Лекарственное средство на основе парацетамола

 

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства на основе парацетамола, содержащее антигипоксант в терапевтических дозах. Лекарственное средство содержит в качестве антигипоксанта натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоту или аскорбиновую кислоту. Лекарственное средство содержит парацетамол, аскорбиновую кислоту, фенилэфрина гидрохлорид, сахарозу или глюкозу, поливинилпирролидон, подсластитель и ароматизатор с пищевым красителем в определенном соотношении. Средство может быть приготовлено в виде таблеток, порошков, капсул, драже, гранул, сиропов, растворов или суппозиториев. Лекарственное средство более эффективно за счет дополнительных полезных свойств у него. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственных средств на основе парацетамола.

В настоящее время парацетамол, являющийся по химической структуре параацетаминофенолом и известный также как ацетаминофен, ацетофен, альфедол, апамид, доламин, калпол, мексален, панадол, проходол, тайленол, эффералган и др. , считается одним из самых популярных лекарственных препаратов, которые обладают жаропонижающим и анальгезирующим действием, и активно применяется при болевых синдромах разного генеза, при лихорадочных состояниях, сопровождающих инфекционно-воспалительные заболевания, при плохой переносимости производных ацетилсалициловой кислоты. Парацетамол выпускается многими производителями, главным образом, в виде таблеток, содержащих 200 мг или 500 мг активного начала, а также в виде сиропа, раствора для орального применения, капсул и ректальных свечей.

Важным достоинством парацетамола является его совместимость с обширным кругом лекарственных препаратов разных фармакологических групп, что обусловливает его широкое использование в комбинированных лекарственных формах.

Средняя разовая терапевтическая доза парацетамола составляет 500 - 1000 мг [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание седьмое. М.: "РЛС-2000", 2000, с. 704].

Описаны многочисленные комбинированные лекарственные средства, содержащие, помимо парацетамола, иные лечебные препараты различной фармакологической направленности.

В Патенте США 5.773.031 (1998 г.) говорится о возможности сочетания парацетамола с антацидными, противовоспалительными, сосудорасширяющими, противоинфекционными, психотропными, стимулирующими, антигистаминными, слабительными, противозастойными, витаминными, желудочно-кишечными, противодиарейными, противоаритмическими, антигипертензивными, антикоагулянтными, антитромбозными, анальгетическими, жаропонижающими, снотворными, седативными, противорвотными, антиконвульсивными, гипергликемическими, гипогликемическими, тиреоидными, антитиреоидными, диуретическими, противосудорожными, маточными, анаболитическими, противоастматическими, отхаркивающими, противокашлевыми средствами, со средствами от мигрени, со средствами для похудания, со средствами от морской болезни, с эритропоэтинами, с бронхолитиками, с минеральными и пищевыми добавками.

Известны жидкие композиции на основе парацетамола, которые включают антиоксиданты в качестве стабилизаторов [Патент Франции 2.751.875, 1998 г.].

В качестве анальгетика была использована комбинация ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, кофеина, диазепама, гидроксизина и кодеина [Патент Румынии 113.712, 1998 г.].

Предложено противовоспалительное жаропонижающее средство, содержащее парацетамол (0.18 - 0.58 мг), аскорбиновую кислоту (0.08 - 0.22 мг), глюконат или лактат кальция (0.08-0.22 мг), и/или димедрол (0.018 - 0.058 мг), и/или рутин (0.018 - 0.058 мг) [Заявка РФ на изобретение 98.100.919, 1998 г. ].

Известен противовоспалительный, болеутоляющий и жаропонижающий лекарственный препарат, состоящий из аспирина, парацетамола, кофеина и вспомогательных веществ (крахмал, тальк, лимонная кислота, стеарат кальция, поливинилпирролидон, какао, молочный сахар) [Патент РФ 2.034.533, 1995 г.].

Получен лекарственный препарат в дозированной форме с контролируемым выделением активных веществ, содержащий парацетамол, псевдоэфедрин, дексбромфенирамин [Патент США 4.777.050, 1988 г.].

Запатентована фармацевтическая композиция, обладающая обезболивающими и жаропонижающими свойствами, которая содержит парацетамол, а также аскорбиновую кислоту в таком количестве, которое достаточно для предотвращения токсического действия парацетамола на печень. Эта композиция может содержать 250-1000 мг парацетамола в разовой дозе препарата и, соответственно, 300-1000 мг аскорбиновой кислоты. При этом аскорбиновая кислота находится в составе препарата в иммобилизованном состоянии и выделяется постепенно [Патент США 4.292.298, 1981 г.].

Создана лекарственная композиция для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, которая включает парацетамол (200-500 мг), аскорбиновую кислоту (50-100 мг), антигистаминный препарат (0.5-25.0 мг), иммунокорректор (0.5-6.0 мг), а также глюкозу (300-500 мг). В качестве антигистаминного препарата могут быть использованы тавегил или супрастин, а в качестве иммунокорректора - ганглиин, молокин или гепалин [Патент РФ 2.110.254, 1998 г.].

В составе лекарственного препарата для улучшения сна используют (в день) 100 - 1000 мг парацетамола (ацетаминофена), 1 - 10 мг фенилэфрина гидрохлорида (мезатона), 5-30 мг фенилпропаноламина, 5-30 мг фенилтолоксамина и 50 - 1000 мг аммония хлорида. Вместо аммония хлорида может быть использована аскорбиновая кислота в количестве 20 мг [Патент США 4.493.827, 1985 г.].

Известная композиция для перорального введения с покрытием может содержать в качестве основных активных начал парацетамол и фенилэфрин [Заявка РФ на изобретение 95121.769, 1998 г.].

Широко распространенными лекарственными средствами на основе парацетамола являются "Эффералган с витамином С", таблетки которого содержат парацетамола 330 мг и аскорбиновой кислоты 200 мг, и "Фервекс", выпускаемый в виде гранулированного порошка для приготовления орального раствора, пакетик (1 доза) которого содержит фенирамина малеата 25 мг, парацетамола 500 мг и аскорбиновой кислоты 200 мг.

Производится серия лекарственных средств с общим названием "Колдрекс", некоторые представители которой включают парацетамол и фенилэфрина гидрохлорид.

Так, препарат "Колдрекс", обладающий жаропонижающим, анальгезирующим, противоотечным и отхаркивающим действием, содержит в 1 таблетке 500 мг парацетамола, 5 мг гидрохлорида фенилэфрина, 25 мг кофеина, 20 мг терпингидрата, 30 мг аскорбиновой кислоты. Препарат "Колдрекс Найт" имеет вид сиропа, содержащего 1 г парацетамола, 20 мг гидрохлорида прометазина и 15 мг гидробромида декстрометорфана на 20 мл сиропа, и обладает жаропонижающим, анальгезирующим, противокашлевым и антигистаминным действием.

Наиболее близким к предложенному по составу можно признать лекарственный препарат "Колдрекс Хотрем", который выпускается в пакетиках, содержащих по 5 г порошка для приготовления горячего питья со вкусом лимона или черной смородины. В каждом пакетике содержится в качестве активных начал 750 мг парацетамола, 10 мг гидрохлорида фенилэфрина и 60 мг аскорбиновой кислоты. Этот препарат обладает анальгезирующим, жаропонижающим и противоотечным действием [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание седьмое. М.: "РЛС- 2000", 2000, с. 452-453].

Основная цель настоящего изобретения состояла в повышении эффективности лекарственных средств на основе парацетамола за счет придания им дополнительных полезных качеств, расширяющих возможности их терапевтического применения. Эта цель была достигнута в результате совместного использования в составе предлагаемого лекарственного препарата, по крайней мере, парацетамола и антигипоксанта.

Существо предложения заявителя заключается в следующем. В состав лекарственного средства, содержащего парацетамол, дополнительно включают лекарственный препарат антигипоксического действия. В этом случае под понятиями "антигипоксант" и препарат "антигипоксического действия" могут пониматься как лекарственный препарат, отнесенный к фармакологической группе антигипоксантов, так и лекарственный препарат другой фармакологической группы, проявляющий антигипоксическую активность, а по основному характеру фармакологических свойств сочетаемый со свойствами парацетамола и с характером его предназначения.

При этом разовая доза предложенного лекарственного средства должна содержать терапевтические дозы парацетамола и антигипоксанта. Предпочтительно, чтобы средняя терапевтическая доза предложенного средства содержала среднюю терапевтическую дозу парацетамола, составляющую от 200 мг до 1000 мг, и среднюю терапевтическую дозу препарата антигипоксического действия, вне зависимости от того, в составе какой неинъекционной лекарственной формы они присутствуют.

Под "разовой дозой" лекарственного средства в данном случае и далее понимается единовременно назначаемое пациенту количество данного лекарственного средства. Разовая доза лекарства может содержаться, например, в одной таблетке, в одном порошке, в одной столовой ложке раствора. Однако, она может достигаться и при единовременном приеме двух таблеток, половины таблетки, одной чайной ложки раствора, в зависимости от содержания в соответствующей лекарственной форме активного начала.

Ранее к классу антигипоксантов относили лишь Олифен, представляющий собою натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, теперь именуемый как Гипоксен, и комбинированный препарат Актовегин [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание шестое. М., "РЛС-2000", 1999, с. 415]. В настоящее время к лекарственной группе антигипоксантов относят кроме Олифена и Актовегина также Бутилгидрокситолуол, Левокарнитин (Карнитен), Милдронат, Солкосерил, Триметазин, Цитохром С, Эмоксипин [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание седьмое. М., "РЛС- 2000", 2000, с. 1160]. Наличие антигипоксического эффекта отмечается также у Дибунола, Мексидола, Токоферола ацетата [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Т. 2, 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000, с. 182-187].

У аскорбиновой кислоты, как лекарственного препарата, наличия антигипоксической активности ранее не отмечалось. (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание шестое. М., 1999 г., стр. 843).

Однако, как было установлено экспериментальными исследованиями, аскорбиновая кислота может проявлять антигипоксический эффект [П. Хочачка, Дж. Соморо. Биохимическая адаптация. М.: Мир, 1988, 568 с.].

При этом, исследованиями, проведенными в институте биофизики РАН, было установлено, что аскорбиновая кислота оказывает выраженный антигипоксический эффект при дозировке не менее 300 мг. (неопубликованные данные).

В составе предлагаемого средства в качестве компонента, обладающего антигипоксическим действием, принципиально допустимо использование любого из перечисленных лекарственных препаратов в той дозировке, в которой при пероральном назначении проявляется антигипоксический эффект, при условии его пригодности для изготовления конкретной требуемой лекарственной формы. Однако, наиболее предпочтительно использовать как антигипоксант именно Гипоксен, являющийся наиболее активным антигипоксантом, а также аскорбиновую кислоту, являющуюся наиболее доступным антигипоксантом. При этом, оптимальное содержание Гипоксена в средней терапевтической дозе предлагаемого средства может составлять 300-500 мг, а наиболее приемлемое содержание аскорбиновой кислоты - от 300 до 1000 мг.

К настоящему времени накоплен достаточный материал, свидетельствующий о том, что многие заболевания и патологические состояния порождаются или сопровождаются гипоксией соответствующей ткани, о чем, в частности, свидетельствует высокая эффективность наиболее активного антигипоксанта Гипоксена при широком круге патологий. В частности, натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси- фенилен)]-4-тиосульфокислоты запатентована в качестве лечебного препарата для коррекции патологических состояний, связанных с нарушениями метаболитических процессов [Патент РФ 2.124.888, 1999 г.]. Это соединение показало свою эффективность при лечении рассеянного склероза [Описание изобретения к заявке 94- 037.731, 1996 г.], хронических неспецифических заболеваний легких [Патент РФ 2.043.765, 1995 г.], острого деструктивного панкреатита [Патент РФ 2.139.048, 1999 г.] и в других случаях.

Все это дает основания полагать, что и другие антигипоксанты могут быть столь же полезны при лечении многих заболеваний.

В этой связи, сочетание парацетамола и антигипоксанта обеспечивает усиление активности суммарного препарата: на фоне нормализации функционального состояния клеток в патологическом очаге с помощью антигипоксанта, в большей мере проявляется жаропонижающее и анальгезирующее действие парацетамола.

Кроме того, подобный суммарный препарат может быть показан для использования в большем числе случаев, чем парацетамол per se, т.е. в тех случаях, когда наряду с болевым синдромом и с лихорадочными состояниями имеют место гипоксические эффекты. С другой стороны, суммарный препарат имеет определенные преимущества перед собственно антигипоксантом, поскольку он устраняет проявления болевого синдрома, нередко сопровождающие гипоксические состояния.

Этот суммарный препарат, таким образом, может оказывать воздействие как на причины заболевания, так и на его симптомы и следствия, чего не достигается при раздельном использовании отдельных компонентов суммарного препарата. Особенно рационально использование подобного средства при гриппе, острых респираторных и простудных заболеваниях.

Предлагаемый комплексный препарат, включающий, по крайней мере, терапевтические дозы парацетамола и антигипоксанта, может существовать, в зависимости от конкретных целей его использования, в виде различных неинъекционных лекарственных форм - таблеток, гранул, порошков, драже, капсул, сиропов, растворов, суппозиториев и пр. Он может быть приготовлен в виде шипучих таблеток или порошков; может быть дополнен по желанию или необходимости ароматизаторами, вкусовыми добавками, пищевыми красителями. Приготовление предлагаемого лекарственного средства может производиться традиционным образом с использованием известных вспомогательных веществ и каких-либо специфических особенностей не имеет. В состав предлагаемого лекарственного средства могут быть введены и другие лекарственные препараты, расширяющие и усиливающие его фармакологическую активность.

В частности, предлагаемое лекарственное средство, содержащее парацетамол и антигипоксант, может быть дополнено фенилэфрина гидрохлоридом в количестве 1 - 20 мг на разовую дозу.

Фенилэфрина гидрохлорид является адреномиметическим средством, причем стимулирует преимущественно α-адренорецепторы и вызывает сужение периферических кровеносных сосудов, повышая артериальное давление. В связи с особенностями химического строения (наличие в фенильном радикале одной гидроксильной группы) он относительно мало подвергается энзиматической инактивации и оказывает по сравнению с адреналином и норадреналином значительно более длительное сосудосуживающее и прессорное действие.

По сравнению с препаратом "Колдрекс Хотрем", содержащим парацетамол, фенилэфрина гидрохлорид и аскорбиновую кислоту в относительно низкой концентрации, предлагаемое лекарственное средство, содержащее парацетамол, фенилэфрин и антигипоксант, обладает более выраженной фармакологической активностью и показано при более широком круге патологий, так как содержащееся в составе "Колдрекса" количество аскорбиновой кислоты не придавало ему антигипоксической активности, которой обладает предложенный препарат.

В состав предложенного средства на основе парацетамола могут быть также дополнительно введены другие лекарственные препараты, применяемые при инфекционных и воспалительных заболеваниях.

Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения и не должны носить ограничивающего характера.

Пример 1. Состав композиции (порошок гранулированный, дозированный, 5.0 г), мг: Парацетамол - 750 Гипоксен - 300 Фенилэфрина гидрохлорид - 10 Глюкоза - 3740 Поливинилпирролидон - 25 Подсластитель - 100 Ароматизатор с пищевым красителем - 75 Парацетамол (750 г, 50 мкм), Гипоксен (300 г, 100 мкм), фенилэфрина гидрохлорид (10 г, 50 мкм) и аспартам (100 г, 50 мкм) смешиваются в лопастном смесителе в течение 5 минут. Затем в смеситель вносится равное имеющемуся количество глюкозы (1160 г, 750 мкм) и производится перемешивание в течение 10 минут. Далее добавляется оставшееся количество глюкозы (2580 г) и перемешивание ведется еще 10 минут.

Полученная сухая смесь подвергается "влажному" гранулированию путем ее увлажнения гранулирующим раствором, взятым в объеме 156 мл, и продавливания через сито гранулятора с размером ячейки 2.0 мм; затем влажный гранулят высушивается в лотковой сушилке при температуре 50^oC в течение 5 часов (остаточная влажность продукта составляет менее 0.5%).

Гранулирующий раствор: 25 г поливинилпирролидона - 35000 растворяют в 131 мл воды при интенсивном перемешивании до полного растворения. Объем готового раствора составляет 156 мл.

Затем производится "сухое" гранулирование продукта путем его продавливания через сито гранулятора с размером ячейки 1.0 мм. Полученный сухой гранулят смешивается с ароматизатором с пищевым красителем (50 г, 80 мкм) в лопастном смесителе в течение 20 минут (смешение - опудривание).

Готовая лекарственная форма в виде гранулированного продукта фасуется в пакетики /саше/ по 5.0 г.

Пример 2. Состав композиции (порошок гранулированный, дозированный, 5.0 г), мг: Парацетамол - 750
Аскорбиновая кислота - 300
Фенилэфрина гидрохлорид - 10
Сахароза - 3790
Поливинилпирролидон - 25
Подсластитель - 75
Ароматизатор с пищевым красителем - 50
Парацетамол (750 г, 50 мкм), аскорбиновая кислота (300 г, 50 мкм), фенилэфрина гидрохлорид (10 г, 50 мкм) и аспартам (75 г, 50 мкм) смешиваются в лопастном смесителе в течение 5 минут. Затем в смеситель вносится равное имеющемуся количество сахара/сахарозы (1135 г, 750 мкм) и производится перемешивание в течение 10 минут. Далее добавляется оставшееся количество сахара/сахарозы (2655 г) и перемешивание ведется еще 10 минут.

Полученная сухая смесь подвергается "влажному" гранулированию путем ее увлажнения гранулирующим раствором, взятым в объеме 156 мл, и продавливания через сито гранулятора с размером ячейки 1.0 мм; затем влажный гранулят высушивается в лотковой сушилке при температуре 50^oC в течение 5 часов (остаточная влажность продукта составляет менее 0.5%).

Гранулирующий раствор: 25 г поливинилпирролидона - 35000 растворяют в 131 мл воды при интенсивном перемешивании до полного растворения. Объем готового раствора составляет 156 мл.

Затем производится "сухое" гранулирование продукта путем его продавливания через сито гранулятора с размером ячейки 2.0 мм. Полученный сухой гранулят смешивается с ароматизатором с пищевым красителем (50 г, 80 мкм) в лопастном смесителе в течение 20 минут (смешение - опудривание).

Готовая лекарственная форма в виде гранулированного продукта фасуется в пакетики /саше/ по 5.0 г.

Формула изобретения

1. Лекарственное средство на основе парацетамола, отличающееся тем, что дополнительно содержит антигипоксант в терапевтических дозах.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антигипоксанта содержит натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты.

3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит фенилэфрина гидрохлорид, сахарозу или глюкозу, подсластитель, ароматизатор, пищевой краситель, поливинилпирролидон, а в качестве антигипоксанта - аскорбиновую кислоту при следующем соотношении компонентов в расчете на разовую дозу, мг:
Парацетамол - 100 - 1000
Аскорбиновая кислота - 300 - 1000
Фенилэфрина гидрохлорид - 1 - 20
Сахароза или глюкоза - 900 - 4000
Подсластитель - 10 - 100
Ароматизатор и пищевой краситель - 10 - 100
Поливинилпирролидон - 25 - 100
4. Лекарственное средство по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что приготовлено в виде таблеток, порошков, капсул, драже, гранул, сиропов, растворов или суппозиториев.