Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества (варианты) и фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к способу получения твердых дисперсий лекарственных веществ, умеренно водорастворимых. Способ предусматривает перевод их в аморфное состояние. Первый вариант способа заключается в термообработке или механохимической обработке лекарственного вещества в смеси с агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, и агентом, стабилизирующим аморфное состояние. Термообработку осуществляют при температуре не ниже, чем температура инициации перехода в аморфное состояние. Эта температура наблюдается при измерении скорости повышения температуры 10°С/мин дифференциальным сканирующим калориметром. При температуре термообработки лекарственное вещество не должно разлагаться. Второй вариант способа заключается в высокочастотной термообработке умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, стабилизирующего аморфное состояние. Температуру термообработки выбирают, исходя из условий, аналогичных указанным для первого варианта. Заявлена фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества, полученная одним из заявленных способов. Изобретение позволяет создать препараты умеренно водорастворимых лекарственных веществ с повышенной всасываемостью этих веществ. Это повышает эффективность и безопасность действия препаратов. 3 c. и 4 з.п. ф-лы.

Область изобретения Изобретение относится к способу эффективного использования умеренно растворимого в воде лекарственного вещества, в частности к способу получения твердой дисперсии, с использованием нового способа для превращения его в аморфное состояние. Этот способ можно использовать в тех случаях, когда лекарственное вещество должно вымываться, например в области химикалиев для сельского хозяйства, в области парфюмерии и косметики, и в случаях терапевтического лечения лекарствами.

Предшествующий уровень техники При создании фармацевтических препаратов для перорального введения важно повысить биологическую доступность умеренно растворимого в воде лекарственного вещества за счет повышения его растворимости и всасываемости с точки зрения эффективности и безопасности фармацевтических препаратов.

В качестве меры, принимаемой для повышения биологической доступности умеренно растворимого в воде лекарственного вещества, используют способ, в котором частицы лекарственного вещества измельчают до размеров супермикрочастиц, и повышают смачиваемость или диспергируемость, а также способ, в котором растворимость исходного лекарственного вещества увеличивают за счет образования твердой дисперсии. Особое внимание привлекает способ, в котором твердую дисперсию создают, переводя лекарственное вещество в аморфное состояние. Твердая дисперсия представляет собой вещество, полученное в результате диспергирования лекарственного вещества в носителе в мономолекулярном состоянии. В такой дисперсии лекарственное вещество сохраняется в полностью аморфном состоянии. Обычно, аморфная форма по сравнению с кристаллической формой находится в состоянии с высокой энергией, и поэтому ожидается, что она должна обладать высокой способностью к абсорбированию.

Способы получения твердой дисперсии грубо можно классифицировать на способ с использованием растворителей, способ с плавлением (способ нагревания), комбинированный способ плавления в растворителе, механо-химический способ и т.п.

Способ с использованием растворителя включает растворение в органическом растворителе как лекарственного вещества, так и водорастворимого полимерного основания, которое служит агентом, стабилизирующим аморфное состояние, а затем в присутствии гранул затравки или без них отгонку растворителя для получения твердой дисперсии. Этот способ прекрасен для повышения растворимости умеренно растворимого в воде лекарственного вещества. Однако у него есть недостаток, состоящий в том, что необходимы высокие производственные затраты, так как используют большое количество органического растворителя, и в том, что связано с растворителем, который частично остается в фармацевтических препаратах.

Способ, в котором используют плавление (способ с нагреванием) использует снижение температуры плавления смеси лекарственного вещества и растворимого в воде полимерного основания, которое служит в качестве агента, стабилизирующего аморфное состояние. Он включает замешивание обоих материалов при нагревании при температуре более низкой, нежели их температуры плавления, что позволяет диспергировать лекарственное вещество в молекулярное состояние, с последующим охлаждением, отверждением и измельчением смеси.

Способ плавления хорош тем, что в этом случае не используют органический растворитель. Однако для того, чтобы превратить некоторые умеренно растворимые в воде лекарственные вещества в аморфное состояние, недостаточно всего лишь добавить агент, стабилизирующий аморфное состояние, в качестве носителя твердой дисперсии.

Далее, для полного превращения лекарственного вещества в аморфное состояние необходимо месить смесь при высокой температуре, но более низкой, нежели температуры плавления лекарственного вещества и носителя твердой дисперсии. Таким образом, существуют некоторые случаи, когда не только разлагается лекарственное вещество, и разрушается носитель, но также и случаи, когда лекарственное вещество не переводится соответствующим образом в аморфное состояние.

Так, например, в способе, в котором лекарственное вещество и водорастворимое полимерное основание, которое служит агентом, стабилизирующим аморфное состояние, расплавляют при нагревании для того, чтобы использовать снижение температуры плавления смеси, температура плавления снижается самое большее на 10^oC, и все еще остается необходимость в высоких температурах для термообработки. Кроме того, так как многие полимерные основания исходно являются аморфными, их кажущаяся вязкость расплава высока, и микродисперсность лекарственного вещества и водорастворимого полимера плохи. Таким образом, некоторые лекарственные препараты нельзя перевести в аморфное состояние нужным образом.

Предпринимались попытки расплавить лекарственное вещество при нагревании вместе с таким низкомолекулярным соединением, как фосфатидилхолин в качестве агента, вызывающего переход в аморфное состояние, вместо водорастворимого полимерного основания в качестве носителя твердой дисперсии. Однако в этом способе термообработка может вызвать разложение и денатурацию лекарственного вещества. Кроме того, когда термообработанный продукт охлаждают до комнатной температуры, может оказаться, что полученный продукт будет малостабилен, и не может сохранять свое аморфное состояние.

Механохимический способ (обработки) включает использование такой механической энергии, как энергия сжатия, сдвига и трения для перевода находящегося в твердом состоянии лекарственного вещества в аморфное состояние и для улучшения дисперсного распределения аморфного лекарственного вещества в носителе, получая за счет этого твердую дисперсию. Более конкретно, такие обработки включают смешивание и измельчение с помощью шаровой мельницы, планетарной мельницы, обработки в прессе, смешанную обработку с помощью валков со сдвигом и т.п.

С помощью одной только механохимической обработки трудно полностью перевести умеренно водорастворимое лекарственное вещество в аморфное состояние, даже если к лекарственному веществу добавлен стабилизирующий аморфное состояние агент. Это можно объяснить низким уровнем механической энергии. В таком случае иногда требуются специальные машины (патентная выкладка японской заявки N Hei 4-818106).

Как говорилось ранее, существует потребность в разработке способа получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества в полностью аморфном состоянии, который был бы дешев по сравнению с обычными способами в промышленном масштабе.

Раскрытие изобретения В результате интенсивных исследований с целью преодоления недостатков известных способов, авторы обнаружили способ перевода умеренно водорастворимого лекарственного вещества в аморфное состояние, который включает смешивание следующих компонентов: 1) умеренно растворимого лекарственного вещества, 2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и 3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, и осуществление термообработки полученной смеси или механохимической обработки полученной смеси.

Далее, было обнаружено, что в качестве термообработки предпочтительнее использовать высокочастотный нагрев по сравнению с обычным нагревом паром или нагревателем.

Кроме того, авторы обнаружили способ перевода умеренно водорастворимого лекарственного вещества в аморфное состояние, который включает смешивание двух компонентов: 1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и 3) стабилизирующего аморфное состояние агента, и осуществление высокочастотного нагревания смеси.

Более того, оказалось возможным получить фармацевтический препарат умеренно водорастворимого лекарственного вещества, содержащий твердую дисперсию, полученную способом перевода лекарственного вещества в аморфное состояние в соответствии с настоящим изобретением.

1) Умеренно водорастворимое лекарственное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой лекарственное вещество, которое обладает очень низкой растворимостью в воде и с трудом адсорбируется в кишечнике, слизистой оболочкой носа, в прямой кишке и т.д.

Весьма затруднительно повысить абсорбцию таких лекарственных веществ за счет обычных способов введения их в фармацевтические препараты. Всасываемость этих лекарственных веществ можно повысить, переводя их в аморфное состояние. Примеры умеренно водорастворимых лекарственных веществ включают такие соединения дигидропиридина как нифедипин, никардипингидрохлорид или т.п., фенацетин, дигитоксин, диазепам, фенитоин, толбутамид, теофиллин, гризеофульвин, хлорамфеникол и т.п.

2) Агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, который используют в настоящем изобретении, может быть любое соединение, которое может понизить температуру плавления смеси его с лекарственным веществом. Предпочтительно кристаллическое соединение. Это соединение обладает функциями и свойствами изменять энергию кристаллической решетки умеренно водорастворимого лекарственного средства в направлении уменьшения энергии и усиления колебаний кристаллической решетки при той же температуре в присутствии источника тепловой или механической энергии. Агенты, индуцирующие переход в аморфное состояние, меняются в зависимости от используемого умеренно водорастворимого вещества. Так, например, предпочтительно использовать нейтральное вещество или кислотное вещество, особенно кислотное вещество в случае а) основного умеренно водорастворимого лекарственного вещества, и нейтральное или основное вещество, особенно основное вещество, в случае
b) кислотного умеренно водорастворимого лекарственного вещества.

Конкретные примеры агентов, индуцирующих переход в аморфное состояние, включают аминокислоту или ее соль (аспарагиновую кислоту или ее натриевую соль, магниевую соль, или т.п., глицин, аланин, глутаминовую кислоту, гидрохлорид глутаминовой кислоты или т.п.), аспартам, эриторбовую кислоту или ее соль (например, натриевую соль или т.п.), аскорбиновую кислоту или ее соль (например, натриевую соль или т.п.), сложный эфир стеариновой кислоты, аминоэтилсульфоновую кислоту, инозитол, этилмочевину, лимонную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриеваую соль, динатриевую соль, дигидронатриевую соль и т.п., кальциевую соль или т.п.), глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль, например тринатриевую соль, динатриевую соль и т.п., аммониевую соль, например диаммониевую, моноаммониевую соль и т.п., калиевую соль или т.п.), глюконовую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль, кальциевую соль, магниевую соль или т.п.), креатинин, салициловую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль или т. п. ), винную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, К, Na соль Н.К соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например динатриевая соль, мононатриевая соль, и т.д.), кальциевую соль, натрийсахарин, гидроксид алюминия, сорбиновую кислоту или ее соль (такую, как калиевая соль или т. п.), дегидроуксусную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль или т.п.), натрийтиомалат, амид никотиновой кислоты, мочевину, фумаровую кислоту и или ее соль (такую, как натриевая соль или т.п.), макрогели, мальтозу, мальтол, малеиновую кислоту, маннит, меглумин, натрийдезоксихолат, фосфатидилхолин и т.п.

Их предпочтительные примеры включают аминокислоту или ее соль (такую как аспарагиновая кислота или ее натриевую соль, магниевую соль или т.п., глицин, аланин, глутаминовую кислоту, глутаминовой кислоты гидрохлорид или т.п. ), аскорбиновую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль или т.п.), сложный эфир стеариновой кислоты, аминоэтилсульфоновую кислоту, этилмочевину, лимонную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевую соль, динатриевую соль, дигидронатриевую соль и т.д., кальциевая соль или т. п.), глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевая соль, динатриевая соль и т.д., аммониевая соль, например диаммониевая, моноаммониевая и т. д., калиевая соль, или т.п.), креатинин, винную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, калий-натриевая соль, Н.К соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например динатриевая соль, мононатриевая соль и т.п.), мочевину, фумаровую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль или т.п.), макрогели, мальтозу, мальтол, маннит, меглумин и т.п.

Более предпочтительно, чтобы агенты, индуцирующие переход в аморфное состояние, включали аминокислоту или ее соль (такую, как аспарагиновая кислота или ее натриевая соль, магниевая соль или т.п., глицин, аланин, глутаминовая кислота, гидрохлорид глутаминовой кислоты и т.п.), этилмочевину, глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевая соль, динатриевая соль и т.п., аммониевая соль, например диаммониевая, моноаммониевая и т.п., калиевая соль или т.п.), винную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, калийнатриевая соль Н.К соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль, такую, как натриевую соль (например, динатриевую соль, мононатриевую соль и т.д.), мочевину, мальтозу, мальтол, манннит, меглумин и т.п.

Наиболее предпочтительно, чтобы агенты представляли глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевая соль, динатриевая соль и т.п., аммониевая соль, например диаммониевая, моноаммониевая и т.п., калиевая соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например динатриевая соль, мононатриевая соль и т.п.), мочевину, мальтол, маннит и т.п.

Снижение температуры плавления смеси агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и умеренно водорастворимого лекарственного вещества меняется в зависимости от смешиваемого умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Предпочтительно использовать соединение, которое может понизить температуру плавления смеси на 5^oC или более, считая от температуры плавления умеренно водорастворимого лекарственного вещества.

Более предпочтительно использовать соединение, которое снижает температуру плавления смеси агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и умеренно водорастворимого лекарственного вещества на 15^oC или более, особенно на 25^oC или более, считая от температуры плавления умеренно водорастворимого лекарственного вещества.

В случае использования высокочастотного нагревания умеренно водорастворимое лекарственное вещество можно перевести в аморфное состояние, нагревая смесь умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, стабилизирующего аморфное состояние, под воздействием высокой частоты без использования агента, индуцирующего переход в аморфное состояние. На самом деле, смесь трех компонентов, содержащая агент, индуцирующий переход в аморфное состояние, также может привести к удовлетворительным результатам в результате высокочастотного нагрева.

После того, как кристаллическая структура умеренно водорастворимого лекарственного вещества раскачивается под действием агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, агент, стабилизирующий аморфное состояние, взаимодействует с неустойчивым состоянием кристаллической решетки для стабилизации аморфного состояния.

Соответственно, можно использовать любой агент, стабилизирующий аморфное состояние, если только он обладает вышеуказанными свойствами. Другими словами, в качестве стабилизирующего аморфное состояние агента можно использовать любое соединение, содержащее функциональную группу, способную взаимодействовать с умеренно водорастворимым лекарственным веществом. Предпочтительно использовать соединения с высокой термостабильностью, содержащие функциональную группу, которая является гибкой и хорошо смешивается с умеренно водорастворимым лекарственным веществом, например с аморфным полимерным основанием. То, что соединение смешивается с умеренно водорастворимым лекарственным веществом, означает, что это соединение обладает параметром растворимости (Solubility Parameter: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol. 15, p. 393, John Wiley and Sons, Inc. 1989), близким к параметру умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Более предпочтительно, чтобы агент, стабилизирующий аморфное состояние, был легко смешиваемым не только с умеренно водорастворимым лекарственным веществом, но и с агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние.

Кроме того, функциональная группа агента, стабилизирующего аморфное состояние, осуществляет такое взаимодействие, и ее выбирают в зависимости от используемого умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Так, например, предпочтительно выбрать нейтральное вещество, или кислотное вещество, особенно кислотное вещество, в случае
а) основного умеренно водорастворимого лекарственного вещества, или нейтральное вещество или основное вещество, особенно основное вещество, в случае
b) кислотного умеренно водорастворимого лекарственного вещества.

Примеры (3) агентов, стабилизирующих аморфное состояние, использованных в настоящем изобретении, включают производные целлюлозы (такие, как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозаацетатсукцинат (НРМС-AS), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, (фталевый ацетат) целлюлоза или т.п.), поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, производные полиэтиленоксида (такие, как полиэтилгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленэтиловый эфир, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленфениловый эфир, полиоксиэтиленамин, полиоксиэтиленолеиловый эфир, натрийфосфат, полиоксиэтиленолеилового эфира, полиоксиэтилен (гидрированное касторовое масло), полиоксиэтиленстеариловый эфир, полиоксиэтиленстеариловый эфир фосфорной кислоты, полиоксиэтиленцетиловый эфир, натрийфосфат полиоксиэтиленцетилового эфира, полиоксиэтиленсорбитол (пчелиный воск), полиоксиэтиленнониловый эфир, полиоксиэтилен (касторовое масло), полиоксиэтилбегениловый эфир, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полиоксиэтилен- полиоксипропиленцетиловый эфир, полиоксиэтиленлауриловый эфир, полиоксиэтиленланолин, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, или т.п.) натрийполистиролсульфонат, желатин, растворимый крахмал пуллулан, декстран, гуммиарабик, хондроитинсерную кислоту или ее натриевую соль, гиалуроновую кислоту, пектин, хитин, хитоза, α-,β- или γ-циклодекстрин, производные альгиновой кислоты (такие, как альгиновая кислота, ее натриевая соль, сложный эфир пропиленгликоля или т.п.), акриловые смолы (такие, как гомополимер или производные метакриловой кислоты и/или производные акриловой кислоты, например метакриловая кислота, метаилметакрилат, бутилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, этилтриметилхлоридаммонийметакрилат, акриловая кислота, этилакрилат и т.д., и сополимер производного метакриловой кислоты и/или производного акриловой кислоты, например сополимер аминоалкил/метакрилата, сополимер метилметакрилат/малеиновой кислоты, сополимер метакриловая кислота/этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты/н-бутилакрилата, сополимер сложного эфира акриловой кислоты/винилацетата, сополимер 2-этилгексилакрилата/винилпирролидона, крахмалакрилат, и т.п.) и диэтиламиноацетатполивинилацеталя и т.п.

Кроме того, в качестве агента, стабилизирующего аморфное состояние, можно использовать соединения, способные образовывать гели, такие, как диоксид кремния, гидроксид алюминия или т.п.

Предпочтительные примеры агентов, стабилизирующих аморфное состояние, включают гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу-ацетатсукцинат (НРМС-AS), поливинилпирролидон, натрийполистиролсульфонат, декстран, α-,β- или γ-циклодекстрин, акриловые смолы (такие, как гомополимер и/или сополимер производного метакриловой кислоты и/или производного акриловой кислоты, например метакриловую кислоту, метилметакрилат, бутилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, этилтириметилхлоридаммонийметакрилат, акриловую кислоту, этилакрилат и т.д.) и диэтиламиноацетат поливинилацеталя и т.д.

Более предпочтительные агенты, стабилизирующие аморфное состояние, включают гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозу-ацетатсукцинат (НРМС-AS), поливинилпирролидон, акриловые смолы (такие, как гомополимер и/или сополимер производного метакриловой кислоты и/или производного акриловой кислоты, например метакриловую кислоту, метилметакрилат, бутилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, этилтриметилхлоридаммонийметакрилат, акриловая кислота, этилакрилат и т.д.), диэтиламиноацетат поливинилацеталя и т.п.

Тип и отношение смеси (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества, (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, используемых в настоящем изобретении, можно выбрать соответствующим образом в зависимости от умеренно водорастворимого лекарственного вещества, которое предстоит использовать. Весовое отношение (1) : (2) : (3) обычно составляет 1: (0,1-10): (1,1-10), предпочтительно (1) : (2): (3) составляет 1: (0,3-3) : (0,3-8), и более предпочтительно (1): (2): (3) составляет 1 : (0,3-2) : (0,5-5).

Твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества по способу настоящего изобретения можно получить в результате гранулирования (смешивания) существенных компонентов: (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества, (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, с помощью сухого или влажного способа, в тоже самое время или после смешивания, подвергая смесь термообработке при температуре, которая не ниже чем температура, при которой инициируется переход в аморфное состояние, и при которой умеренно водорастворимое лекарственное вещество не разлагается, или подвергая смесь механической обработке в тех же энергетических условиях, что и при термообработке; в этом случае смесь предпочтительно нагревают при температуре, которая не превышает температуру плавления умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Температура должна быть насколько возможно ближе температуре инициирования перехода в аморфное состояние. Если температура нагревания окажется ниже, например, на 5-10^oC, чем температура индуцирования перехода в аморфное состояние, такое превращение в аморфное состояние не будет протекать удовлетворительным образом.

Температура инициирования перехода в аморфное состояние означает температуру инициирования эндотермической реакции (температура повышения пика), которая наблюдается, если 10 мг образца смеси (1:1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, измеряют при скорости повышения температуры 10^oC/мин, используя дифференциальный сканирующий калориметр (DSC).

Гранулирование (перемешивание) не требует каких-либо специальных средств, и его осуществляют с помощью универсального смесителя, устройства для гранулирования с псевдоожиженным слоем, ударной (dash) мельницы, устройства для влажного гранулирования, снабженного валками устройства для гранулирования или т.п. Термообработку можно вести вместе с гранулированием. В другом варианте термообработку можно осуществить после гранулирования с помощью обычных нагревательных средств, например с помощью нагревателя, пара, инфракрасного излучения, дальнего инфракрасного излучения или т.п., используя, например, сушилку с горячим воздухом, сушилку с псевдоожиженным слоем, гиросушилку, порошковую сушилку или т.п.

Перевод в аморфное состояние можно также осуществить с помощью механохимической обработки, не только за счет тепла при термообработке, но также и механической энергии, сжатия, сдвига, трения или т.п., в качестве дополнительной энергии. Так, например, превращение в аморфное состояние можно осуществить без нагревания вышеуказанных существенных компонентов, только за счет такой механохимической обработки, как измельчение с помощью шаровой мельницы, обработки в планетарной мельнице, обработки с помощью пресса, валков со сдвигом, обработки в месителе или т.п. Этот способ позволяет легко контролировать начало терморазложения вещества.

Кроме того, имеется возможность приложения колебательной энергии, такой, как ультразвуковые волны, или электромагнитной энергии, такой, как энергия электрического поля, магнетизм или т.п., в качестве энергии, предназначенной для того, чтобы вызвать колебания кристаллической решетки умеренно водорастворимого лекарственного вещества в трехкомпонентной смеси.

Как термообработку, так и обработку за счет механической энергии в тех же самых энергетических условиях, что и условия термообработки, можно осуществить при температуре индуцирования перехода в аморфное состояние. Время обработки, необходимое для превращения в аморфное состояние, обычно бывает в интервале от 20 до 120 минут, предпочтительно от 30 до 90 минут в случае термообработки, и обычно от 1 до 20 минут, предпочтительно от 3 до 10 минут в случае обработки за счет механической энергии, с учетом контроля качества, гомогенности и энергосбережения.

Термообработку можно осуществить, используя высокочастотное нагревание, также как и вышеописанные способы нагревания.

Высокочастотное нагревание по способу настоящего изобретения можно осуществить любым из способов высокочастотного диэлектрического нагревания, радиочастотного индуктивного нагревания, нагревания плазмой и т.п., причем высокочастотное диэлектрическое нагревание наиболее предпочтительно.

Частотный интервал можно выбрать в зависимости от нагреваемого вещества. Наиболее предпочтительно нагревание с использованием микроволнового интервала длин волн. Четыре частоты, которые распределяются как ISM (промышленная, научная и медицинская) частоты по Wireless Telegraphy Act, а именно 915, 2450, 5800 и 22125 МГц, можно использовать в качестве частот для нагревания с помощью микроволн. Обычно можно использовать частоты 915 или 2450 МГц.

Нагревание с помощью микроволн можно осуществить, используя систему термостата (электронную систему термостата или конвейерную систему) или систему направленных волн, в зависимости от формы вещества, подлежащего нагреванию.

В случае высокочастотного нагревания агент, индуцирующий переход в аморфное состояние, не является существенным компонентом. Тип и отношение компаундирования других двух компонентов, (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, обычно составляет (1) : (3) = 1 : (0,1-10), предпочтительно (1) : (3) составляет 1 : (0,3-8), более предпочтительно (1) : (3) составляет 1 : (0,5-5), хотя они соответствующим образом выбираются в зависимости от умеренно водорастворимого лекарственного вещества, подлежащего обработке.

В этом случае твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества можно получить в результате гранулирования (смешивания) (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, влажным или сухим способом, осуществляя одновременное или последующее высокочастотное нагревание.

Время обработки, необходимое для перевода в аморфное состояние, меняется от 3 до 4 минут, предпочтительно от 5 до 30 минут, в случае порционной обработки с учетом контроля качества, гомогенности и т.п., хотя оно меняется в зависимости от мощности высокой частоты. Обработку, необходимую для непрерывного процесса с использованием конвейерной системы, можно рассчитать, зная энергию, необходимую для перевода в аморфное состояние при порционной обработке. В случае нагревания с помощью высоких частот высоко гомогенную твердую дисперсию можно получить в течение более короткого промежутка времени по сравнению с обычной термообработкой.

Гранулирование (смешивание) осуществляется, используя универсальный смеситель, устройство для гранулирования с псевдоожиженным слоем, ударную мельницу, устройство для влажного гранулирования, гранулирующее устройство, снабженное валками или т.п., без необходимости специальных измерений. Гранулирование можно осуществлять одновременно с обычной термообработкой или вышеуказанной механохимической обработкой, такой, как измельчение в шаровой мельнице, обработка в планетарной мельнице, обработка в прессе, валками со сдвигом, обработка в машине со струйным обливом, обработка в замесочной машине, или т. п. В другом варианте, после гранулирования, можно осуществить обычную термообработку, используя сушилку с горячим воздухом, сушилку с псевдоожиженным слоем, гиросушилку, порошковую сушилку и т.п., или вышеописанную механохимическую обработку.

Далее, возможно осуществить термообработку, высокочастотное нагревание и механохимическую обработку в сочетании.

Для перевода умеренно водорастворимого лекарственного вещества в аморфное состояние по способу настоящего изобретения, возможно чтобы оно содержало воду, поверхностно-активный агент, антиоксидант, консервант, стабилизатор и тому подобные компоненты, отличные от трех компонент, (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества, (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, для эффективного перехода в аморфное состояние. Далее, что касается (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, то возможно включать один или два или более из компонентов для обеспечения перехода в аморфное состояние.

В способе получения твердой дисперсии, получаемой по способу превращения в аморфное состояние, и в препарате для перорального приема, содержащем твердую дисперсию настоящего изобретения, возможно добавлять фармацевтический эксципиент (например, кристаллическую целлюлозу или лактозу), разрыхлитель, скользящее и/или краситель, которые обычно известны специалистам в области приготовления таких препаратов, при необходимости.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Нижеследующие примеры приводятся для демонстрации необходимости трех существенных компонентов:
(1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества,
(2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и
(3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, термообработки или механохимической обработки, и необходимости высокочастотного нагревания (1) умеренно водорастворимого вещества и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, в настоящем изобретении.

Тестовый способ 1
10 мг образец измеряют в дифференциальном сканирующем калориметре (DSC) при скорости повышения температуры 10^oC/мин. Температуру на макушке эндотермического пика рассматривают как температуру плавления. В качестве образца используют смесь умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, индуцирующего переход в аморфное состояние (1:1), и температуру начала эндотермической реакции (температуру подъема пика), которую наблюдают при измерении в дифференциальном сканирующем калориметре (DSC), рассматривают как температуру начала индуцирования перехода в аморфное состояние.

Тестовый способ 2
Кристалличность определяют, измеряя дифракцию рентгеновских лучей порошка. Образец трехкомпонентной смеси, содержащей умеренно водорастворимое лекарственное вещество, агент, индуцирующий переход в аморфное состояние, и агент, стабилизирующий аморфное состояние, исследуют с помощью дифрактометра рентгеновских лучей в порошкообразном состоянии для получения интенсивности дифракционной картины (SO) при угле дифракции 20, полученном для кристаллов умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Аналогично, интенсивность дифракции (SI) определяют для умеренно водорастворимого лекарственного вещества в образце, который был подвергнут термообработке, или обработан другим способом, для построения графика SO (по оси абсцисс) и SI (по оси ординат) для соответствующего кристаллического пика. За кристалличность (%) принимают умноженную на 100 величину наклона линии регрессии, проходящей через начало координат. Так, например, если кристалличность не меняется, а именно сохраняет значение 100%, угол подъема линии регрессии составляет 45^oC, а наклон равен 1. Если кристалличность составляет 10%, наклон равен 0.1.

Пример 1
Пять грамм воды добавлено к смеси 10 г нифедипина, 10 г янтарной кислоты и 20 г НРМС-AS. Полученную смесь подвергают влажному гранулированию и нагревают при 160^oC в течение 1 часа для получения твердой дисперсии. Полученная таким образом твердая дисперсия не демонстрирует пика, полученного для кристаллического нифедипина. Эту дисперсию измельчают обычным способом. Температура плавления нифедипина составляет 175^oC, температура плавления янтарной кислоты составляет 192^oC, а температура плавления смеси нифедипина и янтарной кислоты составляет 167^oC. Температура инициирования перехода в аморфное состояние составляет 158^oC.

Пример 2
Смесь 150 г никардипингидрохлорида, 100 г мочевины и 150 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НМРС) термообрабатывают в сушилке с горячим воздухом при атмосферном давлении и при 115^oC в течение 1 часа до получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия не демонстрирует пика, характеризующего кристаллы никардипингидрохлорида.

Температуры плавления никардипингидрохлорида, мочевины и смеси никардипингидрохлорида и мочевины составляют 170^oC, 137 и 129^oC соответственно. Температура инициирования перехода в аморфное состояние составляет 115^oC.

После добавления 100 г кристаллической целлюлозы и 100 г лактозы к 300 г твердой дисперсии полученную смесь подвергают сухому гранулированию обычным способом, а затем таблетируют для получения твердых таблеток.

Пример 3
Смесь 3 г никардипингидрохлорида, 1,5 г мочевины и 5,5 г НРМС обрабатывают в высокоскоростной планетарной мельнице при 100 g в течение 3 минут. В результате по данным дифрактометрии рентгеновских лучей не наблюдается пик, соответствующий кристаллам.

Пример 4
Вместо термообработки при 160^oC в течение 1 часа по способу примера 1 смесь подвергают термообработке с помощью микроволнового излучения в течение 20 минут (700 Ватт), используя микроволновую сушку (частота 2450 МГц) для получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия была аморфной, и не демонстрировала пика, характеризующего кристаллы нифедипина.

Пример 5
К 20 г воды добавляют 20 г никардипингидрохлорида, 40 г гидроксипропилметилцеллюлозы-ацетатсукцината (НРМС-AS), а затем осуществляют влажное гранулирование. Полученный продукт нагревают с помощью микроволнового излучения (700 Ватт) в течение 15 минут, используя микроволновую сушилку (частота 2450 МГц) для получения твердой дисперсии.

Полученная твердая дисперсия не демонстрирует пика, характеризующего кристаллы никардипингидрохлорида.

После добавления 50 г кристаллической целлюлозы и 50 г лактозы к 50 г твердой дисперсии полученную смесь подвергают сухому гранулированию обычным способом, а затем таблетируют для получения твердых таблеток.

Пример 6
Пять грамм воды добавляют к 3 г толбутамида и 6 г гидроксипропилметилцеллюлозы-ацетатсукцината (НРМС-AS) и смешивают в ступке. Полученную смесь термообрабатывают с помощью микроволнового излучения в течение 20 минут (500 Ватт), используя микроволновую сушку (частота 2450 кГц) до получения твердой дисперсии. Полученная таким образом твердая дисперсия не демонстрирует пика, приписываемого кристаллам толбутамида.

Пример 7
Пять грамм теофиллина, 2 г янтарной кислоты и 15 г поливинилпирролидона подвергают сухому гранулированию и термообрабатывают с помощью микроволнового излучения в течение 20 минут (500 Ватт), используя микроволновую сушку (частота 2450 кГц) до получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия не демонстрирует пика, приписываемого кристаллам теофиллина.

Сравнительный пример 1
Способ примера 1 повторяют, при этом исключают что-либо одно из схемы примера 1:
1-А: исключают только янтарную кислоту (агент, индуцирующий переход в аморфное состояние),
1-В: исключает только HPMC-AS (агент, стабилизирующий аморфное состояние),
1-С: термообработку проводят при 140^oC (что ниже, чем температура инициирования перехода в аморфное состояние, которая равна 158^oC).

В каждом случае образец неполностью превращается в аморфный и не представляет полностью твердую дисперсию.

Кристалличность нифедипина
Пример 1: Не наблюдалось пика, получаемого для кристаллов.

Сравнительный пример 1-А: 50%.

Сравнительный пример 1-B: При исследовании с помощью дифракции рентгеновских лучей порошка наблюдается пик, который отличен от пика, наблюдаемого для нифедипина.

Сравнительный пример 1-С: 100%.

Сравнительный пример 2
Повторяют способа примера 2, но только изменяют один из перечисленных далее пунктов:
2-А: исключают мочевину (агент, индуцирующий переход в аморфное состояние),
2-В: исключает НРМС (агент, стабилизирующий аморфное состояние),
2-С: термообработку ведут при 100^oC (что ниже температуры инициирования перехода в аморфное состояние, что составляет 115^oC).

В каждом из случаев образец неполностью переходит в аморфное состояние и не представляет полностью твердую дисперсию.

Кристалличность никардипингидрохлорида:
Пример 2: не наблюдается пика, характеризующего кристаллы.

Сравнительный пример 2-А: 85%.

Сравнительный пример 2-В: наблюдаемая дифракционная картина рентгеновских лучей для порошка отличается от картины для никардипингидрохлорида.

Сравнительный пример 2-С: 95%.

Сравнительный пример 3
Повторяют способ примера 3, за исключением того, что исключают мочевину (агент, индуцирующий переход в аморфное состояние). В результате по данным дифракции рентгеновских лучей порошка кристалличность оценивается как 80%.

Сравнительный пример 4
Повторяют способ примера 2, за исключением того, что ведут термообработку при 115^oC в течение 1 часа, используя сушилку с горячим воздухом вместо термообработки за счет микроволнового излучения примера 5.

Кристалличность никардипингидрохлорида составляет 70%, и полученный продукт не представляет полную твердую дисперсию.

Промышленная применимость
Так как настоящее изобретение осуществлено так, как описано ранее, умеренно водорастворимое лекарственное вещество можно получить в виде аморфной твердой дисперсии. Таким образом, ожидается, что можно повысить биодоступность умеренно водорастворимого лекарственного вещества за счет повышения его растворимости и всасываемости.

Формула изобретения

1. Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества, отличающийся тем, что включает термообработку или механохимическую обработку умеренно водорастворимого лекарственного вещества, агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и агента, стабилизирующего аморфное состояние, причем термообработку осуществляют при температуре, которая не ниже, чем температура инициации перехода в аморфное состояние, наблюдаемая при измерении скорости повышения температуры 10^oC/мин дифференциальным сканирующим калориметром, при которой умеренно водорастворимое лекарственное вещество не разлагается.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нагревание осуществляют с помощью высокочастотного излучения.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, является аминокислота или ее соль, аспартам, эриторбовая кислота или ее соль, аскорбиновая кислота или ее соль, сложный эфир стеариновой кислоты, аминоэтилсульфоновая кислота, инозитол, этилмочевина, лимонная кислота или ее соль, глициррициновая кислота или ее соль, глюконовая кислота или ее соль, креатинин, салициловая кислота или ее соль, винная кислота или ее соль, янтарная кислота или ее соль, ацетат кальция, натрий-сахарин, гидроксид алюминия, сорбиновая кислота или ее соль, дегидроуксусная кислота или ее соль, натрийтиомалат, амид никотиновой кислоты, мочевина, фумаровая кислота или ее соль, макрогели, мальтоза, мальтол, малеиновая кислота, маннит, меглумин, натрийдезоксихолат или фосфатидилхолин.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агентом, стабилизирующим аморфное состояние, является: производное целлюлозы, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, производное полиэтиленоксида, натрийполистиролсульфонат, желатин, растворимый крахмал, пуллулан, декстран, гуммиарабик, хондроитинсерная кислота или ее натриевая соль, гиалуроновая кислота, пектин, хитин, хитозан, α-, β- или γ-циклодекстрин, производное альгиновой кислоты, акриловая смола, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, диоксид кремния или гидроксид алюминия.

5. Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества, отличающийся тем, что включает высокочастотную термообработку умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, стабилизирующего аморфное состояние, причем термообработку осуществляют при температуре, которая не ниже, чем температура инициации перехода в аморфное состояние, наблюдаемая при измерении скорости повышения температуры 10^oC/мин дифференциальным сканирующим калориметром, при которой умеренно водорастворимое лекарственное вещество не разлагается.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что агентом, стабилизирующим аморфное состояние, является: производное целлюлозы, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, производное полиэтиленоксида, натрийполистиролсолсульфонат, желатин, растворимый крахмал, пуллулан, декстран, гуммиарабик, хондроитинсерная кислота или ее натриевая соль, гиалуроновая кислота, пектин, хитин, хитозан, α-, β- или γ-циклодекстрин, производное альгиновой кислоты, акриловая смола, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, двуокись кремния, или гидроксид алюминия.

7. Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества, полученную любым из способов по пп.1-6.