Кумаринхинолонкарбоновые кислоты и способ их получения

 

Изобретение относится к новым кумаринхинолонкарбоновым кислотам, в которых система пиридона конденсирована в 3,4-, 6,7- и 7,8-положениях кумариновой системы, общей формулы I где R¹R² = NHCH=C(CO₂R⁶)CO, R³ = NO₂ или NH₂, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅; R¹R² = NHCH=C(CO₂R⁶)CO, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = H или С₂Н₅; R¹R² = СО(СО₂R⁶)С = СНNH, R³ = R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = H или С₂Н₅; R¹R² = R³R⁴ = NHCH= C(CO₂R⁶)CO, R⁵ = H, R⁶ = H или С₂Н₅; R¹ = Н или ОН, R² = R⁵ = Н, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO,R⁶ = H или С₂Н₅; R¹ = ОН, R² = R³ = Н, R⁴ R⁵ = -СО(СО₂R⁶)С = СНNH, R⁶ = H или С₂Н₅; R¹ = R⁵ = Н, R² - СН₃ или CF³, R³R⁴ = CO(CO₂R⁶)C = CHNH, R⁶ = H или С₂Н₅, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Новые соединения являются ингибиторами испытанных штаммов бактерий, ингибируют рост клеток рака молочной железы, рака поджелудочной железы и рака гортани. Описываются также способы получения новых соединений. 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к новым кумаринхинолонкарбоновым кислотам, в которых система пиридона конденсирована в 3,4-; 6,7- и 7,8-положениях кумариновой системы общей формулы I где R¹R² = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO-, R³ = NO₂ или NH₂, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅; R¹R² = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = H или C₂H₅; R¹R² = -CO(CO₂R⁶)C=CHNH-, R³ = R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅; R¹R² = R³R⁴ = -NHCH = C(CO₂R⁶)CO-, R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅; R¹ = H или ОН, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH-C(CO₂R⁶)CO-, R⁶ = H или C₂H₅; R¹ = ОН, R² = R³ = H, R⁴R⁵ = -CO(CO₂R⁶)C=CHNH-, R⁶ = H или C₂H₅;
R¹ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R³R⁴ = -CO(CO₂R⁶)C = CHNH-, R⁶ = H или C₂H₅,
а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Объектом изобретения также являются способы получения новых кумаринхинолонкарбоновых кислот, а также их биологическое действие.

В соответствии с настоящим изобретением новые кумаринхинолонкарбоновые кислоты общей формулы I получают из сложных кумаринмалонатных эфиров формулы II, описанных в патентной заявке Хорватии P-960308A (европейская патентная заявка N...) от 2 июля 1996 г.

где R¹ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = H или NO₂, R⁵ = H или F;
R¹ = R³ = -NHCH-C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H;
R¹ = H или ОН, R³ = -NHCH = C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H;
R¹ = ОН, R² = R³ = R⁴ = H, R⁵ = -NHCH-C(CO₂C₂H₅)₂;
R¹ = R³ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, которые нагревают в Dowtherm A при 250-260^oC в течение 10 минут - 13 часов для получения циклизованных сложных эфиров общей формулы III

где R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F;
R¹R² = -NHCH-C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NO₂, R⁴ = R⁵ = H;
R¹R² = -CO(CO₂C₂H₅)C = CHNH-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = H или F;
R¹R² = R³R⁴ = -NHCH-C(CO₂C₂H₅)CO-, R⁵ = H;
R¹ = H или ОН, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-,
R¹ = OH, R² = R³ = H, R⁴R⁵ = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-,
R¹ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R³R⁴ = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-.

Для соединения формулы III, где R¹R² = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = H, в работе D.T.Connor, P.A. Young, M. von Strandtman, J. Heterocyclic Chem. , 18, (1981) 697-702 подчеркивается, что попытка циклизовать соответствующий сложный кумаринмалонатный эфир в эфир формулы III, имеющий вышеупомянутые заместители, была неуспешной, и таким образом также не была получена соответствующая кислота; указанная кислота, помимо сложного эфира формулы III, также является предметом настоящего изобретения и она имеет общую формулу I со значениями R¹R² = -CO(CO₂H)C = CHNH, R³ = R⁴ = H, R⁵ = H.

Соединение формулы III, где R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = H (описано ранее в патенте США N 4210758 D.T. Connor (Warner-Lambert Company)), вначале нитруют, затем восстанавливают и, наконец, конденсируют с диэтил-этилоксиметиленмалонатом с образованием соединения формулы IV

где R = NO₂ или NH₂.

Для получения соединений общей формулы I, где R²R² = -NHCH-C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NH₂, R⁴ = R⁵ = H, соединения общей формулы III, где R¹R² = -NHCH-C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NO₂, R⁴ = R⁵ = H, восстанавливают в ледяной уксусной кислоте в присутствии палладия на активированном угле в качестве катализатора и в потоке азота при 3 бар в течение 6 часов.

Путем гидролиза соединений формулы III получают кумаринхинолонкарбоновые кислоты формулы I, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют ранее описанные значения и R⁶ = Н.

Кумаринхинолонкарбоновые кислоты, которые являются предметом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, являются ингибиторами испытанных штаммов бактерий. В этих испытаниях использовался тест микроразбавления для исследования чувствительности бактерий согласно методу NCCLS (M7-A2, том 10, N 8, 1990; M100-S4, том 12, N 20, 1992). Контрольными испытуемыми микроорганизмами, используемыми в этих экспериментах, являлись S. aureus АТСС 29213, Е. faecalis АТСС 29212 и P. aeruginosa АТСС 29213 с норфлоксацином и энорфлоксацином как рабочими стандартами антибиотиков для сравнения. Испытывались следующие штаммы: Skaphiloc. aureus ATCC 6538P, Bacillus subtilis NCTC 8236, Micrococcus flavus ATCC 10240, Pseudomonas aerug. NCTC 10490, Salmonella Panama 6117, E. coli Lac.+ 6131, E. coli Lac - 6130, b-Haemol. streptococc. - B J22, b-Haemol. streptococc. -A J-21, Streptococcus pyogenes 20F, Streptococcus faecalis ATCC 8043, E. coli ATCC 10536, Staphyloc. epidermis ATCC 12228, В. Cereus, AYTC 11778, В. pumalis ATCC 8241 и В. subtilis ATCC 6633.

4,5-дигидро-4,5-диоксо-1H-[1] бензопирано[4,3-b] пиридин-3- карбоновая кислота ингибировала E. coli Lac+ 6131 и b-Haemol. streptococc.- A J-21.

1,5-Дигидро-1,5-диоксо-7-фтор-4H-[1] бензопирано[3,4-b] пиридин-3-карбоновая кислота ингибировала исследованные штаммы.

4,7-Дигидро-4,7-диоксо-1H-[1] бензопирано[6,7-b] пиридин- 3-карбоновая кислота ингибировала Bacillus subtilis NCTC 8236, Streptococcus pyogenes 20F и Streptococcus faecalis ATCC 8043.

Кумаринхинолоновые кислоты по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также исследовали на противоопухолевое действие in vitro. Противоопухолевое действие исследовали на рост клеточных линий рака молочной железы (MCF7), рака шейки матки (HeLa), рака поджелудочной железы (MiaPaCa2), рака гортани (Hep2) и на нормальных фибробластах человека (Hef522).

1,7-дигидро-1,7-диоксо-9-(трифторметил)-4H-[1] бензопирано[6,7-b]пиридин-3-карбоновая кислота ингибировала рост клеток рака молочной железы (MCF7), рака поджелудочной железы (MiaPaCa2) и рака гортани (Hep2) и слегка стимулировала рост клеток рака шейки матки (HeLa) при высоких концентрациях. Она не имела значительного воздействия на рост фибробластов (Hef522).

Рост MCF7 ингибировался в зависимости от концентрации, и наилучшее ингибирование было достигнуто при 10^-5 и 10^-8 М.

Она не влияла на рост клеток HeLa в диапазоне концентраций от 10^-8 до 10^-6 М, в то время как стимулировала их рост при более высоких концентрациях (10^-5 и 10^-4 М).

Рост клеток UiaPaCa2 ингибировался в зависимости от концентрации. При концентрации 10^-4 М было достигнуто ингибирование 35%.

Испытываемое соединение ингибировало рост клеток Hep2, причем при повышении концентрации ингибиторное действие снижалось, и наилучшие результаты были достигнуты в диапазонах концентраций 10^-7 и 10^-5 М.

Испытываемое соединение не влияло на рост нормальных фибробластов (Неf522).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые ни в коем случае не надо рассматривать как ограничивающие. Результаты исследований в отношении противоопухолевой активности представлены в табл. 1-10.

Пример 1
Этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-7-фтор-4H-[1] бензопирано[3,4-b] пиридин-2-карбоксилат

Раствор диэтил-{[(8-фтор-2-оксо-2H-[1]-бензопирано-3- ил)амино]метилен} малоната (2.40 г, 0.871 ммоль) в Dowtherm A (55 мл) нагревали 40 минут при температуре кипения. В охлажденный раствор добавили петролейный эфир с низкой температурой кипения, чтобы способствовать полному осаждению полученного сложного эфира. Полученный осадок этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-7-фтор-4H-[1] бензопирано[3,4-b]-пиридин-2-карбоксилата серо-коричневого цвета промывали вначале петролейным эфиром, а затем диэтиловым эфиром (1.85 г, 89%). Т.пл.: 288-290^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₀FNO₅: C 59.41; H 3.32; N 4.62;
найдено: C 59.74; H 2.97; N 4.72.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.3 (т, CH₃); 4.3 (кв., CH₂); 6.8-7.6 (м, Ar H), 8.3 (с, Py H), 9.3 (д, NH).

Пример 2
Этил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-1Н-[1] бензопирано[3,4-b] пиридин-3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил{ [(2-оксо-4H-[1] -бензопирано-3-ил)амино] метилен} -малоната (3.96 г, 0.012 моль). Продолжительность реакции: 13 часов. Получен этил-4,5-дигидро-4,5-диоксо-1Н-[1]бензопирано[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат (1,90 г, 56%).

Анализ: рассчитано для C₁₁H₁₅NO₅: C 63.16; H 3.89; N 4.91;
найдено: C 62.98; H 3.92; N 5.07.

¹Н-ЯМР (TFA) δ м.д. 1.2 (т, CH₂); 4.3 (кв., CH₃); 7.3-8.0 (м, Ar H), 8.4 (с, Py H), 11.3 (д, NH).

Пример 3
Диэтил-1,5,8-тригидро-1,5,8 -триоксо-4,11H-[1] бензопирано[3,4-b] [7,6-с]дипиридин-2,9-дикарбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из тетраэтил-[[(2-оксо-2H-[1] -бензопирано-3,6-диил) диамино]диметилен]малоната (2,00 г, 3,872 моль). Продолжительность реакции: 50 минут. Полученный диэтил-1,5,8-тригидро-1,5,8-триоксо- 4,11H-[1] -бензопирано[3,4-b] [7,6-c]дипиридин-2,9-дикарбоксилат коричневого цвета перекристаллизовывали из абсолютированного этанола (1,43 г, 87%). Т.пл.: 175 -177^oC.

Анализ: рассчитано для C₂₁H₁₆N₂O₅: C 59.43; H 3.80; N 6.60;
найдено: C 59.72; H 3.89; N 6.89.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.3 (2т, 2 CH₃); 4.2 (2 кв., 2 CH₂); 7-10 (м, C H, Ar H, Py H); 10.6 и 12,3 (2 д, 2 NH).

Пример 4
Этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо- 1H-[1] -бензопирано [6,7-b]пиридин-3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил-[[(2-оксо-2H-[1]-бензопирано-3-ил)амино]метилен]малоната (3,10 г, 9,357 ммоль). Продолжительность реакции: 45 минут. Полученный желто-коричневый осадок этил-4,7- дигидро-4,7-диоксо-1H-[1] -бензопирано[6,7-b]пиридин- 3-карбоксилата перекристаллизовывали из N,N-диметилформамида (2,23 г, 84%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₁NO₅: C 63.16; H 3.89; N 4.91;
найдено: C 63.05; H 3.92; N 4.88.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м. д. 1.3 (т, CH₃); 4.2 (2 кв, CH₂); 6,5 (д, H8), 7,4-8,0 (м, Ar H, Py H); 8,4 (д, H9); 10,7 (д, NH).

m/z: 284 (М^-), 258, 256, 239, 212, 183, 127, 79.

Пример 5
Этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-3-гидрокси-1H-[1]- бензопирано[6,7-b]пиридин-3-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил-[[(3-гидрокси-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-6-ил) амино]метилен]малоната (3,63 г, 0,011 моль). Продолжительность реакции: 15 минут. Получен светло-желто-коричневый осадок этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-3-гидрокси-1H-[1]- бензопирано [6,7-b]пиридин-3-карбоксилата (3,63 г, 95%). Т.пл.: > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₁NO₆: C 59.80; H 3.68; N 4.65;
найдено: C 59.66; H 3.61; N 4.27.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.3 (т, CH₃); 4.2 (кв., CH₂); 7,2-9,3 (м, Ar H, Py H); 10,7 (с, OH); 12,4 (с, NH).

m/z: 300 (М^-), 273, 272, 255, 227, 178, 136, 91, 68, 54.

Пример 6
Этил-1,7-дигидро-1,7-диоксо-9-метил-4H- [1] -бензопирано [6,7-b] пиридин-2-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил-[[(4-метил-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-7-ил)амино] метилен]малоната (5,70 г, 0,017 моль). Продолжительность реакции: 10 минут. Получен серо-коричневый осадок этил-1,7-дигидро-1,7-диоксо-9-метил-4H-[1] -бензопирано[6,7-b] пиридин-2-карбоксилата (3,43 г, 69%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₆H₁₃NO₅: C 64.21; H 4.38; N 4.68;
найдено: C 64.36; H 4.14; N 4.50.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.3 (с, CH₃); 2.1 (т, CH₂); 4,1 (кв., CH₂); 6,2 (д, H8); 7,4 (д, H5); 7,7 (т, H10); 10,3 (с, Py H); 12,4 (шс, NH).

Пример 7
Этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-9-(трифторметил)-1H- [1]-бензопирано[6,7-b] пиридин-2-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил-[[(4-трифторметил)-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-7-ил) амино] метилен]малоната (2,00 г, 0,005 моль). Продолжительность реакции: 15 минут. Получен светло-желтый осадок сложного эфира (1,67 г, 94%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₆H₁₀F₃NO₅: C 54.40; H 2.85; N 3.97;
найдено: C 54.41; H 2.97; N 3.86.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.3 (т, CH₃); 4,2 (кв., CH₂); 7,0 (д, H8); 7,4 (с, H5); 7,9 (д, H10); 8,5 (д, Py H); 12,4 (шс, NH).

Пример 8
Этил-1,6-дигидро-1,6-диоксо-7-гидрокси-4H-[1] - бензопирано[7,8-b]пиридин-2-карбоксилат

Он был получен по способу, описанному в примере 1, исходя из диэтил-[[(3-гидрокси-2-оксо-2H-[1] -бензопирано-8-ил) амино]метилен]малоната (3,15 г, 9,070 моль). Продолжительность реакции: 40 минут. Получен этил-1,6-дигидро-1,6-диоксо-7- гидрокси-4H-[1]-бензопирано[7,8-b]пиридин-2-карбоксилат оранжево-коричневого цвета (2,35 г, 86%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₁NO₆: C 59.80; H 3.68; N 4.65;
найдено: C 59.45; H 3.29; N 4.28.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.3 (т, CH₃); 4,2 (кв., CH₂); 7,1-8,3 (м, Ar H Py H); 10,4 (с, OH); 11,8 (с, NH).

m/z: 302 (М⁺), 171, 155, 141.

Пример 9
Этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-9-нитро-4H-[1] -бензопирано-[3,4-b] пиридин-2-карбоксилат

К раствору этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-4H-[1]-бензопирано[3,4-b] пиридин-2-карбоксилата (0,81 г, 2,840 ммоль) в концентрированной серной кислоте (3,73 г, 0,038 моль), которая была охлаждена до 0-5^oC, при перемешивании по каплям добавляли смесь азотной кислоты (d = 1.4, 1.01 г, 0.016 моль) и концентрированной серной кислоты (1.96 г, 0.020 моль). Реакционную смесь перемешивали еще 10 минут после достижения комнатной температуры и затем ее выливали в смесь воды и льда. Полученный этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-9-нитро-4H-[1] -бензопирано[3,4-b]пиридин- 2-карбоксилат перекристаллизовывали из этанола (0.89 г, 95%). Т.пл.: 246-247^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₁₀N₂O₇: C 54.55; H 3.05; N 8.48;
найдено: C 54.50; H 2.87; N 8.65.

¹H-ЯМР (TFA) δ м.д. 1.2 (т, CH₃); 4.3 (кв., CH₂); 7,4 (д, H7); 8.3 (д, H8); 9,1 (с, H10); 9,6 (с, Py H); 11.3 (с, NH).

m/z: 329 (М^-), 313, 301, 284, 269, 257, 256, 241, 228, 151.

Пример 10
Этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-9 -амино-4H-[1] -бензопирано[3,4-b] пиридин-2-карбоксилат

К раствору этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо-9-нитро-4H-[1] - бензопирано[3,4-b] пиридин-2-карбоксилата (0,50 г, 1,514 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (150 мл) добавили катализатор (4,92% Pd/C, 0.15 г), и восстановление проходило 6 часов в потоке азота при 3 бар. После завершения реакции уксусную кислоту выпаривали из отфильтрованной реакционной смеси. Полученный амин (0.59 г, 100%) перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты. Т.пл.: 270-272^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₅H₂₂N₂O₅ · C₂H₄O₂: C 58.18; H 4.28; N 8.48;
найдено: C 57.94; H 4.14; N 8.24.

¹H-ЯМР (TFA) δ м.д. 1.3 (т, CH₃); 4.4 (кв., CH₂); 7,4-7,8 (м, Ar H); 9,2 (м, Py H); 11.3 (с, NH).

Пример 11
1,5-дигидро-1,5-диоксо-7-фтор-4H- [1]-бензопирано[3,4-b]пиридин- 2-карбоновая кислота

Раствор этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо- 7-фтор-4H-[1]-бензопирано [3,4-b] пиридин-2-карбоксилата (1.70 г, 5.606 ммоль) в 10% водном растворе гидроксида натрия (22 мл) нагревали в течение 90 минут при температуре кипения, затем кипятили примерно 5 минут с активированным углем. В фильтрате кислоту осаждали 10% водным раствором соляной кислоты (до pH 2-3) и охлажденный раствор оставляли стоять в течение нескольких часов при +4^oC. Полученный светло-желтый осадок кислоты (1.50 г; 97%) перекристаллизовывали из смеси этилацетат/этанол (1:1) или из N,N-диметилформамида. Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₃H₆FNO₅: C 56.74; H 2.20; N 5.09;
найдено: C 56.52; H 1.84; N 5.11.

¹H-ЯМР (TFA) δ м. д. 7,3-7,4 (м, 3 Ar Н); 8,7 (м, Py H); 9,2 (с, NH); 11,3 (с, COOH).

Пример 12
4,5-дигидро-4,5-диоксо-4H-[1] -бензопирано[4,3-b] пиридин-3-карбоновая кислота

Раствор этил-4,5-дигидро-4,5 -диоксо-4H-[1] -бензопирано [4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (1.90 г, 6.661 ммоль) в 1 М гидроксиде натрия (50 мл) нагревали в течение 90 минут при температуре кипения, а затем короткое время кипятили с активированным углем, фильтровали и фильтрат подкисляли 10% водным раствором соляной кислоты (до pH 2-3); кислота выпадала в осадок (1.54 г, 95%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₃H₇NO₅: C 60.70; H 2.74; N 5.45;
найдено: C 60.37; H 2.43; N 5.51.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,5 (д, H7): 7,8 (т, H9); 8,4 (д, H10); 8,7 (м, H8, Py H); 9,2 (с, NH); 11,3 (с, COOH).

m/z: 256 (М^-), 240, 239, 223, 212, 211, 183, 120, 82.

Пример 13
1,5,8-тригидро-1,5,8-триоксо- 4,11H-[1]-бензопирано [3,4-b][7,6-с]дипиридин- 2,9-дикарбоновая кислота

Она была получена по способу, описанному в примере 12, исходя из диэтил-1,5,8-тригидро-1,5,8 -триоксо-4,11H-[1] -бензопирано [3,4-b][7,6-с]дипиридин-2,9-дикарбоксилата (0.90 г, 121 ммоль). Продолжительность реакции: 45 минут. Полученная кислота имела желто-коричневый цвет (0.45 г, 58%). Т. пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₇H₈N₂O₈: C 55.44; H 2.19; N 7.61;
найдено: C 55.22; H 2.58; N 7.50.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,1-9,5 (м, Ar H, Py H); 12,3 (д, 2 NH); 14,8 (с, COOH); 15,4 (с, COOH).

m/z: 368 (М⁺), 314, 264, 256, 213, 198, 188, 156, 137, 129, 91, 81, 69.

Пример 14
4,7-дигидро-4,7-диоксо-1H-[1] -бензопирано[6,7-b] пиридин-3-карбоновая кислота

Она была получена по способу, описанному в примере 11, исходя из этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо -1H-[1] -бензопирано[6,7-b] пиридин-3- карбоксилата (1.10 г, 3.856 ммоль). Продолжительность реакции: 3 часа. Получен светло-желтый осадок кислоты (0.84 г, 85%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₃H₇NO₅: C 60.70; H 2.74; N 5.45;
найдено: C 60.37; H 2.80; N 5.76.

m/z: 258 (M⁺), 254, 249, 213, 151, 138, 125, 109, 98, 74, 62.

Пример 15
4,7-дигидро-4,7-диоксо-8-гидрокси -1H-[1] -бензопирано[6,7-b] пиридин-3-карбоновая кислота

Она была получена по способу, описанному в примере 12, исходя из этил-4,7-дигидро-4,7-диоксо-8-гидрокси-1H-[1] -бензопирано [6,7-b]пиридин-3-карбоксилата (2.83 г, 9.394 ммоль). Продолжительность реакции: 3 часа. Получен желтый осадок кислоты (2.13 г, 83%). Т.пл. > 300^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,6-8,7 (м, Ar H); 9,4 (с, Py H); 13,4 (с, NH); 15,2 (с, COOH).

m/z: 273 (M⁺), 256, 239, 229, 181, 125, 114, 95, 73.

Пример 16
1,7-дигидро-1,7-диоксо-9-метил -4H-[1] -бензопирано[6,7-b] пиридин-2-карбоновая кислота

Она была получена по способу, описанному в примере 11, исходя из этил-1,7-дигидро-1,7-диоксо -9-метил-4H-[1] -бензопирано [6,7-b] пиридин-2-карбоксилата (3.40 г, 0.011 моль). Продолжительность реакции: 20 минут. Полученный осадок серо-белого цвета перекристаллизовывали из N,N-диметилформамида (2.32 г, 75%).

Анализ: рассчитано для C₁₄H₉NO₅ · C₃H₇NO: C 59.30; H 4.68; N 8.14;
найдено: C 59.50; H 4.61; N 7.81.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 1.9 (с, CH₃); 6,3 (с, H8); 7,6 (д, H5); 8,0 (с, H10); 9,0 (с, Py H); 13,2 (шс, NH); 14,9 (с, COOH).

Пример 17
1,7-дигидро-1,7-диоксо-9- (трифторметил)-4H-[1]- бензопирано [6,7-b]пиридин-2-карбоновая кислота

Она была получена по способу, описанному в примере 12, исходя из этил-1,7-дигидро-1,7- диоксо-9-(трифторметил-4H-[1]- бензопирано[6,7-b]пиридин-2-карбоксилата (1.40 г, 3.963 ммоль). Продолжительность реакции: 2 часа. Полученную кислоту перекристаллизовывали из смеси N,N-диметилформамид/этанол (1.28 г, 99%). Т.пл. > 300^oC.

Анализ: рассчитано для C₁₄H₆F₃NO₅: C 51.70; H 1.86; N 4.31;
найдено: C 51.48; H 1.82; N 4.27.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,2 (с, H8); 7,8 (с, H5); 8,6 (с, H10); 9,0 (с, Py H); 13,4 (шс, NH); 14,5 (шс, COOH).

Пример 18
1,5-дигидро-1,5-диоксо-7-гидрокси -4H-[1] -бензопирано[7,8-b] пиридин- 2-карбоновая кислота

Она была получена по способу, описанному в примере 13, исходя из этил-1,5-дигидро-1,5-диоксо -7-гидрокси-4Н-[1] -бензопирано [7,8-b] пиридин-2-карбоксилата (2.12 г, 7.037 ммоль). Продолжительность реакции: 3 часа. Получена кислота зелено-коричневого цвета (1.27 г, 66%). Т.пл. > 300^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,1-7,8 (м, Ar H, Py H); 8,6 (с, OH); 10,6 (с, NH); 15,2 (с, COOH).

m/z: 273 (М⁺), 212, 179, 81, 79, 61, 59, 45, 43.

Формула изобретения

1. Кумаринхинолонкарбоновые кислоты, в которых система пиридона конденсирована в 3,4-; 6,7- и 7,8- положениях кумариновой системы, общей формулы I

где R¹R² = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO-, R³ = NO₂ или NH₂, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅;
R¹R² = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = H или C₂H₅;
R¹R² = -CO(CO₂R⁶)C=CHNH-, R³ = R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅;
R¹R² = R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO-, R⁵ = H, R⁶ = H или C₂H₅;
R¹ = H или OH, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂R⁶)CO-, R⁶ = H, или C₂H₅;
R¹ = OH, R² = R³ = H, R⁴R⁵ = -CO(CO₂R⁶)C=CHNH-, R⁶ = H или C₂H₅;
R¹ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R³R⁴ = CO(CO₂R⁶)C=CHNH-, R⁶ = H или C₂H₅,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F.

3. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-, R³ = R⁴ = R⁵ = H.

4. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R⁵ = H.

5. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = H, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-.

6. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = OH, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-.

7. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = R⁵ = H, R² = CH₃, R³R⁴ = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-.

8. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = R⁵ = H, R² = CF₃, R³R⁴ = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-.

9. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = OH, R² = R³ = H, R⁴R⁵ = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-.

10. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NO₂, R⁴ = R⁵ = H.

11. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NH₂, R⁴ = R⁵ = H.

12. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = -NHCH=C(CO₂H)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F.

13. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = -CO(CO₂H)C=CHNH-, R³ = R⁴ = R⁵ = H.

14. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹R² = R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂H)CO-, R⁵ = H.

15. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = H, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂H)CO-.

16. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = OH, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂H)CO-.

17. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = R⁵ = H, R² = CH₃, R³R⁴ = -CO(CO₂H)C=CHNH-.

18. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = R⁵ = H, R² = CF₃, R³R⁴ = -CO(CO₂H)C=CHNH-.

19. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ = OH, R² = R³ = H, R⁴R⁵ = -CO(CO₂H)C=CHNH-.

20. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединения общей формулы II

где R¹ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = H, R³ = NO₂, R⁵ = H или F;
R¹ = R³ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H;
R¹ = H или OH, R³ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂, R² = R⁴ = R⁵ = H;
R¹ = OH, R² = R³ = R⁴ = H, R⁵ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂;
R¹ = R³ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)₂,
нагревают в Dowtherm A при 250 - 260^oC в течение 10 мин - 13 ч для получения циклизованных сложных кумаринхинолоновых эфиров общей формулы III

где R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = R⁴ = H, R⁵ = F;
R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NO₂, R⁴ = R⁵ = H;
R¹R² = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-, R³ = R⁴ = R⁵ = H;
R¹R² = R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R⁵ = H;
R¹ = H или OH, R² = R⁵ = H, R³R⁴ = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-,
R¹ = OH, R² = R³ = H, R⁴R⁵ = - CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-,
R¹ = R⁵ = H, R² = CH₃ или CF₃, R³R⁴ = -CO(CO₂C₂H₅)C=CHNH-,
которые являются соединениями формулы I, где R⁶ = C₂H₅, и для получения соединений общей формулы I, где R¹R² = -NHCH=C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NH₂, R⁴ = R⁵ = H, восстанавливают соединения общей формулы III, где R¹R² = -NHCH= C(CO₂C₂H₅)CO-, R³ = NO₂, R⁴ = R⁵ = H, и для получения соединений общей формулы I, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1, и R⁶ = H, гидролизуют соединения общей формулы III, где R⁶ = C₂H₅.

21. Соединения формулы I, обладающие противомикробной и противоопухолевой активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12