Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний

 

Композиция включает 0,004-0,040 г гидрохлорида 2-бензилбензимидазола, 0,025-0,100 г аскорбиновой кислоты и 0,0005-0,005 г мононатриевой соли L-глутамил-L-триптофана в качестве иммуномодулятора на одну дозированную единицу. Создание фармацевтической композиции в виде единичной лекарственной формы упрощает ее применение и повышает эффективность лечения заболеваний, вызываемых вирусами, чувствительными к интерферону. 2 табл., 6 ил.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к средствам для лечения заболеваний, вызываемых вирусами, чувствительными к интерферону. К таким заболеваниям относятся грипп, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), гепатиты A и B, герпес и др.

Известно использование в качестве антивирусного лекарственного препарата лейкоцитарного интерферона из донорской крови человека [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, изд. 12-е М.: Медицина, 1993. Ч. 2. С. 389-391]. Лейкоцитарный интерферон в виде водного раствора применяют интраназально при лечении ОРВИ и гриппа.

Также известен рекомбинантный - интерферон (реаферон), который используется для лечения вирусных инфекций в виде инъекций по 40 000 ME [Н.Г. Перминов и др. Реаферон. Кольцово, 1993. С. 69-72].

Как лейкоцитарный интерферон, так и реаферон сокращают продолжительность болезни и снижают число осложнений, сопровождающих вирусные инфекции. Однако экзогенный интерферон любого происхождения быстро теряет активность с момента изготовления, из-за чего установленная доза может оказаться неэффективной. Кроме того, в случае применения экзогенного интерферона часто наблюдаются симптомы непереносимости, а именно: озноб, аллергические реакции, тромбоцитопения и т. п. [Лечение интерфероном. Доклад Научной группы ВОЗ. Серия технических докладов 676. Женева, 1984].

Известен индуктор эндогенного интерферона гидрохлорид 2-бензилбензимидазола (дибазол) - Фармакопейная статья 70.421.16. Дибазол индуцирует достоверный прирост циркулирующего эндогенного интерферона; он вызывает снижение выраженности симптоматики вирусных заболеваний, сокращает сроки лечения и не имеет побочных эффектов [Ф.И. Ершов и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1991. N 10. С. 42-45.] Недостатком дибазола (и других индукторов эндогенного интерферона, таких как камедон, двухспиральная ДНК и др.) является тот факт, что вслед за индукцией интерферона в организме наступает фаза гипореактивности (рефрактерности); повторное введение дибазола в организм, находящийся в стадии рефрактерности, не сопровождается синтезом интерферона. Явление рефрактерности снижает эффективность применения дибазола как индуктора интерферона [Stringfellow D. A. et. aL. // J. Infect. Dis. 1977 135. P. 540-541; Tsai S.C., // AppeL V.J. J. Gen. Virol. 1983.219. P. 851-853]. Отмена состояния рефрактерности достигается применением пептидов тимуса [Носик Н.Н. и др. // Вопр. вирусологии. 1985. Т. 30. N 1. С. 64-67]. К числу таких пептидов относится дипептид L-глутамил-L-триптофан.

Наиболее близкой по совокупности признаков и терапевтическому эффекту к заявляемой композиции является фармацевтическая композиция для лечения гриппа и ОРВИ, включающая индуктор эндогенного интерферона - дибазол, иммуномодулятор дипептид L-глутамил-L-триптофан и антиоксидант - аскорбиновую кислоту [патент РФ по заявке N 95116663/14 М.кл. А 61 К 31/00, опубл. 10.10.97. БИ N 28]. Все компоненты известной композиции взяты отдельно и принимаются по следующей схеме: дибазол перорально по 0.02 г три раза в сутки с 1-го по 3-й день заболевания; дипептид L-глутамил-L-триптофан (основание) - тимоген - в виде 0.01% водного раствора интраназально по 0.3 мл три раза в сутки со 2-го по 4-й дни заболевания; аскорбиновая кислота - перорально по 0.1 г 3 раза в сутки с 1-го по 4-й день заболевания.

Указанная композиция при правильном приеме сокращает продолжительность заболевания, облегчает течение болезни, снижает число осложнений и эффективно также для профилактики ОРВИ и гриппа.

Однако практика лечения гриппа и ОРВИ указанной композицией показала, что раздельное применение ее компонентов затруднительно для многих больных. Несоблюдение же правил приема приводит к снижению эффективности лечения. Кроме того, гиперемированные и отечные слизистые носа при ОРВИ и гриппе недостаточно полно усваивают иммуномодулятор тимоген.

Задача, решаемая в заявляемом изобретении, - это создание фармацевтической композиции, собранной в одну лекарственную форму для упрощения ее применения и повышения эффективности использования.

Указанная цель достигается тем, что в фармацевтической композиции для лечения вирусных инфекций, включающей гидрохлорид 2-бензидбензимидазола, аскорбиновую кислоту и иммуномодулятор дипептид, в качестве иммуномодулятора используют мононатриевую соль L-глутамил-L- триптофана, при следующем соотношении компонентов в одной дозированной единице, г): Гидрохлорид 2-бензилбенимидазола - 0.004-0.040 Аскорбиновая кислота - 0.025 -0.100 Мононатриевая соль L-глутамил-L-триптофана - 0.0005 - 0.005 Фармацевтическая композиция может быть расфасована в желатиновые капсулы или выпускаться в виде таблеток или таблеток, покрытых оболочкой.

Гидрохлорид 2-бензилбензимидазола (дибазол) выпускается промышленностью (ФС 70.421.16), так же как аскорбиновая кислота (ФС 79.301.15). Мононатриевая соль L-глутамил-L-триптофана синтезирована как, как это описано в нашем патенте РФ по заявке N 96116461/04, МКИ C 07 K 1/06, положительное решение от 26.03.97 г.

Гидрохлорид 2-бензилбензимидазола (дибазол) и аскорбиновая кислота предназначены для перорального применения. Поскольку ни L- глутамил-L-триптофан основание, ни его мононатриевая соль не применялись перорально, было изучено взаимодействие мононатриевой соли L- глутамил-L-триптофана с нативным желудочным соком человека. С этой целью 2 мг указанной соли растворяли в 1 мл желудочного сока. Раствор выдерживали при 37oC в течение 30 мин, 2 час и 24 час, после чего растворы исследовали хроматографически по методике, описанной в ВФС 42-1981-90. Для сравнения были получены хроматограммы мононатриевой соли L-глутамил-L-триптофана и L- триптофана. Использовалась колонка длиной 250 мм с внутренним диаметром 4.6 мм, набитая октадодецилсиликагелем. Элюэнт - смесь 15 мас.% ацетонитрила с 85 мас.% водного раствора трифторуксусной кислоты концентрации 0.05 мас.% Скорость элюции - 1 мл/мин, режим - изократический. Идентификация веществ - спектрофотометрическая.

На фиг. 1 представлена хроматограмма свежеприготовленного водного раствора мононатриевой соли L- глутамил-L-триптофана. Пик t=5.329 мин отвечает 98.44% соли.

На фиг. 2-4 представлены хроматограммы соли, растворенной в желудочном соке. После инкубации раствора при температуру 37oC в течение 30 мин (фиг. 2) 32.63 мас.% соли остается неразложившейся (пик t= 3.405 мин); пик t=2.901 мин соответствует триптофану, появившемуся в результате взаимодействия соли с желудочным соком. После выдержки раствора при 37oC в течение 2 час (фиг. 3) раствор содержит 30.4% неразложившейся соли (пик t=3.412 мин). Даже после 24-часовой выдержки раствор содержит 11.42% неразложившейся соли (фиг. 4, пик t=3.426 мин).

На фиг. 5 представлена хроматограмма триптофана (раствор 1 мг в 1 мл воды); на фиг. 6 - хроматограмма желудочного сока.

Таким образом, эксперимент in vitro показывает, что за время пребывания в желудке 30% мононатриевой соли L-глутамил-L-триптофана может быть усвоено организмом. В силу этого доза иммуномодулятора в заявляемой композиции была увеличена по сравнению с дозой в композиции по прототипу.

Исследования токсичности мононатриевой соли L-глутамил-L- триптофана показали, что 10000-кратный избыток ее по сравнению с максимальным заявляемым количеством не токсичен.

Пример 1. В смеситель кипящего слоя загружают 40 г порошка 2- бензилбензимидазола гидрохлорида, 250 г порошка аскорбиновой кислоты и 10 г L-глутамил-L-триптофана мононатриевой соли и перемешивают в течение 2 мин. Смесь перегружают в дозатор из которого расфасовывают в желатиновые капсулы по 30 мг смеси.

Пример 2. Смешение ведут как в примере 1, но смешивают 400 г порошка 2-бензилбензимидазола гидрохлорида, 1000 г порошка аскорбиновой кислоты и 50 г L-глугамил-L-триптофана мононатриевой соли. Расфасовку ведут как в примере 1, но загружают по 145 мг смеси.

Пример 3. Смешение ведут как в примере 1, но смешивают 200 г порошка 2-бензилбензимидазола гидрохлорида, 500 г порошка аскорбиновой кислоты и 5 г L-глутамил-L-триптофана мононатриевой соли. Расфасовку ведут как в примере 1, но загружают по 70.5 мг смеси.

Для исследования эффекта индукции эндогенного интерферона заявляемая композиция была растворена в воде и раствор вводили внутрижелудочно белым мышам с помощью калиброванного металлического зонда. Вводимая доза в объеме 0.1 мл содержала 1 мг/кг дибазола, 2 мг/кг аскорбиновой кислоты и 10 мкг/кг мононатриевой соли L-глутамил-L-триптофана. Препарат вводили 2 раза в день в течение 4 дней. Контрольным животным вводили аликвотное количество изотонического раствора хлорида натрия. Содержание эндогенного интерферона определяли на 2-е, 3-и и 4-е сутки от начала опыта в сыворотке крови и ткани легкого.

Результаты представлены в табл. 2 Как видно из представленных данных, пероральное применение заявляемой композиции сопровождается отчетливой индукцией эндогенного интерферона, проявляющейся нарастанием титров в сыворотке крови и ткани легкого. Таким образом, показано, что при сочетанном применении компонентов композиции проявляется индукторный эффект, так же как и при раздельном.

Использование композиции в одной лекарственной форме упрощает ее применение, исключает нарушения правил приема, снижающие эффективность лечения, а пероральное введение иммуномодулятора исключает влияние состояния слизистой оболочки носа и позволяет повысить точность дозирования иммуномодулятора.

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний, включающая гидрохлорид 2-бензилбензимидазола, аскорбиновую кислоту и иммуномодулятор дипептид, отличающаяся тем, что в качестве иммуномодулятора композиция содержит мононатриевую соль L-глутамил-L-триптофана при следующем соотношении компонентов в одной дозированной единице, г: Гидрохлорид 2-бензилбензимидазола - 0,004 - 0,040 Аскорбиновая кислота - 0,025 - 0,100
Мононатриевая соль L-глутамил-L-триптофана - 0,0005 - 0,005о

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 4-2004

Извещение опубликовано: 10.02.2004        



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, касающейся реабилитации больных хроническим описторхозом после дегельминтизации

Изобретение относится к новым ингибиторам тромбина, фармацевтическим композициям, содержащим соединения в качестве активных ингредиентов, и к использованию соединений в качестве антикоагулянтов для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний, таких как венозный тромбоз, легочная эмболия, артериальный тромбоз, в особенности, миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда и церебральный тромбоз; состояний общей и локальной гиперкоагуляции, таких, которые наступают вследствие ангиопластики и операций с коронарным шунтированием; и для генерализации тканевого повреждения, так как оно относится к воспалительному процессу

Изобретение относится к области медицинской экологии, в частности к способу защиты от мутагенного действия химических агентов окружающей среды

Изобретение относится к медицине, преимущественно к кардиологии, и может быть использовано для защиты сердца от ишемии

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для моделирования отека легких в эксперименте

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым пептидным структурам, обладающим иммуномодулирующими свойствами, и препаратам на их основе

Изобретение относится к новому производному 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, а конкретно: 2,6-диэтил-5-фенил-1(5,6-диметилбензилимидазолил-1)-4-оксо-1,4-дигидропиримидину (I), обладающему иммунодепрессивной активностью, который может найти применение в медицине

Изобретение относится к медицине, к таблетированной лекформе омепразола, где его частицы покрыты энтеросолюбильным слоем, а затем защитным

Изобретение относится к иодсодержащей биологически активной композиции, содержащей иод и галогениды азотистых оснований формулы I, где значения радикалов А, В, С, R, Х и m указаны в формуле изобретения

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального приема, содержащей ингибитор протонного насоса и одно или несколько средств нестероидной противовоспалительной терапии в виде дозированного препарата, в котором ингибитор протонного насоса защищен энтеросолюбильным покрытием, к средству нестероидной противовоспалительной терапии, к способу получения дозированной лекарственной формы и к способу лечения побочных эффектов, возникающих в желудочно-кишечном тракте вследствие лечения средствами нестероидной противовоспалительной терапии

Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, и касается лекарственных средств, используемых для лечения системной красной волчанки

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается стабилизированной водорастворимой композиции трийодида 1,2,3-триалкилбензимидазолия формулы I, где R1, R3=alk; R2= alk, H

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим антигипоксическим и актопротекторным действием, а также их производству

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1H-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола ф-лы @ , где R<SB POS="POST">2</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, тиенил, фуранил, галофуранил, имидазолил или пиридинил R<SB POS="POST">1</SB> - H, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом или пиридинилом гидрокси C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкенилокси A - двухвалентный радикал ф-лы - CR<SB POS="POST">3</SB> = N - (A) или - C(X) - NR<SB POS="POST">4</SB>(B), где C в двухвалентном радикале (A) или (B) присоединен к - NR<SB POS="POST">1</SB> R<SB POS="POST">3</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный тремя атомами галоида, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилоксикарбонилом, карбоксилом, трифторметилом, или тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или α-фенилметанол X - O или S R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения альгоменореи у девочек-подростков
Наверх