Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения

 

Изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым в синтезе цис-нуклеозидов, их аналогов и производных нуклеозидов высокой чистоты, способу получения этих промежуточных соединений. Описываются новые производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов формулы (VIII), где W - O; X - CH₂; Y - CH₂; R₂ - пиримидиновое основание или его производное; R₃ - этоксикарбонил. 2 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к диастереоселективному способу получения оптически активных цис-нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов. Новый способ в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает возможность проведения стереорегулируемого синтеза заданного энантиомера требуемого цис-нуклеозида или аналога или производного нуклеозида с высокой оптической чистотой. Настоящее изобретение касается также интермедиатов, пригодных для использования в способе по настоящему изобретению.

Нуклеотиды и их аналоги и производные являются важным классом лечебных веществ. Например, ряд нуклеозидов проявил антивирусную активность против ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B (ВГВ) и T-лим- фотропный вирус человека (ТЛВЧ) PCT /публикация WO 89/04662 и публикация европейского патента 0349242 A2/. К нуклеозидам, которые проявили антивирусную активность, относятся 3-азидо-3-дезокситимидин /АЗТ/ и 2,3-дидезоксицитидин /ДДЦ/.

Большинство нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов содержат, по крайней мере, два жиральных центра /в формуле /A/ они обозначены звездочками/ и существуют в форме двух пар оптических изомеров /т.е. два в цис-форме и два в транс-форме/. Но обычно полезную биологическую активность проявляют только цис- изомеры.

Однако разные энантиомерные формы одного и того же цис-нуклеозида могут иметь весьма различающиеся антивирусные активности. См. M.M.Mansuri et al., "Preparation of the Geometric Isomers of DDC, DDA, DUC and DUT AS Potential Anti-HIV Agents", Bioorg. Med, Chem. Lett., 1/1/, стр. 65-68 /1991/. Поэтому важной задачей является общий и экономически привлекательный стереоселективный синтез энантиомеров биологически активных цис-нуклеозидов.

В соответствии с известными способами получения оптически активных нуклеозидов и их аналогов и производных модифицируют встречающиеся в природе /т. е. оптически активные/ нуклеозиды путем изменения основания или путем изменения сахара методами восстановления, такими, как деоксигенация или радикально-инициированное восстановление. См. C.K. Chu et al., "General Synthesis of 2', 3'-Dideoxynucleosides" And 2',3'-Didehidro-2',3'- Dideoxynucleosides". J. Org. Chem., 54, стр. 2217-2225 /1989/. Эти превращения включают много стадий, в том числе введение и удаление защитных групп, и обычно дают низкие выходы. Кроме того, исходный нуклеозид оптически активен вначале и сохраняет свою оптическую активность в дальнейшем. Поэтому нуклеозиды, полученные указанными способами, ограничиваются специфическими аналогами энантиомерной формы природного нуклеозида. К тому же указанные способы требуют наличия встречающегося в природе нуклеозида, часто являющегося дорогим исходным материалом.

Другие известные способы получения оптически активных нуклеозидов основаны на традиционных процессах гликозилирования для присоединения сахара к основанию. Указанные процессы неизменно дают аномерные смеси цис- и транс-изомеров, что требует трудоемкого разделения и приводит к пониженным выходам целевого биологически активного цис-нуклеозида. Усовершенствованные способы гликозилирования, предназначенные для получения только цис-нуклеозида, требуют присоединения к сахару 2'- или 3'-заместителя. Поскольку 2'- или 3'-заместитель является единственно пригодным для регулирования синтеза цис-нуклеозида в одной конфигурации /когда 2'-3'-заместитель занимает транс-положение относительно 4'-заместителя/, то требуется много стадий для введения этого заместителя в надлежащей конфигурации. 2'- или 3'-заместитель быть затем удален после гликозилирования, что требует дополнительных стадий. См. L.Wilson an D.Liotta, "A General Method For Controlling Stereochemistry In the Synthesis of 2'-Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedron Lett, 31, cтр. 1815-1818 /1990/. Кроме того, для получения оптически чистого нуклеозида исходный сахар должен быть оптически чистым. Это также требует серии требующих больших затрат времени стадий синтеза и очистки.

Своей конечной целью настоящее изобретение ставит устранение трудностей и недостатков известного уровня техники, обеспечивает предпочтительный способ получения оптически активных цис-нуклеозидов, их аналогов и производных нуклеозидов формулы /I/: где W - O, S, S = O, SO₂, NZ или CH₂; X - O, S, S = O, SO₂, NZ CH₂, CHF, CH, CHN₃ или CHOH; Y - O, S, CH₂, CH, CHF или CHOH; Z - водород, гидроксил, алкил или ацил; R₁ - водород или ацил; и R₂ - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное; при условии, что, когда Y - CH₂ и X - O, S, S = O или SO₂, то W - не O, S, S = O, или SO₂.

Способ в применении к любому нуклеозиду включает в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога, или производного одиночным энантиомером соединения формулы /II/
где R₃ - замещенный карбонил или замещенное карбонильное производное и L - уходящая группа. Гликозилирование осуществляют, используя кислоту Льюиса формулы /III/

где R₅, R₆, R₇ и R₈ определены ниже, и полученный интермедиат восстанавливают и получают в результате нуклеозид или его аналог, или производное формулы /I/.

Преимущество такого способа состоит в том, что он обеспечивает возможность получения нуклеозида формулы /I/ /или его аналогов, или производных/ без использования дорогих исходных материалов, обременительных стадий введения и удаления защитных групп или присоединения и удаления 2' - 3'-заместителей. Способ обеспечивает высокие выходы нуклеозидов с высокой чистотой и высокой оптической специфичностью. Другое его преимущество заключается в получении нуклеозидов, стереоизомерную конфигурацию которых можно легко регулировать просто путем выбора подходящих исходных материалов.

При получении оптически активных соединений конфигурационным и диастереоселективным методом используют следующие определения:
R₂ - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное.

Пуриновым или пиримидиновым основанием является пуриновое или пиримидиновое основание, найденное в природных нуклеозидах. Его аналогом является основание, которое повторяет такие природные основания в том, что имеет аналогичную с ними структуру (виды атомов и их расположение), но может иметь дополнительные функциональные свойства или может не иметь некоторых из функциональных свойств природных оснований. К таким аналогам относятся те, которые являются результатом замены фрагмента CH атомом азота, например, 5-азапиримидины, такие как 5-азацитозин, или наоборот /например, 7-деазапурины, такие как 7-деазаденин или 7-деазагуанин/ либо и те, и другие /например, 7-деаза, 8-азапурины/. Под производными таких оснований или аналогов понимаются те основания, в которых заместители в кольце введены, удалены или модифицированы традиционными заместителями, известными в данной области техники /например, галоген, гидроксил, амино, C₁-C₆алкил/. Такие пуриновые или пиримидиновые основания, аналоги и производные хорошо известны специалистам в данной области техники.

"Аналог или производное нуклеозида" - это нуклеозид, который был модифицирован любым из следующих способов или их сочетаниями; модифицирование основания, такое как присоединение заместителя /например, 5-фторцитозин/ или замена одной группы изостерной группой /например, 7-деаза-аденин/; модифицирование сахара, такое, как замещение C-2 и C-3 гидроксильных групп любым заместителем, включающим водород /например, 2', 3'-дидеоксинуклеозиды/, замена гетероатомом любой группы CH в кольце или кислорода в кольце; изменение места присоединения сахара к основанию /например, пиримидиновые основания, обычно присоединяемые к сахару в положении N-1, могут быть, например, присоединены в N-3 или C-6, а пурины, обычно присоединяемые в положении N-9, могут быть, например, присоединены в положении N-7/; изменение места присоединения основания к сахару /например, основание может быть присоединено к сахару в C-2, как у изо-DDA/; или изменение формы связи сахара с основанием /например, цис- или транс-формы/.

R₃ - карбонил, замещенный водородом, гидроксилом, триалкилсилилом, триалкилокси, C_1-30 алкилом, C_7-30 аралкилом, C_1-30 алкокси, C_1-30 амином /первичным, вторичным или третичным/, C_1-30 тиолом; С_6-20 арил; C_1-20 алкенил; C_1-20 алкинил; 1,2-дикарбонил, такой как замещенный C_1-6 алкилом или C_6-20 арилом; ангидриды, такие как замещенный C_1-6 алкилом или C_6-20 арилом; азометин, замещенный у атома азота водородом, C_1-20 алкилом или C_1-10 алкокси или C_1-10 диалкиламино и у атома углерода водородом, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси; тиокарбонил /C = S/, замещенный гидроксилом, C_1-20 алкокси или C_1-20 алкокси или C_1-20 тиолом; гомолог карбонила, например, гомолог тиокарбонила, например, или гомолог азометина, такой как
Предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются алкоксикарбонилы, такие как метил, этил, изопропил, трет-бутил и ментил; карбоксилы; диэтилкарбоксамид; пирролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Более предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются сложные эфиры и карбоксилы, а наиболее предпочтительны сложные эфиры.

R₄ - хиральный вспомогательный реагент. Термин "хиральный вспомогательный реагент" означает асимметрические молекулы, используемые для осуществления химического разделения рацемической смеси. Такой хиральный вспомогательный реагент может иметь один хиральный центр /например, метилбензиламин/ или несколько хиральных центров /например, ментол/. Назначение хирального вспомогательного реагента, когда он введен в состав исходного материала, состоит в обеспечении возможности простого разделения полученной смеси диастереомеров. См., например, J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates And Resolutions, стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк /1981/.

R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-20 алкила /например, метила, этила, трет-бутила/, необязательно замещенного галогенами /F, Cl, Br, 1/, C_1-6 алкокси /например, метокси/ или C_6-20 арилокси /например, фенокси/; C_7-20 аралкила /например, бензила/, необязательно замещенного галогеном, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси /например, пара-метоксибензил/; C_6-20 арила /например, фенила/, необязательно замещенного галогенами, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси; триалкилсилила; галогенов /F, Cl, Br, 1/.

R₈ выбирают из группы, состоящей из галогена /F, Cl, Br, 1/; сложных эфиров C_1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных галогенами /например, трифторметансульфонат/; сложных C_1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных галогеном /например, трифторацетат/; многовалентных галогенидов /например, трииодид/; трехзамещенных силильных групп общей формулы (R₅) (R₆) (R₇) Si, /где R₅, R₆ и R₇ - такие, как определены выше/; насыщенного или ненасыщенного селененил C_6-20 арила; замещенного или незамещенного C_1-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C_1-20 алкоксиалкила; и триалкилсилокси.

L - "уходящая группа", т.е. атом или группа, которые могут быть замещены при реакции с подходящим пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии или без присутствия кислоты Льюиса. Подходящие уходящие группы включают в себя ацилоксигруппы, алкоксигруппы, например, алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил; галогены, такие как иод, бром, хлор, или фтор; амидо; азидо; изоцианато; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные тиолаты, такие как тиометил или тиофенил; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные селеновые, селениниловые или селенониловые соединения, такие как фенилселенид или алкилселенид.

Подходящей уходящей группой может быть также группа -OR, где R - замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, например, C_1-6 алкильная или алкенильная группа; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая ацильная группа, например C_1-6 алифатическая ацильная группа, такая как ацетил, и замещенная или незамещенная ароматическая ацильная группа, такая как бензоил; замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкокси- или арилоксикарбонильная группа, такая как метилкарбонат и фенилкарбонат; замещенный или незамещенный сульфонилимидазолид; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая аминокарбонильная группа, такая как фенилкарбамат; замещенная или незамещенная алкилимидиатная группа, такая как трихлорацетамидат; замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный фосфонат, такой как диэтилфосфонат; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая сульфинильная или сульфонильная группа, такая как тозилат; или водород.

Используемый в данной заявке термин "алкил" представляет замещенный /галогеном, гидроксилом или C_6-20 арилом/ или незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный фрагмент, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

Термины "алкенил" и "алкинил" представляют замещенные /галогеном, гидроксилом или C_6-20 арилом/ или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные цепи, имеющие от 1 до 20, а предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода и содержащие, по крайней мере, одну ненасыщенную группу /например, аллил/.

Термин "алкокси" представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, причем алкильная группа ковалентно связана с соседним элементом через атом кислорода /например, метокси и этокси/.

Термин "амин" представляет алкильные, арильные, алкенильные, алкинильные или аралкильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом азота /например, пирролидин/. Они включают в себя первичные, вторичные и третичные амины и соли четвертичного аммония.

Термин "тиол" представляет алкильные, арильные, аралкильные, алкенильные или алкинильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом серы /например, тиометил/.

Термин "арил" представляет карбоциклический фрагмент, который может быть замещен, по крайней мере, одним гетероатомом /например, N, О или S/, содержит, по крайней мере, одно бензольное кольцо и предпочтительно имеет от 6 до 15 углерода /например, фенил или нафтил/.

Термин "аралкил" представляет арильную группу, присоединенную к соседнему атому посредством алкила /например, бензил/.

Термин "алкоксиалкил" представляет алкоксигруппу, присоединенную к соседней группе посредством алкильной группы /например, метоксиметил/.

Термин "арилокси" представляет замещенный /галогеном, трифторметилом или C_1-5 алкокси/ или незамещенный арильный фрагмент, ковалентно связанный через атом кислорода /например, фенокси/.

Термин "ацил" относится к радикалу, полученному от карбоновой кислоты, замещенной (галогеном /F, Cl, Br, 1/, C_6-20 арилом или C_1-6 алкилом) или незамещенной, путем замены группы -ОН. Подобно кислоте, к которой он имеет отношение, ацильный радикал может быть алифатическим или ароматическим, замещенным /галогеном, C₁₂₅ алкоксиалкилом, нитро или O₂/ или незамещенным, причем при любой структуре остатка молекулы свойства функциональной группы остаются, по существу, теми же самыми /например, ацетил, пропионил, изобутаноил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил, хлорацетил и циклогексаноил/.

Способ может быть проиллюстрирован схемой, приведенной в конце текста.

Способ пригоден для использования в тех случаях, когда оптически чистый исходный материал может быть легко куплен или легко приготовлен известными способами.

Этот исходный материал хемоселективно восстанавливают и полученную гидроксильную группу превращают в уходящую группу. Диастереомерную смесь далее доводят до получения соединений формулы /I/. Хотя и не обязательно, диастереомерная смесь может быть разделена дробной кристаллизацией и каждый отдельный оптически активный диастереомер может быть превращен далее в соединения формулы /I/.

Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы /I/, представленные на схеме, можно описать следующим образом:
Стадия 1: Исходный материал формулы /IV/ может быть куплен в оптически чистом виде или приготовлен в соответствии с процедурами, описанными Farina and Benigni, "A New Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides For Aids Chemotherapy". Tetrahedron Letters, 29, стр. 1239-1242, (1988) and M.Okabe et al., Synthesis of the Dideoxynucleosides ddc and CNT From Glutamic Acid Ribonolactone and Pyrimidine Bases" J. Org. Chem., 53, стр. 4780-4786 /1988/. Одиночный изомер формулы /IV/ хемоселективно восстанавливают подходящим восстановителем, таким как дисиамилборан, и в результате получают смесь двух диастереомеров формулы /V/.

Стадия 2: Гидроксильные группы двух диастереомеров формулы /V/ превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают в результате смесь двух диастереомеров формулы /II/.

Стадия 3: Диастереомерную смесь формулы /II/ вводят в химическое взаимодействие с заранее силилированным /или силилированным на месте/ пуриновым или пиримидиновым основанием или аналогом, или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы /III/, такой как иодтриметилсилан /TMSI/ или триметилсилилтрифлат /TMSOTf/, получают нуклеозид цис-конфигурации формулы /VIII/. Этот нуклеозид, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера.

Стадия 4: Оптически активный цис-нуклеозид формулы /VIII/ восстанавливают стереоспецифически восстановителем, предпочтительно триэтилборогидридом лития или алюмогидридом лития, а более предпочтительно борогидридом натрия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают соединение формулы /I/.

В соответствии с другим вариантом в конце стадии 2 либо цис-, либо транс-изомер может быть выделен из диастереомерной смеси формулы /II/ путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Отдельный диастереомер формулы /II/ затем направляют далее на стадии 3 и 4, чтобы получить в результате соединение формулы /I/.

В диастереоселективном способе, иллюстрируемом вышеуказанной схемой, особый интерес и особое значение приобретают промежуточные соединения формулы VIII, которые представляют собой производные 2,3-дидезоксипиримидина

где R₂, R₃, X, Y имеют значения, определенные выше, и являются непосредственными предшественниками соединений формулы /I/.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются новые производные 2,3-дидезоксипиримидина формулы /VIII/

где W - O, S, S = O, NZ или CH₂;
X - О, S, S = O, SO₂, NZ, CH₂, CHF, CH, CHN₃ или CHOH;
Y - O, S, CH₂, CH, CHF или CHOH;
Z - водород, гидроксил, алкил или ацил;
при условии, что когда Y - CH₂ и X - О, S, S = O или SO₂, то W не является О, S, S = O или SO₂;
R₂ - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или его производное; и
R₃ - замещенный карбонил или карбонильное производное.

Другим предметом настоящего изобретения является диастереоселективный способ получения цис-соединения формулы (VIII A)

где R₁ - водород или ацил;
R₂ - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное;
R₃ - замещенный карбонил или карбонильное производное;
W - S, S = O или SO₂, О, NZ или CH₂;
X - O, S, S = O или SO₂, NZ, CH₂, CHF, CH, CHN₃ или CHOH;
Y - O, S, CH₂, CH, CHF или CHOH; и
Z - водород, гидроксил, алкил или ацил;
при условии, что W - не O, S, S = O или SO₂, когда Y - CH₂ и X - O, S, S = O или SO₂, который включает в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога, или производного соединением формулы /II/

где L - уходящая группа, с использованием кислоты Льюиса формулы /III/

где R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; C_1-20 алкила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C_1-6 алкокси или C_6-20 арилокси; C_7-20 аралкила, необязательно замещенного галогеном, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси; C_6-20 арила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси; триалкилсилила; фтора; брома; хлора и иода; и
R₈ выбран из группы, состоящей из фтора; брома; хлора; иода; сложных эфиров C_1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; сложных C_1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; поливалентных галогенидов; трех-замещенных силильных групп общей формулы (R₅) (R₆) (R₇)Si /где R₅, R₆ и R₇ - такие, как определены выше/; насыщенного или ненасыщенного селененил-C_6-20 арила; замещенного или незамещенного C_6-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C_6-20 алкоксиалкила; и триалкилсилокси.

Особенностью способа является использование в качестве замещенного карбонила или карбонильного производного, а не защищенной гидроксиметильной группы, как было описано ранее в данной области техники. Неожиданно оказалось, что замещенный карбонил или карбонильное производное не расщепляется под воздействием кислоты Льюиса, как могли бы ожидать специалисты в данной области техники, при добавлении кислоты Льюиса формулы /III/ к смеси силилированного /с введенной силильной группой/ пуринового или пиримидинового основания и соединения в виде сахара формулы /II/. Вместо этого замещенный карбонил или карбонильное производное в интермедиате формулы /VI/ заставляет пуриновое или пиридиновое основание /R₂/ присоединяться к цис-конфигурации относительно замещенной карбонильной или производной карбонильной группы. Без замещенного карбонила или карбонильного производного, присоединенного к C4' /например, когда вместо него используют гидроксиметильную группу/, процедуры соединения /сочетания/ на описанной ниже стадии 4 дают в результате смесь цис- и транс-изомеров.

Другая особенность способа заключается в выборе кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса, используемые для получения соединений формулы (VIII), имеют общую формулу /III/

где R₅, R₆, R₇ и R₈ - такие, как определены ранее. Эти кислоты Льюиса могут быть получены на месте или приготовлены с использованием любого метода, известного в данной области техники /например, A.H. Schmidt, Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta. 14, стр. 31-38 /1981/. Предпочтительными кислотами Льюиса в соответствии с настоящим изобретением являются иодтриметилсилан и триметилсилилтрифлат. Предпочтительными группами R₅, R₆ и R₇ являются метил или иод. Наиболее предпочтительной группой R₅, R₆ и R₇ является метил. Предпочтительными группами R₈ являются иод, хлор, бром или эфиры сульфокислоты. Наиболее предпочтительными группами R₈ являются иод и трифторметансульфонат.

Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение в отношении способа его осуществления. Все измерения величины [α]₂ были сделаны при температуре окружающей среды.

Пример 1
1'S-/N-4-Ацетилцитозин-1-ил/-4' R-карбоэтокси-тетрагидрофуран

К перемешанной суспензии N-4-ацетилцитозина /50 мг, 0,298 ммоль/ в дихлорметане /0,75 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /35 мкл, 0,298 ммоль/, в среде аргона добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат /58 мкл, 0,298 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили светлую суспензию. В эту суспензию последовательно вводили раствор смеси /5:4/ цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-ацетокситетра-гидрофурана /50 мг, 0,248 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/ и иодтриметилсилан /35 мкл, 0,248 ммоль/, получив в результате гомогенный раствор. Реакции позволяли продолжаться в течение 1 часа 40 минут, после чего резко прекращали полунасыщенным раствором Na₂S₂O₃. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку с добавлением дихлорметана. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃, водой и рассолом и затем высушивали /Na₂SO₄/. Объединенные промывные воды вновь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получив 83 мг неочищенного продукта. ¹H ЯМР-анализ неочищенного продукта показал, что была получена смесь /4:1/ цис- и транс-ожидаемых нуклеозидов. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве хлороформа. Добавление смеси /3: 7/ этилацетата и гексанов в этот раствор дало белый осадок, который улавливали путем вакуумной фильтрации. После высушивания этого твердого вещества получили 25 мг /32%/ указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР /CDCl₃/: δ 1,33 /т, 3H, J=7,1 Гц/, 1,90-2,08 /м, 1H/, 2,08 - 2,30 /м, 1H/, 2,23 /с, 3H/, 4,20 - 4,40 /м, 2H/, 4,64 /т, 1H, J=7,2 Гц/, 6,15 /дд, 1H, J= 4,0 и 5,9 Гц/, 7,46 /д, 1H, J=7,5 Гц/, 8,34 /шир. с, 1H/, 8,82 /д, 1H, J=7,5 Гц/.

Промывные воды концентрировали и получили 58 мг цис- и транс-смеси /5:2/ указанного в заголовке соединения и его 1'-изомера.

Пример 2
1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофуран и 1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофуран

К перемешанной суспензии 5-фторцитозина /192 мг, 1,49 ммоль/ в дихлорметане /2 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /346 мкл, 2,98 ммоль/ в среде аргона добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат /678 мкл, 2,98 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили гомогенный раствор. В этот раствор последовательно вводили раствор смеси /2:1/ 2S- карбоэтокси-5R-ацетокситетрагидрофурана и 2S-карбоэтокси-5S- ацетокситетрагидрофурана /250 мг, 1,24 ммоль/ в дихлорметане /2 мл/ и иодтриметилсилан /176 мкл, 1,24 ммоль/. Реакции позволяли протекать при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут, после чего ее резко прекращали путем добавления полунасыщенного раствора Na₂S₂O₃. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃, водой и рассолом и затем высушивали /Na₂SO₄/. Удаляли при пониженном давлении растворитель, получив в результате неочищенный продукт, который подвергали колоночной хроматографии /15% метанол-этилацетат/, что дало 199 мг /59%/ указанных в заголовке соединений в виде смеси /1'R, 4S/:/1'S,4'S/ = 7:1 согласно ¹H ЯМР. Продукт показал следующие спектральные характеристики:
¹H ЯМР /CDCl₃/: δ 1,15 - 1,40 /2 перекрывающихся т., 3H/, 1,90 - 2,15 /м, 2H/, 2,25 - 2,55 /м, 2H/, 4,15 - 4,35 /м, 2H/, 4,54 /м, 0,87H/, 4,82 /дд, 0,13H, J= 4,4 и 8,0 Гц/, 5,70 - 6,80 /нерасщепленный м, 1H/, 6,09 /м, 1H/, 7,40 /д, 0,13H, J=6,7 Гц/, 7,90 - 8,60 /нерасщепленный м, 1H/, 8,48 /д, 0,87H, J=6,7 Гц/.

Пример 3
1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран и 1'R -/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран

К перемешанной суспензии 5-фторцитозина /38 мг, 0,297 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /69 мкл, 0,594 ммоль/, в среде аргона добавляли трет-бутилдиметилсилил- трифторметансульфонат /137 мкл, 0,594 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут, что дало гомогенный раствор. В этот раствор последовательно вводили раствор смеси /5:4/ 2R-карбоэтокси-5S-ацетокситетрагидрофурана и 2'R -карбоэтокси-5R-ацетокситетрагидрофурана и 2'R-карбоэтокси-5R- ацетокситетрагидрофурана /50 мг, 0,248 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/ и иодтриметилсилан /35 мкл, 0,248 ммоль/. Реакции позволяли протекать при комнатной температуре 1 час 45 минут, после чего резко прекращали полунасыщенным раствором тиосульфата натрия /Na₂S₂O₃/. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку. Водную фазу удаляли, а органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом и затем высушивали /Na₂SO₄/. Удаляли при пониженном давлении растворитель, получив неочищенный продукт, который подвергали колоночной хроматографии /15% метанолэтилацетат/, что дало 52 мг /78%/ указанных в заголовке соединений в виде смеси с соотношением /1'S,4'R/:/1'R,4'R/ = 11: 2 /¹H ЯМР/. Продукт показал следующие спектральные характеристики:
¹H ЯМР /CDCl₃/: δ 1,15 - 1,40 /2 перекрывающихся т., 3H/, 1,90 - 2,10 /м, 2H/, 2,25 - 2,60 /м, 2H/, 4,15 - 4,35 /м, 2H/, 4,57 /м, 0,85H/, 4,84 /дд, 0,15H, J=4,2 и 7,8 Гц/, 5,50 - 6,30 /нерасщепленный м., 1H/, 6,09 /м, 1H/, 7,43 /д, 0,15H, J=6,7 Гц/, 7,50 - 9,00 /нерасщепленный м, 1H/ 8,56 /д, 0,85H, J=6,7 Гц/.

Формула изобретения

1. Промежуточное цис-соединение пиримидинового 2,3-дидезоксинуклеозида формулы VIII

где W - O;
X - CH₂;
Y - CH₂;
R₂ - пиримидиновое основание или его производное;
R₃ - этоксикарбонил.

2. Диастереоселективный способ получения цис-соединения пиримидинового 2,3-дидезоксинуклеозида формулы VIII

где R₂ - пиримидиновое основание или его производное;
R₃ - этоксикарбонил;
W - O;
X - CH₂;
Y - CH₂,
отличающийся тем, что включает в себя гликозилирование пиримидинового основания или его производного соединением формулы II

где L - уходящая группа,
с использованием кислоты Льюиса формулы III

где R₅, R₆ и R₇ представляют собой C_1-20 алкил;
R₈ представляет собой сложный эфир C_1-20 сульфокислоты, необязательно замещенный фтором.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.05.2009

Дата публикации: 20.01.2011

---