Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества

 

Изобретение относится к новым производным нафталина или дигидронафталина формулы I, где R¹ обозначает -ОН или -O(С₁-С₄-алкил), R² - С₁-С₆-алкил или С₅-С₇-циклоалкил, Х обозначает -СН(ОН)-, или -СН₂-, М обозначает -СН₂-СН₂- или -СН=СН-, n равно 2 или 3, R³ обозначает 1-пиперидинил или 1-пирролидинил, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I и их соли могут быть использованы для лечения эстрогензависимых патологических состояний и могут найти применение в медицине. Описываются фармацевтическая композиция и способы лечения эстрогензависимых патологических состояний. Описываются также промежуточные вещества - производные нафталина или дигидронафталина формулы II, где Y¹ обозначает -ОН или -OCH₃. 8 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается новых нафтильных и дигидронафтильных соединений, которые могут использоваться для лечения разных медицинских показаний, связанных с постменопаузным синдромом, фиброидного заболевания матки, эндометриоза, пролиферации клеток гладкой мышечной ткани аорты, и их фармацевтических композиций. Настоящее изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям, которые могут использоваться для получения фармацевтически активных соединений по настоящему изобретению.

"Постменопаузный синдром" представляет собой термин, используемый для описания патологических состояний, от которых часто страдают женщины, вошедшие в период физиологических изменений, известный как менопауза, или у которых он завершился. Хотя при использовании этого термина подразумевается многих патологий, три главных эффекта постменопаузного синдрома являются источником наиболее долговременной медицинской проблемы: остеопороз, сердечно-сосудистые эффекты, такие как гиперлипидемия и эстрогенозависимый рак, в частности рак молочной железы и рак матки.

Остеопороз означает группу заболеваний, которые возникают с разной этиологией, но которые характеризуются общей потерей костной массы на единицу объема. Следствием этой потери костной массы и происходящих в результате переломов костей является неспособность скелета обеспечивать адекватную структурную поддержку тела. Одним из наиболее обычных типов остеопороза является остеопороз, связанный с менопаузой. Большинство женщин теряют от около 20% до около 60% костной массы в трабекулярной части кости в течение 3 - 6 лет после прекращения менструаций. Эта быстрая потеря в основном связана с повышением резорбции и образования костей. Однако резорбтивный цикл преобладает в большей степени, и результатом является общая потеря костной массы. Остеопороз является общим и серьезным заболеванием среди женщин в постменопаузном периоде.

Установлено, что только в США существует 25 миллионов женщин, которые страдают этим заболеванием. Последствия остеопороза опасны для лица, им страдающего, а также ответственны за большие экономические потери из-за его хронического характера и необходимости экстенсивной и долговременной помощи (госпитализации и домашнего ухода) в результате последствий заболевания. Это особенно верно для более пожилых пациентов. К тому же, хотя остеопороз в основном не считается угрожающим жизни состоянием, 20 - 30% смертности связано с переломами бедра у пожилых женщин. Большой процент этой смертности может быть непосредственно связан с постменопаузным остеопорозом. Наиболее уязвимой тканью в кости для эффектов постменопаузного остеопороза является трабекулярная кость. Эту ткань часто называют губчатой или решетчатой костной тканью, и она особенно сконцентрирована вблизи концов кости (ближе к суставам) и в позвонках позвоночного столба. Трабекулярная ткань характеризуется небольшими остеоидными структурами, которые связаны между собой, а также более твердой и плотной корковой тканью, которая образует наружную поверхность и центральное тело кости. Эта связанная между собой сеть трабекулы создает латеральную поддержку наружной корковой структуре и важна для биомеханической силы всей структуры. При постменопаузном остеопорозе в первую очередь происходит резорбция этой сетки и потеря трабекулы, которые приводят к недостаточности костной ткани и перелому кости. При легкой потере трабекулы у женщин в постменопаузном периоде не удивительно, что большинство обычных переломов составляют те, которые связаны с костями с высокой зависимостью от трабекулярной поддержки, например, позвоночника, шейки несущих весовую нагрузку костей, таких как бедренная или кости предплечья. Несомненно, перелом бедра, перелом Коллиса и раздавливающие переломы позвоночника являются признаками постменопаузного остеопороза.

В настоящее время единственным общепринятым методом лечения постменопаузного остеопороза является заместительная терапия эстрогенами. Хотя эта терапия обычно успешна, согласие пациента на эту терапию низко, в первую очередь из-за того, что лечение эстрогенами часто дает нежелательные побочные эффекты.

В течение предменопаузного периода у большинства женщин заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями меньше, чем у одногодков мужчин. После менопаузы, однако, частота сердечно сосудистых заболеваний у женщин медленно увеличивается, чтобы достичь частоты, наблюдаемой у мужчин. Эта потеря защиты связана с потерей эстрогена и, в частности, с потерей способности эстрогена регулировать уровни липидов в сыворотке крови. Природа способности эстрогена регулировать уровень липидов не вполне понятна, но современные данные показывают, что эстрогены могут повышать число рецепторов липидов низкой плотности (ЛНП) в печени с удалением избытка холестерина. К тому же эстрогены, по-видимому, обладают некоторым действием на биосинтез холестерина и другими благоприятными воздействиями на состояние сердечно-сосудистой системы.

В литературе были сообщения о том, что у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, происходил возврат уровней липидов в сыворотке к концентрациям предменопаузного состояния. Однако побочные эффекты заместительной терапии эстрогенами неприемлемы для многих женщин, что, таким образом, ограничивает применение этой терапии. Идеальной терапией для этого состояния было бы средство, которое регулировало бы уровень липидов, как и эстрогены, но которое было бы лишено побочных эффектов и отрицательного действия, связанного с терапией эстрогенами.

Третьей главной патологией, связанной с постменопаузным синдромом, является эстрогенозависимый рак молочных желез, и в меньшей степени, эстрогенозависимый рак других органов, в частности, матки. Хотя распространенность таких неопластических заболеваний не ограничивается контингентом только женщин в постменопаузе, они преобладают у пожилых в постменопаузе. Современная терапия этих видов рака в большой степени основана на применении антиэстрогенных соединений, таких как, например, тамоксифен. Хотя такие смешанные агонисты-антагонисты обладают благоприятными эффектами при лечении этих видов рака и побочные эффекты эстрогенов вполне допустимы в острых угрожающих жизни ситуациях, они не идеальны. Например, эти вещества могут иметь стимулирующее действие на некоторые популяции раковых клеток в матке из-за их эстрогенных (агонистических) свойств и они могут, поэтому, быть неблаготворными в некоторых случаях. Лучшей терапией для лечения этих видов рака должно быть вещество, которое является антиэстрогенным соединением, имеющим незначительные эстрогенные агонистические свойства на репродуктивные ткани или не имеющие их.

В ответ на явную потребность в новых фармацевтических веществах, которые способны облегчить симптомы, в том числе постменопаузного синдрома, данное изобретение относится к нафталеновым и дигидронафтильным производным, их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений для лечения постменопаузного синдрома и других эстрогенозависимых патологических состояний, таких как упоминаемые ниже.

Фиброз матки (фиброидное заболевание матки, фибролейомиома) является старой и всегда существующей клинической проблемой, которая рассматривается под разными названиями, например фиброидное заболевание матки, гипертрофия матки, лиомиоматоз матки, гипертрофия миометрия, фиброз матки и фиброметрит. По существу фиброз матки является состоянием, когда существует несоответствующее расположение фиброидной ткани в стенке матки.

Это состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Точная причина этого состояния еще плохо понята, но имеющиеся данные наводят на мысль о том, что оно является несоответствующей реакцией фиброидной ткани на эстроген. Такое состояние было воспроизведено у кроликов путем ежедневного введения эстрогена в течение 3 месяцев. У морских свинок это состояние было воспроизведено путем ежедневного введения эстрогена в течение четырех месяцев. Кроме того, у крыс эстроген вызывает подобную же гипертрофию.

Наиболее обычное лечение фиброза матки включает хирургическое вмешательство, как дорогостоящее, так и иногда являющееся источником осложнений, таких как образование абдоминальных спаек и инфекции. У некоторых пациентов хирургическое лечение является только временной лечебной мерой, и рост фиброзных узлов возобновляется. В этих случаях производится гистероэктомия, которая эффективно прекращает образование фиброзных узлов, но также и репродуктивную жизнь пациентки. К тому же можно вводить антагонисты гормона выделения гонадотропина, хотя их применение ограничивается тем фактом, что они могут приводить к остеопорозу. Таким образом, существует потребность в новых способах лечения фиброза матки, и способы данного изобретения удовлетворяют эту потребность.

Эндометриоз является состоянием с тяжелой дисменореей, которое сопровождается сильной болью, кровотечением в эндометриозные массы или перитонеальную полость и часто приводит к бесплодию. Причиной симптомов этого состояния, по-видимому, является эктопический рост эндометрия, который не соответствующе реагирует на нормальную гормональную регуляцию и расположен в несоответствующих тканях. Из-за не соответствующего расположения для роста эндометрия эта ткань, по-видимому, инициирует местные реакции, подобные воспалению, вызывающие инфильтрацию макрофагов и каскад явлений, приводящих к возникновению болевой реакции. Точная этиология этого заболевания не совсем понятна, и его лечение с помощью гормональной терапии противоречиво, плохо отработано и отличается многочисленными нежелательными и, возможно, опасными побочными эффектами.

Один из методов лечения этого заболевания состоит в применении низкой дозы эстрогена для подавления роста эндометрия посредством отрицательного эффекта обратной связи на центральное выделение гонадотропина и последующую продукцию эстрогена в яичниках; однако, иногда необходимо использовать постоянное поступление эстрогена для борьбы с симптомами. Это применение эстрогена часто может приводить к нежелательным побочным эффектам и даже к риску возникновения эндометриального рака.

Другой метод лечения состоит в непрерывном введении прогестинов, которые вызывают аменорею и, путем подавления продукции эстрогенов яичниками, могут вызывать регрессию роста эндометрия. Использование хронической терапии прогестинами часто сопровождается неприятными побочными эффектами прогестинов на ЦНС и часто приводит к бесплодию из-за подавления функции яичников.

Третий способ лечения состоит во введении слабых андрогенов, которые эффективны в борьбе с эндометриозом; однако они вызывают тяжелые маскулинизирующие эффекты. В ряде случаев такого лечения эндометриоза также было выявлено, что он вызывает легкую степень потери костной ткани при продолжительном лечении. Поэтому желательны новые методы лечения эндометриоза.

Пролиферация клеток гладких мышц аорты играет большую роль при таких заболеваниях, как атеросклероз и рестеноз. Сосудистый рестеноз после чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики (ЧЧКА), как было показано, является реакцией ткани, характеризующейся ранней и поздней стадиями. Ранняя фаза, происходящая в течение от часов до дней после ЧЧКА, связана с тромбозом при некотором сосудистом спазме, тогда как на поздней стадии, по-видимому, доминирует избыточная пролиферация и миграция клеток гладких мышц аорты. При этом заболевании повышенная подвижность клеток и колонизация такими мышечными клетками и макрофагами в значительной степени способствуют патогенезу этого заболевания. Избыточная пролиферация и миграция клеток сосудистых гладких мышц аорты может быть первичным механизмом в отношении реокклюзии коронарных артерий после ЧЧКА, атерэктомии, лазерной ангиопластики и операции пересадки артериального шунта. Смотрите, "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology, 8: 369-375 (Aug. 1985).

Сосудистый повторный стеноз остается главным долговременным осложнением после хирургического вмешательства на блокированных артериях путем чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики (ЧЧКА), атерэктомии, лазерной ангиопластики и операции пересадки артериального шунта. У примерно 35% пациентов, которые подверглись ЧЧКА, повторная окклюзия происходит в течение от трех до шести месяцев после операции. Современная стратегия лечения сосудистого повторного стеноза включает механическое вмешательство с помощью устройств, таких как стенты, или фармакологическую терапию, включающую гепарин, кумарин, аспирин, рыбий жир, антагонисты кальция, стероиды и простациклин. Эта стратегия не способна сдержать темп повторной окклюзии и неэффективна для лечения и предотвращения сосудистого повторного стеноза. См. "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", Hermans et al., American Heart Journal, 122: 171-187 (July 1991).

В патогенезе рестеноза избыточная клеточная пролиферация и миграция происходит в результате действия факторов роста, продуцируемых клеточными элементами крови и стенкой пораженного артериального сосуда, что опосредует пролиферацию клеток гладких мышц при повторном сосудистом стенозе.

Вещества, которые подавляют пролиферацию и/или миграцию клеток гладких мышц аорты, применимы для лечения и предотвращения рестеноза. Данное изобретение дает соединения для использования в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладких мышц аорты и, таким образом, ингибиторы рестеноза.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ обозначает -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил) или -OSO₂(C₄-C₆-алкил); R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; X является -CH(OH)- или -CH₂-; M является -CH₂CH₂- или -CH=CH-; n равно 2 или 3 и R³ обозначает 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение относится также к промежуточным соединениям формулы IIIf

где R^1a обозначает -H, -OH или -O(C₁-C₄-алкил);
R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена;
M является -CH₂CH₂- или -CH=CH- и
Y¹ является -OH, -OCH₃ или -O(CH₂)_n-Z, в которой n равно 2 или 3, и Z является удаляемой группой;
или к его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, необязательно содержащим эстроген или прогестин, и к использованию таких соединений, отдельно или в сочетании с эстрогеном или прогестином, для облегчения симптомов постменопаузного синдрома, в частности, остеопороза, патологических состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, и эстрогенозависимого рака. Используемый здесь термин "эстроген" включает стероидные соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например, 17 β -эстрадиол, эстрон, конъюгированный эстроген (Premarin®), лошадиный эстроген, 17 β -этинилэстрадиол и т.п. Используемый здесь термин "прогестин" включает соединения, обладающие гестагенной активностью, такие как, например, прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестрол, ацетат норэтиндрон и т.п.

В одном из аспектов данное изобретение включает соединения формулы I

где R¹ обозначает -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил) или OSO₂(C₄-C₆-алкил);
R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена;
X является -CH(OH)- или -CH₂-;
M является -CH₂CH₂- или -CH=CH-;
n равно 2 или 3 и
R³ обозначает 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино;
или их фармацевтически приемлемую соль.

Основные термины, используемые при описании соединений, описываемых здесь, имеют их обычные значения. Например, "C₁-C₆-алкил" относится к прямым или разветвленным алифатическим цепям из 1-6 атомов углерода, включающим метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т. п. Подобным же образом, термин "C₁-C₄-алкокси" представляет C₁-C₄-алкильную группу, связанную через кислород, такую, например, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Из этих C₁-C₄-алкоксигрупп метокси является наиболее предпочтительной.

Исходный материал для одного из путей получения соединений по данному изобретению, соединения формулы II, ниже, получают по существу как описано в патенте Соединенных Штатов N 4230862, опубликованном 28 октября 1980, который включен здесь в качестве ссылки.

где R^1b обозначает -H или -O(C₁-C₄-алкил) и
Y обозначает метокси или R³-(CH₂)_n-O-, в котором R³ и n указаны выше. Предпочтительно, R^1b обозначает метокси, Y обозначает R³-(CH₂)_n-O-, R³ обозначает 1-пиперидинил и n равно 2.

Обычно тетралон, который можно легко купить или который получают с помощью известных методик, или его соль, формулы

где R^1b имеет то же значение, что и выше, приводят в реакцию с ацилирующим веществом, таким как фенилбензоат с формулой

где Y имеет то же значение, что и выше. Реакция обычно проводится в присутствии основания средней силы, такого как амид натрия, и протекает при комнатной температуре или ниже.

На следующей стадии по одному из вариантов, выбранное соединение формулы II, после преобразования в енольное производное, часто образующееся in situ в условиях реакции Гриньяра, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра формулы
R²-MgBr,
где R² обозначает C₁-C₆-алкил или циклоалкил, который необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена, с получением соединения формулы IIIa, ниже, что также известно специалистам (см., например, патент США N 4230862, выше). При получении соединений по данному изобретению конфигурация заместителя R², когда R² является гидроксициклогексилом, в частности 4-гидроксициклогексилом, есть транс. Однако, в этом описании не будет отсылок к стереоконфигурации.

где R^1b, R² и Y указаны выше, или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно же может использоваться преобразование с участием меди для получения соединений формулы IIIa путем использования купратного реагента со следующей формулой:
(R²)₂CuLi
Такие реагенты известны в данной области химии и могут быть получены путем взаимодействия соответствующего реактива Гриньяра с соответствующими соединениями меди (такими как CuBr-диметилсульфидный комплекс).

Соединения формулы I, в которых M является -CH=CH-, получают способами, описанными ниже. Однако, когда желательны предпочтительные соединения формулы I, в которых M является -CH₂CH₂-, специалисту будет понятно, что ароматизация может быть осуществлена по существу на любой стадии процесса, описанного здесь. Обычно соединение формулы IIIa будет ароматизироваться с использованием стандартных методик. Обычно желаемый субстрат дигидронафтила взаимодействует с примерно 2 эквивалентами 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона (ДДХ) в присутствии инертного растворителя или смеси растворителей. Таких как, например, диоксан, дихлорметан, толуол, дихлорэтан или бензол. Реакционную смесь обычно нагревают с обратным холодильником в течение примерно 1-2 часов и затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение от около 36 до около 72 часов.

Когда Y в соединении формулы IIIa является R³-(CH₂)_n-O-, такие соединения могут быть восстановлены или подвергнуты удалению защиты, как описано ниже. Когда Y в соединениях формулы III является метокси (соединения формулы IIIb), первым применяется один из путей синтеза, показанный на схеме I. В схеме I R^1b, R², R³, M и n указаны выше.

Каждая стадия путей синтеза A и B со схемы I осуществляется с помощью методик, хорошо известных специалисту.

Например, соединения формулы IIIc получают путем обработки соединений формулы IIIb гидрохлоридом пиридина при кипячении с обратным холодильником. В этих условиях, если R^1b обозначает алкокси, эта группа будет деалкилироваться до гидроксильной группы. Применение этого способа позволит исключать стадию удаления защиты, такой как алкоксигруппы, на более поздней стадии, если желательно.

Альтернативно, метоксигруппа Y из формулы IIIb может быть селективно деметилирована путем обработки соединения эквивалентом тиоэтоксида натрия в инертном растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) при умеренно повышенной температуре, от около 80^oC до около 100^oC. Протекание этой стадии может контролироваться с помощью стандартных хроматографических методов, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ).

Если получено соединение формулы IIIc, его можно подвергнуть взаимодействию с соединением формул
R³-(CH₂)_n-Q
где R³ указан выше, и Q является бромом или, предпочтительно, хлором, с получением соединений формулы IIId. Эта реакция показана как последняя стадия пути A со схемы I.

В нормальных условиях алкилирования эта реакция будет осуществляться по каждой гидроксильной группе, которые могут присутствовать в молекуле, имеющей формулу IIIc. Однако может быть достигнуто селективное алкилирование по 4-гидроксибензоильной группы путем проведения реакции в присутствии избытка тонко измельченного порошка карбоната калия и с использованием эквивалентного количества или небольшого избытка реагента R³-(CH₂)_n-Q.

Чтобы получить соединения формулы IIIe, как показано в пути B на схеме I, соединение формулы IIIc подвергают взаимодействию с избытком алкилирующего агента, имеющего формулу
Z-(CH₂)_n-Z'
где Z и Z', каждый, являются одинаковыми или различными удаляемыми группами, в щелочном растворе.

Соответствующие удаляемые группы включают, например, сульфонаты, такие как метансульфонат, 4-бромсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат и т.п., галогены, такие как бром, хлор, йод и т.п., и другие родственные группы. Предпочтительным алкилирующим веществом является 1,2-дибромэтан, и, по меньшей мере, 2 эквивалента, предпочтительно, более 2 эквивалентов 1,2-дибромэтана используется на эквивалент субстрата.

Предпочтительный щелочной раствор для этой реакции алкилирования содержит карбонат калия в инертном растворителе, таком как, например, метилэтилкетон (МЭК) или N,N-диметилформамид. В этом растворе 4-гидроксигруппа бензоильного заместителя соединения формулы IIId превращается в феноксидный ион, который вытесняет одну из уходящих групп алкилирующего агента.

Эта реакция протекает наилучшим образом, когда щелочной раствор, содержащий реагенты и реагирующие вещества, нагревают и дают реакции завершиться. Когда в качестве предпочтительного растворителя используется МЭК, время протекания реакции составляет от 6 часов до примерно 20 часов.

Продукт реакции с этой стадии, соединение, имеющее формулу IIIe, затем подвергают взаимодействию с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином или 1-гексаметиленимином, по стандартным методикам с образованием соединений, имеющим формулу IIId. Предпочтительно, гидрохлоридная соль пиперидина реагирует с соединением формулы IIIe в инертном растворителе, таком как безводный N,N-диметилформамид, нагревание производится до температуры в интервале от около 60^oC до около 110^oC. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры, равной 90^oC, реакция занимает от примерно 30 минут до примерно 1 часа. Однако изменения условий реакции будет влиять на время, необходимое для того, чтобы эта реакция полностью завершилась. Очевидно, что протекание этой реакции можно контролировать с помощью стандартных хроматографических методик.

Соединения формул IIIe, IIIc и IIId, в которых с 4-гидроксильной группы бензоильной части удалена защита, изображены здесь общей формулой IIIf, как представлено ниже.

где R^1a обозначает -H, -OH или -O(C₁-C₄-алкил);
R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена;
M является -CH₂CH₂- или -CH=CH- и
Y¹ является -OH, -OCH₃ или -O(CH₂)_n-Z, в котором п равно 2 или 3, а Z является удаляемой группой;
или их фармацевтически приемлемые соли.

Такие соединения формулы IIIf являются новыми и могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтически активных соединений формулы I по данному изобретению.

Соединения формулы IIId представляют исходный материал для одного из способов получения фармацевтически активных соединений формул Ia и Ib, как показано на схеме II.

По схеме II соединение формулы IIId или его соль добавляют в соответствующий растворитель и подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как, например, литийалюмогидрид (ЛАГ). Хотя в этой реакции может использоваться свободное основание формулы IIId, соль с присоединением кислоты, предпочтительно гидрохлорид, часто более приемлема.

Количество восстанавливающего агента, используемого в этой реакции, представляет собой количество, достаточное для восстановления карбонильной группы соединения формулы IIId с образованием спиртовых производных формулы Ia и для преобразования соли соединения формулы IIId в свободное основание, если используется не свободное основание. Обычно используется большой избыток восстанавливающего агента на эквивалент субстрата.

Соответствующие растворители включают любой растворитель или смесь растворителей, которые будут оставаться инертными в условиях восстановления. Соответствующие растворители включают диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительны безводные формы этих растворителей, особенно предпочтителен безводный тетрагидрофуран.

Температура, используемая на этой стадии, такова, что она достаточна для полного осуществления реакции восстановления. Обычно достаточно комнатной температуры в интервале от около 17^oC до около 25^oC.

Продолжительность по времени этой стадии такая, которая необходима для проведения реакции. Обычно реакция занимает от 1 часа до около 20 часов. Оптимальное время может быть определено путем контроля за протеканием реакции с помощью обычных хроматографических методик.

Спиртовые производные с этой стадии реакции, у которых удалены защитные группы, как описано ниже, являются новыми и могут использоваться в способах, описанных здесь. Специалисту понятно, что спиртовой углерод является хиральным. В настоящем изобретении поэтому рассматриваются энантиомеры соединений формулы Ia и соединений формулы I, в которых X является -CH(OH).

Если получают спирт по данному изобретению, такое соединение добавляют в инертный растворитель, такой как, например, этилацетат, с последующим добавлением сильной протонной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, с получением новых соединений формулы Ib. Эта реакция обычно протекает при комнатной температуре в интервале от около 17^oC до около 25^oC, и, обычно, требует от примерно нескольких минут до примерно 1 часа для завершения. Кристаллизация конечного продукта проводится с помощью стандартных методик.

Деалкилирование/удаление защиты у защищенной на конце гидроксильной группы может быть осуществлено перед получением соединений формулы Ia, перед получением соединений формулы Ib или после того, как получены защищенные соединений формулы Ib с помощью способов, известных специалисту. Предпочтительно, однако, деалкилировать защищенное соединение формулы Ib после его образования.

Реакция, представленная на схеме II, приводит к новым фармацевтически активным соединениям формул Ia и Ib, в которых R^1a обозначает водород, гидрокси или C₁-C₄-алкокси, а R² обозначает C₁-C₄-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, который необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена. Предпочтительными соединениями по формулам Ia и Ib являются такие, в которых R^1a обозначает метокси или гидрокси, R² обозначает циклогексил или циклогексанол, R³ обозначает 1-пиперидинил, а n равно 2. Из них соединение формул Ia или Ib, в котором R^1a обозначает гидрокси, R² обозначает циклогексанол, R³ обозначает 1-пиперидинил, а n равно 2, является особенно предпочтительным. Эти предпочтительные соединения, а также другие соединения формул Ia и Ib могут использоваться в качестве фармацевтических средств или могут быть произведены дополнительные их изменения для получения других соединений формулы I, которые также могут использоваться для осуществления способов по данному изобретению.

В качестве альтернативы реакциям, представленным в схеме II, может использоваться одностадийный способ получения соединений формулы Ib по данному изобретению путем восстановления соответствующего кетона формулы III. Более конкретно, когда R^1a обозначает -O(C₁-C₄-алкил), эта гидроксизащитная группа может быть удалена in situ после данного одностадийного способа восстановления. Дополнительно, по желанию может быть получена соль продукта по этому способу с помощью известных методов, как здесь описано.

По этому способу соединение формулы V

где R^1a, R², R³ и n указаны выше, или его соль реагирует с восстанавливающим веществом, таким как литийалюмогидрид или Red-Al® [натрий бис(2-метоксиэтоксилалюмогидрид)], в присутствии растворителя, имеющего температуру кипения в интервале от около 160^oC до около 200^oC. Когда по данному способу используется соединение IIIc, его затем алкилируют с помощью соединения формулы
R³-(CH₂)_n-Q
где R³ указан выше, методами, описанными выше.

В данной реакции восстановления количество восстанавливающего агента, используемого по этой реакции, является количеством, достаточным для восстановления карбонильной группы соединения формулы IIIc или IIId с образованием соединения формулы Ib. Обычно используется большой избыток восстанавливающего агента на эквивалент субстрата.

Растворитель, используемый по данному способу, должен иметь относительно высокую температуру кипения, в интервале от около 160^oC до около 200^oC, как у растворителей, таких как, например, н-пропилбензол, диглим (1,1'-оксибис[2-метоксиэтан] ) и анизол. Из них н-пропилбензол является предпочтительным растворителем при получении соединений формулы Ib, когда R^1a обозначает -OCH₃ и -C₆H₄-4'-O(C₁-C₄-алкил). Red-Al, используемый и как растворитель, и как восстанавливающий агент, предпочтителен, когда R^1a представляет собой -OH.

Температура, применяемая при этой реакции, является такой, которая достаточна для завершения реакции восстановления. Предпочтительно, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение от около 15 минут до около 6 часов, дают остыть до комнатной температуры и обрабатывают обычными методами [см., например, Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, page 584 (1968)] и как далее описано здесь в примерах. Оптимальное количество времени для протекания этой реакции, обычно от около 10 минут до около 1 часа, может быть определено путем контроля за ходом реакции с помощью обычных методов.

Продукты формулы Ib после одностадийной реакции экстрагируют, как здесь описано. Предпочтительные соединения формулы Ib по этой реакции являются теми же самыми соединениями, что и предпочтительные соединения формулы Ib, описанные выше, и они могут использоваться в качестве фармацевтических активных средств для способов, описанных здесь, или их можно видоизменять далее с получением других новых соединений формулы I, которые также применимы для данных способов.

Например, когда R^1a обозначает C₁-C₄-алкильной гидроксизащитной группой (таким образом, недеалкилированной, как предлагается по одному из вариантов схемы I), такие группы могут быть удалены с помощью обычных методов, как описано в примере 6, ниже, с получением особенно предпочтительного соединения формулы Ib.

Другие предпочтительные соединения формулы I получают путем замещения только что образованного R^1a соединения формулы Ib или соединения формулы Ia, которые описаны выше, на группу формулы -O-CO-(C₁-C₆-алкил) или -O-SO₂-(C₄-C₆-алкил) с помощью хорошо известных способов. См., например, патент США N 4358593.

Например, когда желательна группа -O-CO(C₁-C₆-алкил), соединение с 6-гидроксилом формулы Ia или Ib подвергают взаимодействию с веществом, таким как ацилхлорид, бромид, цианид или азид, или с соответствующим ангидридом или смешанным ангидридом. Эти реакции удобно проводить в растворителе со свойствами основания, таком как пиридин, лутедин, хинолин или изохинолин, или в растворителе - третичном амине, таком как триэтиламин, трибутиламин, метилпиперидин и т.п. Реакцию также можно проводить в инертном растворителе, таком как этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон и т.п., в который был добавлен, по меньшей мере, один эквивалент акцептора кислоты (за исключением указанных ниже), такого как третичный амин. Если желательно, могут применяться катализаторы ацилирования, такие как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. См. , например, Haslam, et al., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).

Реакции ацилирования, которые создают вышеупомянутые концевые группы R¹ соединений формулы I, проводят при умеренной температуре в интервале от около -25^oC до около 100^oC, часто в атмосфере инертного газа, такого как азот. Однако обычно достаточно комнатной температуры, чтобы происходила реакция.

Такое ацилирование этой гидроксильной группы может быть также выполнено с помощью реакций, катализируемых кислотой, соответствующих карбоновых кислот в инертных органических растворителях или нагревания. Применяются кислотные катали заторы, такие как серная кислота, полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.

Вышеуказанный заместитель R¹ соединений формулы I также может быть образован путем получения активного сложного эфира соответствующей кислоты, такого как эфир, образуемый с помощью таких известных реагентов, как дициклогексилкарбодиимид, ацилимидазолы, нитрофенолы, пентахлорофенол, N-гидроксисукцинимид и 1-гидроксибензотриазол. См., например, Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) and Chem. Ber., 788 and 2024 (1970).

Каждый из вышеуказанных способов, который дает группы -O-CO-(C₁-C₆-алкил), проводится в растворителях, которые обсуждены выше. Эти методики, которые не дают кислых продуктов в ходе реакции, конечно, не требуют использования акцепторов кислоты в реакционной смеси.

Когда желательно соединение формулы I, в котором заместитель R^1a соединения формулы Ia или Ib преобразуется в группу формулы -O-SO₂-(C₄-C₆-алкил), 6-гидроксипроизводное формулы Ia или Ib подвергают взаимодействию с, например, сульфоновым ангидридом или производным соответствующей сульфоновой кислоты, таким как сульфонилхлорид, -бромид или сульфониламмонийная соль, как сообщалось King and Monior, J. Am. Chem. Soc., 97: 2566-2567 (1975). 6-гидроксипроизводное может также взаимодействовать с соответствующим сульфоновым ангидридом или смешанными сульфоновыми ангидридами. Такие реакции проводятся в условиях, которые обсуждены при рассмотрении реакции с галогенангидридами и т.п.

Обобщая, соединения формул Ia или Ib с их различными указанными заместителями и их производные, которые описаны выше, представлены как соединения формулы I по данному изобретению.

Хотя соединения формулы I в виде свободного основания могут использоваться по способам данного изобретения, предпочтительно получать и применять их в виде фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, соединения, используемые по способам этого изобретения, сначала образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот с широким рядом органических и неорганических кислот и включают физиологически приемлемые соли, которые часто применяются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью этого изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для образования подобных солей включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную кислоту и т.п. Могут также использоваться соли с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетокси-бензоат, нафтален-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират,
β -гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бром-фенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафтален-1-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлоридная соль.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно образуются путем взаимодействия соединения формулы I с эквимолярным количеством или избытком кислоты. Реагенты обычно взаимодействуют в общем растворителе, таком как эфир или этилацетат. Соль обычно осаждается из раствора в течение от одного часа до 10 дней и может быть выделена путем фильтрации, или растворитель может быть отделен с помощью общепринятых способов.

Фармацевтически приемлемые соли обычно обладают улучшенными характеристиками растворимости по сравнению с соединением, из которого они получены и, таким образом, часто более пригодны для получения лекарственных форм в виде жидкостей или эмульсий.

Следующие далее примеры представлены для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать получение соединений по данному изобретению. Не предполагается, что изобретение ограничено в объеме на основании любого из нижеследующих примеров.

Данные ЯМР для следующих далее примеров были получены на приборе для ЯМР GE 300 МГц, и безводный d-6 ДМСО использовали в качестве растворителя, если не указано иного.

Получение 1
[3,4-Дигидро-2-гидроксил-6-метоксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метанон

К раствору 6-метокси-2-тетралона (9,12 г, 51,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании при -78^oC добавляли гидрохлорид 4-[2-(пиперидинил)этокси] бензойной кислоты (15,7 г, 51,7 ммоль). К этой смеси добавляли гексаметилсилазид лития (104 мл, 1М раствор в тетрагидрофуране, 103,51 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -65^oC. Реакционную смесь перемешивали при -78^oC в течение 1 часа, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. После удаления тетрагидрофурана в вакууме добавляли этиловый эфир и полученную смесь экстрагировали последовательно водными растворами гидроксида натрия. Водный раствор подкисляли соляной кислотой. Подкисленный экстракт делали щелочным путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем промывали Et₂O. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением 4,0 г (19%) желаемого продукта в виде темно-желтого масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,44 (м, 2H), 1,61 (м, 4H), 2,50 (м, 4H), 2,58 (т, J = 6,6, 7,1, 2H), 2,77 (т, J = 6,1, 6,0, 2H), 2,92 (т, J = 7,1, 6,7, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,12 (т, J = 6,0, 6,0, 2H), 6,44 (дд, J = 2,7, 8,6, 1H), 6,64 (д, J = 8,7, 1H), 6,71 (д, J = 2,6, 1H), 6,80 (д, J = 7,1, 2H), 7,48 (д, J = 7,0, 2H). ЭА, вычислено для: C 73,68, H 7,17, N 3,44. Найдено C 73,13; H 7,22; N 3,39; МС (FD) m/e 407 (M+); ИК 1605,94 см^-1.

Получение 2
[3,4-Дигидро-2-этил-6-метоксинафтален-1-ил][4-[2-(1- пиперидинил)этокси] фенил]метанон

К суспензии гидрида натрия (0,60 г 60% масляной суспензии, 15,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании при 0^oC добавляли смесь дифенилхлорфосфата (3,30 мл, 15,1 ммоль) и продукт из получения 1 (5,6 г, 13,72 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Через 2 часа полученный раствор гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, гидроксида натрия и хлорида натрия. Органические экстракты сушили (сульфат натрия) и фильтровали. Концентрирование давало темное масло, которое растворяли в тетрагидрофуране (150 мл). Этот раствор охлаждали до -78^oC и добавляли комплекс бромид меди - диметилсульфид (4,34 г, 21,1 ммоль) с последующим добавлением этилмагнийбромида (7,0 мл 3,0 М раствора, 21,1 ммоль). Если необходимо, добавляли дополнительные эквиваленты комплекса бромид меди - диметилсульфид и этилмагнийбромида. После полного расходования енолфосфатного промежуточного соединения реакционную смесь нагревали до -30^oC и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Затем смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли. Полученное темное масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, градиент от хлороформа до 5% метанол/хлороформ с получением 3,48 г (60%) желаемого продукта в виде темно-желтого масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,98 (т, J = 7,5, 7,5, 3H), 1,43-1,56 (м, 2H), 1,58-1,63 (м, 4H), 2,08 (кв, J = , 2H), 2,37 (т, J = 7,6, 8,3, 2H), 2,49 (м, 4H), 2,78 (т, J = 6,0, 5,9, 2H), 2,88 (т, J = 8,2, 7,6, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,15 (т, J = 6,0, 6,0, 2H), 6,53 (дд, J = 2,7, 8,5, 1H), 6,68 (д, J = 8,4, 1H), 6,72 (д, J = 2,4, 1H), 6,88 (д, J = 8,8, 2H), 7,93 (д, J = 8,7, 2H); ЭА, вычислено для: C 77,29, H 7,93, N 3,34; найдено C 77,15, H 8,18, N 3,32; МС (FD) m/e 419 (M+); ИК (хлороформ) 1653,21 см^-1.

Получение 3
[3,4-Дигидро-2-(4-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексил)-6- метоксинафтален-1-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]метанон

Получали таким же образом, как и продукт из получения 2, с использованием стандартного раствора продукта из получения 1 (13,06 г, 20,42 ммоль), комплекса бромид меди - диметилсульфид (12,59 г, 61,26 ммоль), транс-4-трет-бутилдиметилсилоксициклогексилмагний бромида [полученного путем добавления транс-4-трет-бутилдиметилсилоксибромоциклогексана к суспензии опилок магния (3,00 г, 123 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл). Смеси давали нагреться с обратным холодильником и затем перемешивали в течение 4 часов]. Это давало 4,6 г (37%) желаемого продукта в виде темно-желтого масла. МС (FD) m/e - 603 (M+).

Получение 4
[3,4-Дигидро-2-гексил-6-метоксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метанон

Синтезировали таким же образом, как показано в получении 2, с использованием стандартного раствора продукта из получения 1 (13,0 г, 20,42 ммоль), комплекса бромид меди - диметилсульфид (12,59 г, 61,26 ммоль), раствора 1-гексилмагнийбромида [полученного таким же образом, как реактив Гриньяра, описанный в получении 3 при использовании стружек магния (3,00 г, 123 ммоль), 1-бром-н-гексана (8,6 мл, 61,26 ммоль) и 150 мл безводного тетрагидрофурана] с выходом 3,5 г (36%) желаемого продукта в виде темно-желтого масла. МС (FD) m/e 475 (M+).

Получение 5
[3,4-Дигидро-2-этил-6-гидроксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метанон

К раствору продукта из получения 2 (3,40 г, 8,10 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли этантиол (3,00 мл, 40,5 ммоль) с последующим добавлением хлорида алюминия (5,40 г, 40,5 ммоль). После энергичного перемешивания в течение 0,5 часа темно-красный раствор гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное темное масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, градиент от 2% до 5% MeOH/CHCl₃) с получением 2,00 г (61%) желаемого продукта в виде желтой пены: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,97 (т, J = 7,5, 7,4, 3H), 1,42-1,47 (м, 2H), 1,63 (м, 4H), 2,07 (кв, J = , 2H), 2,35 (т, J = 8,6, 8,2, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 4,12 (т, J = 5,8, 5,7, 2H); 6,42 (дд, J = 2,5, 7,3, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,76 (д, J = 8,8, 2H), 7,87 (д, J = 8,7, 2H); МС (FD) m/e 405 (M+); ИК (CHCl₃) 1653, 3597,70 см^-1.

Получение 6
Гидрохлорид [3,4-дигидро-2-(4-транс-гидроксициклогексил)-6- гидроксинафтален-1-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]метанона

Получали таким же образом, как показано в получении 5, с использованием продукта из получения 3 (4,5 г, 7,46 ммоль), хлорида алюминия (8,6 г, 64,4 ммоль), этантиола (3,4 мл, мл, 46,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл) с получением 1,9 г (54%) желаемого продукта в виде легкой желтой пены: ЭА, вычислено для: C 75,76, H 7,84, N 2,94; найдено: C 75,51, H 7,79, N 2,97. МС (FD) m/e 475 (M+); ИК - 1653,21 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,20-1,24 (м, 2H), 1,57-1,76 (м, 8H), 2,03-2,18 (м, 2H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,37 (т, J = 7,5, 7,6, 2H), 2,64-2,70 (м, 4H), 2,83-2,94 (м, 5H), 3,59-3,64 (м, 2H), 4,25 (т, J = 5,6, 5,6, 2H), 6,51 (дд, J = 8,3, 2,5, 2,5, 1H), 6,67 (д, J = 8,3, 1H), 6,70 (д, J = 2,3, 1H), 6,85 (д, J = 8,8, 2H), 7,97 (д, J = 8,6, 2H).

Получение 7
Гидрохлорид [3,4-дигидро-2-гексил-6-гидроксинафтален-1-ил][4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метанона

Получали таким же образом, как показано в получении 1, с использованием продукта получения 4 (3,4 г, 7,15 ммоль), хлорида алюминия (4,8 г, 35,79 ммоль), этантиола (2,7 мл, 35,79 ммоль) и дихлорметана (200 мл) с выходом 0,25 г (8%) желаемого продукта в виде желтой пены: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,92 (т, J = 6,4, 6,3, 3H), 1,27-1,38 (м, 6H), 1,47-1,58 (м, 4H), 1,73-1,77 (м, 4H), 2,16 (т, J = 8,2, 7,2), 2,44 (т, J = 7,5, 8,2), 2,69-2,76 (м, 4H), 2,88-2,97 (м, 4H), 4,25 (т, J = 5,8, 5,6, 2H), 6,53 (дд, J = 8,2, 2,5, 2,4, 1H), 6,67, (д, J = 8,3, 1H), 6,73 (д, J = 2,2, 1H), 6,86 (д, J = 8,7, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,97 (д, J = 8,6, 2H); ИК (CDCl₃) 1600; МС (FD) m/e 461 (M+).

Пример 1
Гидрохлорид { 2-этил-6-гидроксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метана

К раствору продукта из получения 5 (2,00 г, 4,93 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании при 0^oC медленно добавляли литийалюмогидрид (10,4 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 10,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов, затем гасили насыщенным водным раствором тартрата натрий-калия. После добавления этилацетата органический экстракт промывали насыщенным водным раствором тартрата натрия-калия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением спирта в виде белой пены, которую использовали далее без дополнительной очистки. Таким образом, пену растворяли в этилацетате и раствор затем насыщали газообразным хлористым водородом. Через 18 часов при комнатной температуре смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученную желтую пену очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силигель, градиент MeOH/CHCl₃ОТ 2 до 10%) с получением 0,91 г (47%) желаемого продукта в виде желтой пены: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,81 (т, J = 7,5, 7,5, 3H), 1,45 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 2,58 (м, 4H), 2,79 (м, 4H), 4,04 (т, J = 6,0, 6,0, 2H), 4,36 (с, 2H), 6,65 (д, J = 8,6, 2H), 6,88 (д, J = 8,6, 2H), 6,96 (дд, J = 2,6, 9,2, 1H), 7,07 (д, J = 2,6, 1H), 7,30 (д, J = 8,5, 1H), 7,53 (д, J = 8,5, 1H), 7,73 (J = 9,l, 1H); ЭА, вычислено для: C 80,17, H 8,02, N 3,60; найдено C 80,18, H 8,02, N 3,54; МС (FD) m/e 390 (M+); ИК (CHCl₃) 1510, 3597 см^-1.

Пример 2
Гидрохлорид [2-(4-циклогексил)-6-гидроксинафтален-1-ил][4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метана

Получали таким же образом, как показано в примере 1, с использованием продукта из получения 6 (1,1 г, 2,31 ммоль), литийалюмогидрид (9,2 мл 1М раствора в тетрагидрофуране, 9,2 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (100 мл). Подкисление неочищенного продукта реакции (100 мл 1 н. HCl/100 мл тетрагидрофурана) давало 0,3 г (34%) желаемого продукта в виде легкого коричневого твердого вещества: МС (FD) m/e 460 (M+); ИК 3163,66 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,15-1,21 (м, 2H), 1,29-1,59 (м, 10H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 4H), 2,57 (т, J = 5,8, 5,7, 2H), 2,85-2,90 (м, 1H), 3,13 (д, J = 4,8, 1H), 3,93 (т, J = 5,9, 5,9, 2H), 4,31 (с, 2H), 4,52 (д, J = 4,3, 1H), 6,75 (д, J = 8,6, 2H), 6,89-7,02 (м, 4H), 7,33 (д, J = 8,7, 1H), 7,53 (д, J = 8,7, 1H), 7,77 (д, J = 9,2, 1H), 9,57 (с, 1H).

Пример 3
Гидрохлорид [2-(1-гексил)-6-гидроксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метана

Получали таким же образом, как показано для примера 1, использованием продукта получения 7 (1,1 г, 2,39 ммоль), литийалюмогидрида (7,2 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 7,2 ммоль), и тетрагидрофурана (150 мл). Подкисление неочищенной реакционной смеси (100 мл, 1 н. HCl/100 мл тетрагидрофурана) давало 0,10 г (9%) желаемого продукта в виде легкой желтой пены: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,97 (т, J = 6,7, 6,7, 3H), 1,31-1,80 (м, 14H), 2,69-2,96 (м, 8H), 4,16 (т, J = 5,9, 5,8, 2H), 4,47 (с, 2H), 6,76 (д, J = 8,6, 2H), 7,00 (д, J = 8,5, 2H), 7,07 (дд, J = 9,0, 2,5, 2,5, 1H), 7,19 (д, J = 2,6, 1H), 7,39 (д, J = 8,7, 1H), 7,63 (д, J = 8,4, 1H), 7,85 (д, J = 9,2, 1H).

Получение 8
[3,4-Дигидро-2-циклогексил-6-метоксинафтален-1-ил][4- [метоксифенил]метанон

К суспензии гидрида натрия (1,48 г 60% дисперсия в минеральном масле, 36,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании при 0^oC медленно добавляли раствор дифенилхлорфосфата (7,65 г, 36,9 ммоль) и продукт получения 1 (10,4 г, 33,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Через 1,5 часа дополнительно добавляли дифенилхлорфосфат (5 мл) и давали реакции продолжаться в течение 2,5 часа, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное желтое масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, градиент 20-35% этилацетат/гексана), что давало 11,2 г енолфосфата в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Так, неочищенный енолфосфат растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и охлаждали до -78^oC. К этому перемешиваемому раствору добавляли комплекс бромид меди - диметилсульфид (4,20 г, 20,46 ммоль) с последующим добавлением циклогексилмагнийбромида (10,2 мл 2,0 М раствора в тетрагидрофуране, 5,1 ммоль). Через 2 часа дополнительно добавляли циклогексилмагнийбромид (5 мл). Полученный раствор оставляли при перемешивании при -78^oC на 1 час, затем нагревали до -20^oC и затем нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, градиент от 100% гексана до 10% этилацетата/гексана) с получением смеси желаемого продукта вместе с фенолом. Этот материал растворяли в этиловом эфире и экстрагировали 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением 3,25 г (26%) желаемого продукта в виде желтого масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,08 (м, 2H), 1,32-1,37 (м, 2H), 1,51-1,64 (м, 6H), 2,20 (м, 1H), 2,33 (т, J = 8,1, 7,5, 2H), 2,83 (т, J = 8,0, 7,6, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 6,53 (дд, J = 2,7, 8,5, 1H), 6,67 (д, J = 8,4, 1H), 6,72 (д, J = 2,5, 1H), 6,90 (д, J = 8,7, 2H), 7,95 (д, J = 8,8, 2H); МС (FD) m/e 376 (M+); ИК (CHCl₃) 1654,17 см^-1.

Получение 9
[3,4-Дигидро-2-циклогексил-6-метоксинафтален-1-ил] [4- [гидроксифенил] метанон

К раствору этантиола (0,91 мл, 12,4 ммоль) в Et₂O (30 мл) при перемешивании при 0^oC добавляли по каплям n-BuLi (6,70 мл 1,6 М в гексане, 10,72 ммоль). Через 0,5 часа смесь концентрировали досуха. К этому белому твердому веществу добавляли раствор продукта получения 8 (3,10 г, 8,24 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) и полученную смесь нагревали до 90^oC. Через 4 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и концентрировали. Полученный материал растворяли в этилацетате и экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую часть сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, градиент 10% - 30% этилацетата/гексана) с получением 1,56 г (81% выход по неизрасходованному исходному материалу) желаемого фенола в виде желтого масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,06-1,68 (м, 10H), 2,20 (м, 1H), 2,37 (т, J = 7,3, 8,4, 2H), 2,83 (т, J = 8,0, 7,7, 2H), 3,75 (с, 3H), 6,54 (дд, J = 2,7, 1H), 2,68 (д, J = 8,5, 1H), 6,72 (д, J = 2,7, 1H), 6,82 (д, J = 8,7, 2H), 7,91 (д, J = 8,6, 2H); МС (FD) m/e 362 (M+); ИК (CDCl₃) 1651,28 см^-1.

Пример 4
[3,4-Дигидро-2-циклогексил-6-метоксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метанон

К раствору продукта получения 9 (1,93 г, 5,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли гидрохлорид N-(хлорэтил)пиперидина (0,98 г, 5,32 ммоль) с последующим добавлением безводного карбоната калия (3,68 г, 26,60 ммоль). Через 18 часов добавляли этилацетат и реакционную смесь экстрагировали водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное коричневое масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (150 г силикагеля, градиент CHCl₃ до 5% MeOH/CHCl₃) с получением 2,40 г (95%) желаемого продукта в виде оранжевой пены: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,08 (м, 2H), 1,32-1,65 (м, 14H), 2,19 (м, 1H), 2,33 (т, J = 7,5, 8,1, 2H), 2,51 (м, 4H), 2,77-2,85 (м, 4H), 3,75 (с, 3H), 4,15 (т, J = 6,0, 5,9, 2H), 6,55 (дд, J = 2,7, 8,5, 1H), 6,67 (д, J = 8,5, 1H), 6,71 (д, J = 2,5, 1H), 6,88 (д, J = 8,7, 2H), 7,93 (д, J = 8,7, 2H); МС (FD) m/e 474 (M+); ИК (CDCl₃) 1653 см^-1.

Пример 5
[2-Циклогексил-6-метоксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метан

К раствору продукта из примера 4 (2,10 г, 4,44 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании при 0^oC добавляли литийалюмогидрид (8,9 мл, 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 8,9 ммоль). Через 1,5 часа реакцию тщательно гасили насыщенным водным раствором тартрата натрия калия с последующим добавлением этилацетата. Полученную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором тартрата натрия калия, затем насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное масло растворяли в этилацетате (100 мл) и этот раствор насыщали газообразным хлористым водородом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут перед гашением насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этот раствор экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученный материал очищали с помощью тонкослойной хроматографии (200 г, силикагель, 5% MeOH/CHCl₃) с получением желтой пены, которую использовали без дальнейшей очистки. Таким образом, неочищенный продукт реакции растворяли в этиловом эфире и этот раствор насыщали газообразным хлористым водородом. Через 0,5 часа смесь концентрировали с выходом 1,73 г (85%) желаемого продукта в виде плотного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,31-2,76 (м, 16H), 2,74 (т, J = 6,1, 6,1, 2H), 2,93 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 4,04 (т, J = 6,1, 6,1, 2H), 4,42 (с, 2H), 6,76 (д, J = 8,6, 2H), 6,96 (д, J = 8,6, 2H), 7,05 (дд, J = 2,6, 9,2, 1H), 7,11 (д, J = 2,7, 1H), 7,46 (д, J = 8,6, 1H), 7,66 (д, J = 8,6, 1H), 7,83 (д, J = 9,2, 1H). ЭА, вычислено для: C 75,36, H 8,16, N 2,84; найдено C 75,57, H 7,99, N 2,63; МС (FD) m/e 457 (M+ - HCl); ИК (CHCl₃) 1628,23 см^-1.

Пример 6
Гидрохлорид [2-циклогексил-6-гидроксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метана

В реакционном сосуде, который можно повторно герметизировать, охлажденный (0^oC) раствор продукта из примера 5 (0,50 г, 1,01 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) насыщали газообразным трихлоридом бора. Реакционный сосуд герметизировали и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 6,5 часа раствор аккуратно гасили метанолом, затем разбавляли этилацетатом. Органическую часть экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью тонкослойной хроматографии (50 г силикагеля, 2% MeOH/CHCl₃) и получали гидрохлоридную соль как в примере 5 с получением 0,10 г (35% выход по неизрасходованному исходному материалу): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,27-1,81 (м, 16H), 2,50 (м, 4H), 2,79 (т, J = 5,5, 5,7, 2H), 2,90 (м, 1H), 4,05 (т, J = 5,9, 5,8, 2H), 4,38 (с, 2H), 6,67 (д, J = 8,5, 2H), 6,91 (д, J = 8,5, 2H), 6,96 (дд, J = 2,7, 9,2, 1H), 7,07 (д, J = 2,5, 1H), 7,41 (д, J = 8,7, 1H), 7,56 (д, J = 8,7, 1H), 7,78 (д, J = 9,06, 1H); ЭА, вычислено для: C 81,27, H 8,41, N 3,16; найдено C 80,57, H 8,10, N 3,47; МС (FD) m/e 444 (M+).

Получение 10
[3,4-Дигидро-2-циклогексил-6-гидроксинафтален-1-ил] [4-[2-(1- пиперидинил)этокси]фенил]метанон

Получали таким же образом, как показано в получении 5, с использованием продукта из примера 4, (7,7 г, 16,3 ммоль), хлорида алюминия (10,8 г, 81,3 ммоль) и этантиола (6,0 мл, 81,3 ммоль) в дихлорметане (200 мл) с получением 1,35 г желаемого материала в виде желтовато-коричневого твердого вещества: ЭА, вычислено для: C 78,4, H 8,11, N 3,05; найдено C 78,90, H 7,38, N 2,83, МС (FD) 459 (M+); ИК (KBr) 3347, 1598 см^-1; ¹H ЯМР (CDCl₃) 7,99 (д, J = 9 Гц, 2H), 6,80 (д, J = 9 Гц, 2H), 6,70 (д, J = 2 Гц, 1H), 6,65 (д, J = 9 Гц, 1H), 6,50 (дд, J = 9,3 Гц, 2H), 4,20 (т, J = 6,1 Гц, ZH, 2,2-3,0 (серии из м, 7H), 1-1,8 (серии из м, 16H).

Пример 7
[3,4-Дигидpo-2-циклогексил-6-гидроксинафтален-1-ил][4-[2- (пиперидинил)этокси]фенил]метанол

К раствору продукта получения 10 (30 мг, 0,06 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании при 0^oC добавляли литийалюмогидрид (0,2 мл, 1 М раствора в тетрагидрофуране, 0,2 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и через 4 часа гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка с помощью радиальной хроматографии (SiO₂, 5% MeOH в CH₂Cl₂) давала 22 мг (73%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (ацетон-d6) 7,40 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J = 7,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,81 (9, 1H), 6,42 (дд, J = 8,0, 2,5 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,15 (т, J = 6,0 Гц, 3H), 2,95 (м, 1H), 2,80 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,50-2,60 (м, 6H), 2,20 (м, 2H), 1,20-1,80 (16H).

В примерах, иллюстрирующих способы данного изобретения, использовали модель постменопаузы, на которой определяли эффекты различного лечения на липиды в крови.

Семидесятипятидневных самок крыс Sprague Dawley (весом в интервале от 200 до 225 г) получали из Charles River Laboratories (Portage, MI). Животным делали или билатеральную овариэктомию (ОВХ), или подвергали симулирующей хирургической операции в Charles River Laboratories и транспортировали через одну неделю. По прибытии их помещали в металлические подвесные клетки по группам из 3-4 животных на клетку, и они получали доступ к пище (содержание кальция - около 0,5%) и воде по желанию. Комнатную температуру поддерживали на уровне 22,2 ± 1,7^oC при минимальной относительной влажности, равной 40%. Фотопериод в комнате состоял из 12 часов светового срока и 12 часов темноты.

Режим дозировки. Забор тканей. После однонедельного периода акклиматизации (следовательно, через две недели после ОВХ) начинали ежедневное введение испытуемого соединения. 17 α -этинилэстрадиол или испытуемое вещество давали перорально, если не указано иначе, в виде суспензии в 1% карбоксиметилцеллюлозе или растворяли в 20% циклодекстрине. Животным давали дозу препарата ежедневно в течение 4 дней. После проведения режима дозирования животных взвешивали и им делали анестезию кетамином; ксилазиновая (2:1, объем: объем) смесь, и отбирали образец крови с помощью пункции сердца. Животных забивали путем создания асфиксии с помощью CO₂, матку удаляли через разрез по срединной линии и определяли вес матки в сыром виде.

Анализ на холестерин. Образцам крови давали свернуться при комнатной температуре в течение 2 часов, и с помощью центрифугирования в течение 10 минут при 3000 об/мин получали сыворотку. Холестерин в сыворотке определяли, используя высокоэффективное исследование с диагностикумами Boeringer Mannheim. Вкратце, холестерин окисляли до холеэст-4-ен-3-она и перекиси водорода. Перекись водорода затем реагировала с фенолом и 4-аминофеназоном в присутствии пероксидазы, причем продуцировался п-хинониминовый краситель, который регистрировали спектрофотометрически при 500 нм. Концентрацию холестерина затем рассчитывали по стандартной кривой. Все исследование было автоматизировано с помощью использования автоматической установки Biomek.

Исследование матки на эозинофилы и пероксидазу (ЭПО). Удаленные матки хранили при 4^oC до времени ферментативного анализа. Затем матки гомогенизировали в 50 объемах 50 мМ Трис-буфера (pH - 8,0), содержащего 0,005% Тритон Х-100. После добавления 0,01% перекиси водорода и 10 мМ O-фенилендиамина (конечные концентрации) в Трис-буфере регистрировали поглощение в течение одной минуты при 450 нм. Присутствие эозинофилов в матке является показателем эстрогенной активности соединения. Максимальная скорость была определена через 15-секундный интервал по начальной линейной части кривой реакции.

Источник соединения: 17 α -этинилэстрадиол получали от Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.

Влияние соединений формулы I на холестерин в сыворотке и определение активности как агониста/неагониста
Данные, представленные в таблице 1, показывают сравнительные результаты у овариэктомированных крыс, крыс, лечившихся 17 α -этинилэстрадиолом (ЭЭ₂; перорально доступной формой эстрогена), и крыс, лечившихся некоторыми соединениями данного изобретения. Хотя ЭЭ₂ вызывает снижение холестерина в сыворотке при пероральном введении в дозе 0,1 мг/кг/сутки, он также оказывает стимулирующее действие на матку, так что вес матки при введении ЭЭ₂ был существенно больше, чем вес матки у овариэктомированных испытуемых животных. Эта реакция матки на эстроген хорошо известна специалистам.

Не только соединения данного изобретения обычно снижали холестерин в сыворотке по сравнению с овариэктомированными контрольными животными, но вес матки находился в интервале от только минимально увеличенного до слегка сниженного при введении большинства испытуемых соединений по этой формуле. По сравнению с эстрогенными соединениями, известными в этой области, благоприятное снижение холестерина в сыворотке без побочного влияния на вес матки происходит крайне редко, но желательно.

Как представлено нижеследующими данными, эстрогенные свойства определяются путем оценки побочной реакции инфильтрации эозинофилов в матку. Соединения данного изобретения не вызывают какого-либо увеличения числа эозинофилов, наблюдаемого в слое стромы у овариэктомированных крыс, тогда как эстрадиол вызывает существенное ожидаемое увеличение инфильтрации эозинофилов.

Данные, представленные в таблице 1, отражают реакцию на лечение у 5-6 крыс.

В дополнение к продемонстрированным преимуществам соединений данного изобретения, особенно по сравнению с эстрадиолом, полученные данные ясно показывают, что соединения формулы I не являются эстрогеномиметиками. Кроме того, не наблюдалось никаких вредных токсикологических эффектов (выживаемость) при каком-либо лечении.

Методика испытания при остеопорозе
После обычной процедуры подготовки, ниже, крыс лечили ежедневно в течение 35 дней (6 крыс на группу для каждого лечения) и забивали с помощью создания асфиксии двуокисью углерода на 36 день. 35-дневный срок был достаточен, чтобы получить возможность максимального снижения плотности костей, измеряемого, как описано здесь. В момент умерщвления удаляли матки, иссекали без посторонней ткани и жидкое содержимое удаляли перед определением веса в сыром виде, чтобы подтвердить недостаток эстрогенов, связанный с полной овариэктомией. Вес матки обычно снижался около на 75% в ответ на овариэктомию. Затем матки помещали в 10% нейтральный забуференный формалин, чтобы была возможность провести последующий гистологический анализ.

Правые бедренные кости иссекали и кодируемые рентгеновские лучи при их направлении на дистальный метафиз генерировали и анализировали с помощью программы анализа изображения (NIH image). Проксимальный вид большеберцовой кости от этих животных также сканировали с помощью количественной компьютерной томографии.

В соответствии с вышеприведенными процедурами соединения данного изобретения и этинилэстрадиол (ЭЭ₂) в 20% гидроксипропил- β -циклодекстрине вводили перорально испытуемым животным. Данные по проксимальному метафизу большеберцовой кости, представленные в таблице 2, представляют результаты лечения соединениями формулы I по сравнению с интактными животными и испытуемыми животными с овариэктомией. Результаты представлены в виде процента защиты от потери костной ткани, который рассчитывали для отдельного животного по следующей формуле:
% защиты = [(ОКМ_испОКМ_овх)/(ОКМ_сим-ОКМ_овх)] · 100.

В заключение, овариэктомия у испытуемых животных вызывала значительное снижение плотности большеберцовой кости по сравнению с интактными животными и контрольными, которым вводили растворитель. Перорально вводимый этинилэстрадиол (ЭЭ₂) предотвращал эту потерю, но отрицательное действие стимуляции матки при этом лечении всегда присутствует.

Соединения данного изобретения также предотвращали потерю костной ткани обычным, зависимым от дозы образом. Соответственно, соединения данного изобретения применимы для лечения постменопаузного синдрома, в частности остеопороза.

Исследования пролиферации MCF-7
Клетки аденокарциномы грудных молочных желез MCF-7 (ATCC HTB 22) поддерживали в МОС (минимальной основной среде, без фенолового красного, Sigma, St. Louis, MO), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) (объем/объем), L-глютамином (2 мМ), пируватом натрия (1 мМ), ГЕПЕС {(М-[2-гидроксиэтил] пиперазин-N'-[2-этансульфоновой кислотой] 10 мМ}, неосновными аминокислотами и бычьим инсулином (1 уг/мл) (поддерживающая среда). За десять дней перед исследованием клетки MCF-7 переводили в поддерживающую среду, дополненную 10% пропущенной через активированный уголь, покрытый декстраном, фетальной бычьей сывороткой (DCC-FBS) среду для исследования) вместо 10% ФБС, чтобы истощить внутренние запасы стероидов. Клетки MCF-7 удаляли из сосудов для содержания, используя среду для диссоциации клеток (HBSS без Ca++/Mg++ (без фенолового красного), дополненную 10 мМ ГЕПЕС и 2 мМ ЭДТУ). Клетки промывали дважды средой для исследования и доводили до плотности 80000 клеток/мл.

Примерно 10 мкл (8000 клеток) помещали в плоскодонную ячейку для микрокультивирования (Costar 3596) и инкубировали при 37^oC в атмосфере с 5% CO₂ в термостате с увлажнением в течение 48 часов, чтобы дать возможность клеткам прикрепиться и установиться равновесию после переноса. Делали серийные разведения лекарственных средств или ДМСО в качестве контроля растворителя в среде для исследования и 50 мкл переносили в микрокультуры в трех повторностях, после чего добавляли 50 мкл среды для исследования до конечного объема в 200 мкл. После дополнительных 48 часов инкубации при 37^oC в термостате в атмосфере с 5% CO₂ с увлажнением, в микрокультуры вводили меченный тритием тимидин (1 мкКи/ячейку) в течение 4 часов. Культивирование прекращали путем замораживания при -70^oC в течение 24 часов с последующим оттаиванием и сбором микрокультур с применением полуавтоматического Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Образцы обсчитывали по сцинтилляции в жидкости, используя β-счетчик Wallac BetaPlace. Результаты в таблице 3 показывают IC₅₀ для некоторых соединений данного изобретения.

Подавление опухоли молочных желез, вызванных ДМБА
Эстрогенозависимые опухоли молочных желез создавали у крыс-самок Sprague-Dawley, которых покупали у Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. В возрасте примерно 55 дней крысы получали перорально однократно 20 мг 7,12-диметилбенз[a] антрацена (ДМБА). Примерно через 6 недель после введения ДМБА молочные железы пальпировали через недельные интервалы на появление опухолей. Когда появлялись одна или более опухолей, измеряли самый длинный и самый короткий диаметры каждой опухоли с помощью метрического кронциркуля, измерения регистрировали и это животное отбирали для эксперимента. Сделана попытка одинаково распределить животных с разными размерами опухолей в контрольную группу и группу для лечения, так чтобы опухоли среднего размера были эквивалентно представлены в испытуемых группах. Контрольные группы и испытуемые группы для каждого эксперимента состоят из 5-9 животных.

Соединения формулы I вводят или путем внутрибрюшинных инъекций в 2% растворе камеди акации или перорально. Перорально вводимые соединения или растворяют или суспендируют в 0,2 мл кукурузного масла. Каждое лечение, включая контрольное введение раствора камеди и кукурузного масла, проводили ежедневно каждому испытуемому животному. После первоначального измерения опухоли и отбора испытуемых животных опухоли измеряли каждую неделю с помощью вышеприведенного метода. Лечение и измерения у животных продолжали в течение 3-5 недель, и при этом сроке определяли окончательные размеры опухолей. Для каждого соединения и контрольного введения определяли средний размер опухоли.

Методики испытания при фиброзе матки
Испытание 1
3-20 женщинам с фиброзом матки вводили соединение данного изобретения. Количество вводимого соединения составляло от 0,1 до 1000 мг/сутки и период введения был равен 3 месяцам.

Женщин наблюдали в течение этого периода введения и до 3 месяцев после прекращения введения на проявления фиброза матки.

Испытание 2
Применяли ту же самую методику, что и в испытании 1, за исключением того, что срок введения составлял 6 месяцев.

Испытание 3
Применяли ту же самую методику, что и в испытании 1, за исключением того, что срок введения составлял 1 год.

Испытание 4
A. Создание фиброидных опухолей у морских свинок
Для того, чтобы вызвать лейомиому у половозрелых самок морских свинок, применяют продолжительное введение эстрогена. Животным вводили дозы эстрадиола 3-5 раз в неделю путем инъекции в течение 2-4 месяцев или до возникновения опухолей. Лечение, состоящее из введения соединения этого изобретения или носителя, производили ежедневно в течение 3-16 недель, и затем животных забивали и матки изымали и анализировали на регрессию опухоли.

B. Имплантация фиброидной ткани матки человека голым мышам
Ткань из человеческих лейомиом имплантировали в перитонеальную полость и миометрий матки половозрелых кастрированных голых мышей-самок. Чтобы вызвать рост эксплантированной ткани, применяли экзогенный эстроген. В некоторых случаях собранные опухолевые клетки культивировали перед имплантацией in vitro. Лечение, состоящее из соединения данного изобретения или носителя, производилось путем введения через желудочный зонд ежедневно в течение 3-16 недель, и имплантаты удаляли и измеряли на рост или регрессию. Во время забоя матки изымали, чтобы оценить статус органа.

Испытание 5
A. Ткань из человеческих фиброидных опухолей матки собирали и поддерживали in vitro в виде первичных и нетрансформированных культур. Образцы, взятые при хирургическом вмешательстве, продавливали через стерильные сетку или сито, или же соскабливали с окружающей ткани, чтобы получить суспензию из единичных клеток. Клетки сохраняли в среде, содержащей 10% сыворотку и антибиотик. Определяли скорость роста в присутствии и отсутствии эстрогена. Клетки исследовали на их способность продуцировать компонент комлемента C3 и их реакцию на факторы роста и гормон роста. Культуры in vitro оценивали на их реакцию пролиферации после лечения прогестинами, GnRH, соединением данного изобретения и введения носителя. Уровни рецепторов стероидных гормонов оценивали еженедельно, чтобы определить, сохраняются ли важные характеристики клеток in vitro. Использовали ткань от 5-25 пациентов.

Активность в по меньшей мере одном из вышеприведенных испытаний показывает, что соединения данного изобретения обладают потенциалом в отношении лечения фиброза матки.

Методика испытания при эндометриозе
При испытании 1 и 2 могут оцениваться эффекты 14-дневного и 21-дневного введения соединений данного изобретения на рост эксплантированной эндометриальной ткани.

Испытание 1
От двенадцати до тридцати взрослых самок крыс линии CD использовали в качестве испытуемых животных. Их делили на три группы из равного числа животных. Контролировали цикл течки у всех животных. В день проэструса у каждой самки производили хирургическое вмешательство. У самок в каждой группе удаляли левый рог матки, делили на небольшие квадратики и квадратики свободно размещали в разных местах, примыкающих к мезентериальному кровотоку. Кроме того, самкам в группе 2 удаляли яичники.

На следующий день после хирургического вмешательства животные в группе 1 и 2 получали внутрибрюшинные инъекции воды в течение 14 дней, тогда как животные в группе 3 получали внутрибрюшинные инъекции 1,0 мг соединения данного изобретения на килограмм веса тела в течение того же самого срока. После 14 дней лечения каждую самку забивали и удаляли эксплантаты эндометрия, надпочечники, оставшуюся часть матки и яичники, где это было возможно и нужно, и готовили для гистологического исследования. Яичники и надпочечники взвешивали.

Испытание 2
В качестве испытуемых животных использовали от двенадцати до тридцати взрослых крыс-самок линии CD. Их делили на две равные группы. У всех животных контролировали цикл течки. В день проэструса у каждой самки производили хирургическое вмешательство. У самок в каждой группе удаляли левый рог матки, делили на небольшие квадратики и квадратики свободно размещали в разных местах, примыкающих к мезентериальному кровотоку.

Примерно через 50 дней после хирургического вмешательства животные, предназначенные для группы 1, получали внутрибрюшинные инъекции воды в течение 21 дня, тогда как животные в группе 2 получали внутрибрюшинные инъекции 1,0 мг соединения данного изобретения на кг веса тела в течение того же срока. После 21 дня лечения каждую самку забивали и удаляли эксплантаты эндометрия и надпочечники и взвешивали. Эксплантаты измеряли размеры эксплантатов, как показатель роста. Контролировали циклы течки.

Испытание 3
A. Хирургическое создание эндометриоза
Аутотрансплантаты ткани эндометрия использовали для того, чтобы вызвать эндометриоз у крыс и/или кроликов. Самок животных в репродуктивной зрелости подвергали билатеральной овариэктомии и экзогенно применяли эстроген, обеспечивая таким образом специфический и постоянный уровень гормона. Аутологичную эндометриальную ткань имплантировали в брюшную полость 5-150 животных и применяли эстроген, чтобы вызвать рост эксплантированной ткани. Лечение, состоящее из соединения данного изобретения, производилось с помощью введения через желудочный зонд ежедневно в течение 3-16 недель, и имплантаты удаляли и измеряли для определения роста или регрессии. Во время забоя интактный рог матки изымали для оценки статуса эндометрия.

B. Имплантация ткани человеческого эндометрия голым мышам
Ткань из эндометриозных поражений человека имплантировали в брюшную полость половозрелых, кастрированных самок голых мышей. Применяли экзогенный эстроген, чтобы вызвать рост эксплантиройанной ткани. В некоторых случаях собранные эндометриальные клетки культивировали in vitro перед имплантацией. Лечение, состоящее из соединения данного изобретения, производилось с помощью введения через желудочный зонд ежедневно в течение 3-16 недель, и имплантаты удаляли и измеряли для определения роста или регрессии. Во время забоя матки изымали, чтобы оценить статус интактного эндометрия.

Испытание 4
A. Ткань из эндометриозных поражений человека собирали и сохраняли in vitro в качестве первичных нетрансформированных культур. Образцы, изъятые при хирургическом вмешательстве, продавливали через стерильную сетку или сито или же соскабливали с окружающей ткани, чтобы получить суспензию единичных клеток. Клетки сохраняли в среде, содержащей 10% сыворотки и антибиотик. Определяли скорость роста в присутствии и отсутствии эстрогена. Клетки оценивали на их способность продуцировать компонент комплемента C3 и реакцию на факторы роста и гормон роста. In vitro культуры оценивали на их пролиферативную реакцию после лечения прогестинами, GnRH, соединением этого изобретения и введения носителя. Уровни рецепторов стероидного гормона оценивали еженедельно, чтобы определить, сохраняют ли клетки важные характеристики in vitro. Использовали ткани от 5-25 пациентов.

Активность в любом из вышеприведенных исследований показывает, что соединения данного изобретения применимы при лечении эндометриоза.

Подавление пролиферации клеток гладких мышц аорты
Методика испытания при повторном стенозе
Соединения данного изобретения обладают способностью подавлять пролиферацию гладких мышц аорты. Это может быть продемонстрировано путем использования культивируемых клеток гладких мышц, полученных из аорты кролика, пролиферация которых определяется с помощью определения синтеза ДНК. Клетки получают с помощью метода эксплантации, который описан у Ross, J. Of Cell Biol., 50: 172 (1971). Клетки высевают на 96-ячеечные микротитровальные платы на пять дней. Культуры становятся слитными, и рост останавливается. Клетки затем переносят в среду Игла, модифицированную по Дульбекко (ДМСИ), содержащую 0,5-2% бедную тромбоцитами плазму, 2 мМ L-глютамина, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, 1 мКи/мл ³H-тимидина, 20 нг/мл полученного из тромбоцитов фактора роста и различные концентрации соединений данного изобретения. Исходные (стандартные) растворы соединений готовили в диметилсульфоксиде и затем разбавляли до соответствующих концентраций (0,01 - 30 мМ) указанной выше средой для исследования. Клетки затем инкубировали при 37^oC в течение 24 часов в атмосфере 5% CO₂/95% воздуха. По истечении 24 часов клетки фиксировали в метаноле. Включение 3H-тимидина в ДНК определяли затем с помощью подсчета сцинтилляций, как описано у Bonin et al., Exp. Cell Res. 181: 475-482 (1989).

Подавление пролиферации клеток гладких мышц аорты соединениями данного изобретения, кроме того, демонстрируется их действием на экспоненциально растущие клетки. Клетки гладких мышц аорты кролика высевают в 12-ячеечные платы для культивирования тканей в ДМОС, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глютамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина. Через 24 часа клетки прикрепляются и среду заменяют ДМОС, содержащей 10% сыворотки, 2 мМ L-глютамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина и желательные концентрации соединений. Клеткам давали расти в течение четырех дней. Клетки обрабатывали трипсином и число клеток в каждой культуре определяли путем подсчета с использованием счетчика ZM-Coulter.

Активность в вышеприведенных испытаниях показывает, что соединения данного изобретения обладают потенциалом для лечения повторного стеноза.

Данное изобретение также представляет способ облегчения постменопаузного синдрома у женщин, который включает вышеприведенный метод использования соединений формулы I, и кроме того, включает введение женщине эффективного количества эстрогена или прогестина. Эта терапия особенно применима для лечения остеопороза и снижения холестерина в сыворотке, так как пациент получит преимущества каждого фармацевтического средства, тогда как соединения данного изобретения должны подавлять нежелательные побочные эффекты эстрогена и прогестина. Активность этой комбинированной терапии при любых испытаниях в отношении постменопаузы, ниже, показывает, что комбинированная терапия применима для облегчения симптомов постменопаузы у женщин.

Коммерчески доступны различные формы эстрогенов и прогестинов. Средства на основе эстрогенов включают, например, этинилэстроген (0,01-0,03 мг/сутки), местранол (0,05-0,15 мг/сутки) и конъюгированные эстрогенные гормоны, такие как премарин® (Wyeth-Ayerst; 0,3-2,5 мг/сутки). Средства на основе прогестинов включают, например, медроксипрогестерон, в таком препарате, как провера® (Upjohn; 2,5-10 мг/сутки), норэтилнодрел (1,0-10,0 мг/сутки) и нонэтиндрон (0,5-2,0 мг/сутки). Предпочтительным соединением на основе эстрогена является премарин, а норэтилнодрел и норэтиндрон являются предпочтительными средствами на основе прогестинов.

Способ применения каждого средства на основе эстрогена и прогестина находится в соответствии с тем, который известен в этой области медицины. Для большинства способов данного изобретения соединения формулы I вводят постоянно от 1 до 3 раз в сутки. Однако при лечении эндометриоза особенно применима циклическая терапия, или она может использоваться в остром периоде во время приступов боли, связанных с заболеванием. В случае повторного стеноза терапия может ограничиваться короткими (1-6 месяцев) курсами после медицинских вмешательств, таких как ангиопластика.

Так как он используется здесь, термин "эффективное количество" означает количество соединения данного изобретения, которое способно облегчить симптомы различных патологических состояний, описанных здесь. Специфическая доза соединения, применяемого по данному изобретению, будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами, связанными с определенным случаем, включающими, например, вводимое соединение, путь введения, состояние самочувствия больного и патологического состояния, которое нужно лечить. Типичная суточная доза будет содержать нетоксический уровень дозировки, равный от около 5 мг до около 600 мг/сутки, соединения данного изобретения. Предпочтительные суточные дозы обычно будут составлять от около 15 мг до около 80 мг/сутки.

Соединения этого изобретения могут вводиться с помощью разных путей введения, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Предпочтительно, перед введением определяется лекарственная форма соединения, о выборе которой принимает решение наблюдающий больного врач. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, по желанию содержащая эффективное количество эстрогена или прогестина и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.

В целом активные ингредиенты в таких лекарственных формах составляют от 0,1% до 99,9% по весу от лекарственной формы. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается носитель, растворитель, наполнители и соль, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственной формы и не вредны для принимающего их пациента.

Фармацевтические лекарственные формы данного изобретения могут быть изготовлены с помощью известных в этой области методов с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. Например, соединения формулы I, с эстрогенным или прогестиновым соединением, или без него, может быть оформлено в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и тому подобного. Примеры наполнителей, растворителей и носителей, которые пригодны для таких лекарственных форм, включают следующие: наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связывающие средства, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, такие как глицерин; дезинтегрирующие средства, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства для замедления растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно активные средства, такие как цетиловый спирт, глицеринмоностеарат; адсорбирующие носители, такие как каолин и бентонит; вещества, увеличивающие скольжение, такие как тальк, стеарат кальция или магния и твердые полиэтиленгликоли.

Соединениям можно также придавать лекарственную форму эликсиров или растворов для обычного перорального приема или в виде растворов, пригодных для парентерального введения, например, путем внутримышечного, подкожного или внутривенного. Дополнительно, эти соединения вполне пригодны для создания лекарственных дозированных форм с длительным выделением и т.п. Лекарственные формы могут быть созданы так, что они выделяют активный ингредиент только или предпочтительно в конкретном физиологическом окружении, возможно в течение некоторого периода времени. Могут делаться покрытия, оболочки и защитные матрицы, например, из полимерных веществ или восков.

Соединения формулы I, отдельно или в сочетании с фармацевтическим средством данного изобретения, обычно будут вводиться в общепринятой лекарственной форме. Следующие примеры лекарственных форм являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Лекарственные формы
В прописях лекарственных форм, которые следуют ниже, "активный ингредиент" означает соединение формулы I или его соль.

Лекарственная форма 1: Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующее:
Ингредиент, мг/капсулу:
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал, НФ - 0-650
Текучий порошковидный крахмал - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс - 0-15
Пропись, приведенная выше, может быть изменена в соответствии с обоснованными предусматриваемыми вариациями.

Таблеточную лекарственную форму получают, используя ингредиенты, представленные ниже.

Лекарственная форма 2: Таблетки
Ингредиент, мг/таблетку:
Активный ингредиент - 2,5-1000
Целлюлоза, микрокристаллическая - 200-650
Силиконадиоксид, дымящий - 10-650
Стеариновая кислота - 5-15
Компоненты смешивают и прессуют с формированием таблеток.

Альтернативно, таблетки, содержащие в каждой 2,5-1000 мг активного ингредиента, изготавливаются следующим образом.

Лекарственная форма 3: Таблетки
Ингредиент, мг/таблетку:
Активный ингредиент - 25-1000
Крахмал - 45
Целлюлоза, микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через ячеистое сито N 45 США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через ячеистое сито N 14 США. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50-60^oC и пропускают через ячеистое сито N 18 США. Натрийкарбоксиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк предварительно пропускают через сито N 60 США и затем добавляли в гранулы, которые после смешивания прессуют в таблеточной машине с получением таблеток.

Суспензии, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг лекарственного средства на дозу из 5 мл, готовят следующим образом.

Лекарственная форма 4: Суспензии
Ингредиент, мг/5 мл:
Активный ингредиент - 0,1-1000 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Вкусовое вещество - д.о.

Подкрашивающее вещество - д.о.

Очищенной воды до - 5 мл
Медикамент пропускают через ячеистое сито N 45 США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. При перемешивании добавляют раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и подкрашивающее вещество, которые разбавлены некоторым количеством воды. Затем добавляют достаточное количество воды до получения нужного объема.

Получают раствор для аэрозоля, содержащий следующие ингредиенты.

Лекарственная форма 5: Аэрозоль
Ингредиент, % по весу:
Активный ингредиент - 0,25
Этанол - 25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) - 70,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлаждают до 30^oC и переносят в заполняющее устройство. Необходимое количество затем подается в контейнер из нержавеющей стали и разводят оставшимся пропеллентом. Контейнер затем оснащается устройствами с клапанами.

Суппозитории готовят следующим образом.

Лекарственная форма: Суппозитории
Ингредиент, мг/суппозиторий:
Активный ингредиент - 250
Глицериды насыщенных жирных кислот - 2000
Активный ингредиент пропускают через ячеистое сито N 60 США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимально необходимого нагревания. Смесь затем выливали в форму для суппозиториев номинальным объемом 2 г и давали остыть.

Лекарственную форма для внутривенного введения готовят следующим образом.

Лекарственная форма 7: Раствор для внутривенного введения
Ингредиент:
Активный ингредиент - 50 мг
Изотонический раствор хлорида натрия - 1000 мл
Раствор вышеприведенных ингредиентов вводят пациенту внутривенно со скоростью примерно 1 мл в минуту.

Лекарственная форма 8: Капсулы с комбинированным препаратом I
Ингредиент, мг/капсулу:
Активный ингредиент - 50
Премарин 1 - 1
Авицель pH 101 - 50
Крахмал 1500 - 117,5
Силиконовое масло - 2
Твин 80 - 0,50
Cab-O-Sil - 0,25
Лекарственная форма 9: Капсулы с комбинированным препаратом II
Ингредиент, мг/капсулу:
Активный ингредиент - 50
Норэтилнодрел - 5
Авицель pH 101 - 82,50
Крахмал 1500 - 90
Силиконовое масло - 2
Твин 80 - 0,50
Лекарственная форма 10: Таблетка из комбинированного препарата
Ингредиент, мг/капсулу:
Активный ингредиент - 50
Премарин - 1
Кукурузный крахмал НФ - 50
Повидон, К29-32 - 6
Авицель pH 101 - 41,50
Авицель pH 102 - 136,50
Кросповидон XL10 - 2,50
Стеарат магния - 0,50
Cab-O-Sil - 0,50н

Формула изобретения

1. Производные нафталина или дигидронафталина общей формулы I

где R¹ обозначает -ОН или -О(C₁-C₄-алкил);
R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены C₁-C₄-алкокси или гидрокси;
Х обозначает -СН(ОН)- или -СН₂-;
М обозначает -СН₂СН₂- или -СН=СН-;
n равно 2 или 3;
R³ обозначает 1-пиперидинил или 1-пирролидинил,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где n равно 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R³ обозначает 1-пиперидинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где R¹ обозначает -ОН или -ОСН₃, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где R² обозначает C₁-C₆-алкил, этил или гексил, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция для лечения эстрогензависимых патологических состояний, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, эффективное количество эстрогена или прогестина в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или наполнителем.

7. Способ облегчения симптомов постменопаузного синдрома, включающий введение женщине, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.7, где патологическое состояние постменопаузного синдрома приводит к остеопорозу, сердечно-сосудистому заболеванию или эстрогенозависимому раку.

9. Способ по п.8, где сердечно-сосудистым заболеванием является гиперлипидемия.

10. Способ по п.8, где эстрогенозависимым раком является рак молочных желез или матки.

11. Способ подавления фиброидного заболевания матки, включающий введение женщине, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ подавления эндометриоза, включающий введение женщине, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ подавления пролиферации клеток гладких мышц аорты, включающий введение женщине, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ лечения рестеноза, включающий введение женщине, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ по п.7, отличающийся тем, что дополнительно включает введение указанной женщине эффективного количества эстрогена или прогестина.

16. Производные нафталина или дигидронафталина общей формулы IIIf

где R^1а обозначает -ОН или -О(C₁-C₄-алкил);
R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены C₁-C₄-алкокси или гидрокси;
М обозначает -СН₂СН₂- или -СН=СН-;
Y¹ обозначает -ОН или -ОСН₃,
или их фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединение по п.16, где R^1а обозначает -ОН, -О(C₁-C₄-алкил), -ОСН₃, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.16, где R² обозначает C₁-C₆-алкил, этил, гексил или циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.16, где Y¹ обозначает -ОН или -ОСН₃, или его фармацевтически приемлемая соль.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5