Твердые фармацевтические композиции, содержащие (s)-2-(4- изобутилфенил)-пропионовую кислоту в качестве активного ингредиента и микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный оксид кремния в качестве эксципиентов

 

Изобретение относится к медицине и касается твердых фармацевтических композиций. Композиции содержат 50-70 вес.% (S)-ибупрофена, 30-50 вес.% микрокристаллической целлюлозы, менее 0,3 вес.% коллоидной двуокиси кремния и менее 0,3 вес.% смазывающего вещества. Заявленные композиции имеют улучшенные текучесть, уплотняемость и сжимаемость, что позволяет упростить производство лекарственных форм на их основе. 7 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества (S)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту, в частности оно относится к твердой фармацевтической композиции, пригодной для изготовления фармацевтических форм в виде таблеток, саше и капсул, содержащих (S)-2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту в качестве действующего вещества.

2-(4-Изобутилфенил)пропионовая кислота, которая называется ниже международным общепризнанным наименованием ибупрофен, является известным нестероидным противовоспалительным лекарством (The Merck Index - XI Ed., N 4812, стр. 476), используемым в терапии вследствие его болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия.

Несмотря на то, что ибупрофен используется в терапии в течение многих лет в виде рацемической смеси, недавно стало известно, что его активный энантиомер имеет (S)-конфигурацию, ниже называемую как (S)-ибупрофен. По сведениям, которыми располагают авторы, первая твердая препаративная форма (S)-ибупрофена, описанная в литературе, приведена в примере 1 заявки на европейский патент 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.). Эта препаративная форма в виде таблеток содержит (S)-ибупрофен (300 мг), нерастворимый поливинилпирролидон (20 мг) в качестве агента, способствующего дезинтеграции, микрокристаллическую целлюлозу (150 мг) в качестве разбавителя и стеарат магния (10 мг) в качестве смазывающего вещества. В этой же заявке на европейский патент говорится о том, что изготовление препаративной формы (S)-ибупрофена в виде таблеток или в виде других препаративных форм, пригодных для орального введения, осуществляют обычным путем с использованием известных разбавителей и носителей (стр. 3, строки 48-50).

В противоположность тому, что указывается в заявке на европейский патент 267321, изготовление препаративной формы (S)-ибупрофена в виде таблеток или в виде твердых фармацевтических форм обычно представляет собой далеко нетрадиционную проблему и ее трудно решить с использованием обычно используемых эксципиентов и носителей.

Фактически, как это хорошо известно из литературы, препаративная форма (S)-ибупрофена в виде твердых фармацевтических форм, таких, как таблетки, саше и капсулы, обладает значительными недостатками, в основном обусловленными низкой температурой плавления (S)-ибупрофена (51- 55oC) и образованием эвтектических смесей с обычно используемыми эксципиентами (см., например, у Romero A. J. и др., Drug Development and Industry Pharmacy, 17(5), 777-792 (1991) и у Romero и др., J. Pharm. Beig., 1993, 48, 1, 27-32). Практически эти физические свойства действующего вещества затрудняют смешение и прессование порошков.

В литературе описаны некоторые твердые препаративные формы, содержащие (S)-ибупрофен.

В европейской заявке 478838 и международной заявке WO 93/23026, оба на имя Pharmatrans Sanaq АО, описаны композиции (S)-ибупрофена с улучшенными характеристиками в отношении прессования, обусловленными использованием действующего вещества в виде его кальциевой соли.

Аналогично этому в международных заявках WO 92/20334 и WO 94/10994 (на имя The Boots Company PLC) описаны фармацевтические композиции, содержащие (S)-ибупрофен в виде соли, в частности натриевой соли.

Очевидно, что применение (S)-ибупрофена в виде соли дает возможность повысить температуру плавления и избежать при изготовлении препаративной формы проблем, связанных с низкой температурой плавления действующего вещества.

В международной заявке WO 93/04676 (на имя The Boots Company PLC) описаны препаративные формы (S)-ибупрофена, получаемые с использованием агломератов, содержащих (S)-ибупрофен (70-97 вес.%) и крахмал (3-30 вес.%).

В европейской заявке 398287 (на имя Medice Chem. -Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) описаны твердые растворы (S)-ибупрофена в полиэтиленгликолях или полиэтиленоксидах с низкой температурой плавления, пригодные для заполнения желатиновых капсул с твердой оболочкой.

Применение эксципиентов с низкой температурой плавления дает возможность получения расплавленной смеси, которую непосредственно заливают в капсулы, где она затвердевает при комнатной температуре. Этот вид препаративной формы не может быть использован для изготовления таблеток или саше.

В международной заявке WO 94/10993 (на имя Nycomed Dak A/S) описаны фармацевтические композиции, содержащие (S)-ибупрофен (40-70 вес.%), водорастворимый лиганд, отличный от поливинилпирролидона, и необязательно двуокись кремния в количестве, не превышающем 2%.

По сведениям, которыми располагают авторы, в продаже имеется только одна препаративная форма (S)-ибупрофена в виде покрытых пленкой таблеток (Seractil, поставляемых на рынок в Австрии фирмой Gebro Broschek GmbH).

Заявителем была разработана фармацевтическая композиция, содержащая (S)-ибупрофен в виде свободной кислоты, которая обладает хорошей текучестью, хорошей уплотняемостью и сжимаемостью и которая, в частности, пригодна для изготовления таблеток, саше и желатиновых капсул с твердой оболочкой.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция, содержащая 50-70 вес.% (S)-ибупрофена, 30-50 вес.% микрокристаллической целлюлозы, коллоидную двуокись кремния в количестве менее 0,3 вес. %, смазывающее вещество в количестве менее 0,3 вес.% и необязательно смачивающий агент или поверхностно-активное вещество, так что суммарное количество составляет 100%.

Композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, может быть изготовлена путем непосредственного смешения и характеризуется хорошей текучестью, уплотняемостью и сжимаемостью, что делает ее, в частности, пригодной для изготовления таблеток и для заполнения саше и желатиновых капсул с твердой оболочкой.

(S)-ибупрофен присутствует в виде свободной кислоты.

Количество (S)-ибупрофена в фармацевтических композициях, являющихся предметом настоящего изобретения, предпочтительно составляет от 55 до 65 вес. %. Еще более предпочтительно количество (S)-ибупрофена составляет от 58 до 62 вес.%.

Количество микрокристаллической целлюлозы в фармацевтической композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, предпочтительно составляет от 35 до 45 вес.%. Еще более предпочтительно количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 38 до 42 вес.%. Конкретным примером микрокристаллической целлюлозы является Avicel (зарегистрированный товарный знак фирмы FMC Corporation).

Количество коллоидной двуокиси кремния в композиции, являющейся предметом настоящего изобретения, предпочтительно составляет от 0,01 до 0,3 вес.%. Еще более предпочтительно количество коллоидной двуокиси кремния составляет от 0,1 до 0,3 вес.%. Конкретными примерами коллоидной двуокиси кремния являются Aerosil 200 и Aerosil 380 (зарегистрированные товарные знаки фирмы Degussa AG).

Смазывающим веществом в композициях, являющихся предметом настоящего изобретения, предпочтительно является стеарат магния. Количество смазывающего вещества предпочтительно составляет от 0,01 до 0,3 вес.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,3 вес.%.

Количество смачивающего агента, в том случае, если он присутствует, составляет от 3 до 6 вес.%. В качестве примеров смачивающих агентов, пригодных для изготовления фармацевтических композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, можно назвать твердые полиэтиленгликоли (The Merck Index - XI Ed., N 7545, стр. 1204) и полоксамеры (The Merck Index - XI Ed., N 7537, стр. 1203).

Количество поверхностно-активного вещества, в том случае, если оно присутствует, составляет от 0,01 до 2 вес.%. Примерами поверхностно-активных веществ, пригодных для изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению, являются лаурилсульфат натрия, октоксинол (The Merck Index - XI Ed. , N 6681, стр. 1070-1), Span и Tween (The Merck Index -XI Ed., N 8689, стр. 1377). Span и Tween являются товарными знаками фирмы ICI Americas Inc.

Конкретными примерами твердых фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, являются следующие.

А) Фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав (вес.%): (S)-Ибупpoфeн - 62,1 Микрокристаллическая целлюлоза - 37,5 Коллоидная двуокись кремния - 0,2 Стеарат магния - 0,2 Б) Фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав (вес.%): (S)-Ибупpoфeн - 66,4 Микрокристаллическая целлюлоза - 33,2 Коллоидная двуокись кремния - 0,3 Стеарат магния - 0,2
В) Фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав (вес. %):
(S)-Ибупрофен - 58,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 40,9
Коллоидная двуокись кремния - 0,2
Стеарат магния - 0,1%
Г) Фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав (вес.%):
(S)-Ибупрофен - 66,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,2
Коллоидная двуокись кремния - 0,1%
Стеарат магния - 0,2
Д) Фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав (вес.%):
(S)-Ибупрофен - 58,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 40,7
Коллоидная двуокись кремния - 0,3
Стеарат магния - 0,2
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению изготавливают путем непосредственного смешивания порошков. Полученная смесь может быть использована для заполнения саше или желатиновых капсул с твердой оболочкой или более предпочтительно она может быть использована для изготовления таблеток. В частности, с практической точки зрения для заполнения желатиновых капсул с твердой оболочкой твердую фармацевтическую композицию по изобретению применяют как таковую, тогда как перед заполнением саше предпочтительно добавлять дополнительные эксципиенты типа подслащивающих веществ и корригентов. Добавление дополнительных эксципиентов осуществляют путем непосредственного смешения.

Пригодность фармацевтических композиций по настоящему изобретению для заполнения капсул или саше была проверена также путем оценки их физических характеристик. В частности, были определены угол естественного откоса фармацевтических композиций по настоящему изобретению, характеристический показатель текучести смесей порошков и, следовательно, их пригодность для производственной обработки (пример 9).

Таблетки изготавливают путем непосредственного прессования фармацевтической композиции по изобретению и на них необязательно может быть нанесено покрытие или пленка в соответствии с традиционной технологией. Следует отметить, что при прессовании композиций по изобретению не наблюдались явления прилипания к пуансону для прессования таблеток. Кроме того, полученные таблетки обладают хорошей твердостью и очень хорошим показателем хрупкости (пример 10). Для специалиста в данной области техники очевидна важность этих технологических параметров для промышленного изготовления конечных дозируемых форм.

Фактически в конкретном случае использования (S)-ибупрофена в виде свободной кислоты для изготовления твердых фармацевтических форм эти параметры являются особенно неожиданными, поскольку по литературным данным таблетки (S)-ибупрофена трудно изготовить, а по сведениям авторов в единственных известных примерах препаративных форм (S)-ибупрофена в виде таблеток обязательно используют лиганд, в частности водорастворимый лиганд, такой как поливинилпирролидон, как описано в указанной выше статье, опубликованной в J. Pharm. Beig. , или такой, как крахмал, желатин и т.п., как описано в указанных выше международных заявках WO 94/10993 и WO 93/04676.

В этой связи, следует отметить, что твердые фармацевтические композиции по изобретению не только не требуют применения какого-либо лиганда, но они практически состоят из действующего вещества в качестве главного компонента и разбавителя (микрокристаллическая целлюлоза).

В дополнение к хорошим физическим характеристикам таблетки по изобретению обладают очень хорошими биофармацевтическими характеристиками. Фактически таблетки по настоящему изобретению быстро распадаются (в пределах 3-5 минут), а растворение действующего вещества происходит очень быстро по сравнению с единственной препаративной формой, имеющейся на рынке (пример 11).

В этом случае для специалиста в данной области техники также очевидна важность этих биофармацевтических параметров, которые делают действующее вещество биологически доступным и, следовательно, терапевтически эффективным за максимально короткое время.

Фармацевтические формы в виде таблеток, саше и капсул, изготовленных с использованием твердых фармацевтических композиций по изобретению, также составляют еще один предмет настоящего изобретения.

Фармацевтические формы в виде таблеток, саше и капсул, изготовленных с использованием композиций по настоящему изобретению, содержат действующее вещество в количестве 50, 100, 150, 200, 300 или 400 мг на таблетку, саше или капсулу. Предпочтительное количество действующего вещества составляет 200 мг или 300 мг.

Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1. Фармацевтическую композицию, имеющую следующий состав, кг:
(S)-Ибупрофен - 20
Avicel - 13,85
Aerosil 200 - 0,1
Стеарат магния - 0,5
изготавливали в соответствии со следующей методикой.

(S)-ибупрофен просеивали совместно с Avicel через сито с размерами ячеек 1 мм. Затем порошки смешивали в кубическом миксере в течение 10 мин. Просеивали стеарат магния и Aerosil 200 и добавляли к предыдущей смеси. После этого всю смесь целиком перемешивали в течение 5 мин.

Пример 2. Фармацевтическую композицию, имеющую следующий состав, кг:
(S)-Ибупрофен - 30
Avicel - 20,85
Aerosil - 0,1
Стеарат магния - 0,05
изготавливали в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Пример 3. Фармацевтическую композицию, полученную по описанной в примере 1 методике, применяли для изготовления таблеток весом 340 мг, содержащих 200 мг действующего вещества, в соответствии со следующим способом. Смесь помещали в роторный таблеточный пресс, загружаемый с помощью силы веса и оснащенный 18 двояковогнутыми пуансонами диаметром 10 мм.

Скорость прессования: 50000 таблеток/ч.

Пример 4. Фармацевтическую композицию, полученную по описанной в примере 2 методике, применяли для изготовления таблеток весом 510 мг, содержащих 300 мг действующего вещества, в соответствии со следующим способом. Смесь помещали в роторный таблеточный пресс, загружаемый с помощью внешней силы и оснащенный 18 двояковогнутыми пуансонами диаметром 13 мм.

Скорость прессования: 60000 таблеток/ч.

Пример 5. Фармацевтическую композицию, полученную по описанной в примере 2 методике, применяли для изготовления таблеток весом 680 мг, содержащих 400 мг действующего вещества, в соответствии со следующим способом. Смесь помещали в роторный таблеточный пресс, загружаемый с помощью внешней силы и оснащенный 18 двояковогнутыми капсулообразными пуансонами (16х8 мм).

Скорость прессования: 60000 таблеток/ч.

Пример 6. Таблетки, изготовленные по описанной в примере 3 методике, помещали в ванну для нанесения покрытия и с помощью пленкообразующего раствора, имеющего указанный ниже состав (вес.%), наносили покрытие:
Гидроксипропилцеллюлоза - 3
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,9
Сахарин натрия - 0,03
Дистиллированная вода - До 100
Увеличение веса таблеток после нанесения покрытия составляет приблизительно 1% (вес/вес).

Пример 7. Фармацевтическую композицию, полученную по описанной в примере 1 методике, применяли для изготовления желатиновых капсул с твердой оболочкой, содержащих 340 мг смеси, в которую входит 200 мг (S)-ибупрофена, в соответствии со следующим способом. Порошки загружали в роторную капсулирующую машину, снабженную пресс-формами размера "0".

Скорость изготовления: 30000 капсул/ч.

Пример 8. Фармацевтическую композицию, полученную по описанной в примере 2 методике, применяли для изготовления саше. К смеси (51 кг) добавляли сахарозу (103,5 кг), сахарин (2 кг) и апельсиновый корригент (10 кг). Полученную смесь упаковывали с помощью автоматической упаковочной машины в саше, каждое из которых содержит по 1,5 г смеси, в которую входит 200 мг (8)- ибупрофена.

Пример 9. Смеси, полученные согласно примерам 1, 2 и 8, характеризовали в отношении их физических свойств для проверки их пригодности для промышленной обработки с помощью теста на текучесть. Для определения этих характеристик использовали способ, описанный в "Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets", т. 1, стр. 45, редакторы Herbert A. Liberman и Leon Lochman, Marcel Dekker, Inc., New York, 1980).

Коэффициент текучести, выраженный в виде угла естественного откоса, для каждой порошкообразной смеси представлен в табл. 1.

Значения вышеуказанных углов естественного откоса составляют меньше 45o, т.е. предельного значения, при котором коэффициент текучести смесей порошков считается непригодным для промышленной обработки.

Пример 10. Таблетки и таблетки с покрытием, полученные согласно примерам 3, 4, 5 и 6, характеризовали в отношении их физических свойств для проверки их пригодности для промышленной обработки с помощью теста на твердость и теста на хрупкость.

Твердость определяли с использованием соответствующего оборудования, поставляемого фирмой Dr. К. Schleuniger & Со.

Хрупкость определяли с использованием прибора для определения хрупкости Roche (Remington's - Pharmateutical Sciences, издание 1980 г., стр. 1558, Mack Publishing Company).

Показатели твердости и хрупкости таблеток, полученных согласно примерам 3, 4, 5 и 6, приведены в табл. 2.

Полученные показатели твердости были выше, чем минимальные значения, которые считаются пригодными для таблеток аналогичного веса и диаметра. Показатели хрупкости были существенно ниже 2%, т.е. максимального предельного значения, выше которого таблетки считаются непригодными.

Пример 11. Таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, саше, полученные согласно примерам 3, 4, 5, 6, 7 и 8, и таблетки, поставляемые на рынок под наименованием Seractil и содержащие 200 мг (S)-ибупрофена, оценивали с точки зрения биологической доступности.

Растворимость
Время растворения действующего вещества определяли для всех различных фармацевтических форм способом, описанным в USP XXII, стр. 683, с использованием оборудования, описанного в USP XXII, стр. 1578-9, Apparatus 1.

Полученные значения времени растворения 90% действующего вещества приведены в следующей табл. 3.

Времена растворения фармацевтических форм по настоящему изобретению обеспечивают быструю биологическую доступность активного ингредиента, и они существенно ниже, чем для поставляемых на продажу таблеток (S)-ибупрофена.

Дезинтеграция (распадаемость)
Время распадаемости фармацевтических форм в виде таблеток, таблеток с покрытием и капсул по изобретению оценивали в соответствии со способом, описанным в USP XXII, стр. 1577-1578.

Полученные времена распадаемости приведены в следующей табл. 4.

Приведенные времена распадаемости являются очень малыми и составляют меньше трех минут, в том числе и для таблеток с покрытием.


Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 50 - 70 вес.% (S)-ибупрофена, 30 - 50 вес.% микрокристаллической целлюлозы, менее 0,3 вес.% коллоидной двуокиси кремния и менее 0,3 вес.% смазывающего вещества.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество (S)-ибупрофена составляет 55 - 65 вес.%.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество (S)-ибупрофена составляет 58 - 62 вес.%.

4. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество микрокристаллической целлюлозы составляет 35 - 45 вес.%.

5. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество микрокристаллической целлюлозы составляет 38 - 42 вес.%.

6. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество коллоидной двуокиси кремния составляет 0,01 - 0,3 вес.%.

7. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество коллоидной двуокиси кремния составляет 0,1 - 0,3 вес.%.

8. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где смазывающим веществом является стеарат магния.

9. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество смазывающего вещества составляет 0,01 - 0,3 вес.%.

10. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где количество смазывающего вещества составляет 0,05 - 0,3 вес.%.

11. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая смачивающий агент.

12. Твердая фармацевтическая композиция по п.11, где количество смачивающего агента составляет 3 - 6 вес.%.

13. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

14. Твердая фармацевтическая композиция по п.13, где количество поверхностно-активного вещества составляет 0,01 - 2 вес.%.

15. Твердая фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав вес.%:
(S)-Ибупрофен - 62,1
Микрокристаллическая целлюлоза - 37,5
Коллоидная двуокись кремния - 0,2
Стеарат магния - 0,2
16. Твердая фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав, вес. %:
(S)-Ибупрофен - 66,4
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,2
Коллоидная двуокись кремния - 0,3
Стеарат магния - 0,2
17. Твердая фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав, вес. %:
(S)-Ибупрофен - 58,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 40,9
Коллоидная двуокись кремния - 0,2
Стеарат магния - 0,1
18. Твердая фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав, вес. %:
(S)-Ибупрофен - 66,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,2
Коллоидная двуокись кремния - 0,1
Стеарат магния - 0,2
19. Твердая фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав, вес. %:
(S)-Ибупрофен - 58,8
Микрокристаллическая целлюлоза - 40,7
Коллоидная двуокись кремния - 0,3
Стеарат магния - 0,2
20. Фармацевтическая форма в виде таблетки, саше или капсулы, изготовленная с использованием фармацевтической композиции по п.1.

21. Фармацевтическая форма по п.20 в виде таблетки, необязательно имеющей покрытие или покрытой пленкой.

22. Фармацевтическая форма по п.20, содержащая (S)-ибупрофен в количестве 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг.

23. Фармацевтическая форма по п.20, содержащая (S)-ибупрофен в количестве 200 мг или 300 мг.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным L-аргинина, способу их получения и фармацевтическим составам на их основе

Изобретение относится к 1-фенил-2- диметиламинометилциклогексан-1-оловым соединениям, способу их получения и к их применению в лекарственных средствах
Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства на основе парацетамола, содержащее антигипоксант в терапевтических дозах

Изобретение относится к новым ди- и тривалентным небольшим ингибиторам селектина формулы II, где X выбран из группы, включающей -CN, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCONHOH, -O(CH2)m-CO2H, -(CH2)nCOZ, -(CH2)nZ, -CH(CO2H), (CH2)mCO2H, -OH; Y = -(CH2)f; R1, R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, -OZ, -NO2, -NH2; R3 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, амино-низший алкил, низший алкил-карбоновую кислоту; f = 1 - 6; n = 0 - 2; b = 0 - 2; m = 1 - 3; Z представляет низший алкил, фенил, или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, амидам

Изобретение относится к химии аминоспиртов, в частности, к усовершенствованному способу получения трамадола - 2-диметил аминометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему

Изобретение относится к области фармации и касается способа получения средства из растительного сырья, обладающего противовоспалительной активностью

Изобретение относится к области фармации и касается способа получения средства и растительного сырья, обладающего желчегонной и противовоспалительной активностью
Изобретение относится к медицине, а также к фармации, и может быть использовано при получении снотворного средства
Изобретение относится к медицине и парфюмерно-косметической отрасли промышленности и касается лечебно-профилактического косметического средства
Изобретение относится к способу получения твердых дисперсий лекарственных веществ, умеренно водорастворимых
Изобретение относится к медицинской промышленности, к медицине и ветеринарии и касается композиции для таблетирования и способа приготовления таблеток
Наверх