N-(3-(6-метокси-2-(4'-метилбензоил)бензофуранил)мочевина

1 г (3,55 ммоль) соединения примера II растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0^oC. К раствору в течение 30 мин прибавляют каплями 0,55 г (3,99 ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 10 мл дихлорметана, после чего реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение дальнейших 4 ч. Добавляют 20 мл воды и перемешивают в течение ночи. Дихлорметан удаляют в вакууме, и остаток подают в этилацетат, промывают солевым раствором, продукт отделяют и сушат над сульфатом магния. В результате упаривания получают твердое вещество, которое растирают в порошок с применением пентана. Получают 1 г (3,1 ммоль, 87%) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета.

Точка плавления: 258 - 260^oC
Значение R_f: 0,82 (смесь метанола и хлористого метилена в соотношении 1: 1)
Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблице 1.

Пример 21
N-бензоил-N'-(3-(2-(2',4'-дихлорбензоил)-6- метоксибензофуранил)тиомочевина

1,35 г (4 ммоль) соединения примера IV и 720 мг (4,4 ммоль) бензоилизотиацианата в 20 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, затем реакционную смесь охлаждают и при перемешивании вливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме, осуществляемой в эксикаторе, получают 1,6 г (3,3 ммоль) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета, выход 84%.

Точка плавления: 100 - 102^oC
Значение R_f: 0,67 (элюент N IV).

Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблицах 2 - 6.

Формула изобретения

1. Производные N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I)

где A и D, одинаковые или различные, водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группа формулы -OR⁴, где R⁴ - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO₂-R⁵, где R⁵ - прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группа формулы -NH-SO₂-R⁶, где R⁶ - фенил;
L -атом кислорода или серы;
R¹ и R², одинаковые или различные, - водород, циклоалкил с 1- 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензол или R¹ и R² вместе с атомом азота образуют 5 - 7 - членный насыщенный гетероцикл;
R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

2. Производные N-(3-бензофуранил)мочевины формулы (I) по п.1, где A и D, одинаковые или различные, - водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группа формулы -OR⁴, где R⁴ - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO₂-R⁵, где R⁵ - прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, или группа -NH-SO₂-R⁶, где R⁶ - фенил; L - атом кислорода или серы; R¹ и R², одинаковые или различные, - водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, или бензол или R¹ и R² вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо; R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 6 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

3. Производные N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) по п.1, где A и D, одинаковые или различные, - водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группа формулы -OR⁴, где R⁴ - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части и группа формулы SO₂R⁵, где R⁵ - метил, или группа формулы -NH-SO₂-R⁶, где R⁶ - фенил; L - атом кислорода или серы; R¹ и R², одинаковые или различные, - водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 5 атомами углерода, или бензоил или R¹ и R² вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо; R³ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямые или разветвленные алкил, алкокси, каждый с 1- 5 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

4. Производное N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) по п.1, представляющее собой (2-(2,4-дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфокислоты, смесь ее изомеров или отдельные изомеры и ее соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25