Противогистаминное средство и способ его получения

 

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринитов, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы и др. аллергических заболеваний. Средство выполнено в виде твердой дозированной формы, в частности таблетки. Средство содержит, мас.%: лоратадин 0,5-20,0, лактозу 53,8-98,3, микрокристаллическую целлюлозу 1,0-25,0, соль стеариновой кислоты 0,2-1,2. Для получения средства смешивают лоратадин и указанные вспомогательные вещества и смесь формуют. Средство предназначено для перорального приема и быстро высвобождает активное начало. Это обеспечивает высокую скорость абсорбции лоратадина, что ускоряет начало терапевтического воздействия препарата. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринитов, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы, в том числе хронической идиопатической крапивницы, отека Квинке, псевдоаллергических реакций, вызванных высвобождением гистамина, зудящих дерматозов, аллергических реакций на укусы насекомых, а также при зуде различной этиологии.

Лоратадин (или этиловый эфир 4-[8-хлор-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепто[1,2-b]пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты является одним из эффективнейших противогистаминных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 283]. Соединение блокирует гистаминовые H-1 рецепторы, что обуславливает его противоаллергическое, противозудное и противоэкссудативное действие.

Лоратадин оказывает достаточно длительное терапевтическое действие, что дает возможность применять препарат 1 раз в сутки в отличие от других антигистаминных препаратов, например бикарфена.

В патенте США N 4659716, 1987 г, описана фармацевтическая композиция, включающая следующие ингредиенты, мас.%: Активное вещество - 33,3, Кукурузный крахмал - 25,0 В т.ч. в составе увлажнителя - 10,0 Лактоза - 40,7 Стеарат магния - 1,0 Однако в качестве активного соединения применяют не лоратадин, а его декарбоксилированный аналог или 8-фторзамещенное последнего.

Указанный состав получают увлажнением смеси активного соединения с лактозой, влажным гранулированием, сушкой с последующим просеиванием, введением остальной части крахмала и стеарата магния и таблетированием.

В патенте США N 4282233, 1981 г, описано противогистаминное средство в виде твердой дозированной формы, содержащей действующее вещество и вспомогательные вещества. Например, это может быть таблетка следующего состава, мас.%: Действующее вещество - 0,4 Кукурузный крахмал - 10,6 Лактоза, влажная - 84,8
Поливинилпирролидон - 4,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2
В качестве действующего вещества средство может содержать 11-((1-замещенные карбокси/ или сульфонил)-4-пиперидилиден)-5H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пиридины, а также их дегидрированные или хлорзамещенные аналоги, в том числе лоратадин. Однако приведенный качественный и количественный состав ингредиентов не позволяет получить твердую лекарственную форму лоратадина с удовлетворительными показателями высвобождения действующего вещества.

Для получения этого противогистаминного средства смесь действующего вещества, водной лактозы, поливинилпирролидона, части крахмала (56,6% от общего количества) и воды высушивают методом распыления. К сухому материалу добавляют соль стеариновой кислоты (стеарат магния) и другую часть крахмала и прессуют полученную таблетную массу.

Однако указанный способ, как и вышеизложенный способ по патенту США N 4659716, при получении нового противогистаминного средства предполагает проведение операций увлажнения/сушки, что усложняет технологический процесс. Кроме того, это увеличивает технологические потери, что приводит к дополнительному расходу ингредиентов, в т.ч. активного соединения.

Таким образом, по-прежнему актуальной является проблема создания противогистаминного препарата на базе лоратадина, предназначенного для перорального применения в виде твердой дозированной формы с быстрым высвобождением активного начала, который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новое противогистаминное средство в виде твердой дозированной формы легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает высокую скорость абсорбции лоратадина и, соответственно, ускоряет начало терапевтического воздействия препарата, и при этом устойчиво в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет), а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью, и одновременно упростить процесс изготовления.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое противогистаминное средство содержит в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Лоратадин - 0,5 - 20,0
Лактоза - 53,8-98,3
Микрокристаллическая целлюлоза - 1,0-25,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2-1,2
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие качества композиции требованиям ГФ XI.

Введение в композицию на основе лоратадина в качестве целевой добавки микрокристаллической целлюлозы наряду с применением в указанных пределах лактозы и соли стеариновой кислоты обеспечивает высокие показатели высвобождения действующего вещества. Так, через 45 минут в среду растворения из препарата переходит не менее 95,0% лоратадина. Кроме того, применение вышеуказанных вспомогательных веществ в заявляемых пропорциях дает возможность получить удовлетворительное качество твердой лекарственной формы и стабильность ее показателей в ходе хранения.

Предпочтительное содержание микрокристаллической целлюлозы в лекарственной форме составляет 3,0-15,0 мас.%.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Способ получения нового лекарственного средства включает смешивание действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее формование полученной смеси. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования и сушки, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы и уменьшает потери. Смешение ингредиентов в указываемых пропорциях обеспечивает также удовлетворительную прочность таблетки (5 - 6,5 кг, прочность на истирание не менее - 99,8%).

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности не менее 2 лет.

Фармакокинетические исследования заявляемого средства проводили на кроликах - самцах породы шиншилла с массой тела 2,650,15 кг после однократного введения препарата per os в дозе 18,75 мг/кг. Найдено, что биодоступность нового противогистаминного средства статистически достоверно не отличалась от известного (таблетки кларитин фирмы Шеринг-Плау (Бельгия), действующее вещество - лоратадин), при этом концентрация лоратадина в крови через 15 мин после введения эквивалентных доз действующего вещества была у предлагаемого состава на 18% больше, чем у препарата сравнения.

Целью клинической апробации предлагаемого средства являлось изучение его клинической эффективности и переносимости при лечении больных с круглогодичным аллергическим ринитом. Испытания были проведены на 10 больных, из них женщин - 8, мужчин - 2, в возрасте от 17 до 45 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 до 10 лет. В исследование включали пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом, подтвержденным результатами аллергологического анамнеза, кожного тестирования с атопическими аллергенами и наличием специфических ИгЕ к атопическим аллергенам в сыворотке крови. У всех больных имелись клинические проявления в виде ринореи и/или отека слизистой носа, чихания, зуда в носу. Интенсивность симптомов была не менее 2-х баллов. Всем больным до назначения препарата проводили клинико-аллергологическое обследование, включавшее:
- сбор аллергологического, фармакологического и пищевого анамнеза,
- кожные тесты с атопическими аллергенами: бытовыми (домашняя, библиотечная пыль), эпидермальными (перо, шерсть животных и птиц), пыльцевыми (пыльца деревьев, злаков и сложноцветных), пищевыми,
- выявление специфических ИгЕ-АТ к атопическим аллергенам,
- клинический и биохимический анализ крови.

Заявляемое средство назначали по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки, непосредственно перед завтраком, в течение 4-х недель. Тяжесть клинических симптомов оценивалась в баллах по следующей шкале:
1 балл - незначительные симптомы, отмечаются врачом и пациентом, но не беспокоят его;
2 балла - умеренные симптомы, определенно присутствуют и наблюдаются, беспокоят пациента в течение некоторого времени;
3 балла - тяжелые симптомы, ярко выражены и беспокоят пациента большую часть времени.

Среди обследованных больных у 4-х отмечалась средняя степень тяжести заболевания и у 6-ти - легкая. У всех больных подтверждена аллергическая природа заболевания, и в таблице 1 представлены результаты аллергологического обследования.

Все больные отмечали улучшение носового дыхания к концу первых суток применения заявляемого средства. В таблице 2 представлена оценка симптомов аллергического ринита в баллах при поступлении и их динамика в течение 4-недельного наблюдения.

В таблице 3 представлена клиническая эффективность в баллах у больных, получавших новый препарат. У 8 (80%) из 10 больных к концу второй недели отмечалось полное отсутствие симптомов аллергического ринита. У 1 (10%) исчезновение симптомов отмечалось лишь к 4 неделе приема препарата, и лишь у одного незначительные симптомы сохранялись на 4 неделе приема нового средства.

Таким образом, у 90% больных с аллергическим ринитом легкой и средней степени тяжести отмечался отличный и хороший эффект применения предлагаемого противогистаминного средства и у 10% обследованных больных отмечался удовлетворительный клинический эффект применения нового препарата. У всех больных отмечена хорошая переносимость препарата. Следовательно, у всех больных выявлен положительный клинический эффект применения заявляемого средства и его можно рекомендовать для медицинского применения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу 4):
Пример 1. К 91,2 г лактозы (76,0 мас.%) добавляют последовательно смесь лоратадина (12,0 г, 10,0 мас.%) с микрокристаллической целлюлозой (15,6 г, 13,0 мас. %) и стеариновокислый кальций (1,2 г, 1,0 мас.%), перемешивают до однородной по составу массы. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблеточном прессе "Erweka" (Германия). Получают таблетки со средней массой 0,2 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток - 3 мин (по ГФ XI - не более 15 мин), растворение за 45 мин в 0,1 М р-ре HCl - 100,0% (по ГФ XI - не менее 75%), прочность - 6,5 кг, прочность на истирание - 99,87%.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично (таблица 4). Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.


Формула изобретения

1. Противогистаминное средство в виде твердой дозированной формы, содержащее в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ лактозу и соль стеариновой кислоты, отличающееся тем, что дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Лоратадин - 0,5 - 20,0
Лактоза - 53,8 - 98,3
Микрокристаллическая целлюлоза - 1,0 - 25,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2 - 1,2
2. Противогистаминное средство по п.1, отличающееся тем, что содержит 3,0 - 15,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы.

3. Противогистаминное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты стеарат кальция или магния.

4. Противогистаминное средство по любому из пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что выполнено в форме таблетки.

5. Способ получения противогистаминного средства, охарактеризованного в пп. 1 - 4, который включает смешивание указанного действующего вещества и вспомогательных веществ и последующее формование полученной смеси.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к циклогексапептидам формулы (I): цикло (A-B-C-E-F-(D)-Ala) в которой A, B, C, E и F, независимо друг от друга, могут быть одинаковыми или разными и обозначают остаток природной аминокислоты, кроме цистеина (Cys) и триптофана (Trp), и соответственно этому могут представлять собой аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), аспарагиновую кислоту (Asp), глутамин (Gln), глутаминовую кислоту (Glu), глицин (Gly), гистидин (His), изолейцин (Ile), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), серин (Ser), триптофан (Thr), тирозин (Tyr) или валин (Val), а также к их физиологически совместимым солям

Изобретение относится к новым производным азола общей формулы I, где R1 и R2, одинаковые или различные, каждый представляет водород, циклоалкил и так далее, или R1 и R2 образуют с (а) конденсированное кольцо (b) или (с), которое может быть необязательно замещено замещенным низшим алкилом, аминогруппой и так далее; R3, R6, R7, R8, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода и т.д.; R4 представляет цианогруппу, тетразолил, -COOR9 и т.д.; R5 представляет атом водорода или низший алкил; D представляет необязательно замещенный низший алкилен; X и Z, одинаковые или различные, каждый представляет кислород или серу, Y представляет -N= или -CH=; A представляет -B-O-, -S-B-, -B-S- или -В-; В представляет низший алкилен или низший алкенилен; n = 2

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается антиаллергического и противовоспалительного средства формулы I, обладающего низкой токсичностью

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблеток диазолина, приготовленных на основе комплекса включения субстанции с -циклодекстрином, обладающих антигистаминным действием

Изобретение относится к новым производным ароилпиперидина формулы I, где Х и У независимо друг от друга обозначают N или СН, кольцо А представляет собой незамещенное или замещенное бензольное кольцо, или их солям

Изобретение относится к наружному препарату для местного применения, в частности к наружному препарату местного применения, содержащему в качестве активнодействующего вещества 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, и касается лечения поллиноза у детей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола фор-лы 1 @ , где R 1-амино, низший алканоиламино, низший алкеноиламино, цикло /низший/, алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси /низший/ алканоиламино, низший алкокси /низший/ алканоиламино, низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, низший алкилуреидо, или низший алкилсульфониламино R 2-H или низший алкил R 3-H, нитро, амино или низший алканоиламино A - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для хирургического укрепления склеры при прогрессирующей близорукости, а также для склеропластических операций при других патологических состояниях глаза

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и может быть использовано для изготовления интракорнеальных линз и имплантатов, кератопротезов и искусственных радужек

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической промышленности
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при полостных глазных операциях (экстракции [факоэмульсификации] катаракты с имплантацией ИОЛ, витрэктомии и др
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при полостных глазных операциях для внутрикамерной анестезии и для обезболивания при непроникающих хирургических и диагностических манипуляциях на переднем сегменте глаза

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и можетбыть использовано для лечения гнойных отитов
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, к созданию витаминного комплекса и способа его получения
Наверх