Новые амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты: новый класс лигандов gaba рецепторов головного мозга

 

Изобретение относится к новым амидам конденсированной пирролкарбоновой кислоты общей формулы I, где G представляет Q-(C)_k-W-(C)_m-Z, Q представляет фенил, 2-, 3-, 4-пиридил, которая может быть замещена; T представляет галоген, водород, гидроксил, амино, C₁-C₆ алкокси; W является -О-, -N-, -S-, CR₇R₈, где R₇ и R₈ одинаковые или различные и представляют Н, C₁-C₆алкил; X - водород; Z представляет гидроксил, C₁-C₆алкокси, C₃-C₇циклоалкилалкокси, NH₂ и др., NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ одинаковые или различные представляют H, C₁-C₆алкил и др. , или Z присоединен, необязательно через W, к Q, образуя 1-6-членное кольцо; k, m, n, равно 0-3; R₃, R₄, R₅, R₆ одинаковые или различные и представляют H, C₁-C₆алкил, -CO₂R₁₁, где R₁₁ означает C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ означают H, C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил. Соединения I селективно связываются с GABA рецепторами, что позволяет их использовать при лечении тревоги, расстройстве сна и припадков. 11 с. и 45 з. п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым амидам конденсированной пирролкарбоновой кислоты, которые селективно связываются с GABA рецепторами. Это изобретение также относится к фармацевтическим составам, включающим такие соединения. Далее оно относится к использованию таких соединений при лечении состояния тревоги, расстройства сна и припадков, при передозировке лекарственных препаратов бензодиазепинового типа и для увеличения бодрости.

γ- Аминомасляная кислота (GABA) считается одним из главных тормозящих аминокислотных медиаторов в мозге млекопитающих. Прошло более 30 лет с тех пор, как было продемонстрировано ее присутствие в мозге (Roberts and Frenkel, J.Biol.Chem., 187: 55-63, 1950; Udenfriend, J.Biol.Chem., 187: 65 - 69, 1950). С того времени огромное число попыток было посвящено вовлечению GABA в этиологию болезней, вызывающих припадки, расстройство сна, состояния тревоги и расстройства познавательной способности (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8: 21- 44, 1985). Широко, хотя и неравномерно, распределенная в мозге млекопитающих GABA является медиатором при приблизительно 30% синопсисов в мозге. В большинстве областей мозга GABA связана с локальными тормозящими нейронами и только в двух областях является GABA связанной с более длинными отростками. GABA является посредником многих из их функций через комплекс протеинов, локализованных как на теле клетки, так и на нервных окончаниях: они называются GABA рецепторами. Постсинаптические реакции к GABA передаются через изменения в проводимости хлорида, что в общем, хотя непостоянно, ведет к гиперполяризации клетки. Недавние исследования показали, что комплекс протеинов, связанных с постсинаптическими GABA реакциями, является главным участком действия для ряда структурно несвязанных соединений, способных к видоизменению постсинаптических реакций к GABA. В зависимости от режима взаимодействия эти соединения способны создавать спектр активности (либо седативной, антифобической и антиконвульсантной, либо бессонницу, приступы и состояние тревоги).

1,4-Бензодиазепины продолжают находиться среди большинства широко используемых лекарственных препаратов в мире. Принципиальными среди продаваемых бензодиазепинов являются хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Эти соединения широко используются в качестве анксиолитиков, седативно-гипнотических препаратов и мышечных релаксантов. Ряд этих соединений является крайне эффективными лекарственными препаратами: такая эффективность показывает центр воздействия с высоким сродством и специфичностью по отношению к индивидуальным рецепторам. Ранние электрофизиологические работы показали, что главным действием бензодиазепинов было увеличение GABA-эргетического торможения. Бензодиазепины способны к увеличению досинаптического торможения моносинаптического вентрального корешкового рефлекса, событию при посредничестве GABA (Schmidt et al, 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258: 69-82). Все последующие электрофизиологические работы (обзор сделан в Tallman et al, 1980, Science 207: 274-81, Haefley et al, 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33: 95-102) в общем подтвердили это открытие и к середине 1970- х годов электрофизиологами было признано, что бензодиазепины могут усиливать действие GABA.

С открытием "рецептора" на бензодиазепины и последующим определением природы взаимодействия между GABA и бензодиазепинами оказалось, что поведенческие важные взаимодействия бензодиазепинов с различными системами медиаторов нервных импульсов обусловлены по большей части увеличенной способностью самой GABA видоизменять эти системы. Каждая видоизмененная система, в свою очередь, может быть связаны с выражением поведения.

Работы по изучению механистической природы этих взаимодействий зависят от проявления высокого сродства бензодиазепинового связывающего центра (рецептора). Такие рецепторы представлены в CNS всех позвоночных животных филогенетически более современных, чем костевые рыбы (Squires and Braestrup 1977, Nature 166: 732-34, Mohler and Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler and Okada, 1977, Br.J. Psychiatry 133: 261-68). При использовании диазепама, меченного тритием и разнообразных других соединений, было показано, что эти участки, связывающие бензодиазепин, исполняют многие из критериев фармакологических рецепторов; присоединение к этим участкам in vitro является быстрым, обратимым, стереоспецифичным и насыщаемым. Более важно значительные корреляции были показаны между способностью бензодиазепинов замещать диазепам из его связанного положения и активностью в ряде поведенческих тестов животных, предсказывая эффективность бензодиазепина (Braestrup and Squires 1978, Br.J.Psychiatry 133: 249-60, Mohler and Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler and Okada, 1977, Br.J. Psychiatry 133: 261-68). Средние терапевтические дозы этих лекарственных препаратов для человека также коррелируют с эффективностью рецептора (Tallman et al, 1980, Science 207: 274-81).

В 1978 г. стало ясно, что GABA и относящиеся к нему аналоги могут взаимодействовать при низком сродстве (1 мМ) GABA, связывающего центра, увеличивая присоединение бензодиазепинов к клоназепам-чувствительным участкам (Tallman et al, 1978, Nature 274: 383-85). Это увеличение было вызвано увеличением в сродстве бензодиазепин связывающего центра из-за занятия GABA центра. Эти данные были интерпретированы, имея в виду, что и GABA и бензодиазепиновые центры были аллостерически соединены в мембране как часть комплекса протеинов. Для ряда аналогов GABA способность к увеличению связывания диазепама до 50% от максимального значения и способность ингибирования присоединения GABA к мембранам головного мозга до 50% могла быть прямо скоррелирована. Увеличение связывания бензодиазепина веществами, обладающими сродством к рецептору GABA, блокируется бикукуллином (+) веществом-антагонистом рецептора GABA: стереоизомер (-) бикукуллина обладает намного меньшей активностью (Tallman et а1, 1978, Nature 274: 383-85).

Вскоре после открытия связывающих центров с высоким сродством для бензодиазепинов было открыто, что триазолопиридазин может взаимодействовать с рецепторами бензодиазепина в ряде областей мозга способом, согласующимся с неоднородностью рецептора и отрицательной кооперативностью. В этих работах коэффициенты Хилла значительно меньше, чем коэффициент, наблюдаемый в ряде областей мозга, включая кору головного мозга, гиппокамп и неостриатум. В мозжечке триазолопиридазин взаимодействовал с бензодиазепиновыми участками с коэффициентом Хилла, равным 1 (Squires et al, 1979, Pharma. Biochem. Behav., 10: 825-30, Klepner et al, 1979, Pharma. Biochem. Behav., 11: 457-62). Таким образом, множественные бензодиазепиновые рецепторы были предсказаны в коре головного мозга, гиппокампе, неостриатуме, но не в мозжечке.

Основываясь на этих исследованиях, были выполнены экстенсивные работы по авторадиографической локализации рецептора при малых микроскопических уровнях. Хотя была показана рецепторная неоднородность (Young and Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther., 212: 337-46, Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther., 216: 425-430, Niehoff et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221: 670-75), никакой простой корреляции между локализацией подтипов рецепторов и поведением, связанным с этой областью, не возникло из этих ранних работ. Кроме того, в мозжечке, где один рецептор был предсказан из исследований по связыванию, авторадиографически была обнаружена неоднородность рецепторов (Niehoff et al, J.Pharmacol. Exp. Ther., 221: 670-75).

Физический базис для различий в лекарственной специфичности для двух явных подтипов бензодиазепиновых центров была продемонстрирована в Sieghart and Karobath, 1980, Nature 286: 285-87. Используя гель электрофорез в присутствии додецилсульфата натрия, было сообщено о присутствии нескольких рецепторов с различными молекулярными весами на бензодиазепины. Рецепторы были идентифицированы посредством ковалентного присоединения радиоактивного флунитразепама, бензодиазепин, который может ковалентно метить все типы рецепторов. Главные помеченные полосы имели молекулярные веса от 50000 до 53000, 55000 и 57000 и триазолопиридазины ингибировали маркировку форм с слегка более высокими молекулярными весами (53000, 55000, 57000) (Sieghart et al, 1983, Eur. J. Pharmacol. 88: 291-99).

В то же время возникла возможность, что множественные формы рецепторов представляют собой "изорецепторы" или множественные алленовые формы рецепторов (Tallman and Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci 8, 21-44). Хотя это является общим для энзимов, генетически различающиеся формы рецепторов, как правило, не были описаны. При изучении рецепторов, используя специфические методы радиоактивных зондов и электрофореза, почти появилась уверенность, что изорецепторы будут появляться в качестве важных составных частей при исследовании этиологии психиатрических расстройств человека.

Подединицы GABA рецептора были клонированы из бычьей и человеческой библиотеки ДНК (Schoenfield et al, 1988; Duman et al, 1989). Ряд отличающихся ДНК был идентифицирован как подединицы GABA рецепторного комплекса клонированием и выражением признака. Они были классифицированы на α,β,γ,δ,ε и обеспечили молекулярный базис для неоднородности GABA рецепторов и различной региональной фармакологии (Shivvers et al, 1980; Levitan et al, 1989). Подединица γ , как оказалось, способна являться лекарственным препаратом, подобным бензодиазепинам, для видоизменения GABA реакций (Pritchett et al, 1989). Присутствие низких коэффициентов Хилла при присоединении лигандов к GABA рецепторам показывает уникальные профили подтипов специфического фармакологического действия.

Лекарственные препараты, которые взаимодействуют на GABA рецепторе, могут обладать спектром фармакологической активности в зависимости от их способности видоизменять действие GABA. Например, бета-карболины были первыми выделены, основываясь на их способности конкурентно ингибировать присоединение диазепама к его связывающему центру (Nielsen et al, 1979, Life Sci., 25: 679-86). Исследование рецепторного связывания не является абсолютно предсказуемым, что касается биологической активности таких соединений: вещества, обладающие сродством к рецептору, частичные агонисты, обратные агонисты и вещества-антагонисты могут ингибировать связывание. Когда была определена структура бета-карболина, оказалось возможным синтезировать ряд аналогов и протестировать поведенческие реакции этих соединений. Стало понятно, что бета-карболины могут поведенчески противодействовать действию диазепама (Tenen and Hirsch, 1980, Nature 288: 609-10). В добавлении к этому противодействию бета-карболины обладают своей собственной внутренней активностью, противоположной активности бензодиазепинов; они стали известными как обратные агонисты.

Кроме того, создали ряд других специфических веществ-антагонистов рецепторов бензодиазепина, основываясь на их способности ингибировать присоединение бензодиазепинов. Лучшим изученным из этих соединений является имидазодиазепин (Hunkeler et al, 1981, Nature 290: 514-516). Это соединение является конкурентным ингибитором бензодиазепина с высоким сродством и связывания бета-карболина и является способным к блокированию фармакологического действия обоих этих классов соединений. Сам по себе он обладает незначительной внутренней фармакологической активностью в отношении животных и людей (Hunkeler et al, 1981, Nature 290: 514-516, Daragh et al, 1983, Eur. J. Clin. Pharmal. 14: 569-70). При изучении данного соединения с радиоактивной меткой (Mohler and Richards, 1981, Nature 294: 763-65) было продемонстрировано, что это соединение взаимодействует с таким же числом участков, что и бензодиазепины и бета-карболины, и что взаимодействия этих соединений были чисто конкурентными. Это соединение является лигандом выбора для присоединения к GABA рецепторам потому, что он не обладает специфичностью подтипа рецептора и измеряет каждое состояние рецептора.

Изучение взаимодействия большого разнообразия соединений, сходных с вышеописанными, привело к классифицированию этих соединений. В настоящее время соединения, обладающие активностью сходной с бензодиазепинами, называют агонистами. Соединения, обладающие активностью, противоположной активности бензодиазепинов, называются обратными агонистами и соединения, блокирующие оба типа активности, получили название антагонистов. Эта классификация была развита, чтобы сделать ударение, что большое разнообразие соединений может создать спектр фармакологических эффектов, показать, что соединения могут взаимодействовать на том же рецепторе, производя противоположные эффекты, и показать, что бета-карболины и вещества-антагонисты с внутренними анксиогенными эффектами не являются синонимами.

Биохимический тест на фармакологические и поведенческие свойства соединений, которые взаимодействуют с рецептором бензодиазепина, продолжает делать упор на взаимодействие с GABA-эргической системой. В противоположность бензодиазепинам, которые показывают увеличение своего сродства благодаря GABA (Tallman et al, 1978, Nature 274: 383-85, Tallman et al, 1980, Science 207: 274-81), соединения со свойствами антагониста показывают небольшой GABA сдвиг (например, изменение в рецепторном сродстве благодаря GABA) (Mohler and Richards 1981, Nature 294: 763-65) и обратные агонисты действительно показывают уменьшение сродства благодаря GABA (Braestrup and Nielson 1981, Nature: 472-474). Таким образом, сдвиг GABA предсказывает, как правило, ожидаемые поведенческие свойства соединений.

Различные соединения были приготовлены в качестве бензодиазепиновых веществ-агонистов и веществ-антагонистов. Например, Патенты США N 3.455.943, 4.435.403, 4.596.808, 4.623.649 и 4.719.210, Патент Германии N DE 3.246.932 и Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749 описывают классифицированные бензодиазепиновые агонисты и антагонисты и родственные антидепрессантные соединения и соединения, активные в отношении центральной нервной системы.

Патент США N 3.455.943 описывает соединения с формулой: в которой R₁ является группой, состоящей из водорода и низшей алкоксильной группы; R₂ является группой, состоящей из водорода и низшей алкоксильной группы; R₃ является группой, состоящей из водорода и низшей алкоксильной группы и X является бивалентным радикалом, выбранным из группы, состоящей из и их нетоксичные соли присоединения кислоты.

Другие ссылки, такие как Патент США N 4.435.403 и Патент Германии DE 3.246.932, описывают соединения, содержащие следующий структурный скелет: где A является углеродом или азотом.

Множество амидов индол-3-карбоновой кислоты описано в литературе. Например, J. Org. Chem., 42: 1883-1885 (1977) описывает следующие соединения.

J. Heterocyclic Chem., 14: 519-520 (1977) описывает соединение со следующей формулой:

Ни один из этих амидов индол-3-карбоновой кислоты не включает в себя окси-заместитель в 4 позиции индольного кольца.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые взаимодействуют с GABA связывающим центром бензодиазепиновым рецептором.

Изобретение относится к фармацевтическим составам, включающим в себя соединения формулы I. Изобретение также относится к соединениям, полезным при диагностировании и лечении состояния тревоги, расстройства сна и припадков, передозировки бензодиазепиновых лекарственных препаратов и для улучшения памяти. Соответственно настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I:

или их фармацевтически приемлемым нетоксичным солям, в которой
G представляет собой

где Q является фенильной, 2- или 3-тиенильной, или 2-, 3- или 4-пиридильной группами, каждая из которых может быть моно- или дизамещенной гидроксилом или галогеном;
T является галогеном, водородом, гидроксилом, амино или прямой или разветвленной низшей алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода;
W является кислородом, азотом, серой или CR₇R₈, где R₇ и R₈ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, или R₇ - R₈ могут быть соединены вместе, представляя собой циклическую часть молекулы, имеющую 3-7 атомов углерода;
X является водородом, гидроксилом или низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода;
Z является гидроксильной, низшей алкоксильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкилалкоксильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, амино-, моно- или диалкиламиногруппой, где каждая алкильная группа является независимо низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода; или
Z присоединен необязательно через W к Q, образуя 1-6 - членное кольцо:

независимо представляют собой углеродную цепь, необязательно замещенную водородом, галогеном, или прямую или разветвленную цепь низших алканов, имеющих 1-6 атомов углерода; в которой k равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; и n равно 0, 1, 2 или 3.

R₃, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, низшей алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода;
-COR₁₁ или -CO₂R₁₁, где R₁₁ является низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода;
или -CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода, низшей алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, фенильной, 2-, 3-, или 4-пиридильной групп, или NR₁₂R₁₃ образует гетероциклическую группу, которая является морфолинильной, пиперидинильной, пирролидинильной или N-алкилпиперазинильной; или
R₃-R₄ могут быть соединены вместе, составляя циклическую часть молекулы, имеющую 3-7 атомов углерода; или
R₅-R₆ могут быть соединены вместе, составляя циклическую часть молекулы, имеющую 3-7 атомов углерода; и
где каждая алкильная группа, составляющая R₃, R₄, R₅ и R₆ заместитель или его часть, может быть независимо замещена гидрокси- или моно- или диалкиламино группой, где каждая алкильная группа является независимо низшей алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода;
или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

Эти соединения являются высокоселективными агонистами, антагонистами или обратными агонистами для GABA рецепторов головного мозга или пролекарством агонистов, антагонистов или обратных агонистов для GABA рецепторов головного мозга. Другими словами, в то время как соединения изобретения все взаимодействуют с GABA рецепторами головного мозга, они не показывают идентичную физиологическую активность. Таким образом, эти соединения являются полезными при диагностировании и лечения состояния тревоги, расстройства сна и припадков, передозировки бензодиазепиновых лекарственных препаратов и для улучшения памяти. Например, эти соединения могут быть использованы для лечения передозировки лекарственных препаратов бензодиазепинового типа, так как они конкурентно связываются с бензодиазепиновым рецептором.

Новые соединения, охватываемые данным изобретением, могут быть описаны общей формулой 1, сформулированной выше, или их фармацевтически приемлемыми нетоксичными солями.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения формулы II:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы III:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы IV:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы V:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы VI:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Y, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы VII:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы VIII:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы IX:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы X:

в которой Y является водородом, галогеном или гидроксильной группой; W, Z, k, m, n, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены как описано выше.

Предпочтительные заместители G настоящего изобретения включают следующее:

где R₆ является водородом или алкильной группой, где алкильная группа необязательно галогенизирована; а e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы A включают соединения, где e равно 1, 2 или 3, и R_a является водородом, метильной, этильной, изопропильной или циклопропильной группой. Особенно предпочтительные заместители G из формулы A включают соединения, в которых e равно 1, 2 или 3, и R_a является водородом или метильной группой.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где R_a представляет собой водород или алкильную группу, где алкильная группа необязательно галогенизирована; а e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G из формулы В включают соединения, где e равно 1, 2 или 3, и R_a является водородом, метильной или этильной группой. Особенно предпочтительные заместители G из формулы В включают соединения, в которых e равно 1, 2 или 3, и Ra является водородом или метильной группой.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где R_a и R_b независимо представляют собой водород или алкильную группу, и e равно целому числу от 2 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы C включают соединения, где R_a является водородом, метильной или этильной группой, и R_b является водородом. Особенно предпочтительные заместители G формулы C включают соединения, в которых e равно 2, и R_a является водородом или метильной группой; и R_b является водородом.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где R_a представляет собой водород, алкильную группу или
C_3-7 циклоалкильную группу;
R_b представляет собой водород, алкильную группу или ацильную группу;
Y представляет собой водород или галоген; и
e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы D являются заместителями, где Y является водородом или фтором; и e равно 1 или 2. Особенно предпочтительные заместители G формулы D являются заместителями, в которых Y является водородом или фтором; e равно 1 или 2; R_a является водородом, C_1-3 алкильной группой, или циклопропильной и R_b является водородом, метильной или ацильной группой.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где Z является кислородом, азотом или метиленовой группой; и m равно 1 или 2. Особенно предпочтительные заместители G из формулы E являются заместителями, в которых Z является кислородом, m равно 1 или 2. Другими особенно предпочтительными заместителями G из формулы E являются заместители, в которых Z является азотом и m равно 1 или 2.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где Z является кислородом или азотом и m равно 1 или 2.

Особенно предпочтительные заместители G формулы F являются заместителями, в которых Z является азотом и m равно 1 или 2.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где Z является кислородом, азотом или метиленовой группой; и m равно 1 или 2.

Особенно предпочтительные заместители G из формулы H являются заместителями, в которых Z является азотом, m равно 1 или 2.

Другим предпочтительным заместителем G является следующая формула:

где R_a представляет собой водород, алкильную группу или
C_3-7 циклоалкильную группу;
R_b представляет собой водород, алкильную группу или ацильную группу;
Y и Y' независимо представляет собой водород или галоген; и
e равно целому числу от 1 до 3.

Более предпочтительные заместители G формулы J являются заместителями, где Y и Y' являются независимо водородом или фтором; и e равно 1 или 2. Особенно предпочтительные заместители G из формулы J являются заместителями, в которых Y и Y' являются независимо водородом или фтором; e равно 1 или 2; R_a является водородом, C_1-3 алкильной группой, или циклопропильной и R_b является водородом, метильной или ацильной группой.

Типичные соединения изобретения показаны в табл. 1 в конце описания.

Следующая система обозначения используется для идентификации положения части пиррольного кольца соединений настоящего изобретения:

Типичные соединения настоящего изобретения, которые охватываются формулой I, включают, но не ограничиваются, соединения, показанные в табл. 1, и их фармацевтически приемлемые соли. Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот таких, как хлорводородной, фосфорной, бромводородной, серной, сернистой, муравьиной, толуолсульфокислоты, метансульфоновой, азотной, бензойной, лимонной, винной, малеиновой, иодводородной, карбоновых, таких как уксусная, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равно 0-4, и тому подобных. Квалифицированный специалист увидит широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, образованных в результате присоединения кислоты.

Типичные соединения настоящего изобретения, которые охватываются формулой I, включают, но не ограничиваются, соединения, показанные в табл. 1, и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также включает в себя ацилированные пролекарства соединений формулы I. Квалифицированный специалист увидит различные методики синтеза, которые могут применяться для приготовления нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, образованных в результате присоединения кислоты и ацилированных пролекарств соединений, охватываемых формулой I.

Под "алкилом" или "низшим алкилом" в настоящем изобретении понимают алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, 2-пентильная, изопентильная, неопентильная, гексильная, 2-гексильная, 3-гексильная и 3-метилпентильная.

Под "алкоксилом" или "низшим алкоксилом" в настоящем изобретении понимают алкоксильные группы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2- гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.

Под "бензоксазинилом", как используется здесь, понимают часть молекулы с формулой:

Изображена бензоксазин-6-ил группа.

Под "галогеном" в настоящем изобретении понимают фтор, бром, хлор и йод.

Под "2-гидроксиэтокси" понимают группу с формулой: -O-CH₂-CH₂-OH.

Под "N-алкилпиперазил" в изобретении понимают радикал с формулой:

где R является низшим алкилом с линейной или разветвленной цепью, как определено выше.

Фармацевтическая полезность соединений настоящего изобретения показана следующими испытаниями на GABA рецептор связывающую способность.

Испытания были проведены, как описано в Tomas, Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-440, 1983). Ткань коры головного мозга крысы разрезали и гомогенизировали в 25 объемах (вес/объем) 0.05 М Трис HCl буферного раствора (pH 7.4 при 4^oC). Гомогенизированную ткань центрифугируют на холоде (4^oC) при 20000 · g в течение 20 мин. Супернатант отдекантировали и гранулу вновь гомогенизировали в таком же объеме буферного раствора и снова отцентрифугировали при 20000 · g. Супернатант отдекантировали и гранулу заморозили при -20^oC на ночь. Гранулу затем оттаяли и регомогенизировали в 25 объемах (первоначальный вес/объем) буферного раствора и эту процедуру провели дважды. Наконец гранулу вновь суспендировали в 50 объемах (вес/объем) 0,05 М Трис HCl буферном растворе (pH 7.4 при 40^oC).

Образцы для инкубирования содержали 100 мл гомогенизированной ткани, 100 мл радиолиганда 0,5 нМ (³H-RO15-1788 [³H-Flumazenil] со специфической активностью 80 Ku/ммоль (2,96·10¹² Бк/ммоль)), лекарственный препарат или блокиратор и буферный раствор до общего объема 500 мл. Образцы для инкубирования выдержали в течение 30 мин при 4^oC, затем быстро профильтровали через GFB фильтры для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры дважды промыли свежим 0,05 М Трис HCl буферным раствором (pH 7.4 при 4^oC) и измерили на жидкосцинцилляционном счетчике. 1,0 мМ Диазепама добавили в несколько пробирок, чтобы определить неспецифическое связывание. Данные собраны в трех измерениях, усреднены и % ингибирования общего специфического связывания вычислили. Общее Специфическое Связывание = Общее - Неспецифическое. В некоторых случаях количества немеченных лекарственных препаратов различалось и общие кривые смещения связывания были выполнены. Данные преобразовали в Ku: результаты для соединений настоящего изобретения помещены в табл. 2.

Соединения общей формулы I могут вводиться орально, топически, парентерально, посредством ингаляции или спрея, или ректально в рецептуре единицы дозы, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые наполнители, вспомогательные лекарственные вещества и носители. Термин "парентеральный", как использовано здесь, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутристернальные инъекции или способы внутривенного вливания. Кроме того, обеспечиваются фармацевтические рецептуры, включающие в себя соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый наполнитель. Одно или более соединений общей формулы I может присутствовать в соединении с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями, и/или носителями и, если это желательно, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические составы, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, удобной для орального использования, например в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергированных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров.

Составы, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены согласно любому методу приготовления фармацевтических составов, известному в настоящее время, и такие составы могут содержать один или более реагентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих реагентов, отдушек, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантный и приятный препарат. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем для лекарства, который является удобным для производства таблеток. Такими наполнителями могут являться, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и измельчающие реагенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие реагенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазочные реагенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты по известным методикам для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивать непрерывное действие в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован материал, задерживающий во времени высвобождение активного ингредиента, такой как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат.

Рецептуры для орального использования могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с ореховым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, удобными для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие реагенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие и увлажняющие реагенты, природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с алифатическими спиртами с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида, с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил-, или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или более окрашивающих реагентов, одну или более отдушек и один или более подслащивающих реагентов, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть составлены суспензированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, конопляном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин.

Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители, указанные выше, и отдушки, чтобы обеспечить приятный оральный препарат. Эти составы могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, удобные для приготовления водной суспензии добавлением воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим реагентом, суспензирующим реагентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие реагенты и суспензирующие реагенты упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, отдушки и красители.

Фармацевтические составы настоящего изобретения могут находиться также в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином или их смесью. Подходящими эмульгирующими реагентами могут быть встречающиеся в природе смолы, например аравийская камедь или смола трагаканта, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевые бобы, лецитин и сложные эфиры и кислые сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситола, ангидриды, например сорбитан монолеат и продукты конденсации упомянутых неполных сложных эфиров с оксидом этилена, например полиоксиэтилен сорбитан монолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и отдушки.

Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие рецептуры также могут содержать вещество, уменьшающее раздражение, консервант, отдушку и краситель. Фармацевтические составы могут быть в форме стерильных вводимых водных или маслянистых суспензий. Эти суспензии могут быть составлены согласно известным способам, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие реагенты и суспензирующие реагенты, которые упоминались ранее. Стерильный вводимый препарат может также быть стерильным вводимым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла являются удобными для применения в качестве растворителя или суспензирующей среды. Для этой цели может быть применено любое нелетучее масло, включая моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов, вводимых путем инъекции, могут найти применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения с общей формулой I могут также применяться в форме суппозитория для ректального введения лекарственного препарата. Эти составы могут быть приготовлены смешением лекарственного препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такими веществами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Соединения общей формулы I могут быть введены парентерально в стерильной среде. Лекарственный препарат в зависимости от использованного наполнителя и концентрации может быть суспензирован либо растворен в наполнителе. Полезно, чтобы вспомогательные лекарственные вещества, такие как местные обезболивающие, консерванты и буферные реагенты могли быть растворены в наполнителе.

Уровни дозировки при лечении вышеуказанных состояний составляют от 0,1 мг до около 140 мг на килограмм веса тела в день (около от 0,5 мг до 7 г на пациента в день). Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет различаться в зависимости от лечимого пациента и деталей режима введения. Единичные дозированные формы будут, как правило, содержать от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента.

Понятно, однако, что специфическая доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от разнообразия факторов, включая активность применяемых специфических соединений, возраста, веса тела, общего здоровья, пола, диеты, времени введения препарата, способа введения препарата и скорости выделения, лекарственного состава и опасности конкретной болезни, которая подвергается лечению.

Иллюстрация приготовления соединений настоящего изобретения дана в схеме I в конце описания.

Квалифицированные специалисты увидят, что исходные материалы могут меняться и дополнительные шаги использоваться для производства соединений, охватываемых настоящим изобретением, как продемонстрировано следующими примерами.

В некоторых случаях может быть необходима защита определенных реакционно-способных функциональных групп, чтобы достичь некоторых из вышеописанных превращений. В общем необходимость в таких защитных группах будет очевидна для квалифицированных в области органического синтеза специалистов так же как условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп. Характерные примеры приготовления различных защищенных производных анилина показаны в схемах II (1), (2) и (3).

Раскрытие в настоящей заявке всех статей и ссылок, включая патенты, включено здесь в качестве ссылки во всей полноте.

Квалифицированный специалист увидит, что в настоящем изобретении могут быть сделаны модификации без отклонения от духа и объема изобретения. Изобретение иллюстрировано далее следующими примерами, которые не ограничивают объем изобретения или объем специфических процедур или составов, описанных здесь.

Пример 1
Приготовление исходных материалов и промежуточных продуктов
Исходные материалы и различные промежуточные продукты могут быть получены из коммерческих источников, приготовлены из коммерчески доступных органических соединений или приготовлены, используя хорошо известные методы синтеза.

Типичные примеры способов приготовления промежуточных продуктов настоящего изобретения сформулированы ниже:
1) 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновая кислота

4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновая кислота приготовлена согласно следующей процедуре. Гидроксид калия (345 г, 6,15 моль) растворяют в метиловом спирте (1,2 л), затем охлаждают в водно-ледяной бане. Раствор циклогександиона (714 г, 6,15 моль) в метиловом спирте (1,2 л), растворенный при мягком нагреве, добавляют по каплям в холодный, перемешиваемый раствор КОН в течение 2 ч. Затем по каплям добавляют раствор бромопирувата (1200 г, 6,15 моль) в метиловом спирте (1,5 л). Реакционной смеси дают достичь температуры окружающей среды и дополнительно перемешивают 14,5 часов. Охлаждая реакционную смесь посредством водяной бани, по каплям в течение 2,5 ч добавили раствор гидроксида натрия (492 г, 12,4 моля) в воде (984 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15,5 ч, реакционную смесь охладили в водно-ледяной бане. Добавляют 500 г льда и полученную смесь затем подкисляют соляной кислотой (около 1 л) до pH 1. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют 1 л льда и осадок фильтруют, промывают ледяной водой (3 по 200 мл) и затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 75^oC, получая 4- оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту (560 г), температура плавления 137-138^oC.

2) 4-оксо-4,5,6,7-тетрагилроиндол-3-карбоновая кислота

К перемешиваемой смеси 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран- 3-карбоновой кислоты (640 г, 3,55 моля), карбоната калия (1,7 кг, 10,65 моля) и карбоната цезия (100 г, 0,32 моля) в N,N- диметилформамиде (9,0 л) добавляют йодистый этил (1250 г, 8,0 моля). Смесь нагревают при 60^oC в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, твердое вещество промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют в вакууме. Добавляют 2 л воды, затем экстрагируют этилацетатом (2 по 2 л); объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают 4-оксо-4,5,6,7- тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту (642 г). Смесь этого эфира (640 г, 3,07 моля) и ацетата аммония (426 г, 5,53 моля) в N,N-диметилформамиде (320 мл) нагревают до 100^oC в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют ледяную воду (2,5 л) и экстрагируют дихлорметаном (2 по 3 л); объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3-карбоновую кислоту (357 г). Смесь этого эфира (170 г, 0,82 моля) в этиловом спирте (250 мл) и раствор гидроксида натрия (165 г, 4,1 моля) в воде (1 л) нагревают с дефлегматором в течение 1 ч, затем охлаждают на бане с ледяной водой. Добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (350 мл), осадок собирают фильтрованием, промывают ледяной водой (3 раза) и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 75^oC, получая 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3- карбоновую кислоту (125 г), температура плавления 269-270^oC.

3) 4-[N-трифторацетил-(метиламинометил)]анилин

Раствор пара-нитробензилбромида (5,40 г, 25 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору водного метиламина (65 мл, 40 вес. %, 0,75 моля) в ацетонитриле (50 мл) при 0^oC. После перемешивания в течение дополнительных 15 мин, раствор выливают в соляной раствор и экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-(метиламинометил)нитробензол (4,04 г).

Раствор трифторуксусного ангидрида (4,46 мл, 31,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4-(метиламинометил) нитробензола (4,04 г, 24,3 ммоль) и пиридина (2,16 мл, 26,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0^oC. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин раствор выливают в водный 3 н. раствор соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-[N-трифторацетил-(метиламинометил)] нитробензол (6,55 г).

Неочищенный 4-[N-трифторацетил-(метиламинометил)] нитробензол (6,55 г) растворяют в этиловом спирте (75 мл), добавляют к 10% Pd/C (655 мг) в колбе Парра и встряхивают в атмосфере водорода (50 PSI (344,75 кПа)) в течение 4 ч. Смесь фильтруют через Celite и концентрируют в вакууме, получая 4-[N-трифторацетил-(метиламинометил)]анилин (5,75 г).

3-Аминоалкиланилины приготовят сходным образом согласно процедуре, сформулированной в общих чертах в части (1) схемы II, описанной выше.

4) 4-амино-(N-трифторацетил-2-метиламиноэтокси)бензол

Смесь пара-нитрофенола (1,39 г, 10 ммоль), 2-хлорэтокси- триметилсилана (3,2 мл, 20 ммоль), карбоната калия (4,15 г, 30 ммоль), карбоната цезия (163 мг, 0,5 ммоль) и иодида натрия (149 мг, 1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревают при 75^oC в течение 19,5 ч. После охлаждения при комнатной температуре смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают на силикагеле (1:1 этилацетат/гексан), получая 4-нитро-(2-гидроксиэтокси) бензол (1,25 г).

4-Нитро-(2-гидроксиэтокси) бензол (1,13 г, 6,2 ммоль) в хлористом тиониле (10 мл) нагревают с дефлегматором в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. После охлаждения остатка в бане с ледяной водой добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 4-нитро-(2-хлорэтокси)бензол (909 мг).

Смесь 4-нитро-(2-хлорэтокси) бензола (781 мг, 3,9 ммоль) и водный метиламин (15 мл, 40 вес.%) в изопропиловом спирте (15 мл) нагревают в запаянной ампуле при 100^oC в течение 4 ч. После охлаждения в бане с ледяной водой смесь выливают в соляной раствор и экстрагируют дважды дихлорэтаном, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 4-нитро-(2-метиламиноэтокси)бензол (697 мг).

К раствору 4-нитро-(2-метиламиноэтокси) бензола (766 мг, 3,9 ммоль) и пиридина (0,35 мл, 4,29 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) при 0^oC по каплям добавляют трифторуксусный ангидрид (0,72 мл, 5,08 ммоль). После перемешивания при 0^oC в течение 3,5 ч, смесь выливают в водный 1,2 н. раствор соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-нитро-(N-трифторацетил-2-метиламино-этокси)бензол (1,06 г). Обработка этого нитросоединения 10% Pd/C в этиловом спирте (18 мл) в колбе Парра в атмосфере водорода (55 PSI (379,2 кПа)) в течение 2,25 ч дает 4-амино-(N-трифторацетил-2- метиламиноэтокси) бензол (709 мг).

Пример 2

К перемешиваемому раствору 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоновой кислоты (100 мг, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл) при 0^oC добавляют этилхлорформиат (0,1 мл, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение дополнительного 1 ч добавляют 3-(N-трифторацетил-(метиламинометил)анилин (0,3 г, 1,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают соляным раствором, водным раствором 2 н. соляной кислоты, затем соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 15%-ный водный раствор бикарбоната калия (5 мл) и метиловый спирт (3 мл), затем смесь нагревают с дефлегматором в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая N- [3-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-1H-индол-3-карбоксамид, температура плавления 130-132^oC.

Пример 3
Следующие соединения приготовлены согласно процедурам, описанным в примерах 1-5:
(a) N-[3-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3- карбоксамид (Соединение 1); температура плавления 130-132^oC.

(b) N-[4-(гидроксиэтокси)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3- карбоксамид; температура плавления 245-247^oC.

(c) N-[4-(метоксиэтокси)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3- карбоксамид (Соединение 2), температура плавления 192^oC
(d) N-[4-(3-(метиламиноэтокси)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3- карбоксамид; температура плавления 233-236^oC.

(е) N-[4-(метоксиметил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3- карбоксамид; температура плавления 164-165^oC.

(f) N-[4-(аминометил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид (Соединение 6); температура плавления > 200^oC.

(g) N-[4-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3- карбоксамид; температура плавления 217-219^oC.

(h) N-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- индол-3-карбоксамид (Соединение 3); температура плавления 164-165^oC.

(i) N-{4-[N-ацетил-(метиламинометил)фенил]}-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид; температура плавления 204-206^oC.

(j) N-[4-(этиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид; температура плавления 194-195^oC.

(k) N-[4-(изопропиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид; температура плавления 164-166^oC.

(l) N-[4-(циклопропиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид; температура плавления 171-173^oC.

(m) N-[4-(диметиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол- 3-карбоксамид; температура плавления 216-218^oC.

(n) N-[4-(2-аминоэтил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид; температура плавления 85-90^oC.

(o) N-[4-(2-метиламиноэтил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3- карбоксамид; температура плавления 197-200^oC.

(p) N-[4-(метоксиметил)фенил]-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид.

(q) N-[4-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7,8-гексагидроциклогепта [b] пиррол-3-карбоксамид (Соединение 7); температура плавления 173-175^oC.

(r) N-{4-[N-ацетил-(метиламиноэтил)фенил]}-4-оксо-6- метил-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 159-161^oC.

(s) N-[4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-6-метил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 217-219^oC.

(t) N-[4-(гидpoкcимeтил)фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 260-262^oC.

(u) N-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил] -4-оксо-6-метил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 245-247^oC.

(v) N-[3-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-инлол-3-карбоксамид; температура плавления 172-174^oC.

(w) N-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 268-270^oC.

(x) N-[3-(гидроксиметил)фенил] -4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид (Соединение 8); температура плавления 233-235^oC.

(y) N-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид; температура плавления 245-247^oC.

(z) N-[4-(метиламинометил)фенил] -4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамил; температура плавления 230-232^oC.

(аа) N-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид (Соединение 10); температура плавления 248-249^oC.

(bb) N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид (Соединение 11); температура плавления 254-256^oC.

(cc) N-(3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 216^oC.

(dd) N-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид, температура плавления 249-252^oC.

(ee) N-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол- 3-карбоксамид; температура плавления 283-286^oC.

(ff) N-(2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол- 3-карбоксамид (Соединение 13); температура плавления 322-323^oC.

(gg) N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- инзол-3-карбоксамид.

(hh) N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7- тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид; температура плавления 322-323^oC.

(ii) N-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро- 1H- индол-3-карбоксамид; температура плавления 251-252^oC.

(jj) N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогепта [b]пиррол-3-карбоксамид; температура плавления 210-212^oC.

(kk) N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо- 1,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогепта [b] пиррол-3-карбоксамид (Соединение 12); температура плавления 222-223^oC.

(ll) N-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 155-157^oC.

(mm) N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 297-299^oC.

(nn) N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 290-292^oC.

(oo) N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- индол-3-карбоксамид; температура плавления 245-246^oC.

(pp) N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид.

(qq) N-(4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид; температура плавления 234-236^oC.

(rr) N-[(2-гидроксиэтокси)пирид-5-ил] -4-оксо-6-метил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (Соединение 15); температура плавления 221-223^oC.

(ss) N-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-4-оксо-4,5,6,7- тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид, температура плавления 273-275^oC
Пример 4
Растворимость в воде различных соединений, охватываемых настоящим изобретением, была определена и сравнена с растворимостью соединений, выходящих за рамки настоящего изобретения. Оцененные соединения охватываются формулой II и табл. 3.

Изобретение, метод и способ изготовления и использования теперь являются описанными в таких полных, ясных, четких и точных терминах, чтобы дать возможность любому квалифицированному специалисту сделать и использовать тоже самое. Необходимо понять, что вышеизложенное описывает предпочтительное воплощение настоящего изобретения и что здесь могут быть сделаны модификации без отхода от духа и объема настоящего изобретения, как сформулировано в формуле изобретения. Чтобы детально подчеркнуть и отчетливо заявить содержание в качестве изобретения, следующие пункты формулы изобретения включены в описание.

Формула изобретения

1. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль, где G представляет собой

где Q является фенильной, или 2-, 3- или 4-пиридильной группой, каждая из которых может быть моно- или дизамещенной гидроксилом или галогеном;
Т является галогеном, водородом, гидроксилом, амино- или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода;
W является кислородом, азотом, серой или CR₇R₈ где R₇ и R₈ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C_1-6 алкильную группу,
X является водородом;
Z является гидроксильной, C_1-6алкоксильной, циклоалкилалкоксигруппой, имеющей 3-7 атомов углерода, амино, моно- или диалкиламиногруппой, где каждая алкильная группа является независимо C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С_1-6алкильную или C_1-6циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода; или Z присоединен, необязательно через W, к Q, образуя 1-6-членное кольцо;

независимо представляют углеродную цепь, необязательно замещенную водородом, галогеном, или прямую или разветвленную цепь низших алкильных групп, имеющих 1-6 атомов углерода; где k = 0, 1, 2 или 3; m = 0, 1, 2 или 3; n = 0, 1, 2 или 3;
R₃, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C_1-6алкильную группу, или -CO₂R₁₁, где R₁₁ является C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода; или -CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкильной, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, где каждая алкильная группа является независимо C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

2. Соединение по п.1, которое является

где Y является водородом, галогеном или гидроксилом.

3. Соединение по п. 1, которое является

где Y является водородом, галогеном или гидроксилом.

4. Соединение по п.1, которое является

где Y является водородом, галогеном или гидроксилом.

5. Соединение по п.1, которое является

где Y является водородом, галогеном или гидроксилом.

6. Соединение по п.1, которое является

где Y является водородом, галогеном или гидроксилом, a R₃-R₆, Z, n, m, определены в п.1.

7. Соединение по п.1, которое является

в которой значения радикалов R₃-R₆; W; Z; n, k, m определены в п.1.

8. Соединение по п.1, которое является N-[4-(3-метиламиноэтокси) фенил] -4-оксо-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

9. Соединение по п.1, которое является N-[4-(метоксиметил)фенил]-4-оксо-5, 5-диметил-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

10. Соединение по п.1, которое является N-{4-[N-ацетил- (метиламиноэтил)фенил] } -4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

11. Соединение по п.1, которое является N-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

12. Соединение по п.1, которое является N-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

13. Соединение по п.1, которое является N-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

14. Соединение по п.1, которое является N-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

15. Соединение по п.1, которое является N-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

16. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-ин-дол-3-карбоксамидом.

17. Соединение по п.1, которое является N-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

18. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

19. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

20. Соединение по п.1, которое является N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

21. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетра-гидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

22. Соединение по п.1, которое является N-(4H-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

23. Соединение по п.1, которое является N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-циклогепта[b]пиррол-3-карбоксамидом.

24. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогепта[b]пиррол-3-карбоксамидом.

25. Соединение по п.1, которое является N-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидpo-1H-индол-3-карбоксамидом.

26. Соединение по п.1, которое является N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

27. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамидом.

28. Соединение по п.1, которое является N-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

29. Соединение по п.1, которое является N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамидом.

30. Соединение по п.1, которое является N-(4H-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамидом.

31. Соединение по п.1, которое является N-[(2-гидроксиэтокси)пирид-5-ил] -4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамидом.

32. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

где W является кислородом, азотом, серой или CR₇R₈, где R₇ и R₈ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C_1-6алкильную группу:
Z является гидроксильной, C_1-6алкоксильной, циклоалкилалкоксигруппой, имеющей 3-7 атомов углерода, амино, моно- или диалкиламиногруппой, где каждая алкильная группа является независимо C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или C_1-6алкильную или циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;

независимо представляют углеродную цепь, необязательно замещенную водородом, галогеном, или прямую или разветвленную цепь низших алкильных групп, имеющих 1-6 атомов углерода, где m = 0, 1, 2 или 3; n = 0, 1, 2 или 3;
R₃, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С_1-6алкильную группу, или -CO₂R₁₁, где R₁₁ является C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода; или CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкильной, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, где каждая алкильная группа является независимо С_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

33. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

в которой W является кислородом, азотом, серой или СR₇R₈, где R₇ и R₈ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C_1-6алкильную группу;
Z является гидроксильной, C_1-6алкоксильной, циклоалкилалкоксигруппой, имеющей 3-7 атомов углерода, амино, моно- или диалкиламиногруппой, где каждая алкильная группа является независимо C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или C_1-6алкильную или C_1-6циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;

независимо представляют углеродную цепь, необязательно замещенную водородом, галогеном, или прямую или разветвленную цепь низших алкильных групп, имеющих 1-6 атомов углерода, где k = 0, 1, 2 или 3; m = 0, 1, 2 или 3; n = 0, 1, 2 или 3;
R₃, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С_1-6алкильную группу, или -CO₂R₁₁, где R₁₁ является С_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода; или CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкильной, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, где каждая алкильная группа является независимо C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

34. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

в которой W является кислородом, азотом, серой или СR₇R₈, где R₇ и R₈ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C_1-6алкильную группу;
Z является гидроксильной, С_1-6алкоксильной, циклоалкилалкоксигруппой, имеющей 3-7 атомов углерода, амино, моно- или диалкиламиногруппой, где каждая алкильная группа является независимо С_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода, или NR₉COR₁₀, где R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или C_1-6алкильную или С_1-6циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;

независимо представляют углеродную цепь, необязательно замещенную водородом, галогеном, или прямую или разветвленную цепь низших алкильных групп, имеющих 1-6 атомов углерода, где k = 0, 1, 2 или 3; m = 0, 1, 2 или 3; n = 0, 1, 2 или 3; R₃, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, C_1-6алкильную группу, или -СО₂R₁₁, где R₁₁ является C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода; или CONR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкильной, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, где каждая алкильная группа является независимо C_1-6алкильной или циклоалкильной группой, имеющей 3-7 атомов углерода.

35. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

где R₃, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или С_1-6алкильную группу;
R_а представляет собой водород или С_1-6алкильную группу, где алкильная группа необязательно галогенизирована;
е равно целому числу 1 - 3.

36. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы.

где R₃, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или С_1-6алкильную группу;
R_a и R_b независимо представляют собой водород или C_1-6алкильную группу;
е равно целому числу 2 - 3.

37. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,
где n равно 1 или 2;
R₃, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или С_1-6алкильную группу;
R_a представляет собой водород, С_1-6алкильную группу или С_3-7циклоалкильную группу;
R_b представляет собой водород, С_1-6алкильную группу или ацильную группу;
Y представляет собой водород или галоген;
е равно целому числу 1 - 3.

38. Соединение по п.37, которое является N-[4-(метиламинометил) фенил] -4-оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамидом.

39. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

где R₃, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или С_1-6алкильную группу;
R_a представляет собой водород или С_1-6алкильную группу; и
е равно целому числу 1 - 3.

40. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,
где n равно 1 или 2;
R₃, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или С_1-6алкильную группу;
G представляет собой

или

где R_a представляет собой водород или С_1-6алкильную группу или С_3-7циклоалкильную группу;
R_b представляет собой водород, С_1-6алкильную группу или ацильную группу;
Y и Y' независимо представляют собой водород или галоген, и
e равно целому числу 1 - 3.

41. Соединение по п.40, которое является N-[3-(метиламинометил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

42. Соединение по п.40, которое является N-[4-(аминометил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

43. Соединение по п.40, которое является N-[4-(метиламинометил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

44. Соединение по п.40, которое является N-[2-фтор-4-(метиламинометил) фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамидом.

45. Соединение по п.40, которое является N-{4-[N-ацетил-(метиламинометил)фенил]}-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

46. Соединение по п.40, которое является N-[4-(этиламинометил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

47. Соединение по п.40, которое является N-[4-(изопропиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

48. Соединение по п.40, которое является N-[4-(циклопропиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

49. Соединение по п.40, которое является N-[4-(диметиламинометил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

50. Соединение по п.40, которое является N-[4-(2-аминоэтил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

51. Соединение по п.40, которое является N-[4-(2-метиламиноэтил)фенил] -4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

52. Соединение по п.40, которое является N-[4-(метиламинометил)фенил]-4-оксо-4,5,6,7,8-гексагидро-циклогепта[b]пиррол-3-карбоксамидом.

53. Соединение по п.40, которое является N-[4-(метиламинометил)фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

54. Соединение по п.40, которое является N-[3-(метиламинометил)фенил]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамидом.

55. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

где G представляет собой

где Z представляет собой кислород, азот группу;
m равно 1 или 2.

56. Амиды конденсированной пирролкарбоновой кислоты формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,
в которой n равно 1 или 2,
R_a представляют собой водород, или C_1-6алкильную группу, или С_3-7циклоалкильную группу;
R_b представляет собой водород, С_1-6алкильную группу, или ацильную группу;
Y представляет собой водород или галоген.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10