Производные пиримидин- и триазинкарбоновых кислот для применения в качестве лекарственных средств

 

Предложено новое лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора рецепторов эндотелина. В качестве такого средства используются производные карбоновой кислоты общей формулы I в которой R означает формильную группу, карбоксильную группу или легко гидролизующийся до карбоксильной группы остаток, R² и R³ означают алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, Х означает атом азота или группу CH, R⁴, R⁵ и R⁶ - как определено в формуле изобретения, Y означает атом серы или кислорода, Z означает атом кислорода. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 7 табл.

Настоящее изобретение относится к применению определенных производных карбоновых кислот в качестве лекарственных средств.

Эндотелин представляет собой построенный из 21 аминокислоты пептид, который образуется в эндотелии кровеносных сосудов и секретируется им. Эндотелин существует в трех изоформах: ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. Далее термин "эндотелин" или "ЕТ" будет означать одну или все изоформы эндотелина. Эндотелин представляет собой мощный вазоконстриктор, оказывающий сильный эффект на тонус сосудов.

Известно, что связанное с ним сужение сосудов обусловлено взаимодействием эндотелина с его рецептором (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 и Biochem. Biophys. Res. Comm., 154. 868-875, 1988).

Повышенное или отклоняющееся от нормы выделение эндотелина вызывает длительное сужение периферических и почечных сосудов, а также кровеносных сосудов центральной нервной системы, что приводит к болезненным состояниям. Как сообщается в литературе, повышенный уровень эндотелина обнаруживается в плазме крови у пациентов с гипертонией, острым инфарктом миокарда, легочной гипертонией, синдромом Рейно, атеросклерозом, а также в дыхательных путях астматиков (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Assotiation 264, 2868 (1990)).

В соответствии с этим вещества, которые избирательно ингибируют связывание эндотелина с рецептором, должны противодействовать названным выше различным физиологическим эффектам эндотелина и поэтому представляют собой ценные фармакологические препараты.

Было также найдено, что определенные производные карбоновых кислот являются хорошими блокаторами для рецепторов эндотелина.

Объектом изобретения является применение производных карбоновых кислот с описываемой далее формулой I для получения лекарственных средств, особенно с целью получения блокаторов для рецепторов эндотелина.

Производные карбоновой кислоты общей формулы I в которой R означает формильную группу, карбоксильную группу или легко гидролизующийся до карбоксильной группы остаток; R² и R³ означают алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех; X означает атом азота или группу CH; R⁴ означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими остатками из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, или пяти- или шестичленный гетероароматический радикал, содержащий от одного до трех атомов азота и/или атом серы или кислорода, который может быть замещен 1 - 4 атомами галогена и/или 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтио-группу с числом атомов углерода от одного до четырех, фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем фенильные остатки в свою очередь могут быть замещены от одного до пяти атомами галогена и/или от одного до трех остатками, выбранными из группы, включающей: алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех; R⁵ означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех; R⁶ означает алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, незамещенный или замещенный фенилом, замещенным один или несколько раз атомом галогена или галогеналкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, или фенил незамещенный или замещенный одним или несколькими остатками из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, гидроксил, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и алкоксикарбонил с числом атомов углерода от одного до четырех;
Y означает атом серы или кислорода;
Z означает атом кислорода.

Получение соответствующих изобретению соединений исходит из эпоксидов IV, которые получают общеизвестными способами, например, как это описано в J.March, Advanced Organic Chemistry, 2 изд., 1983, с. 862 и с. 750, из альдегидов или кетонов II или же из олефинов III:

Производные карбоновых кислот общей формулы VI могут быть получены по реакции эпоксидов общей формулы IV (в которой, например, R означает COOR¹⁰) со спиртами или тиолами общей формулы V, в которых R⁶ и Z имеют приведенное в пункте 1 формулы изобретения значение:

Для этого соединения общей формулы IV нагревают с соединениями формулы V, которые берут в избытке, например, от 1,2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 мольных эквивалентов, при температуре 50-200^oC, предпочтительно при 80-150^oC.

Реакция может протекать и в присутствии разбавителя. Для этой цели могут применяться различные инертные к используемым реагентам растворители.

Примерами таких растворителей или, соответственно, разбавителей служат вода, алифатические, алициклические и ароматические углеводороды, которые могут быть и хлорированными, как, например, гексан, циклогексан, петролейный эфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, этиленхлорид и трихлорэтилен, простые эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, пропиленоксид, диоксан и тетрагидрофуран, кетоны, как, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, нитрилы, как, например, ацетонитрил и пропионитрил, спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль, сложные эфиры, как, например, этилацетат и амилацетат, амиды кислот, как, например, диметилформамид и диметилацетамид, сульфоксиды и сульфоны, как, например, диметилсульфоксид и сульфолан, и основания, как, например, пиридин.

Реакция при этом проводится предпочтительно в температурном интервале между 0^oC и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.

Определенные преимущества могут быть получены в присутствии катализатора реакции. В роли катализаторов при этом могут выступать сильные органические и неорганические кислоты, а также кислоты Льюиса. Примерами этому могут служить среди прочих серная кислота, соляная кислота, трифторуксусная кислота, эфират трифторида бора и алкоголяты титана (IV).

Соответствующие изобретению соединения, в которых Y означает атом кислорода, и остальные заместители имеют приведенное для общей формулы 1 значение, могут быть получены, например, таким образом, что производные карбоновых кислот общей формулы VI, в которой заместители имеют приведенное выше значение, вводят в реакцию с соединениями общей формулы VII

в которой R¹⁵ означает галоген или R¹⁶-SO₂-, причем R¹⁶ может означать алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех или фенил. Реакция предпочтительно протекает в одном из названных выше инертных разбавителей с добавлением подходящего основания, то есть основания, которое вызывает депротонирование промежуточного продукта VI, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя.

В качестве основания может служить гидрид щелочного или щелочноземельного металла, например, гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, такая соль угольной кислоты, как карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроксид натрия или калия, металлорганическое соединение, например, бутиллитий, или же амид щелочного металла, такой как диизопропиламид лития.

Соответствующие изобретению соединения, в которых Y означает атом серы, и остальные заместители имеют указанное для общей формулы I значение, могут быть получены, например, в результате взаимодействия производных карбоновых кислот общей формулы VIII, которые образуются по известным способам из соединений общей формулы VI и в которых заместители имеют приведенное выше значение, с соединениями общей формулы IX, в которой R², R³ и X имеют указанное для общей формулы I значение.

Реакция предпочтительно протекает в одном из названных выше инертных разбавителей с добавлением подходящего основания, то есть основания, которое вызывает депротонирование промежуточного продукта IX, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя.

В роли основания наряду с названными выше могут также служить такие органические основания, как третичные амины, например, триэтиламин, пиридин, имидазол или диазабициклоундецен.

Соединения формулы I могут быть также получены исходя из соответствующих карбоновых кислот, то есть таких соединений формулы I, в которых R¹ означает гидроксил, переводя их сначала обычными методами в активированную форму, например в галогенид, ангидрид или имидазолид, и уже затем вводя их в реакцию с соответствующим гидроксильным соединением HOR¹⁰. Это взаимодействие может быть проведено в обычных растворителях и оно часто нуждается в добавлении основания, в роли которого могут выступать названные выше вещества. Обе эти стадии могут быть также упрощены тем, что карбоновой кислотой действуют на гидроксильное соединение в присутствии водоотнимающего средства, например карбодиимида.

Кроме того, соединения формулы I могут быть также получены исходя из солей соответствующих карбоновых кислот, то есть из соединений формулы I, в которых R означает группу COR¹ и R¹ означает ОМ, где М может быть катионом щелочного металла или одним эквивалентом катиона щелочноземельного металла. Эти соли могут вступать в реакцию со многими соединениями формулы R^1--A, где A означает обычную нуклеофильную уходящую группу, например, такие атомы галогена, как хлор, бром, йод, или же арил- или алкилсульфогруппу, которая может иметь замещение атомом галогена, алкилом или галогеналкилом, например, толуолсульфогруппа или метансульфогруппа или же другую эквивалентную уходящую группу. Соединения формулы R¹⁰-A с реакционноспособным заместителем А известны или могут быть легко получены по общим известным в этой области способам. Это взаимодействие может проводиться в обычных растворителях и, предпочтительно, с добавлением основания, в роли которого выступают вышеупомянутые вещества.

Остаток R в формуле I может иметь много значений. Например, R соответствует группе

в которой R¹ имеет следующее значение
а) атом водорода;
б) сукцинимидилоксигруппа;
в) связанный через атом азота пятичленный гетероароматический радикал, например, пирролил, пиразолил, имидазолил или триазолил, который может нести от одного до двух атомов галогена, особенно фтора и хлора, и/или от одного до двух следующих остатков:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-2-пропил, 2- метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил;
галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, особенно галогеналкил с числом атомов углерода от одного до двух, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифтор-метил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2- дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор- 2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и пентафторэтил;
галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, особенно галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до двух, например, дифторметоксил, трифторметоксил, хлордифтор-метоксил, 1-фторэтоксил, 2-фторэтоксил, 2,2- дифторэтоксил, 1,1,2,2-тетрафторэтоксил, 2,2,2-трифторэтоксил, 2- хлор-1,1,2-трифторэтоксил и пентафторэтоксил, особенно трифторметоксил;
алкоксил с числом углеродных атомов от одного до четырех, например метокси-, этокси-, пропокси- 1-метилэтокси-, бутокси-, 1-метилпропокси-, 2-метилпропокси-, 1,1-диметилэтоксигруппа, особенно метокси-, этокси- и 1-метилэтоксигруппа;
алкилтиольную группу с числом углеродных атомов от одного до четырех, например, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, 1- метилэтилтио-, бутилтио-, 1-метилпропилтио-, 2-метилпропилтио-, 1,1-диметилэтил-тиогруппу, особенно метилтио- и этилтиогруппу;
г) функциональная группа

в которой m означает 0 или 1 и R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют следующее значение:
атом водорода;
алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, особенно с числом атомов углерода от одного до четырех, как это указано выше;
алкенил с числом атомов углерода от трех до шести, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2- пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил- 3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил- 2-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2- пентенил, 4-метил-2-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3- пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4- пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил- 3-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3- диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1- этил-3-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2- триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил и 1-этил-2-метил-2- пропенил, особенно 2-пропенил, 2-бутенил, 3-метил-2-бутенил и 3- метил-2-пентенил;
алкинил с числом атомов углерода от трех до шести, например, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1- метил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 2- гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3- метил-4-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1- диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3-бутинил и 1-этил-1- метил-2-пропинил, предпочтительно 2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил- 2-пропинил и 1-метил-2-бутинил, особенно 2-пропинил;
циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, причем эти алкильные, циклоалкильные, алкенильные и алкинильные группы могут нести от одного до пяти атомов галогена, особенно атомов фтора или хлора, и/или от одной до двух следующих групп:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, галоген- алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до четырех, в вышеуказанных значениях, алкенилоксигруппу с числом атомов углерода от трех до шести, алкенилтиольную группу с числом атомов углерода от трех до шести, алкинилоксигруппу с числом атомов углерода от трех до шести, алкинилтиольную группу с числом атомов углерода от трех до шести, причем присутствующие в этих остатках алкенильные и алкинильные фрагменты предпочтительно соответствуют приведенным выше значениям;
алкилкарбонил с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, особенно такой, как метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, 1-метилэтилкарбонил, бутилкарбонил, 1-метилпропилкарбонил, 2-метилпропилкарбонил, 1,1- диметилэтилкарбонил;
алкоксикарбонил с числом атомов углерода от одного до четырех в алкильном остатке, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, 1-метилэтоксикарбонил, бутилоксикарбонил, 1- метилпропилоксикарбонил, 2-метилпропилоксикарбонил, 1,1- диметилэтоксикарбонил;
алкенилкарбонил с числом атомов углерода в алкенильном остатке от трех до шести, алкинилкарбонил с числом атомов углерода в алкинильном остатке от трех до шести, алкенилоксикарбонил с числом атомов углерода в алкенильном остатке от трех до шести, алкинилоксикарбонил с числом атомов углерода в алкинильном остатке от трех до шести, причем алкенильные и алкинильные остатки предпочтительно каждый в отдельности определены выше;
фенил, который может быть одно- или многократно, например от одного до трех раз, замещен атомом галогена, нитрогруппой, цианогруппой, алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксигруппой с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксигруппой с числом атомов углерода от одного до четырех или алкилтиольной группой с числом атомов углерода от одного до четырех, как, например, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4- бромфенил, 2-метилфенил, 3-нитрофенил, 4-цианофенил, 2- трифторметилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифтор-этоксифенил, 2- метилтиофенил, 2,4-дихлорфенил, 2-метокси-3-метилфенил, 2,4- диметокcифенил, 2-нитро-5-цианофенил, 2,6-дифторфенил;
диалкиламиногруппу с числом атомов углерода в каждом алкильном остатке от одного до четырех, особенно такую, как диметиламино-, дипропиламино, N-пропил-N-метиламино-, N- пропил-N-этиламино-, диизопропиламино-, N-изопропил-N-метиламино-, N-изопропил-N-этиламино-, N-изопропил-N-пропиламиногруппу;
R⁷ и R⁸ далее означают фенил, который может быть одно- или многократно, например от одного до трех раз, замещен следующими остатками:
атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксигруппа с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксигруппа с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, особенно те из них, что указаны выше;
или R⁷ и R⁸ образуют вместе замкнутую в цикл алкиленовую цепь с числом атомов углерода от четырех до семи, которая может быть замещена алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех и в состав которой может входить гетероатом, выбранный из группы: кислород, сера или азот, например, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, (CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-O- (CH₂)₃-, -NH-(CH₂)₃-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-,
-CH=CH-(CH₂)₃-;
д) функциональная группа

в которой k означает 0, 1 и 2, p означает 1, 2, 3 и 4 и R⁹ означает:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкенил с числом атомов углерода от трех до шести, алкинил с числом атомов углерода от трех до шести или фенил, который может быть замещен, особенно так, как это указано выше;
е) R¹ соответствует далее остатку OR¹⁰, в котором R¹⁰ означает:
атом водорода, катион такого щелочного металла, как литий, натрий, калий, или такой катион щелочноземельного металла, как кальций, магний или барий, или такой экологически приемлемый органический ион аммония, как четвертичный алкиламмоний с числом атомов углерода в каждом из алкильных остатков от одного до четырех, или ион аммония;
циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, как указывалось выше, который может нести от одной до трех алкильных групп с числом атомов углерода от одного до четырех;
алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, особенно такой, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метил-пропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2- метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2- диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2- триметилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-2-метилпропил, которые могут нести от одного до пяти атомов галогена, особенно фтора или хлора, и/или один из следующих остатков:
алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, цианогруппу, алкилкарбонил с числом атомов углерода от одного до четырех в алкильном остатке, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем ароматические остатки в свою очередь могут нести от одного до пяти атомов галогена и/или от одного до трех следующих остатков:
нитрогруппу, цианогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, особенно из тех, что названы выше;
алкильную группу с числом атомов углерода от одного до восьми, как она определялась выше, которая может нести от одного до пяти атомов галогена, особенно фтора и/или хлора, и один из следующих остатков:
пятичленный гетероароматический радикал, содержащий от одного до трех атомов азота, или пятичленный гетероароматический радикал, содержащий один атом азота и один атом серы или кислорода, который может нести от одного до четырех атомов галогена и/или от одного до двух следующих далее остатков:
нитрогруппу, цианогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, фенил, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех. Особо следует выделить 1-пиразолил, 3-метил-1- пиразолил, 4-метил-1-пир-азолил, 3,5-диметил-1-пиразолил, 3-фенил- 1-пиразолил, 4-фенил-1-пиразолил, 4-хлор-1-пиразолил, 4-бром-1- пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 3- метил-1,2,4-триазол-1-ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 1-бенз- триазолил, 3-изопропилизоксазол-5-ил, 3-метилизоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, имидазол-2-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 3- фенилизоксазол-5-ил, 3-трет-бутил-изоксазол-5-ил;
алкильную группу с числом атомов углерода от двух до шести, в 2-положении которой находится один из следующих остатков:
алкоксиминогруппа с числом атомов углерода от одного до четырех, алкинилоксиминогруппа с числом атомов углерода от трех до шести, галогеналкенилоксиминогруппа с числом атомов углерода от трех до шести или бензилоксиминогруппа;
алкенильная группа с числом атомов углерода от трех до шести или алкинильная группа с числом атомов углерода от трех до шести, причем эти группы в свою очередь могут нести от одного до пяти атомов галогена;
R¹⁰ далее означает фенильный остаток, который может нести от одного до пяти атомов галогена и/или от одного до трех следующих остатков:
нитрогруппа, цианогруппа, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, особенно те, которые названы выше;
связанный через атом азота гетероароматический пятичленный радикал, содержащий от одного до трех атомов азота, который может нести от одного до двух атомов галогена и/или от одного до двух следующих остатков:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, фенил, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех. Особенно следует выделить: 1-пиразолил, 3-метил-1- пиразолил, 4-метил-1-пиразолил, 3,5-диметил-1-пиразолил, 3-фенил- 1-пиразолил, 4-фенил-1-пиразолил, 4-хлор-1-пиразолил, 4-бром-1- пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 3- метил-1,2,4-триазол-1-ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ил, 1- бензтриазолил, 3,4-дихлоримидазол-1-ил;
R¹⁰ далее означает группу

в которой R¹¹ и R¹² могут быть одинаковыми или различными и означают:
алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, алкенил с числом атомов углерода от трех до шести, алкинил с числом атомов углерода от трех до шести, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, причем эти остатки могут нести алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и/или фенил, который может быть замещен так, как это указано выше;
фенил, который может быть одно- или многократно, например, моно-, ди- или тризамещен следующими остатками: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех или алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, причем эти остатки предпочтительно соответствуют вышеназванным;
или R¹¹ и R¹² вместе образуют алкиленовую цепь с числом атомов углерода от трех до двенадцати, которая может нести от одной до трех алкильных групп с числом атомов углерода от одного до четырех и включать гетероатом из группы кислород, сера и азот, особенно так, как это приведено для R⁷ и R⁸.

ж) R¹ далее означает остаток

где R¹³ означает алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкенил с числом атомов углерода от трех до шести, алкинил с числом атомов углерода от трех до шести, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, особенно такие, как указывалось выше, причем эти остатки могут нести алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и/или фенильный остаток, как это указывалось выше;
фенил, который может быть замещен, особенно так, как это указано выше.

Если рассматривать биологическую активность, то предпочтительны производные карбоновых кислот общей формулы I, в которых заместители имеют следующее значение:
R² означает перечисленные в частности для R¹ алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и атомы галогена, особенно хлор, а также метильную, метоксильную, этоксильную, дифторметоксильную и трифторметоксильную группу, особо предпочтительна метоксигруппа;
X означает атом азота или CR¹⁴, где
R¹⁴ означает атом водорода или вместе с R³ образует четырех- или пятичленную алкиленовую или алкениленовую цепь, в которой одна из метиленовых групп заменена атомом кислорода, например, как в -CH₂-CH₂-О-, -CH=CH-O-; -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂-O-, особенно это атом водорода и -CH₂-CH₂-O-;
R³ означает перечисленные для R¹ алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и атомы галогена, особенно хлор, метил, метоксил, этоксил, дифторметоксил и трифторметоксил или этот радикал, как показано выше, соединен с R¹⁴ в пяти- или шестичленное кольцо, особо предпочтительна для ³ метоксигруппа;
R⁴ означает приведенную в частности для R¹ алкильную группу с числом атомов углерода от одного до десяти, которая может нести от одного до пяти атомов галогена, например, фтора, хлора, брома, йода, особенно фтора и хлора, и/или один из следующих остатков: алкоксил, алкилтиольную группу, цианогруппу, алкилкарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу, фенил, феноксигруппу, фенилкарбонильную группу, как это в общем и конкретно представлено для R¹;
алкильную группу с числом атомов углерода от одного до десяти, которая может нести, как это указано выше, от одного до пяти атомов галогена, особенно фтора и хлора, и несет пятичленный гетероароматический радикал, который может быть замещен, как это указывалось для R¹;
циклоалкил с числом атомов углерода от трех до двенадцати, особенно циклоалкил с числом атомов углерода от трех до семи, или циклоалкенил с числом атомов углерода от трех до двенадцати, особенно циклоалкенил с числом атомов углерода от четырех до семи, причем в насыщенном или ненасыщенном кольце одна метиленовая группа может быть замещена атомом кислорода или серы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, циклопропенил, дигидрофуранил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, причем циклоалкильные или циклоалкенильные остатки могут быть замещены, как это указано выше, атомами галогена числом от одного до пяти, особенно атомами фтора или хлора, и/или одним из следующих остатков: алкильной группой с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксильной группой с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольной группой с числом атомов углерода от одного до четырех, цианогруппой, алкилкарбонильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми в алкильной части, алкоксикарбонильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми в алкильной части, фенилом, феноксигруппой, фенилкарбонилом, как в общем и конкретно представлено выше;
алкенильную группу с числом атомов углерода от трех до шести или алкинильную группу с числом атомов углерода от трех до шести, как это представлено для R¹, и эти группы могут нести от одного до пяти атомов галогена, как указывалось выше, предпочтительно атомы фтора и хлора, и/или один из следующих остатков:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, цианогруппу, алкилкарбонил с числом атомов углерода в алкильной части от одного до восьми, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в алкильной части от одного до восьми, фенил, феноксигруппу, фенилкарбонил, как это в общем и конкретно указано выше;
пяти- или шестичленный гетероароматический радикал, такой как фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, например 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, окса-2,4-диазолил, окса-3,4-диазолил, тиа-2,4- диазолил, тиа-3,4-диазолил и триазолил, причем гетероароматические фрагменты, как это указывалось выше, могут нести от одного до пяти атомов галогена, особенно фтора и хлора и/или от одного до трех следующих остатков:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, цианогруппу, нитрогруппу, алкилкарбонил с числом атомов углерода в алкильной части от одного до восьми, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в алкильной части от одного до восьми, фенил, феноксигруппу, фенилкарбонил, как это в общем и конкретно указано выше;
R⁴, кроме того, означает фенил или нафтил, которые замещены одним или несколькими, например одним, двумя или тремя из следующих далее остатков: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксил, меркаптогруппа, аминогруппа, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, алкиламиногруппа с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиногруппа с числом атомов углерода в алкильных радикалах от одного до четырех, алкилкарбонил с числом атомов углерода в алкильной части от одного до четырех, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в алкильной части от одного до четырех, особенно те из них, что указаны для R⁷ и R⁸, а также, например, 3-гидроксифенил, 4-диметиламинофенил, 2- меркаптофенил, 3- метоксикарбонилфенил, 4-ацетилфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-бром-2- нафтил, 4-метил-1-нафтил, 5-метокси-1-нафтил, 6-трифторметил-1-нафтил, 7-хлор-1-нафтил, 8-гидрокси-1-нафтил;
или R⁴ вместе с R⁵ и с соседним атомом углерода образует цикл с числом членов от трех до шести, который может содержать один атом кислорода или серы и который может быть незамещен или в зависимости от размеров цикла моно-, ди- или тризамещен следующими остатками: алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, как это в общем и конкретно указано выше;
R⁵ означает атом водорода, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкенил с числом атомов углерода от трех до шести, алкинил с числом атомов углерода от трех до шести, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксиалкил с числом атомов углерода в алкоксильной части от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или фенил, особенно как это указано выше для R⁴;
R⁶ означает алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, алкенил с числом атомов углерода от трех до шести, алкинил с числом атомов углерода от трех до шести или циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, особенно в указанном выше значении, причем эти остатки могут быть одно- или многократно замещены атомом галогена, нитрогруппой, цианогруппой, алкоксилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкенилоксигруппой с числом атомов углерода от трех до шести, алкинилоксигруппой с числом атомов углерода от трех до шести, алкилтиольной группой с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксигруппой с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилкарбонилом с числом атомов углерода в алкильной части от одного до четырех, алкоксикарбонилом с числом атомов углерода в алкильной части от одного до четырех, алкиламиногруппой с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиногруппой с числом атомов углерода в алкильных радикалах от одного до четырех или фенилом или же феноксигруппой, которые могут быть замещены, особенно так, как это указано выше;
означает фенил или нафтил, которые могут быть замещены одним или несколькими из следующих далее остатков: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксил, аминогруппа, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, феноксигруппа, алкилтиольная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, алкиламиногруппа с числом атомов углерода от одного до четырех или диалкиламиногруппа с числом атомов углерода в алкильных радикалах от одного до четырех, особенно так, как это указано для R⁷ и R⁴;
означает пяти- или шестичленный гетероароматический радикал, содержащий от одного до трех атомов азота и/или один атом серы или кислорода, который может нести от одного до четырех атомов галогена и/или от одного до двух следующих остатков:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем фенильные остатки в свою очередь могут нести от одного до пяти атомов галогена и/или от одного до трех следующих остатков:
алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, особенно, как это указано для R⁴;
Y означает атом серы, кислорода или простую связь;
Z означает атом серы или кислорода.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой R² и R³ означают метоксигруппу и X означает CH-группу. Далее предпочтительны соединения формулы I, в которой R² и R³ означают метоксигруппу, X означает CH-группу, Y и Z означают атом кислорода и R⁵ означает алкил с числом атомов углерода от одного до четырех. В случае R¹ предпочтительным остатком является группа OR¹⁰, в которой R¹⁰ означает атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех.

R⁴ особенно предпочтительно означает алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, или же возможно замещенный фенил или ароматический гетероциклический остаток, содержащий один гетероатом, такой как фурил или тиенил.

R⁶ особенно предпочтительно означает фенил, который может быть моно-, ди- или тризамещен атомом галогена, алкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксилом с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольной группой с числом атомов углерода от одного до четырех.

Примеры предпочтительных соединений приведены в таблице 1.

Особенно предпочтительны для использования в рамках настоящего изобретения соединения 4.42 и 4.58 (пример 10, таблица 7).

Соединения в рамках настоящего изобретения предлагают новые терапевтические возможности для лечения гипертонии, высокого легочного давления, инфаркта миокарда, стенокардии, острой и хронической почечной недостаточности, спазма церебральных сосудов, церебральной ишемии, субарахноидальных кровоизлияний, мигрени, астмы, атеросклероза, эндотоксического шока, индуцированного эндотоксинами отказа органов, внутрисосудистой коагуляции, повторного стеноза сосудов после ангиопластики и индуцированной циклоспоринами почечной недостаточности, а также при гипертонии.

Хорошая активность этих соединений демонстрируется следующими далее примерами.

Изучение связывания с рецепторами
Для изучения связывания применялись клонированные человеческие клетки линии CHO с выраженными ЕТ_A-рецепторами и мембраны мозжечка морских свинок с содержанием ЕТ_B-рецепторов более 60% по отношению к ЕТ_A-рецепторам.

Подготовка мембран
Клетки линии CHO с выраженными ЕТ_A-рецепторами выращивают в среде F₁₂ с 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% глютамина, 100 Е/мл пенициллина и 0,2% стрептомицина (фирма Джибко БРЛ, Гэйтерсберг, Мериленд, США). Через 48 часов клетки промывают солевым раствором с фосфатным буфером и в течение 5 минут инкубируют с фосфатным буфером, содержащим 0,05% трипсина. После этого нейтрализуют добавлением среды F₁₂ и отделяют клетки центрифугированием при 300 g. Для лизиса клеток осадок после центрифугирования непродолжительно промывают буфером для лизиса (5 ммоль/л гидрохлорида ТРИС (трис-гидроксиметиламнометан) с pH 7,4 с 10% глицерина) и после этого инкубируют при температуре 4^oC в течение 30 минут при концентрации 10⁷ клеток на 1 мл лизирующего буфера. Мембраны отделяют центрифугированием при 20000 g в течение 10 минут и хранят осадок в жидком азоте.

Мозжечки морских свинок гомогенизируют в гомогенизаторе Поттера-Элвейхема и отделяют экспериментальный материал дифференцированным центрифугированием в течение 10 минут при 1000 g и повторным центрифугированием супернатанта при 20000 g в течение 10 минут.

Опыты по изучению связывания
Для опытов по связыванию с ЕТ_A- и ЕТ_B-рецепторами мембраны суспендируют в буфере для инкубирования (50 ммоль/л гидрохлорида ТРИС, pH 7,4, с 5 ммоль/л хлорида марганца, 40 мкг/мл бацитрацина и 0,2% альбумина бычьей сыворотки) при концентрации 50 мкг протеина на один опыт и инкубируют с исследуемым веществом или без него при 25^oC с 25 пкмолей [125J]-ET₁ (в опыте на ЕТ_A- рецепторы) или с 25 пкмолей [125J]-RZ₃ (в опыте на ЕТ_B- рецепторы). Неспецифическое связывание определяют с 10^-7 моль/л ET₁. Через 30 минут свободный и связанный радиолиганд отделяют фильтрованием через фильтр из стекловолокна марки GF/B (Ватман, Англия) на сборнике клеток Скатрон (фирмы Скатрон, Лиер, Норвегия) и промывают фильтр ледяным трис-буфером, pH 7,4, с 0,2% альбумина бычьей сыворотки. Собранную на фильтрах радиоактивность количественно определяют на жидкостном сцинтиляционном счетчике Паккард 2200 CA.

Определение значения константы ингибирования (К_и) проводят методом нелинейного регрессионного анализа по программе Лиганд (LIGAND).

В таблице 2 под номером опытов приводится определенная в виде К_и [моль/л] активность соединений формулы I.

Функциональная система испытания in vitro для поиска антагонистов эндотелиновых рецепторов подтипа A
Эта система испытаний представляет собой основанный на клетках функциональный тест на эндотелиновые рецепторы. Определенные клетки показывают при стимуляции эндотелином 1 (ET1) повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция. Это повышение может быть измерено на неповрежденных клетках, заряженных чувствительными к кальцию красителями.

Изолированные из крыс 1-фибробласты, у которых было доказано присутствие эндогенного эндотелинового рецептора подтипа А, заряжают флуоресцентным красителем фура 2-ан следующим образом: после обработки трипсином клетки снова суспендируют в буфере A (120 ммоль/л хлорида натрия, 5 ммоль/л хлорида калия, 1,5 ммоль/л хлорида магния, 1 ммоль/л хлорида кальция, 25 ммоль/л N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N'-2-этансульфокислоты, 10 ммоль/л глюкозы, pH 7,4) до плотности 2·10⁶/мл и инкубируют в течение 30 минут при температуре 37^oC в темноте в растворе, содержащем фура 2-ан (2 мкмоль/л), плюроникс F-127 (0,04%) и диметилсульфоксид (0,2%), затем клетки дважды промывают буфером A и снова суспендируют до плотности 2·10⁶/мл.

В ходе опыта непрерывно регистрируют флуоресцентный сигнал от клеток плотностью 2·10⁵ клеток на 1 мл при температуре 30^oC и при значении длин волн возбуждения-излучения 380/510. К клеткам добавляют исследуемые вещества и после инкубирования в течение 3 минут с ЕТ1 определяют максимальное изменение флуоресценции. Отклик клеток на ЕТ1 без предварительного добавления исследуемого вещества служит контролем и приравнивается к 100%.

В таблице 3 под номером опытов приведены определенные таким образом значения активности соединений формулы I в виде концентрации ингибирования КИ₅₀ [моль/л].

Испытание ЕТ-антагонистов in vivo
Самцов крыс линии SD весом 250-300 г наркотизируют амобарбиталом, при искусственной вентиляции легких ваготомируют и деспинализируют. В кровеносные сосуды Arteria carotis и Vena jugularis вводят катетеры.

У контрольных животных внутривенное введение 1 мкг/кг ЕТ1 приводит к выраженному повышению давления крови, которое сохраняется в течение длительного времени.

Подопытным животным за 5 минут до введения ЕТ1 вводят внутривенно исследуемое соединение (1 мл/кг). Для определения свойств эндотелиновых антагонистов сравнивают увеличение давления крови у подопытных и у контрольных животных.

Индуцированная эндотелином-1 скоротечная смерть мышей
Принцип опыта заключается в предотвращении вызванной эндотелином скоротечной гибели мышей от остановки сердца, которая, вероятно, обусловлена сужением коронарных сосудов сердца, благодаря предварительному введению антагонистов рецепторов эндотелина. После внутривенной инъекции 10 нмоль/кг эндотелина в объеме 5 мл на 1 кг веса тела животные погибают в течение нескольких минут.

Летальную дозу эндотелина-1 во всех случаях проверяют на небольшой группе животных. При внутривенном введении исследуемого вещества обычно уже через 5 минут следует инъекция летальной дозы эндотелина-1. При других способах введения время до инъекции эндотелина может быть более продолжительным, достигая при необходимости нескольких часов.

Долю выживших животных протоколируют и эти данные используют для определения эффективной дозы, которая защищает 50% животных в течение 24 часов и более от остановки сердца (ЭД₅₀).

Функциональный тест на сосудах для антагонистов рецепторов эндотелина
В сегментах аорт кроликов после предварительного напряжения нагрузкой в 2 г и релаксации в течение 1 часа в растворе Кребса-Гензелейта при температуре 37^oC и значении pH между 7,3 и 7,4 сначала вызывают обусловленную ионами К⁺ контрактуру. После отмывки строят зависимость физиологического отклика от дозы эндотелина до достижения максимального эффекта.

Потенциальные антагонисты эндотелина наносят на другие препараты этих же сосудов за 15 минут до начала проявления действия эндотелина на кривой доза-активность. Эффект эндотелина определяют в процентах от контрактуры, вызываемой ионами калия. У эффективных антагонистов эндотелина кривая зависимости отклика от дозы эндотелина сдвигается вправо.

Соединения согласно изобретению могут вводиться обычными способами перорально или парэнтерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно). Возможно также их применение в парах или в аэрозолях через носоглотку.

Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от способа применения. Как правило, суточная доза действующего начала составляет примерно от 0,5 до 50 мг на кг веса тела при пероральном введении и примерно между 0,1 и 10 мг на кг веса тела при парэнтеральном введении.

Новые соединения могут использоваться в обычных лекарственных формах применения в твердом или в жидком виде, например, в виде таблеток, облаток, капсул, порошков, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. Эти формы получают обычными способами. При этом действующие начала могут перерабатываться вместе с обычными лекарственными вспомогательными средствами, такими как связующие для таблеток, наполнители, консерванты, разрыхлители, средства для регуляции текучести жидких форм, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, средства для пролонгирования эффекта, антиоксиданты и/или пропелленты (см. Н. Sucker и др.: Pharmazeutische Technologie, изд. Тиме, Штуттгарт, 1991). Полученные таким образом лекарственные формы содержат обычно действующее начало в количестве от 0,1 до 90% мас.%.

Примеры синтезов
Синтез соединений общей формулы VI
Пример 1
Метиловый эфир 3-метокси-3-(3-метоксифенил)-2-гидроксимасляной кислоты
В 200 мл абсолютного метанола растворяют 19,5 г (88 ммолей) метилового эфира 3-(3-метоксифенил)-2,3-эпоксимасляной кислоты и добавляют 0,1 мл эфирата трифторида бора. Перемешивают при комнатной температуре 12 часов и отгоняют растворитель, остаток растворяют в этилацетате, промывают раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остается 21,1 г слегка желтоватого масла. Выход 94% (смесь диастереомеров в соотношении 1:1).

Пример 2
Метиловый эфир 3-бензилокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты
В 150 мл бензилового спирта растворяют 9,6 г (50 ммолей) метилового эфира 3-фенил-2,3-эпоксимасляной кислоты и добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты. В течение 6 часов перемешивают при 50^oC и охлаждают до комнатной температуры. После нейтрализации раствором бикарбоната натрия отгоняют избыточный бензиловый спирт в высоком вакууме и очищают остаток флэш-хроматографией на силикагеле смесью н-гексан/этилацетат в соотношении 9:1. После отгонки растворителя остается 6,5 г бесцветного масла.

Выход 43% (смесь диастереомеров в соотношении 3:2).

Аналогичным способом получены все приведенные в таблице 4 соединения.

Синтез соединений общей формулы I
Пример 3
Метиловый эфир 3-бензилокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин -2-ил)оксимасляной кислоты
B 40 мл диметилформамида растворяют 3 г (10 ммолей) метилового эфира 3-бензилокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты (соединение 1.2) и добавляют 0,3 г (12 ммолей) гидрида натрия. Перемешивают 1 час и добавляют после этого 2,2 г (10 ммолей) 4,6- диметокси-2-метил-сульфонилпиримидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов осторожно гидролизуют добавлением 10 мл воды, с помощью уксусной кислоты устанавливают значение pH 5 и отгоняют растворитель в высоком вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К остатку добавляют 10 мл метил-трет-бутилового эфира и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания остается 2,4 г белого порошка.

Выход 55% (смесь диастереомеров в соотношении 1:1), т.пл. 115-117^oC.

Пример 4
3-Бензилокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил) оксимасляная кислота
В смеси 20 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана растворяют 1,4 г (3 ммоля) метилового эфира 3-бензилокси-3-фенил-2-(4,6- диметоксипиримидин-2-ил)оксимасляной кислоты (пример 3) и добавляют 3,7 г 10%-ного раствора гидроксида натрия. В течение 6 часов перемешивают при 60^oC и 12 часов при комнатной температуре, отгоняют растворитель в вакууме, растворяют остаток в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом для удаления непрореагировавшего сложного эфира. Затем с помощью разбавленной соляной кислоты устанавливают значение pH водной фазы 1-2 и экстрагируют этилацетатом. После высушивания над сульфатом магния и отгонки растворителя добавляют к остатку немного ацетона и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания остается 1,2 г белого порошка.

Выход 88% (смесь диастереомеров в соотношении 3:2), т.пл. 165^oC (с разложением).

Пример 5
Метиловый эфир 3-бензилокси-3-фенил-2-[(4,6- диметоксипиримидин-2-ил)тио]-масляной кислоты
В 50 мл метиленхлорида растворяют 11 г (25 ммолей) метилового эфира 3-бензилокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты (соединение 1.2), добавляют 3 г (30 ммолей) триэтиламина и при перемешивании прибавляют по каплям 3,2 г (28 ммолей) хлорангидрида метансульфокислоты. В течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в диметилформамиде и при температуре 0^oC прибавляют к суспензии 12,9 г (75 ммолей) 4,6- диметоксипиримидин-2-тиола и 8,4 г (100 ммолей) бикарбоната натрия в 100 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре и еще в течение 2 часов при 60^oC выливают в 1 л воды со льдом и отсасывают образующийся осадок. После высушивания остается 3,2 г белого порошка.

Выход 29% (смесь диастереомеров в соотношении 1:1).

Аналогично вышеприведенным примерам получают указанные в таблице 5 соединения.

Синтез соединений общей формулы VI
Пример 6
Метиловый эфир 3-фенокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты
Смесь 28,2 г (0,3 моля) фенола и 19,2 г (0,1 моля) метилового эфира 3-фенил-2,3-эпоксимасляной кислоты нагревают в течение 6 часов при 100^oC. После отгонки избыточного фенола в высоком вакууме и хроматографической очистки остатка на силикагеле смесями гексана и этилацетата получают 17,9 г слегка желтоватого масла.

Выход 62,5%.

Пример 7
Метиловый эфир 3-(4-бромфенил)окси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты
Смесь 51,9 г (0,3 моля) 4-бромфенола и 19,2 г (0,1 моля) метилового эфира 3-фенил-2,3-эпоксимасляной кислоты 8 часов перемешивают при температуре 100^oC и 12 часов при комнатной температуре. После отгонки избыточного фенола остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, н-гексан/этилацетат 9:1). Получают 7,2 г белого твердого вещества.

Выход 20%, т.пл. 133-135^oC.

Аналогично получают приведенные в таблице 6 соединения.

Синтез соединений общей формулы I
Пример 8
Метиловый эфир 3-фенокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2- ил)окси-масляной кислоты
В 40 мл диметилформамида растворяют 4,4 г (15,4 ммоля) метилового эфира 3-фенокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты (соединение 1.1) и прибавляют 0,46 г (18,4 ммолей) гидрида натрия. Перемешивают 1 час и добавляют 3,4 г (15,4 ммоля) 4,6-диметокси-2- метилсульфонилпиримидина. После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре осторожно гидролизуют добавлением 10 мл воды, с помощью ледяной уксусной кислоты устанавливают значение pH 5 и отгоняют растворитель в высоком вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К остатку добавляют 10 мл метил-трет-бутилового эфира и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания остается 1,6 г белого порошка.

Выход 24,5%, т.пл. 143-145^oC.

Пример 9
3-Фенокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)оксимасляная кислота
В 20 мл метилового спирта и 40 мл тетрагидрофурана растворяют 1,3 г метилового эфира 3-фенокси-3-фенил-2-(4,6- диметоксипиримидин-2-ил)окси-масляной кислоты (пример 8) и добавляют 3,7 г 10%-ного раствора гидроксида натрия. Перемешивают в течение 6 часов при 60^oC и 12 часов при комнатной температуре, отгоняют растворитель в вакууме и растворяют остаток в 100 мл воды. Непрореагировавший сложный эфир экстрагируют этилацетатом. В заключение в водной фазе с помощью разбавленной соляной кислоты устанавливают pH 1-2 и экстрагируют этилацетатом. После высушивания над сульфатом магния и отгонки растворителя остается 1,0 г белого порошка.

Выход 79,7%, т.пл. 50-55^oC.

Пример 10
Метиловый эфир 3-фенокси-3-фенил-2-[(4,6-диметоксипиримидин- 2-ил)тио] -масляной кислоты
В 50 мл метиленхлорида растворяют 7,2 г (25 ммолей) метилового эфира 3- фенокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоты, добавляют 3 г (30 ммолей) триэтиламина и при перемешивании прибавляют по каплям 3,2 г (28 ммолей) хлорангидрида метансульфокислоты. При комнатной температуре перемешивают 2 часа, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл диметилформамида и прибавляют полученный раствор при температуре 0^oC при перемешивании к суспензии 12,9 г (75 ммолей) 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола и 8,4 г (100 ммолей) бикарбоната натрия в 100 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре и еще в течение 2 часов при 60^oC выливают в 1 литр воды со льдом и отсасывают образовавшийся осадок. После высушивания остается 4,2 г белого порошка.

Выход 38%.

Аналогично вышеприведенным примерам получают приведенные в таблице 7 соединения.

Все соединения, представленные в описании, обладая малой токсичностью по отношению к теплокровным, относятся к категории веществ, применение которых по нормам международных и национальных организаций здравоохранения вполне допустимо в качестве лекарственных препаратов, проявляющих ингибирующую активность по отношению к рецепторам эндотелина.

Формула изобретения

Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора рецепторов эндотелина, включающее активное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества включает производное карбоновой кислоты общей формулы I

в которой R означает формильную группу, карбоксильную группу или легко гидролизующийся до карбоксильной группы остаток;
R² и R³ означают алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех;
Х означает атом азота или группу СН;
R⁴ означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими остатками из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, или пяти- или шестичленный гетероароматический радикал, содержащий от одного до трех атомов азота и/или атом серы или кислорода, который может быть замещен 1 - 4 атомами галогена и/или 1 - 2 остатками, выбранными из группы, включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкалтногруппу с числом атомов углерода от одного до четырех, фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем фенильные остатки, в свою очередь, могут быть замещены от одного до пяти атомами галогена и/или от одного до трех остатками, выбранными из группы, включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четырех;
R⁵ означает атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех;
R⁶ означает алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, незамещенный или замещенный фенилом, замещенным один или несколько раз атомом галогена или галогеналкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, или фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими остатками из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, гидроксил, алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех и алкоксикарбонил с числом атомов углерода от одного до четырех;
Y означает атом серы или кислорода;
Z означает атом кислорода.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14