Стабильная лиофилизированная фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лиофилизированной фармацевтической композиции. Изобретение заключается в том, что лиофилизированная фармацевтически приемлемая композиция, образованная аморфной фазой и кристаллической фазой и включает по крайней мере одно непротеиновое действующее начало, при этом она содержит маннит и аланин в соотношении R от 0,1 до 1, где R представляет собой соотношение массы маннита к массе аланина. Изобретение обеспечивает синергический эффект, достигаемый в результате сосуществования аморфной фазы с кристаллической, что приводит к повышению стабильности композиции. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 12 табл.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, находящейся в форме лиофилизата и содержащей по крайней мере одно действующее начало непротеиновой природы. Более конкретно, изобретение относится к такой стабильной при температурах в диапазоне 25 - 40^oC композиции, которая может быть восстановлена в жидкой форме путем добавления растворителя для ее введения парентерально или перорально, либо может быть прямо введена перорально человеку или животному.

Содержащееся в композиции согласно изобретению действующее начало может быть одним или еще может быть ассоциировано с другим действующим началом протеиновой или непротеиновой природы.

Известно, что лиофилизация может оказывать значительное воздействие на деструкцию фармацевтических действующих начал в композиции, так же как сильное влияние на их стабильность в лиофилизированной форме. Различными переменными величинами, которые сказываются на этих параметрах, являются, главным образом, значение pH, количество имеющихся солей, тип и количество эксципиентов в композиции, выбранный тип криозащиты, так же как выбранные температуры, давление и времена операций замораживания, сублимации и высушивания. Эти различные переменные величины влияют на физическое состояние полученного лиофилизата, а именно: аморфное стеклообразное состояние, аморфное рыхлое состояние, кристаллическое состояние или комбинация этих состояний.

Для консервации лиофилизатов часто прибегают к использованию аминокислот, предпочтительно глицина, и полиолов, предпочтительно маннита, однако в литературе, имеющейся в большом количестве на этот предмет, нет никакого указания на решение общей проблемы получения стабильной фармацевтической композиции, при котором учитывают различные параметры, играющие роль в операциях приготовления и лиофилизации композиции, содержащей непротеиновое действующее начало в ассоциации с аминокислотой и полиолом.

Более конкретно, в литературе указывается, что присутствие аминокислоты, полиола, как, например, маннит, в кристаллической или аморфной фазе может иметь, наряду с некоторыми преимуществами, нежелательные последствия, которые выражаются, в случае лиофилизатов, содержащих особенно чувствительные действующие начала, в относительно коротких сроках использования и/или необходимости температур хранения этих лиофилизатов ниже 8^oC. Однако особенно предпочтительной, в особенности для амбулаторного лечения, является возможность получать композицию, стабильную при комнатной температуре вплоть до ее восстановления и таким образом избегать ее хранения в холодильнике до и в процессе лечения.

Роль полиола и аминокислоты была исследована по отдельности в случае человеческого соматотропного гормона (hGH), но их синергический эффект еще плохо изучен [Pikal M.J., Dellermann К.М, Roy M.L., Riggin M.N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, Pharm. Research., 8, N 4, 427-436 (1991)].

Преимущества и недостатки, связанные с присутствием аминокислот и маннита в кристаллической или аморфной фазе, перечисляются ниже.

Преимущества, связанные с присутствием аминокислот.

Показано, что присутствие глицина в лиофилизате вызывает кристаллизацию находящихся в растворе молекул во время стадии замораживания процесса лиофилизации [Korey D.J., Schwartz J.B., Effects of excipiens on the cristallization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 43, 2, 80-83 (1989)]. Эта кристаллизация действующего начала позволяет улучшать его стабильность.

Аланин в кристаллической форме обладает тем преимуществом, что препятствует ухудшению лиофилизата в процессе сублимации и высушивания и позволяет получать лиофилизат с более значительной удельной поверхностью и, следовательно, позволяет осуществлять более быстрое высушивание [Pikal M.J., Freeze-drying of proteins, Biopharm., 26-30 October 1990].

Недостатки, связанные с присутствием аминокислот.

Добавление аминокислоты к сахару или полиолу в лиофилизируемом растворе обычно имеет следствием снижение температуры стеклования сахара [Booy M.P.W. M. , Ruiter R. A. , Meere A.L.J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry, Pharm. Research., 9, 109-114 (1992)]. Однако понижение температуры стеклования обычно является синонимом худшей стабильности лиофилизата [Franks F. , Freeze-drying; from empiricism to predictfbility, Cryoletters, 11, 93-110 (1990)].

Преимущества, связанные с присутствием маннита.

Присутствие маннита в составе лиофилизата обычно обосновано в качестве балласта лиофилизации, то есть он позволяет одновременно поддерживать твердую и жесткую структуру объема лиофилизата, соответствующего объему лиофилизируемого раствора, однако его присутствие также позволяет регулировать изотоничность восстанавливаемого раствора для инъекции. Когда маннит является преобладающим эксципиентом в составе лиофилизата, он чаще всего находится в кристаллической форме [Hora M.S., Rana R.K., Smith E.W., Liophilized formulations recombinant tumor necrosis factor, Pharm. Res., 9 (1), 33-36 (1992)] .

Недостатки, связанные с присутствием маннита.

Из литературы известно, что степень гидролиза метилпреднизолонсукцината натрия в лиофилизированной форме является более значительной в присутствии маннита, чем в присутствии лактозы, и эта степень гидролиза увеличивается с количеством маннита, находящегося в лиофилизате. Это объясняется тем фактом, что кристаллизация маннита в процессе лиофилизации изменяет распределение воды в матрице лиофилизата. Повышение количества воды, присутствующей в образующемся микроокружении действующего начала, благоприятствует гидролизу действующего начала и уменьшает его стабильность [Herman B.D., Sinclair B.D. , Milton N., Nail S.L., The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze-dried methylprednisolone sodium succinate, Pharma. Res., 11 (10), 1467-1473 (1994)].

Преимущества, связанные с присутствием кристаллической фазы.

Присутствие закристаллизовавшегося растворенного вещества в замороженном растворе является способом стабилизации протеинов во время высушивания [Carpenter J.F., Crowe J.H., Modes of stabilization of a protein by organic solutes during dessiccation, Cryobiology, 25, 459-470 (1988)]. Кроме того, кристаллизация в процессе замораживания эксципиентов, в большинстве своем присутствующих в лиофилизируемом растворе, делает более эффективными вторичные операции сублимации и высушивания, увеличивая удельную поверхность обмена между сублимируемым твердым веществом и атмосферой камеры лиофилизатора. Это увеличение удельной поверхности кристаллических форм по отношению к аморфным формам облегчает теплообмены во время лиофилизации. Следствием этой увеличившейся эффективности лиофилизации является получение лиофилизированных форм, содержание в которых остаточной воды менее высокое, что означает повышенную стабильность лиофилизата при более высоких температурах [Korey D. J. , Schwartz J.B., Effects of excipients on the cristallization of pharmaceutical compounds during lyophylization, J. Parenteral Sci. Tech., 13 (2), 80-83 (1989)].

Недостатки, связанные с присутствием кристаллической фазы.

Обычно закристаллизованные вещества имеют меньшие скорости растворения, чем аморфные вещества. В самом деле, требуется больше энергии для отрыва молекулы от упорядоченной кристаллической решетки, чем для отрыва от неупорядоченного объединения в аморфном состоянии. Иногда скорость растворения становится недостаточной для осуществления достаточно быстрой абсорбции этих веществ, что может вызывать уменьшение их активности, особенно в случае менее стабильных в растворе молекул. Таким же образом имеющаяся в идеальном случае полная регулярность кристаллов, гетерогенность кристаллической фазы и полиморфизм, получаемые для одного и того же вещества и между ассоциированными веществами, вызывают различные скорости растворения для одного и того же вещества и между каждым из веществ, что может приводить к невоспроизводимым терапевтическим эффектам [Galenica 2, Biopharmacie, 2-е издание, 1982 г. Технология и документация].

Кроме того, показано, что потеря активности лиофилизированного протеина прямо связана со степенью кристалличности криозащитной молекулы [Izutsu K.L. , Yoshioka S., Terao Т., Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization, Pharm. Research. , 10, N 8, 1232-1237 (1993); Izutzu K.I., Yoshioka S., Kojima S., Increased stabilizing of amphiphilic excipients on freeze drying of lactate deshydrogenase (LDH) by dispersion into sugar matrixes, Pharm. Res., 12 (6), 838-843 (1995)]. При получении лекарственных средств, содержащих протеины, нужно избегать кристаллизации эксципиентов согласно [Hermansky M., Pesak M., Lyophilization of drugs. VI Amorphous and Cristalline forms Cesk. Farm., 42 (2), 95-98 (1993)] .

Преимущества, связанные с присутствием аморфной фазы.

В том же самом порядке представления, аморфная форма растворяется быстрее, чем кристаллическая форма, и не обладает недостатками, связанными с гетерогенностью и полиморфизмом кристаллических веществ.

С другой стороны, наличие добавок в аморфном состоянии стабилизирует активность некоторых ферментов пропорционально концентрации добавки, согласно Izutsu K.L., Yoshioka S., Terao T., Decreased protein-stabilising effects of cryoprotectants due to crystallization, Pharm. Research., 10, N 8, 1232-1237 (1993).

Криозащитный эффект эксципиентов приписывают аморфному состоянию глицина в полученном лиофилизате [Pikal M.J., Dellermann K.M., Roy M.L., Riggin M.N. , The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone, Pharm. Research., 8, N 4, 427-436 (1991)].

Недостатки, связанные с присутствием аморфной фазы.

В присутствии одной твердой аморфной фазы лиофилизат оседает при температурах выше температур стеклования в процессе замораживания. В более рыхлой аморфной фазе химические реакции разложения имеют намного более быструю кинетику, чем в кристаллической фазе [Ashizawa K., Uchikawa K., Hattori T., Ishibashi Y. , Miyake Y., Sato T, Solid state stability and preformulation study of a new parenteral cephalosporin antibiotics (E1040), Yakugaku Zasshi, 110(3), 191-201 (1990)].

Кроме того, гораздо большая скорость растворения аморфных веществ иногда сопровождается большей нестабильностью, превращением формы, при котором обычно аморфное состояние становится кристаллическим (Galenica 2, Biopharmacie, второе издание, 1982, Технология и документация).

В заключение следует сказать, что в научной литературе, относящейся к воздействию эксципиентов на стабилизацию фармацевтических действующих начал, приводятся противоречивые сведения об их свойствах, и в ней отсутствуют некоторые данные по поводу зависимостей между структурой лиофилизата и его стабильностью. Точно так же не описывается роль полиолов и аминокислот, используемых индивидуально или в ассоциации, в зависимости от совокупности обобщаемых свойств, однако она обнаружена с противоречивыми результатами в зависимости от исследуемых действующих начал и количеств используемых эксципиентов.

В настоящее время найдено, что существует синергический эффект между маннитом и аланином в отношении стабилизации лиофилизированных фармацевтических действующих начал. В особенности показано, что этот синергический эффект существует только в узкой области относительных концентраций каждого из этих двух эксципиентов.

Согласно настоящему изобретению, в особенности обнаружен неожиданный синергический эффект, достигаемый в результате сосуществования аморфной фазы с кристаллической фазой, следствием которого является стабилизация лиофилизированного фармацевтического действующего начала. В настоящем изобретении, следовательно, описывается достижение этого эффекта для особых соотношений маннит/аланин.

Таким образом, настоящее изобретение относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, образованной аморфной фазой и кристаллической фазой, которая включает эффективное количество по крайней мере одного непротеинового фармацевтического действующего начала, маннит и аланин, причем эти последние эксципиенты находятся в массовом соотношении R от 0,1 до 1, где R представляет собой соотношение между массой маннита и массой аланина.

Действующее начало, включенное в вышеуказанную композицию, остается стабильным при температурах, которые могут достигать 25-40^oC, в лиофилизированной форме. В желательном случае, растворение полученного лиофилизата является быстрым и полным. Внешний вид лиофилизата не ухудшается, и содержание в нем воды совместимо с сохранением стабильности действующего начала.

Обнаружено, что для соотношения R в диапазоне от 0,1 до 1: - лиофилизат образован аморфной фазой и кристаллической фазой; - аморфная фаза в большинстве своем образована маннитом и действующим началом; - кристаллическая фаза в большинстве своем образована аланином.

Хотя изобретение не ограничивается особой теорией, учитывающей стабилизацию, которая достигается за счет ассоциации одного или нескольких непептидных действующих начал, маннита и аланина в указанных соотношениях, можно высказать следующую гипотезу: аморфная фаза, выявляемая с помощью термического дифференциального анализа, криозащищает фармацевтическое действующее начало во время замораживания, причем само действующее начало диспергировано в этой аморфной форме, а кристаллическая фаза, выявляемая путем дифрактометрии рентгеновских лучей, фиксирует структуру лиофилизата и позволяет избегать ее разрушения.

Согласно другому из этих аспектов, предметом настоящего изобретения является получение стабильных лиофилизатов, содержащих фармацевтическое действующее начало, криозащищенное твердой аморфной фазой, которая полностью или частично образована маннитом, причем эта аморфная фаза в лиофилизате, полученном после сублимации и высушивания замороженного раствора, сосуществует с кристаллической фазой, образованной по существу аланином.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является также способ получения лиофилизированных фармацевтических композиций, включающих по крайней мере одно непротеиновое действующее начало, отличающийся тем, что лиофилизируют смесь вышеуказанного действующего начала, маннита и аланина, в которой маннит и аланин находятся в соотношении R, составляющем величину от 0,1 до 1, причем R представляет собой соотношение между массами маннита и аланина.

В композицию согласно настоящему изобретению могут быть введены другие фармацевтически приемлемые, обычно используемые в лиофилизированных формах эксципиенты, как, например, буферы или кислоты-основания, позволяющие регулировать pH-значение, поверхностно-активные вещества, соли, консерванты, особенно антибактериальные консерванты, антиоксиданты или хелатирующие агенты, за исключением эксципиентов, которые в содержащем действующее начало лиофилизате препятствуют сосуществованию аморфной фазы, образованной в большинстве своем маннитом, и кристаллической фазы, образованной в большинстве своем аланином, как, например, некоторые протеиновые производные животного или растительного происхождения, такие как желатины, декстрины или протеиновые экстракты из зерен пшеницы или семян сои, смолы, как агар или ксантан, полисахариды, альгинаты, карбоксиметилцеллюлозы, пектины, синтетические полимеры, как поливинилпирролидон, или природные полисахаридные комплексы, как желатин акации.

Из буферов, которые могут быть введены в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, в частности, карбонатный, боратный, фосфатный, цитратный, три(гидроксиметил)аминометановый, малеатный и тартратный буферы, причем кислоты или основания, образующие эти буферы, также могут быть введены индивидуально.

Из поверхностно-активных веществ, которые могут быть введены в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, в частности, полисорбаты, полоксамеры, тилоксапол, лецитины.

Из солей, которые могут быть введены в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, в частности, натриевые соли, как эдедат натрия (тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), хлорид натрия, докузат натрия (1,4-бис(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия), гидрокарбонат натрия, глутамат натрия; а также ацетат калия, карбонат калия и стеарат магния.

Из консервантов, которые могут быть введены в композицию согласно настоящему изобретению, можно назвать, в частности, метил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат, бензетонийхлорид, меркуротиолят натрия, нитратфенилртуть, бензиловый спирт, фенол и м-крезол.

Сосуществование аморфной маннитной фазы с кристаллической аланиновой фазой не зависит от присутствия и концентрации буфера, используемого для регулирования pH-значения раствора, но оно зависит от вышеуказанного соотношения R.

Примерами состава лиофилизируемых растворов, из которых получают композиции согласно изобретению, являются следующие: фармацевтическое действующее начало или ассоциация фармацевтических действующих начал, фармацевтически приемлемый буфер для регулирования pH-значения, маннит и аланин в массовом соотношении R = масса маннита/масса аланина, составляющем от 0,1 до 1, вода для препаратов для инъекций, так же как, если необходимо, антибактериальные консерванты и эксципиенты, позволяющие осуществлять солюбилизацию действующего начала или действующих начал.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, смесь аланина с маннитом составляет преобладающую долю.

Количество присутствующего действующего начала ограничивается его растворимостью в воде. Композиции согласно изобретению на деле получают в результате лиофилизации водных растворов, в которых действующее начало полностью растворено.

Также любой эксципиент находится в композиции в количестве, которое меньше количества смеси аланина с маннитом.

Лиофилизируемые растворы получают следующим образом.

Желательные количества буфера, аланина, маннита, консервантов и действующего начала при соответствующей температуре растворения добавляют к количеству воды для препаратов для инъекций или солюбилизирующего агента, необходимому для их солюбилизации, вплоть до полного растворения. Полученные растворы фильтруют в стерильной среде и расфасовывают в емкости, предпочтительно флаконы или ампулы.

Лиофилизацию растворов осуществляют следующим образом: раствор проходит цикл замораживания, затем сублимации и высушивания, адаптированный к лиофилизируемому объему и содержащей раствор емкости.

Скорость замораживания предпочтительно выбирают близкой к - 2^oC в минуту в лиофилизаторе Usifroid (Франция) типа SMH 15, SMJ 100 или SMH 2000. Время, температуры и давления сублимации и высушивания регулируют в зависимости от объемов лиофилизируемого раствора и содержания желательной в лиофилизате остаточной воды.

Тогда получают лиофилизат, в котором аланин находится в кристаллической форме, а маннит - в полностью или частично аморфной форме. Лиофилизат можно хранить при температуре 25^oC и даже вплоть до 40^oC без ухудшения химической и биологической стабильности действующего начала, которое он содержит.

Полную информацию о способах получения композиций для инъекций путем растворения композиций согласно изобретению специалист может получить из Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17-е издание; или из работы William N. A., Polli G.P., The lyophilization of pharmaceuticals: литературный обзор, J. Parenteral Sci. Tech., 38 (2), 48-59 (1984); или из работы Franks F. , Freeze-drying: from empiricism to predictability, Cryo-letters, 11, 93-110 (1990).

Действующее начало или ассоциированные действующие начала непротеинового типа, используемые для получения композиций согласно настоящему изобретению, могут представлять собой болеутоляющие средства, противовоспалительные средства, спазмолитические средства, противораковые средства или действующие начала, используемые в кардиологии, ангиологии, гастроэнтерологии, гематологии и при гемостазе, в гепатологии, инфектологии, неврологии-психиатрии, ринологии, ревматологии, токсикологии, урологии, или в области диагностики, или в качестве регуляторов метаболизма и питания.

Любой продукт из вышеуказанных в качестве примеров терапевтических семейств и области биологической активности может образовывать действующее начало композиций согласно настоящему изобретению, которые представляют собой значительный технический прогресс в фармацевтической области техники. Наиболее применимыми в композициях согласно настоящему изобретению действующими началами предпочтительно являются такие, стабильность в водном растворе которых является проблематичной. Однако предусматривается использование согласно настоящему изобретению действующих начал, которые не вызывают особой проблемы в отношении стабильности.

В дальнейшем тексте приняты обычные международные названия для обозначения действующих начал.

Действующее начало предлагаемых согласно настоящему изобретению лиофилизированных фармацевтических композиций может быть выбрано особенно из группы, состоящей из: - фенилалкановых кислот, как, например, кетопрофен; - противовоспалительных нестероидных средств "оксикамового" типа, как, например, пироксикам, изоксикам, теноксикам; - парацетамола; - лизин- или аргининацетилсалицилата; - кортикостероидов, как, например, метилпреднизолон;
- флороглюцинола;
- желчных кислот, как, например, урсодезоксихолевая кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей с неорганическими или органическими основаниями, предпочтительно ее натриевая соль;
- антрациклинов, как, например, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин, пирарубицин;
- производных платины, как, например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин;
- производных алкалоидов барвинка малого, как, например, винбластин, винкристин;
- производных алкалоидов спорыньи пурпурной, как, например, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин;
- производных пуриновых или пиримидиновых оснований, как, например, ацикловир, ганцикловир, цитарабин;
- простагландинов, как, например, сулпростон, алпростадил;
- бензодиазепинов, как, например, дикалийклоразепат, девазепид;
- бета-лактамных антибиотиков, как, например, пиперациллин, тазобактам;
- макролидных антибиотиков, как, например, эритромицин или одно из его производных, обычно лейкомицин;
- антибиотиков семейства тетрациклинов, как, например, миноциклин;
- антибиотиков хлорамфениколового типа, как, например, тиамфеникол;
- антибиотиков спирамицинового типа;
- горчичных газов, как, например, хлорамбуцил, и нитрозомочевин, как, например, кармустин и стрептозоцин, причем горчичные газы и нитрозомочевины более подробно описываются в книге M. Schorderet и др. "Фармакология", 1992 г., второе издание, глава 69, изд. Frison, Roche, Париж;
- H₂-антагонистов, как, например, рандитин, фарнотидин или одна из их фармацевтически приемлемых солей;
- омепразола и его аналогов;
- витаминов, как, например, тиамин, рибофлавин, никотинамид, пиридоксин, пантотенат натрия, биотин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, цианокобаламин, ретинол, холекальциферол, альфатокоферол, кобаламид, гидроксикобаламид;
- противоопухолевых средств, выбираемых среди таксола, таксотера и их аналогов, дакарбазина, метотрексата, пликамицина, тиотепы, стрептозоцина;
- сердечно-сосудистых лекарственных средств, выбираемых среди молсидомина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, особенно его гидрохлорид, линсидомина, ацетазоламида, меклофеноксата, дилтиазема, нитропруссиата натрия;
- гематологических лекарственных средств, выбираемых среди тиклопидина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, особенно его хлоргидрат, молграмостима, фолиновой кислоты;
- противосвертывающих и антитромботических средств, выбираемых среди гепарина, гепарина с низкой молекулярной массой в виде кальцийнадропарина, натрийпарнапарина, натрийдальтепарина, натрийэноксапарина, натрийардепарина, натрийцертопарина, натрийревипарина, натрийминолтепарина, природных или синтетических антитромботических пентасахаридов;
- гепариноидов, как, например, ломопаран;
- диаргининоксоглутарата и его фармацевтически приемлемых солей оксоглутаровой кислоты;
- экстрактов из растений, как, например, на основе ивы, harpagophytum, женьшеня, фукуса;
- гена, фрагмента ДНК или РНК, предназначенного для генной терапии, олигонуклеотида, антисмыслового олигонуклеотида, нуклеотидов, ассоциированных с протеиновыми соединениями, как, например, экстракты фракций рибосом, живых аттенуированных или инактивированных вирусов;
- валпроевой кислоты и ее аналогов;
- метопимазина;
- моксисилита;
- пралидоксима;
- дефероксамина;
- фенобарбитала или других барбитуратов;
- клометиазола;
- памидроната натрия, аландроната натрия, ризендроната натрия и других активных бифосфонатов в качестве антиостеопорозного агента, особенно тилудроната или динатрий{[(4-хлорфенил)тио]метилен}бис(фосфоната) (SR41319) в форме полугидрата или моногидрата;
- антагонистов 5-HT₂, особенно кетансерина, ритансерина, (1Z,2E)-1-(2-фторфенил)-3-(4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он-O-(2- диметиламиноэтил)оксима (SR 46349) или одной из его фармацевтически приемлемых солей;
- антагонистов ангиотензина II, особенно тазосартана, телмисартана, калийлосартана, лосартана, ассоциированного с гидрохлортиазидом (HCTZ), эпросартана, цилексетилкандесартана, валсартана, ирбесартана или 2-н-бутил-3-{ [(2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил} -1,3- диазаспиро[4,4]-нон-1-ен-4-она (SR 47436) и его фармацевтически приемлемых солей,
- фантофарона или 1-[(п-(3-[(3,4-диметоксифенетил)метиламино] пропокси} фенил)сульфонил] -2-изопропилиндолизина и его фармацевтически приемлемых солей;
- тирапазамина или 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида и его фармацевтически приемлемых солей;
- (2S)-1-[(2R, 3S)-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4- диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-индол-2- карбонил]пирролидин-2-карбоксамида (SR 49059) и его фармацевтически приемлемых солей;
- N, N-дибутил-3-{4-[(2-бутил-5-метилсульфонамидо)бензофуран-3- ил-карбонил]-феноксил}пропиламина и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно гидрохлорид (SR 33589).

- 6-(2-диэтиламино-2-метил)пропиламино-3-фенил-4-пропилпиридазина (SR 46559) и его фармацевтически приемлемых солей;
- этил-{(7S)-7-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-илокси}ацетата и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно гидрохлорид (SR 58611 A);
- 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(N-пиперидин-1-илкарбоксамидо)-4- метил-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразола и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно гидрохлорид (SR 141716 A);
- 4-{ [N-(3,4-диметоксифенетил)]-N-метиламинопропокси}-2- бензолсульфонил-3-изопропил-1-метилиндола (SR 33805) и его фармацевтически приемлемых солей;
- 2-{ [1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3- карбонил] амино} адамантан-2-карбоновой кислоты (SR 48692) и ее фармацевтически приемлемых солей;
- N-циклогексил-N-этил-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)проп-2-ениламина (SR 31747);
- (-)-N-метил-N-[4-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидино)-2-(3,4- дихлорфенил)бутил]-бензамида (SR 48968) и его фармацевтически приемлемых солей;
- (S)-1-{ 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенилацетил)пиперидин- 3-ил] этил} -4-фенил-1-азониабицикло[2.2.2]-октанхлорида (SR 140333 A) и его фармацевтически приемлемых четвертичных солей, как, например, бензолсульфонат;
- 4-амино-1-(6-хлорпирид-2-ил)пиперидина и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно гидрохлорид (SR 57227 A);
- (S)-N-(1-{3-[1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил]пропил}- 4-фенилпиперидин-4-ил)-N-метилацетамида (SR 142801) и его фармацевтически приемлемых солей;
- 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусной кислоты (SR 27897) и ее фармацевтически приемлемых солей;
- клопидогрела или (+)-(S)-метил- α -(2-хлорфенил)-4,5,6,7- тетрагидротиено-[3,2-c] -пиридин-5(4H)-ацетата и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно его гидросульфат;
- 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридингидрохлорида (SR 57746 A) и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно его гидрохлорид;
- N, N-диметил-N'-(пиридин-3-ил)метил-N'-[4-(2,4,6- триизопропилфенил)тиазол-2-ил] -этан-1,2-диамина и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно фумарат (SR 27417);
- 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1-{ 4-[(3-диметиламинопропил) метилкарбамоил] -2-изопропилфенил}-1H-пиразол-3-карбонил)амино]адамантан- 2-карбоновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей (SR 142948 A);
- 3-(1-{2-[4-бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил]-этил}-4- фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевины и ее фармацевтически приемлемых солей (SR 144190 A);
- тригидрохлорида 3-[N-{4-[4-(аминоиминометил)фенил]-1,3-тиазол- 2-ил] -N-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино]пропионовой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей (SR 121566);
- этил-3-[N-{ 4-[4-(амино-(N-этоксикарбонилимино)метил)фенил]- 1,3-тиазол-2-ил} -N-(1-этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил)амино] пропионата (SR 121787) и его фармацевтически приемлемых солей;
- 5-этокси-1-[4-(N-трет-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] - 3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] индолин-2-она (SR 121463) и его фармацевтически приемлемых солей.

В особенности предпочтительны композиции согласно изобретению, в которых действующее начало выбирают среди 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}-индол-1-уксусной кислоты или ее калиевой соли, ирбесартана, клопидогрела, урсодезоксихолевой кислоты и ее натриевой соли, 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридингидрохлорида, N,N-диметил-N'-(пиридин-3-ил)метил-N'-[4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол- 2-ил] этан-1,2-диаминфумарата, 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1-{ 4-[(3- диметиламинопропил)метилкарбамоил] -2-изопропилфенил} -1H-пиразол-3- карбонил)амино] адамантан-2-карбоновой кислоты, 3-(1-(2-[4-бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил] этил} -4- фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевины, тригидрохлорида 3-[N-{ 4-[4-(аминоиминометил)фенил]-1,3-тиаол-2-ил}-N-(1- карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино] пропионовой кислоты, этил-3-[N-{ 4-[4-(амино-(N-этоксикарбонилимино)метил)фенил] -1,3- тиазол-2-ил}-N-(1-этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил)амино] пропионата, 5-этокси-1-[4-(N-трет-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] -3- спиро[4-(2-морфолиноэтил-окси)циклогексан]индолин-2-она и их фармацевтически приемлемых солей.

Особенно предпочтительными являются следующие композиции:
- любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9 мг на 1 мл, аланин - в концентрации 18 мг на 1 мл и действующее начало представляет собой 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил] аминокарбонил} индол-1-уксусную кислоту в концентрации 1,18 мг на 1 мл или одну из ее фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации;
- любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 10 мг на 1 мл, аланин - в концентрации 23 мг на 1 мл и действующее начало представляет собой ирбесартан в концентрации 1 мг на 1 мл или одну из его фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации; и
- любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9 мг на 1 мл, аланин - в концентрации 18 мг на 1 мл и действующее начало представляет собой 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридингидрохлорид в концентрации от 0,01 до 0,2 мг на 1 мл или одну из его фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

В качестве действующего начала также может быть выбрана фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных солеобразующих действующих начал.

Фармацевтическое действующее начало предпочтительно выбирают из группы, состоящей из калиевой соли кислоты SR 27897, называемой ниже как SR 27897B, ирбесартана или SR 47436, клопидогрела, урсодезоксихолевой кислоты или ее натриевой соли, SR57746A и SR27417A.

Для иллюстрации настоящего изобретения, однако не ограничивая его объема охраны, проводят оценки, выбирая в качестве примера фармацевтического действующего начала SR 27897B, SR 47436 (ирбесартан) и SR 57746A. Таким образом приготовляют, лиофилизируют и анализируют несколько растворов, содержащих SR 27897B в концентрации 1 мг/мл; фосфатный буфер (Na₂HPO₄/NaH₂PO₄) в различных молярных концентрациях и со значениями pH от 7,5 до 8,25; маннит и аланин в соотношении R = масса маннита / масса аланина, составляющем от 0,1 до 1.

Точно так же приготовляют, лиофилизируют и анализируют несколько растворов, содержащих SR 47436 в концентрации 1 мг/мл, гидроксид калия в молярном соотношении [KOH] / [SR 47436] выше или равном 1, один аланин или смесь маннита с аланином в соотношении R = масса маннита / масса аланина, составляющем 0,1-1, и этанол.

Наконец, приготовляют, лиофилизируют и анализируют раствор, содержащий SR 57746A в виде гидрохлорида в концентрации 0,11 мг/мл, безводную лимонную кислоту и смесь маннита с аланином в соотношении R = масса маннита / масса аланина, равном 0,5.

В табл. 1 приводятся составы исследуемых растворов, содержащих SR 27897B. Для каждой из этих композиций R = 0,5 и концентрация маннита, аланина и SR 27897B составляет, соответственно, 9 мг/мл, 18 мг/мл и 1 мг/мл.

В табл. 2 представлен состав исследуемых лиофилизируемых растворов, содержащих SR 47436.

В табл. 3 представлен состав исследуемых лиофилизируемых растворов, содержащих SR 57746A в виде гидрохлорида.

Мутность растворенных лиофилизатов определяют с помощью турбидиметра Ratio Hach 18900-00. Результаты выражают в нефелометрических единицах мутности (NTU), проводя определения согласно руководству "Стандартные методы исследования воды и отработанной воды" Американской общественной санитарной ассоциации.

Органолептические критерии лиофилизатов исследуют визуально и учитывают окрашивание лиофилизата, его структуру (нарушенная или нет), а также проводят наблюдение в отношении возможного смещения фаз между коркой и рыхлой (мягкой) частью лиофилизата. Количество воды в лиофилизатах определяют путем кулонометрии по методу, описанному в Фармакопее Франции, X-е издание, V. 3.5.6. A. , впрыскивая с помощью шприца 2 мл метанола во флакон с лиофилизатом. Содержание воды выражают в массовых процентах в расчете на массу лиофилизата.

Дифрактометрический анализ рентгеновских лучей лиофилизатов осуществляют при использовании дифрактометра SIEMENS D500 TT; источник: CuKaI; генератор: 40 киловольт, 25 миллиампер; фоновый монохроматор: щели: 1/1/1/0, 16/0, 6; эталонирование на пирексовом portoir; область развертки: 4 - 40^o в минуту в виде 2Θ Брагга.

Дифференциальный термический анализ (DSC) осуществляют при использовании прибора DSC 7 фирмы Перкин Эльмер со следующими характеристиками: эталонирование с помощью индия и свинца; используют на анализ 5-10 мг в капсуле на 50 мкл; начальная температура 10^oC; скорость нагрева 10^oC в минуту; конечная температура 300^oC.

Количественный анализ SR 27897B осуществляют путем жидкостной хроматографии (Европейская Фармакопея, 2. (1) V.6.20.4.) при 254 нм, используя колонку с C18-привитой фазой длиной 25 см, внутренним диаметром 4, 6 мм и гранулометрией фазы 10 мкм (Bischoff; номер по каталогу 25461840). Подвижной фазой является смесь в объемном соотношении ацетатного буфера с pH 4,0 (ледяная уксусная кислота и концентрированный аммиак; Мерк) и ацетонитрила марки для хроматографии (Sharlau; номер по каталогу Ac33). Контрольный раствор представляет собой раствор SR 27897B (выпускается фирмой Санофи Решерш) в количестве 50 мкг на мл метанола (Мерк; номер по каталогу 6009). Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизата в 100 мл сверхчистой воды (фирма Миллипор; вода "Milli-Q"). Расход составляет 2 мл в минуту. Рассчитывают площадь специфических пиков, получаемых после ввода 20 мкл контрольного раствора, затем анализируемого раствора, для каждой из хроматограмм. Содержание SR 27897B в лиофилизате, выражаемое в мг на флакон, может быть определено из расчета этих двух площадей.

Количественный анализ веществ (примеси), образующихся из SR 27897B в лиофилизате в процессе хранения, что является показательным параметром стабильности продукта, также осуществляют путем жидкостной хроматографии на колонке с C18-привитой фазой (Bischoff; номер по каталогу 25461840). Подвижная фаза представляет собой градиент ацетонитрила и ацетатного буфера с pH 4,0, состав которого указывается в табл. A.

Контрольный раствор представляет собой раствор SR 27897B (Санофи Решерш) в количестве 10 мкг на мл метанола. Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизированного содержимого флакона в 5 мл метанола. Расход составляет 2 мл в минуту. Таким же образом рассчитывают площадь специфических пиков неизвестных примесей, полученных на хроматограммах после ввода 20 мкл анализируемого раствора, по отношению к площади специфического пика SR 27897B, полученного после ввода 20 мкл контрольного раствора. Из этих расчетов могут быть определены содержание каждой из неизвестных примесей и общее (полное) содержание примесей в лиофилизированном SR 27897B, выраженные в массовых процентах в расчете на массу продукта.

Количественный анализ SR 47436 осуществляют путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ; Европейская Фармакопея, 2 (1), V.6.20.4.) при 220 нм, используя колонку с C18-привитым диоксидом кремния из нержавеющей стали длиной 25 см, наружным диаметром 8 мм и внутренним диаметром 4 мм, причем сферический диоксид кремния имеет диаметр 7 мкм, диаметр пор 120 Ангстрем и подвергнутый обработке "конечного закупоривания" (стандартная колонка с номером по каталогу 720042, выпускаемая фирмой Хромоптик). Подвижная фаза представляет собой смесь 60 объемов раствора фосфатного буфера, pH 3,0 (фосфорная кислота, фирма Пролабо, номер по каталогу 20624295; триэтиламин, фирма Флука, номер по каталогу 90340) с 40 объемами ацетонитрила марки для хроматографии (Мерк; номер по каталогу 14291); расход составляет 1 мл в минуту.

Первый контрольный раствор представляет собой раствор с 0,5 мг SR 47436 (Санофи Решерш) на мл подвижной фазы. Второй контрольный раствор представляет собой раствор, содержащий 0,5 мг SR 47436 и 0,5 мг примеси, соответствующей продукту разложения, (Санофи Решерш) на мл подвижной фазы. Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизата в 10 мл подвижной фазы. Путем последовательного ввода первого и второго контрольных растворов обеспечивают удовлетворительные рабочие условия (фактор разрешения выше 2 между двумя пиками для ввода 10 мкл второго контрольного раствора, коэффициент вариации площади пика ниже или равен 1% для серии 5 вводов по 10 мкл первого контрольного раствора). После ввода 10 мкл каждого контрольного раствора и 20 мкл каждого анализируемого раствора путем расчета площадей специфических пиков, получаемых на хроматограммах, определяют содержание SR 47436 в мг на лиофилизат.

Количественный анализ образующихся из SR 47436 веществ (примеси) осуществляют путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ; Европейская Фармакопея 2 (1) V. 6.20.4) при 220 нм, используя колонку с C18-привитым диоксидом кремния (см. количественный анализ SR 474360). Подвижная фаза представляет собой смесь 60 объемов фосфатного буфера, pH 3,1, с 40 объемами ацетонитрила марки для хроматографии; расход составляет 1 мл в минуту. Оба контрольных раствора представляют собой: первый - раствор с 0,5 мг SR 47436 (Санофи Решерш) на мл метанола (выпускается фирмой SDS; номер по каталогу 093022); второй - раствор с 0,5 мкг SR 47436 на мл метанола. Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизата в 10 мл воды для препаратов для инъекций (PPI). Анализ осуществляют самое позднее в течение получаса в зависимости от восстановления. Удовлетворительные рабочие условия обеспечивают путем последовательных вводов 10 мкл воды для препаратов для инъекций и 10 мкл обоих контрольных растворов (время удерживания в случае основного пика, близкое для обоих контрольных образцов, по отношению к фоновому сигналу, выше или равно 10 для первого контрольного образца). После ввода 10 мкл анализируемого раствора, путем расчета площадей специфических пиков, полученных на хроматограммах, определяют содержание образовавшегося вещества и полное содержание образовавшихся веществ (примесей), выраженные в процентах в расчете на массу продукта.

Количественный анализ SR 57746A (Санофи Решерш) осуществляют путем жидкостной хроматографии при 224 нм, используя колонку с C18-привитым диоксидом кремния длиной 25 см, внутренним диаметром 4 мм и при гранулометрии диоксида кремния 7 мкм (Macherey Nagel; номер по каталогу 720042). Подвижная фаза представляет собой смесь 45 объемов ацетонитрила марки для хроматографии (Rathbum; номер по каталогу RH 1016) с 55 объемами буферного раствора, pH 3,0 (получают путем разбавления 5,5 мл фосфорной кислоты в 950 мл отфильтрованной деминерализованной воды (Миллипор; альфа-Q), затем доведения значения pH до 3,0 с помощью раствора триэтиламина (Флука; номер по каталогу 90340), добавления после этого 10 мл ацетонитрила и доведения до объема 1000 мл с помощью отфильтрованной деминерализованной воды). Контрольным раствором служит раствор с содержанием 15,0 мг SR 57746A на 100 мл метанола (Карло Эрба; номер по каталогу 414814). Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизата в 3,0 мл смеси, содержащей 25 объемов метанола и 75 объемов отфильтрованной деминерализованной воды. Расход составляет 1 мл в минуту. Измеряют площадь специфических пиков, полученных после ввода 10 мкл контрольного раствора, затем анализируемого раствора для каждой из хроматограмм. Содержание SR 57746A в лиофилизате, выраженное в мг на флакон, может быть определено из измерения обеих площадей.

Количественный анализ веществ (примеси), образующихся из SR 57746A в лиофилизате во время хранения, также осуществляют путем колоночной жидкостной хроматографии при хроматографических условиях, описанных в руководстве "Количественные анализы" (Европейская Фармакопея, 2. (1), V.6.20.4). Контрольный раствор представляет собой раствор с содержанием 0,15 мкг SR 57746A на мл метанола. Анализируемый раствор получают путем растворения содержимого лиофилизата в 3 мл смеси из 25 объемов метанола и 75 объемов отфильтрованной деминерализованной воды. Расход составляет 1 мл в минуту. Точно таким же образом измеряют площадь специфических пиков неизвестных примесей, полученных на хроматограммах после ввода 10 мкл анализируемого раствора, по отношению к площади специфического пика SR 57746A, полученного после ввода 10 мкл контрольного раствора. Из этих измерений могут быть определены содержание каждой из неизвестных примесей и общее (полное) содержание примесей в лиофилизированном SR 57746A, выраженные в процентах площади.

Ниже описываются полученные при использовании этих различных методов результаты анализов.

В табл. 4 представлены результаты начальных анализов, осуществляемых при использовании лиофилизатов SR 27897B, в отношении содержания воды (в мас.% в расчете на массу лиофилизата), температуры стеклования Tg (в ^oC), определяемой по методу DSC, и при использовании лиофилизатов, обработанных водой PPI, для определения мутности (в NTU) и значения pH.

В качестве дополнительного примера, несколько партий лиофилизатов SR 27897B было проконтролировано на стабильность после хранения при температурах 5^oC, 25^oC, 40^oC и 50^oC в течение 1 месяца, 3 месяцев и 6 месяцев.

Из табл. 5, в которой представлено общее (полное) содержание образовавшихся веществ (примесей), выраженное в мас.% в расчете на исходную массу SR 27897B, обнаруженных в лиофилизатах SR 278978B после хранения в течение 1 месяца, видно, что после этого времени хранения стабильность превосходная.

Из табл. 6, в которой представлено общее содержание образовавшихся веществ (примесей), обнаруженных в лиофилизатах SR 27897B после хранения в течение трех месяцев при температуре 50^oC. видно, что после этого времени хранения стабильность превосходная.

Наконец, из табл. 7, в которой представлено общее содержание образовавшихся веществ (примесей), обнаруженных в лиофилизатах SR 27897B после хранения в течение 6 месяцев при температурах 5^oC и 40^oC, видно, что после этого времени хранения стабильность также превосходная.

Дифракция рентгеновских лучей
Результат анализа путем дифракции рентгеновских лучей для порошка двух лиофилизатов, содержащих смесь маннит/аланин в соотношении R = масса маннита/масса аланина = 0,5, представлен на фиг. 1, дифрактограммах 1 и 2. На показанных на фиг. 1 дифрактограммах 3 и 4 представлены анализы аланина и маннита. Как можно видеть из этой фигуры, спектральные линии между 10^o и 11^o, характерные для кристаллического маннита, не наблюдаются в случае обоих лиофилизатов SR 27897B. Таким образом, в случае R = 0,5 один аланин находится в кристаллической форме, причем маннит находится в аморфной форме.

Дифференциальный термический анализ
На фиг. 2 представлено влияние массового соотношения аланина к манниту на температуру стеклования лиофилизата. Из этой фигуры видно, что максимальная температура стеклования достигается для (1/R) > 1, то есть для R в диапазоне значений от 0 до 1. Вообще, температура стеклования является характерной максимальной температурой стабильности лиофилизата. Таким образом, максимальной температуры стабильности лиофилизата достигают для значений R в диапазоне от 0 до 1.

В табл. 8 представлены результаты начальных анализов, осуществляемых для лиофилизатов SR 47436 в отношении содержания воды, общего (полного) содержания образовавшихся веществ (примесей), и для лиофилизатов, обработанных водой PPI в целях определения значения pH.

В табл. 9 представлены общие (полные) содержания образовавшихся веществ (примесей), выраженные в процентах чистоты SR 47436, в лиофилизатах SR 47436 партии 12 после хранения в течение 1 недели и 2-х недель при температурах 5^oC, 25^oC, 35^oC и 50^oC.

В табл. 10 представлены общие (полные) содержания образовавшихся веществ (примесей), выраженные в процентах, в лиофилизатах SR 47436 партии 13 после хранения в течение трех, шести и девяти месяцев при температурах 5^oC, 25^oC и 35^oC.

В табл. 11 представлены общие (полные) содержания веществ, выраженные в процентах примесей, образовавшихся в лиофилизатах SR 57746A после хранения в течение одного и трех месяцев при температурах 5^oC, 25^oC и 40^oC, и в лиофилизате SR 57746A, восстановленном немедленно (стандарт).

Пример 1: Состав лиофилизата SR 27897 (основание), обработанного 1 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 278978B * - 1,18 мг
Апирогенный аланин - 18,0 мг
Маннит - 9,0 мг
Мононатрийфосфат - 0,3 мг
Динатрийфосфат - 8,5 мг
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-3 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета диаметром 13 мм, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
* соответствует 1 мг SR 27897 в виде кислоты
Пример 2: Состав лиофилизата SR 27897 (основание), обработанного 5 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 27897B * - 5,9 мг
Апирогенный аланин - 90,0 мг
Апирогенный маннит - 45,0 мг
Апирогенный дигидратированный мононатрийфосфат - 1,5 мг
Апирогенный додекагидратированный динатрийфосфат - 42,5 мг
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-20 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета диаметром 20 мм - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета диаметром 20 мм, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
* соответствует 5 мг SR 27897 в виде кислоты
Пример 3: Состав лиофилизата с 5 мг SR 47436, обработанного 5 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 47436 - 5,0 мг
Апирогенный аланин - 115,0 мг
Апирогенный маннит - 50,0 мг
Гидроксид калия - 0,687 мг
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-20 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета диаметром 20 мм - 1
Укупорочный колпачок из алюминия, снабженный крышечкой, диаметром 20 мм - 1
Пример 4: Состав лиофилизата SR 57746A (гидрохлорид), обработанного 4 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 57746A - 0,44 мг
Апирогенный аланин - 72,0 мг
Апирогенный маннит - 36,0 мг
Безводная апирогенная лимонная кислота - 30,8 мг
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-20 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета диаметром 20 мм - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета диаметром 20 мм, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
Пример 5: Состав лиофилизируемого раствора SR 57746A (гидрохлорид), выраженный в виде концентрации в расчете на конечные объемы раствора, которые могут достигать 100 мл за счет добавления адекватного количества воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 57746A - 0,11 мг/мл
Апирогенный аланин - 18,0 мг/мл
Апирогенный маннит - 9,0 мг/мл
Безводная апирогенная лимонная кислота - 7,7 мг/мл
Вода для препаратов для инъекций - До общего количества 1 мл
Стандартный флакон из бесцветного стекла типа 1 - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
Пример 6: Состав лиофилизата SR 57746A (гидрохлорид), содержащего 0.01-0.2 мг SR 57746Ф (гидрохлорид), обработанного 1 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
Апирогенный аланин - 18,0 мг
Апирогенный маннит - 9,0 мг
Апирогенная безводная лимонная кислота - 7,7 мг
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-3 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета диаметром 13 мм, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
Пример 7: Состав лиофилизата SR 57746A (гидрохлорид), обработанного 4 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 57746A - 0,44 мг
Апирогенный аланин - 72,0 мг
Апирогенный маннит - 36,0 мг
Апирогенная безводная лимонная кислота - 30,8
Полисорбат 80 - 4,0
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-20 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета диаметром 20 мм - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета диаметром 20 мм, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
Пример 8: Состав лиофилизируемого раствора SR 57746A гидрохлорид), выраженный в виде концентрации в расчете на конечные объемы раствора, которые могут достигать 100 мл за счет добавления адекватного количества воды PPI
Составляющие - Разовая доза
SR 57746A - 0,11 мг/мл
Апирогенный аланин - 18,0 мг/мл
Апирогенный маннит - 9,0 мг/мл
Апирогенная безводная лимонная кислота - 7,7 мг/мл
Полисорбат 80 - 1,0 мг/мл
Вода для препаратов для инъекций - До общего объема 1 мл
Стандартный флакон из бесцветного стекла типа 1 - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1
Пример 9: Состав лиофилизата SR 57746A (гидрохлорид), содержащего 0,01-0,2 мг SR 57746A (гидрохлорид), обработанного 1 мл воды PPI
Составляющие - Разовая доза
Апирогенный аланин - 18,0 мг
Апирогенный маннит - 9,0 мг
Апирогенная безводная лимонная кислота - 7,7 мг
Полисорбат 80 - 1,0 мг
Стандартный флакон из бесцветного стекла на 1-3 мл - 1
Пробка с выступом (на "ножке") из хлорбутилкаучука серого цвета - 1
Укупорочный колпачок из алюминия синего цвета диаметром 13 мм, удаляемый путем щелчка (Flip-off) - 1о

Формула изобретения

1. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, состоящая из аморфной фазы и кристаллической фазы, содержащая по меньшей мере одно непротеиновое действующее начало, отличающаяся тем, что она содержит маннит и аланин в соотношении R, составляющем от 0,1 до 1, причем R представляет собой отношение массы маннита к массе аланина, за исключением композиций, содержащих, кроме того, один или несколько матриксообразующих агентов, выбранных из пектинов, желатинов, протеиновых экстрагированных из соевых волокон или из зерен пшеницы, декстринов, агаровых и ксантовых смол, полисахаридов, альгинатов, карбоксиметилцеллюлоз, поливинилпирролидона, желатина акаций или их смесей.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что действующее начало находится в ассоциации с другим действующим началом протеиновой природы.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что включает по крайней мере одно дополнительное соединение, выбираемое среди буфера, поверхностно-активного вещества, консерванта, соли, антиоксиданта и хелатирующего агента.

4. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что предназначена для парентерального введения.

5. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что предназначена для перорального введения.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что предназначена для введения в виде инъекции.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что действующее начало выбирают из группы, состоящей из фенилалкановых кислот, противовоспалительных нестероидных средств оксикамового типа, парацетамола, лизин- или аргинин-ацетилсалицилата, желчных кислот, кортикостероидов, антрациклинов, флороглюцинола, производных платины, производных алкалоидов барвинка малого, производных алкалоидов спорыньи пурпурной, производных пуриновых или пиримидиновых оснований, простагландинов, бензодиазепинов, бета-лактамных антибиотиков, макролидных антибиотиков, антибиотиков семейства тетрациклинов, антибиотиков хлорамфениколового типа, антибиотиков спирамицинового типа, нитрозомочевин, горчичных газов, Н₂-антагонистов, омепразола, витаминов, противоопухолевых средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, гематологических лекарственных средств, противосвертывающих и антитромботических лекарственных средств, гепариноидов, диаргининоксоглутарата, экстрактов из растений, нуклеотидов, аналогов валпроевой кислоты, метопимазина, моксисилита, активных бифосфонатов в качестве антиостеопорозного агента, пралидоксима, дефероксамина, барбитуратов, клометиазола, антагонистов 5-НТ₂, антагонистов ангиотензина 11, фантофарона, тирапазамина, (2S)-1-[(2R, 3S)-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил] -пирролидин-2-карбоксамида, N,N-дибутил-3-{4-[(2-бутил-5-метилсульфонамидо)-бензофуран-3-илкарбонил] фенокси} пропиламина, 6-(2-диэтиламино-2-метил)-пропиламино-3-фенил-4-пропилпиридазина, этил-{ (7S)-7-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси} ацетата, 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(N-пиперидин-1-илкарбоксамидо)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола, 4-{[N-(3,4-диметоксифенетил)]-N-метиламинопропокси} -2-бензолсульфонил-3-изопропил-1-метилиндола, 2-{[1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил] -амино}адамантан-2-карбоновой кислоты, N-циклогексил-N-этил-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)проп-2-ениламина, (-)-N-метил-N-[4-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидино)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] бензамида, (S)-1-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенилацетил)пиперидин-3-ил] этил} -4-фенил-1-азониабицикло[2.2.2] октанхлорида и его четвертичных фармацевтически приемлемых солей, 4-амино-1-(6-хлорпирид-2-ил)пиперидина, (S)-N-(1-{ 3-[1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-3-ил] пропил}-4-фенилпиперидин-4-ил)-N-метилацетамида, 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусной кислоты, клопидогрела, 1-(2-нафталин-2-илэтил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-гидрохлорида, N, N-диметил-N'-(пиридин-3-ил)метил-N'-[4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол-2-ил] этан-1,2-диамина и их фармацевтически приемлемых солей.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что действующее начало выбирают среди 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусной кислоты или ее калиевой соли, ирбесартана, клопидогрела, урсодезоксихолевой кислоты и ее натриевой соли, 1-(2-нафталин-2-илэтил)4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-гидрохлорида, N, N-диметил-N'-(пиридин-3-ил)метил-N'-[4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол-2-ил] -этан-1,2-диамин-фумарата, 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1-{4-[(3-диметиламинопропил)метилкарбамоил] -2-изопропилфенил} -1Н-пиразол-3-карбонил)амино] -адамантан-2-карбоновой кислоты, 3-(1-{ 2-[4-бензолил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевины, тригидрохлорида-3-[N-{ 4-[4-(аминоиминометил)фенил] 1,3-тиазол-2-ил} -N-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино] пропионовой кислоты, этил-3-[N-{4-[4-(амино-(N-этоксикарбонилимино)метил)фенил] -1,3-тиазол-2-ил} -N-(1-этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил)амино] пропионата, 5-этокси-1-[4-(N-трет-бутилкарбамоил)-2-метоксибензосульфонил] -3-спиро-[4-(2-морфолиноэтил-окси)циклогексан] индолин-2-она и их фармацевтически приемлемых солей.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9 мг на мл, аланин - в концентрации 18 мг на мл и действующим началом является 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусная кислота в концентрации 1,18 мг на мл или одна из ее фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 10 мг на мл, аланин - в концентрации 23 мг на мл и действующим началом является ирберсартан в концентрации 1 мг на мл или одна из его фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9 мг на мл, аланин - в концентрации 18 мг на мл и действующим началом является 1-(2-нафталин-2-илэтил)4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидрохлорид в концентрации от 0,01 до 0,2 мг на мл или одна из его фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

12. Способ стабилизации непротеинового действующего начала, включающий лиофилизацию фармацевтической композиции, отличающийся тем, что лиофилизированную композицию получают из водного раствора, содержащего действующее вещество, маннит и аланин в соотношении R от 0,1 до 1, причем R представляет собой соотношение массы маннита к массе аланина.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Санофи-Синтелябо (FR)

Извещение опубликовано: 20.05.2006        БИ: 14/2006