Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека

 

Изобретение относится к медицине. Раскрывается способ получения новой фармацевтической лекарственной формы для перорального введения, содержащей материал сердцевины, который включает ингибитор протонного насоса, одно или несколько щелочных реактивных соединений и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители, и имеющей водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия. Указанный материал сердцевины представляет собой щелочное реактивное соединение, а указанный разделительный слой образуется in situ в виде водорастворимой соли в процессе нанесения энтеросолюбильного покрытия на щелочной реактивный материал сердцевины в результате реакции между полимерным энтеросолюбильным покрытием (или покрытиями) и щелочным реактивным соединением (или соединениями). В настоящем изобретении также раскрывается новый эффективный способ ингибирования секреции кислоты введением указанной лекарственной формы, содержащей два функционально различных слоя, полученных в одной стали. Предложенное обеспечивает упрощение технологического процесса. 2 с. и 15 з.п.ф-лы, 1 ил., 8 табл.

Настоящее изобретение относится к способу получения новых фармацевтических лекарственных форм, содержащих чувствительные к воздействию кислоты гетероциклические соединения, которые ингибируют секрецию кислоты в желудке и которые в дальнейшем будут именоваться ингибиторами протонных насосов. Новые фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального использования. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования секреции кислоты в желудке млекопитающего и человека.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Ингибиторами протонных насосов являются, например, соединения общей формулы 1: (1) где: Het₁ представляет собой: или Het₂ представляет собой: или

или

X = или
где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R₆-R₉, может быть, но необязательно, заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; алкильной группы; алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором; алкилтиогруппы; алкоксиалкоксигруппы; диалкиламиногруппы; пиперидиногруппы; морфолиногруппы; галогена; фенильной группы; и фенилакоксигруппы;
R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкильной группы и аралкильной группы;
R₆ представляет собой водород, галоген, трифторметильную группу, алкильную группу и алкоксигруппу;
R₆-R₉, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода; алкильной группы; алкоксигруппы; галогена; галогеналкоксигруппы; алкилкарбонильной группы; алкоксикарбонильной группы; оксазолильной группы; трифторалкильной группы; либо смежные группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть, кроме того, замещенными;
R₁₀ является водородом; либо R₁₀ и R₃, взятые вместе, образуют алкиленовую цепь; и
R₁₁ и R₁₂, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, галогена и алкильной группы; причем алкильные группы, алкоксигруппы и их части могут быть разветвленными и прямыми C₁-C₉-цепями, или составлять циклоалкильные группы, например циклоалкилалкильную группу.

Примерами ингибиторов протонных насосов, имеющих формулу 1, являются:











Ингибиторы протонных насосов, используемые в лекарственных формах настоящего изобретения, могут присутствовать в виде нейтрального соединения или в виде щелочной соли, например, соли Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, К⁺ или Li⁺, а предпочтительно соли Mg²⁺. Кроме того, в тех случаях, где это возможно, вышеуказанные соединения могут быть использованы в рацемической форме или в форме их, в основном, чистых энатиомеров, либо в форме щелочных солей этих рацематов или отдельных энатиомером.

Подходящие ингибиторы протонных насосов описаны, например, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287, GB 2163747 и W090/06925, W091/19711, W091/19712, а особенно подходящими являются соединения, описанные в W094/27988 и W095/01977.

Как уже упоминалось выше, эти ингибиторы протонных насосов могут быть использованы для подавления секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека. В более широком смысле эти соединения могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний, ассоциированных с секрецией кислоты в желудке млекопитающих и человека, например, таких заболеваний, как гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных заболеваний, при которых желательно подавление секреции кислоты в желудке, например, у пациентов, проходящих курс лечения нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС), у пациентов с сиптоматическими желудочно-пищеводными рефлюкс-заболеваниями и у пациентов с гастриномой. Эти соединения могут быть также использованы в случаях, когда пациенту требуется тщательный уход в случае острого кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; перед и после хирургической операции для предупреждения проникновения желудочной кислоты в дыхательные пути и для предупреждения и лечения стрессовых язв. Кроме того указанные соединения могут быть использованы для лечения инфекций, вызываемых бактериями Helicobacter, и связанных с этими инфекциями заболеваний.

Однако, рассматриваемые ингибиторы протонных насосов подвержены деградации/трансформации в кислотной реактивной и нейтральной среде. Такая деградация катализируется кислотными соединениями, а поэтому ингибиторы протонных насосов могут быть стабилизированы путем их смешивания со щелочными соединениями.

Что касается стабильности ингибиторов протонных насосов, то совершенно очевидно, что ингибитор протонного насоса, используемый в виде твердой пероральной лекарственной формы, должен быть защищен от контакта с кислым желудочным соком, и активное соединение должно быть доставлено в интактной форме в ту часть желудочно-кишечного тракта, где pH является менее кислотным, нейтральным или щелочным, и где может происходить быстрая абсорбция фармацевтически активного соединения, т.е. ингибитора протонного насоса.

Наилучшим способом защиты ингибиторов протонных насосов от контакта с кислотным желудочным соком является нанесение на эту фармацевтическую форму слоя энтеросолюбильного покрытия. Такие препараты, содержащие различные чувствительные к воздействию кислоты соединения и покрытые энтеросолюбильным покрытием, описаны в US-А 4 853 230. Эти препараты имеют центральную часть, состоящую из щелочного заполнителя и активного соединения; разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия.

Однако обычные энтеросолюбильные покрытия содержат соединения, имеющие кислотные группы. При покрытии таким энтеросолюбильным слоем, соединение, не обладающее устойчивостью к воздействию кислоты, может быстро разлагаться при прямом или непрямом контакте с кислотными группами, что приводит к обесцвечиванию активного соединения и к потере его количества с течением времени. Обесцвечивания активного соединения можно избежать, если между ядром препарата, содержащим восприимчивый к кислоте ингибитор насоса, и слоем энтеросолюбильного покрытия нанести разделительный слой.

Так, например, во многих патентных заявках описан разделительный слой, который был нанесен между ядром, содержащим фармацевтически активное соединение, и слоем энтеросолюбильного покрытия. См., например, US-А 4 786 505, EPWO 277 741 и EPWO 342 522. Известная техника нанесения по крайней мере двух различных слоев на ядро таблетки или на таблетку, содержащую восприимчивое к действию кислоты соединение, является достаточно сложной, а поэтому необходимо разработать новые способы и композиции, которые позволили бы упростить изготовление покрытых энтеросолюбильным слоем изделий, содержащих чувствительные к действию кислоты соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из своих аспектов соединение настоящего изобретения относится к новой фармацевтической лекарственной форме, изготовленной в виде таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Альтернативно могут быть получены отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем гранулы, которые могут быть включены в капсулу, саше или многократную стандартную лекарственную форму, изготовленную в виде таблеток.

Настоящее изобретение отличается тем, что в нем, между щелочным ядром, содержащим фармацевтически активное и восприимчивое к действию кислоты соединение, и слоем энтеросолюбильного покрытия имеется разделительный слой, который включает в себя водорастворимую соль полимерного энтеросолюбильного покрытия.

Во втором своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения двух функционально отличающихся слоев в одной стадии изготовления. В этом способе получают разделительный слой, содержащий водорастворимую соль полимерного энтеросолюбильного покрытия, а также слой самого энтеросолюбильного покрытия.

Таким образом, настоящее изобретение позволяет упростить получение изделий с энтеросолюбильным покрытием, имеющих разделительный слой между ядром и слоем энтеросолюбильного покрытия, и полученных в соответствии с новым способом изготовления указанных лекарственных форм. Согласно этому способу разделительный слой образуется in situ при реакции между полимерным энтеросолюбильным покрытием и щелочным материалом ядра, содержащего фармацевтически активное соединение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКА
Приведен схематический чертеж, сделанный с фотографии. Как видно из чертежа, таблетка имеет слой энтеросолюбильного покрытия (3), который нанесен на ядро из щелочного материала (1), содержащее фармацевтически активное соединение. Между слоем энтеросолюбильного покрытия (3) и ядром (1) находится разделительный слой (2).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение нового фармацевтического препарата, покрытого энтеросолюбильным слоем и содержащего в своей центральной части ингибитор протонного насоса, одно или несколько щелочных реактивных соединений, и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители; причем указанный фармацевтический препарат имеет водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, центральная часть указанного препарата является щелочной, а разделительный слой между полимерным энтеросолюбильным покрытием и ядром, содержащим щелочное реакционноспособное соединение (или соединения), образуется in situ в виде соли.

Другой целью настоящего изобретения является новый способ получения указанных фармацевтических препаратов, покрытых энтеросолюбильным слоем и содержащих центральную часть, включающую в себя ингибитор протонного насоса; причем эти фармацевтические препараты имеют разделительный слой, находящийся между энтеросолюбильным полимерным покрытием и центральной частью, содержащей одно или несколько щелочных соединений, и образующийся in situ в виде соли в процессе реакции, которая при нанесении энтеросолюбильного покрытия протекает между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и одним или несколькими щелочными реактивными соединениями центральной части.

Новая фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения более детально охарактеризована ниже. Эта лекарственная форма представляет собой спрессованные таблетки или отдельные ядра (в виде небольших таблеток, мелкого драже, гранул или шариков), содержащие ингибитор протонного насоса в виде рацемата или одного отдельного энантиомера, либо щелочной соли этого соединения или одного из его энантиомеров. Эти таблетки или отдельные ядра, которые также содержат одно или несколько щелочных реактивных соединений, способных образовывать водорастворимую соль при реакции с материалом энтеросолюбильного покрытия, покрывают одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия.

Разделительный слой образуется in situ в результате реакции между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и щелочного реактивного соединения (или соединениями) сердцевины в процессе нанесения энтеросолюбильного покрытия.

Материал для центральной части таблетки, покрытой энтеросолюбильным покрытием, может быть получен двумя способами. В первом способе отдельные частицы могут быть покрыты ингибитором протонного насоса, щелочным реактивным соединением (или соединениями) и нужными наполнителями, в результате чего получают материал для сердцевины лекарственной формы, содержащий щелочные реактивные соединения; а во втором способе щелочной материал для сердцевины препарата может быть получен в виде, в основном, гомогенных центральных ядер или таблеток, содержащих ингибитор протонного насоса и щелочное реактивное соединение (или соединения).

Щелочное реактивное соединение (или соединения), присутствующее в материале центральной части или сердцевине таблетки и необходимое для реакции in situ с полимером энтеросолюбильного покрытия, представляет собой соединение, способное образовывать водорастворимую соль с полимером энтеросолюбильного покрытия. Такими щелочными реактивными соединениями являются, например, аминокислоты, такие как лизин, аргинин, орнитин, гистидин; органические буферные соединения, такие как трометамин (т.е., Трис-буфер); N-аминосахара, такие как N-метил-D-глюкамин (т.е.Меглюмин), N-этил-D-глюкамин (т.е. Эглюмин), глюкозамин, динатрий-N- стеароил-глютамат, гетероциклические аминовые производные, такие как пиперазин или его гексагидрат, N-метилпиперазин, морфолин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, щелочные соли лимонной кислоты, винной кислоты, капроновой кислоты, или жирных кислот; фосфаты, силикаты или карбонаты щелочных металлов; гидроксиды натрия, калия, магния, кальция или алюминия; и органические амины, такие как этиламин, дициклогексиламин или триэтаноламин; или щелочные соли аммония.

Материал для сердцевины препарата должен быть щелочным материалом, т.е. количество щелочного реактивного соединения (или соединений), присутствующего в сердцевине, должно быть достаточным для образования соли между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и указанным щелочным соединением (или соединениями).

Так, например, концентрация щелочного реактивного соединения (или соединений) в сердцевине (перед нанесением полимерного энтеросолюбильного покрытия) составляет приблизительно от 0,1 ммоль/г сухих ингредиентов в содержащей щелочь части сердцевины до около 15 ммоль/г, а предпочтительно более чем 0,3 ммоль/г сухих ингредиентов в содержащей щелочь части сердцевины.

Верхний предел указанного диапазона ограничен лишь необходимостью включать в состав щелочного материала сердцевины фармацевтически активный ингредиент и наполнители, такие как связующие вещества, и т.п. Концентрация щелочного реактивного соединения (или соединений) может быть проиллюстрирована следующим образом. Материал для сердцевины препарата, в который, например, предусматривается включить 10 мас.% ингибитора протонного насоса и 5 мас. % наполнителей (связующих веществ, поверхностно-активных веществ и т.п. ), будет содержать 85 мас.% щелочного реактивного соединения. Это означает, что в случае, если щелочным реактивным соединением является бикарбонат натрия, который имеет довольно низкую молекулярную массу (84 а.е.), то концентрация щелочного соединения в сердцевине будет составлять [(85/84)/100] х 1000, т. е. приблизительно 9,9 ммоль/г в содержащей щелочь части или содержащем щелочь слое.

На полученный материал сердцевины или таблетки наносят один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия, используя стандартную технику нанесения водных покрытий. Для этого, материал для энтеросолюбильного покрытия диспергируют и/или растворяют в водном наполнителе. В качестве полимера (или полимеров) для энтеросолюбильного покрытия может быть использовано одно или несколько (взятых отдельно или в комбинации друг с другом) соединений, таких как сополимеры метакриловой кислоты, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетофталат, ацетотриметиллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак или другие подходящие полимеры.

Для достижения нужных механических свойств слоя энтеросолюбильного покрытия, таких как эластичность и твердость, этот слой может содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы. Количество пластификатора для каждого препарата с энтеросолюбильным покрытием должно быть оптимизировано в соответствии с выбранным полимером для энтеросолюбильного покрытия, с выбранным пластификатором и с наносимым количеством указанного полимера. Механические свойства энтеросолюбильного покрытия являются особенно важными для многократной стандартной лекарственной формы в виде таблеток, поскольку отдельные частицы, покрытые энтеросолюбильным слоем, должны выдерживать спрессовывание в таблетки с получением унифицированной лекарственной формы без какого-либо заметного влияния на кислотостойкость лекарственной формы. Подходящими пластификаторами являются, например, (но не ограничиваются ими) триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы.

Получение материала для сердцевины, содержащего ингибитор протонного насоса и щелочное реактивное соединение, более подробно описаны ниже. Ядра, отдельно покрытые энтеросолюбильным покрытием, могут быть изготовлены различными способами.

Активное соединение, т. е. ингибитор протонного насоса, используемое в качестве рацемата или одного из энантиомеров, либо в качестве щелочной соли указанного соединения или одного из его энантиомеров, и смешанной с щелочным реактивным соединением (или соединениями), наносят на ядра и подвергают дальнейшей обработке.

Ядра, на которые наносят активные соединения, могут быть нерастворимыми частицами, содержащими различные оксиды, целлюлозу, органические полимеры и другие материалы, взятые отдельно или в смеси друг с другом; либо водорастворимыми частицами, содержащими различные неорганические соли, сахара, мелкое драже и другие материалы, взятые отдельно или в смеси друг с другом. Кроме того, эти ядра могут содержать активное соединение в виде кристаллов, агломератов, спрессованных частиц и т.п. Размер этих ядер не имеет решающего значения для целей настоящего изобретения, однако он может варьироваться приблизительно от 0,1 до 2 мм.

Ядра, покрытые слоем активного соединения, получают либо путем нанесения слоя порошка или раствора суспензии, используемого для грануляции, либо путем распыления с помощью установки, используемой для нанесения покрытий.

Перед нанесением покрытий на указанные ядра активное соединение смешивают со щелочным реактивным соединением (или соединениями) и с другими компонентами для улучшения технологических свойств и для получения нужной концентрации активного соединения. Такими другими фармацевтическими компонентами могут быть наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки. В качестве связующих веществ могут быть использованы, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирродон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые соединения, обладающие когезионными свойствами. Подходящими поверхностно-активными веществами (ПАВ) являются фармацевтически приемлемые соединения, относящиеся к группе неионогенных или ионогенных ПАВ, например лаурил-сульфат натрия или полисорбаты.

Альтернативно активное соединение, смешанное с щелочным реактивным соединением (или соединениями), может быть включено в таблетки или отдельные ядра. Указанные таблетки или их ядра могут быть получены путем прессования (экструзии) сфероидизации или комкования с использованием стандартного технологического оборудования. Изготовленные таблетки могут быть затем покрыты слоем дополнительных ингредиентов, содержащих активное соединение и щелочное реакционноспособное соединение, и/или они могут быть использованы для последующей обработки.

Для стабилизации активное соединение может быть, но необязательно, смешано с щелочным фармацевтически приемлемым соединением (или соединениями). Такими соединениями являются (но не ограничиваются ими) вышеуказанные щелочные реактивные соединения, либо другие известные щелочные реактивные соединения, обычно используемые в качестве стабилизаторов для восприимчивых к воздействию кислоты соединений.

Альтернативно вышеуказанный материал для сердцевины препарата, содержащий щелочное реактивное соединение, может быть получен методом осушки распылением или методом отверждения распылением.

Полученный щелочной материал сердцевины в виде таблеток или гранул покрывают водной дисперсией или водным раствором полимера энтеросолюбильного покрытия путем распыления. Параметры этого процесса, такие как температура подаваемого воздуха, расход воздуха, расход распыленного воздуха и скорость распыления, могут быть скорректированы в соответствии с применяемой установкой, а также с конкретно используемым полимером (или полимерами) для энтеросолюбильного покрытия. Температура подаваемого воздуха должна быть такой, чтобы полимер (или полимеры) энтеросолюбильного покрытия не забивался в сопло распылителя.

Более подробно настоящее изобретение описано в нижеследующих примерах, которые, однако, не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.

Пример 1
Таблетки, содержащие лансопразол и аргинин, получали способом, описанным ниже. Сначала сухие ингредиенты тщательно смешивали, а затем гранулировали с раствором в лабораторном смесителе. Осушенные гранулы смешивали со смазывающими веществами и т.п. в конечной стадии смешивания. Далее см. табл.1.

Полученный раствор выливали в предварительно перемешанную порошкообразную массу при перемешивании. Сырые гранулы высушивали на химической тарелке в сушильном шкафу. Сухие гранулы измельчали путем пропускания через 1,0 мм-сито. Полученные гранулы смешивали со следующими ингредиентами:
Тальк - 3,1 г
Додецилсульфат натрия - 20,8 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 19,2 г
Стеарат магния - 5,0 г
в лабораторном смесителе, а затем спрессовывали в таблетки, имеющие размер 7 мм в диаметре и массу приблизительно 125 мг. Полученные таблетки содержали лансопразол в количестве 10 мг на одну таблетку. Затем эти таблетки покрывали путем напыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия, определенной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Вода - 80,0 г
Триэтилцитрат - 1,3 г
Лаурилсульфат натрия - 0,2 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы LF - 6,3 г
Тальк - 1,9 г
Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерных слоя с различными характеристиками. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. На чертеже, полученном с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (CLSM), показано поперечное сечение таблетки, где разделительный слой легко обнаруживается как слой, имеющий интенсивную флуоресценцию.

В процессе нанесения покрытия произвольно образуется in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.

Пример 2
Материал для сердцевины таблетки, содержащий магниевую соль (-)-омепразола и щелочного соединения трометамина (= трис-буфер), получали путем экструзии сфероидизации.

Порошкообразную массу размешивали в лабораторном смесителе, а затем добавляли воду. Далее см. табл. 2.

Порошкообразную смесь смешивали с водой, а затем сырую массу размешивали до получения нужной консистенции.

Экструзию осуществляли с помощью экструдера с отверстиями сопла 1,0 мм. Экструдат формовали в гранулы на сфероидизаторе, а затем осушали в установке с псевдоожиженным слоем.

200 г полученных гранул покрывали путем напыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Вода - 93,9 г
Полиэтиленгликоль 400 - 4,6 г
Eudragit ^ТМ L-30D-55 - 151,5 г
Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению гранул с двумя полимерными слоями, имеющими различные характеристики. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. В процессе нанесения покрытия произвольно образовывался in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.

Таким образом были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие разделительный слой. Этими гранулами могут быть заполнены капсулы или саше, предназначенные для перорального введения.

Пример 3
Материал для сердцевины таблетки, содержащий омепразол и N- метил-D-глюкамин (= меглюмин), получали путем экструзии и сфероидизации нижеописанной композиции с использованием той же самой процедуры, приведенной в примере 2. Далее см. в табл. 3.

Полученные сухие гранулы/сердцевины напыляли дисперсией энтеросолюбильного покрытия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Вода - 93,9 г
Полиэтиленгликоль 400 - 4,6 г
Eudragit^ТМ L30-55 - 151,5 г
Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерных слоя с различными характеристиками. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как и внешний слой, но растворялся в воде. В процессе нанесения покрытия произвольно образовывался in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.

Полученными гранулами, имеющими разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, могут быть заполнены жесткие желатиновые капсулы или саше, предназначенные для перорального введения.

Пример 4
Материал для сердцевины таблетки, содержащий магниевую соль омепразола и N-метил-D-глюкамин (меглюмин), получали путем нанесения покрытия на сахарные сферические ядра с помощью установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем. Для этих целей использовали компоненты, приведенные в табл. 4.

Сначала воду и этанол смешивали, а затем в полученном растворе растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу. N-метил-D- глюкамин и магниевую соль омепразола растворяли путем суспендирования в растворе. Сахарные сферические ядра (мелкое драже) использовали в качестве исходного продукта для получения материала для сердцевины таблетки. Перистальтический насос использовали для нанесения суспензии, осуществляемого со скоростью 3,9 г/мин.

Аппарат Вюрстера снабжен 60-миллиметровой высокоинсерционной трубкой, имеющей диаметр 50 мм и расположенной так, чтобы ниже ее оставался зазор 10 мм. Сопло распылителя имело отверстия 0,8 мм. Расход распыляемого воздуха составлял 2,3 нм³/ч, а давление воздуха составляло 1,9 бар. Температура подаваемого воздуха составляла 50^oC, а расход воздуха составлял 43 м³/ч.

После стадии получения сердцевины 100 граммов полученного материала сердцевины покрывали оболочкой путем напыления дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием той же самой установки, которая была использована в стадии получения сердцевины.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинал гидроксипропилметилцеллюлозы LF - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
Сначала триэтилцитрат растворяли в воде, а затем добавляли лаурилсульфат натрия. Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы диспергировали в растворе, а затем добавляли тальк. Дисперсию подавали со скоростью 3,8 г/мин.

Температура подаваемого воздуха составляла 42^oC, а расход воздуха составлял 40 нм³/ч. Расход распыленного воздуха составлял 2,1 нм³/ч. при давлении 1,7 бар.

После завершения распыления температуру воздуха на входе повышали до 60^oC, и полученный продукт выдерживали при этой температуре приблизительно в течение 5 мин.

Эта единственная стадия покрытия энтеросолюбильной оболочкой приводила к получению сердцевины, имеющей два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. Присутствие внутреннего слоя было подтверждено путем исследования поперечного сечения сердцевины, полученной как описано в этом примере, с использованием конфокальной лазерной микроскопии со сканированием.

В процессе вышеописанной стадии покрытия спонтанно in situ образуется разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.

Пример 5
Для получения сферических центральных ядер, содержащих пантопразол, использовали роторный гранулятор. В качестве исходного материала использовали инертные сахарные сферы (нонпарель - мелкое драже), имеющие средний диаметр 0,6-0,71 мм. Эти сахарные сферы покрывали смесью порошка, описанной ниже, путем распыления 5%-ного раствора ТПМЦ (6 сантипуаз) в воде.

Полученный материал для сердцевины, содержащий пантопразол, осушали в течение 16 ч в вакууме при 40^oC, а затем просеивали с получением гранул диаметром от 0,6 мм до 1,25 мм. Далее см. табл. 5.

250 г материала сердцевины, полученного вышеописанным способом, покрывали путем распыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия с помощью аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем. Эту дисперсию получали путем добавления в установленном порядке при перемешивании нижеуказанных ингредиентов.

Дисперсия
Вода - 626,8 г
Триэтилцитрат - 9,8 г
Лаурилсульфат натрия - 1,5 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы LF - 49,2 г
Тальк - 14,8 г
Были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие водорастворимый разделительный слой. Этими гранулами могут быть наполнены капсулы или саше для перорального введения.

Пример 6
Таблетки диаметром 6 мм, содержащие 20 мг омепразола, были получены путем смешивания и гранулирования порошка из сухих ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда. Для этой процедуры были использованы соединения, приведенные в табл.6.

Сухие ингредиенты в виде порошка, за исключением SSF, смешивали до гомогенности. Эту смесь увлажняли водой и сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученные гранулы размалывали так, чтобы они проходили через сито с размером отверстий 0,8 мм. Затем с использованием того же самого смесителя Кенвуда эти гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF.

Ядра, имеющие среднюю массу 101 мг, спрессовывали на таблеточной машине с пуансонами диаметром 6 мм.

После стадии получения сердцевины 50 г полученного материала покрывали оболочкой путем напыления водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинат гидрокспропилметилцеллюлозы - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
В результате этой единственной стадии покрытия энтеросолюбильной оболочкой получали ядро, имеющее два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде.

Пример 7
Таблетки диаметром 7 мм, содержащие омепразол и динатрийбифосфат, получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразных ингредиентов с водным раствором, содержащим лаурилсульфат натрия, в смесителе Кенвуда. Для этой процедуры были использованы ингредиенты, приведенные в табл. 7.

Сухие ингредиенты в виде порошка, за исключением SSF, размешивали до гомогенности. Полученную смесь увлажняли сначала жидкостью для гранулирования, а затем водой до получения массы нужной консистенции. Сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученные гранулы размалывали так, чтобы они проходили через сито с отверстиями размером 0,8 мм, а затем полученные гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF и дезинтегрирующим агентом, т. е. сшитым поливинилпирролидоном с использованием того же самого смесителя Кенвуда.

Ядра, имеющие среднюю массу 130 мг, спрессовывали на таблетировочной машине с пуансонами диаметром 7 мм.

После стадии получения указанных ядер 50 г полученных ядер покрывали оболочкой путем нанесения (посредством распыления) водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (LF) - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
В результате этой единственной стадии покрытия энтеросолюбильной оболочкой получали ядра, имеющие два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой, как внешний слой, не растворялся в ацетоне, но растворялся в воде. В процессе вышеописанной стадии покрытия спонтанно in situ образовывался разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием.

Сравнительные примеры 1 и 2
Таблетки плацебо диаметром 6 мм получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразных ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда. Для этой процедуры были использованы ингредиенты, приведенные в табл. 8.

Сухие ингредиенты, за исключением SSF, смешивали до получения гомогенной смеси. Эту смесь увлажняли водой и сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу. Полученные гранулы измельчали так, чтобы они проходили через сито с отверстиями размером 0,8 мм. Затем указанные гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF, используя вышеупомянутый смеситель Кенвуда.

Ядра, имеющие среднюю массу 93- 94 г, спрессовывали на таблетировочной машине с пуансонами диаметром 6 мм.

После стадии формирования ядер 50 г полученных ядер (отдельно) покрывали оболочкой путем нанесения распылением водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем.

Дисперсия энтеросолюбильного покрытия
Очищенная вода - 183 г
Триэтилцитрат - 2,9 г
Лаурилсульфат натрия - 0,4 г
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (LF) - 14,4 г
Тальк - 4,3 г
Эти сравнительные примеры показали, что присутствие щелочного материала в сердцевине композиции необходимо для формирования спонтанно образующегося in situ разделительного слоя.

В сравнительном примере 1 единственная стадия покрытия оболочкой приводит к получению ядер, имеющих лишь один слой покрытия, который растворяется в ацетоне. При этом спонтанного образования разделительного слоя не наблюдалось.

В сравнительном примере 2 единственная стадия покрытия оболочкой приводит к получению ядер, имеющих два слоя полимерного покрытия с различными свойствами. Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде. В процессе вышеуказанной стадии покрытия спонтанно in situ образовывался разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимером энтеросолюбильного покрытия.

Присутствие внутреннего слоя было подтверждено путем исследования поперечного сечения ядер, полученных в сравнительном примере 2, с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. В противоположность этому при исследовании поперечного сечения ядра, полученного в сравнительном примере 1, внутреннего слоя обнаружено не было.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения был проиллюстрирован в примерах 1 и 2.

Различные активные соединения, т.е. ингибиторы протонных насосов, были получены в соответствии с описаниями, приведенными в патентных документах, упомянутых выше.

Формула изобретения

1. Способ получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения, содержащий материал сердцевины, который включает ингибитор протонного насоса, одно или более щелочных реактивных соединений и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители, и имеющей водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что получают щелочной реактивный материал сердцевины, включающий ингибитор протонного насоса и по меньшей мере одно реактивное щелочное соединение, который покрывают полимерным энтеросолюбильным покрытием, разделительный слой образуется in situ как водорастворимая соль между полимерным энтеросолюбильным покрытием (покрытиями) и щелочным реактивным соединением (соединениями).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные щелочные реактивные соединения выбирают из группы, включающей щелочное органическое соединение, гидроксид щелочного металла, соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочную аммониевую соль.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что щелочным реактивным соединением является гидроксид щелочного металла или соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочная аммониевая соль.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что щелочным реактивным соединением является щелочное органическое соединение, например аминокислота или ее соль; щелочной амин или его производное, либо щелочная соль слабой органической кислоты.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным щелочным органическим соединением является аминокислота, например лизин, аргинин, орнитин или гистидин, либо щелочной амин или его производное, например N-метил-D-глюкамин или трометамин.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочные реактивные соединения присутствуют в концентрации более чем 0,1 ммоль на 1 г сухих ингредиентов в щелочной части сердцевины.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что полимерное энтеросолюбильное покрытие (покрытия) представляет производное (производные) гидроксипропилцеллюлозы, например ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полимерное энтеросолюбильное покрытие представляет сополимер метакриловой кислоты/метиловых эфиров метакриловой кислоты.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или его чистый энантиомер в нейтральной форме или в форме щелочной соли

где Het₁ представляет

или

Het₂ представляет

или


X =

или

где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R₆-R₉, необязательно замещен на атом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкила, алкокси, необязательно замещенной фтором; алкилтио, алкоксиалкокси; диалкиламино; пиперидино; морфолино; галогена; фенила и фенилалкокси;
R₄ и R₅, одинаковые или различные, выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'₆ представляет водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R₆-R₉, одинаковые или различные, выбирают из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолина, трифторалкила, либо смежные группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть замещенными;
R₁₀ являются водородом, либо R₁₀ и R₃, взятые вместе, образуют алкиленовую цепь;
R₁₁ и R₁₂, одинаковые или различные, выбирают из водорода, галогена или алкила; и алкильные группы, алкоксигруппы и их части могут быть разветвленными и прямыми C₁-C₉-цепями, или включают циклоалкильные группы, например циклоалкилалкильную группу.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является омепразол или его щелочная соль.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является чистый энантиомер омепразол или его щелочная соль.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является ланзопразол, один из его чистых энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является пантопразол, один из его чистых энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной реактивный материал сердцевины представляет собой отдельные гранулы, предназначенные для получения капсул или многократной лекарственной формы в виде таблеток.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной реактивный материал сердцевины представляет собой таблетку.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что отдельные гранулы, покрытие энтеросолюбильным покрытием, спрессовывают в многократную лекарственную форму в виде таблеток.

17. Способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека путем введения указанным млекопитающим и человеку лекарственной формы, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора протонного насоса, полученной способом по любому из пп.1 - 16.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9