Антиаллергическое и противовоспалительное средство

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственным средствам, проявляющим антиаллергическое, антиастматическое и противовоспалительное действие. Предложено применение гепатопротектора формулы I в качестве антиаллергического и противовоспалительного средства.

Предложенное средство имеет более низкую токсичность. 2 табл.

Изобретение относится к области фармакологии, в частности, к лекарственным средствам, проявляющим антиастматические, противовоспалительные и антиаллергические свойства.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения данного соединения в качестве препарата для базисной терапии ряда аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, атонических дерматитов, аллергическиих конъюктивитов и др.

Из известных антиаллергических/антиастматических препаратов по типу фармакологических эффектов к заявляемому соединению наиболее близки кромогликат натрия (интал) и глюкокортикостероид будесонид. Кортикостероиды широко используются в качестве противовоаллергических средств при лечении аллергических заболеваний, однако вызывают целый спектр выраженных побочных эффектов, особенно при использовании таблетированных форм, что лимитирует их назначение больным [1,2]. Кромогликат натрия (интал) эффективен только при ингаляционном пути введения и лишь в случае легких проявлений аллергических заболеваний [2] . Известные антигистаминные препараты обладают выраженными побочными эффектами и, кроме того, не оказывают терапевтического действия при бронхиальной астме, аспириновой триаде, астме физического усилия и др. [3].

В связи с этим актуальной является попытка поиска новых соединений в других химических классах, на основе которых можно разработать высокоэффективные и экономически выгодные лекарственные препараты для лечения аллергических заболеваний.

Целью предлагаемого изобретения является создание лекарственного средства, обладающего антиаллергическим/антиастматическим, противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается применением известного гепатопротектора формулы I: в качестве антиаллергического и противовоспалительного средства.

Соединение I относится к классу кислотно-аддитивных солей оротовой кислоты, которое получается по методике, приведенной в патенте РФ N 2047606.

В научно-технической и патентной литературе соединение I в качестве антиаллергического и противовоспалительного средства не описано и в медицине не применялось.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ I 1. Определение острой токсичности Изучена острая токсичность веществ в опытах на белых мышах весом 18-20 г с определением ЛД50 по методу Прозоровского [4] при внутрибрюшинном введении. Наблюдение за животными проводили в течение 48 ч после введения препарата. Результаты исследований показали, что ЛД50 исследуемого соединения больше 4000 мг/кг. Это свидетельствует о низкой токсичности заявляемого соединения.

2. ИЗУЧЕНИЕ АНТИАНАФИЛАКТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ I НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ АНТИГЕН - ИНДУЦИРОВАННОГО СОКРАЩЕНИЯ ГЛАДКИХ МЫШЦ ТРАХЕИ IN VITRO В эксперименте использовались морские свинки весом 350-500 г. Морскую свинку сенсибилизировали внутримышечным введением овальбумина в дозе 10 мкг/кг и 100 мг Al(ОН)3 на свинку. Эксперимент начинали через 3-4 недели от начала сенсибилизации.

Препарат изолированной трахеи готовили по Blattner с соавт. [5]. Извлеченную трахею разрезали на кольца по 2 хряща в каждом. Полученные кольца (по 5 штук) соединяли в цепочку и разрезали хрящи. Подготовленную цепочку помещали в термостатируемую камеру, содержащую раствор Кребса-Хенсляйта. Исходная нагрузка на препарат составляла 0,7 г.

Сокращение вызывали добавлением в культуральную среду овальбумина в концентрации 1-10 мкг/мл. Исследуемое соединение вносили в концентрации 104--10-9 М на высоте анафилактической контрактуры, когда кривая амплитуды сокращения выходила на плато. Контролем служил максимальный сократительный ответ гладкомышечных клеток препарата трахеи на воздействие гистамином(10-5 М).

Величину релаксации гладкомышечного препарата трахеи выражали в процентах от максимальной амплитуды сокращения, вызываемого добавлением в инкубационную среду медиатора. Регистрацию ответа препарата трахеи проводили в изотоническом режиме с помощью механотрона 6МХ2Б и самописца КСП-4. IC50 определяли по методу Личфилда-Вилкоксона. Результаты проведенного исследования (табл. 1) показали, что соединение I обладает существенной релаксирующей активностью на данной модели, превосходящей в условиях данной модели (анафилактическая контрактура) активность теофиллина и кромогликата натрия.

3. ИЗУЧЕНИЕ АНТИАНАФИЛАКТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ I НА МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АСТМЫ IN VIVO В эксперименте использовались морские свинки весом 350-500 г. Животных сенсибилизировали введением овальбумина в дозе 20 мкг/кг овальбумина + 100 мг Al(ОН)3 на свинку по Anderson [6]. Через 21 день после начала сенсибилизации животных наркотизировали этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). Разрешающую дозу овальбумина вводили внутривенно (V.jugularis). Исследуемое соединение вводили также внутривенно (1 мг/кг) за 2 -3 мин до внесения разрешающей дозы овальбумина (150-200 мкг/кг). Бронхоспастическую реакцию моделировали по Konzett - Rossler [7].

Аппарат искусственного дыхания, связанный с датчиком (Ugo Basile), с помощью которого регистрировали изменения сопротивления дыхательных путей воздушному потоку, подсоединялся через канюлю к препарированной трахее. Эффект исследуемого соединения оценивали по степени предупреждения бронхоспазма, выраженной в процентах по отношению к контролю. Анализ эффективности соединения проводился в сравнении с кромогликатом динатрия (интал). Полученные данные представлены в табл. 2.

4. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ I НА МОДЕЛИ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ Модель ПАФ-индуцированного отека у крыс по методу Ezeamuzie и Urnezurike [8] В эксперименте были использованы крысы-самцы весом 200-300 г. Полный адъювант Фрейнда (ПАФ) вводили субплантарно по 0,1 мл в правую лапу. Исследуемое соединение вводили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в 0,5 мл 1%-ного раствора крахмала за 24 и 2 ч до введения флогогенногоагента. Объем лап измерялся через 24 ч после инициации процесса с помощью плетизмометра (Ugo Basile). Терапевтическую эффективность соединения сравнивали с активностью известного противовоспалительного препарата - индометацина. Процент угнетения воспалительной реакции рассчитывали по формуле 1I:

где П - объем правой лапы Опыт - леченые животные;
Л - объем левой лапы Контроль - нелеченые животные.

Изучаемое соединение оказывало существенное противовоспалительное действие: торможение ПАФ-индуцированного отека составило 56%. Индометацин тормозил отек на 82%, однако вызвал гибель всех получавших внутрижелудочно этот препарат животных. В случае использования исследуемого соединения I не было зарегистрировано ни одного случая гибели животных.

5. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ I
В эксперименте были использованы линейные мыши-самцы СВА массой 18-20 г. В качестве аллергена применяли пикрилхлорид и эритроциты барана. Исследуемое соединение вводили внутрижелудочно три раза в дозе 10 мг/кг в 0,5 мл 1%-ного раствора крахмала за 24, 2 ч до и 2 ч после введения разрешающей дозы аллергена. Количество животных в каждой группе составляло 10-12. Терапевтическую эффективность изучаемого соединения сравнивали с действием эталонного глюкокортикостероидного препарата будесонида. Торможение развития аллергического отека вычисляли по формуле II.

5.1. МОДЕЛЬ КОНТАКТНОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПИКРИЛХЛОРИДУ У МЫШЕЙ ПО МЕТОДУ Taraure(9)
Мышей сенсибилизировали нанесением на выбритый участок живота, 1 мл 3%-ного раствора пикрилхлорида в ацетоне. Через 7 суток разрешающую дозу пикрилхлорида (0,025 мл 3%-ного раствора) наносили на обе поверхности правого уха. Через 24 ч после индукции отека мышей забивали, уши отрезали и взвешивали. Аллергическую реакцию оценивали по изменению веса правого уха относительно интактного левого. Противоаллергический эффект исследуемого соединения изучали, анализируя разницу увеличения веса правого уха у леченых и нелеченых животных согласно формуле II.

Торможение развития отека правого уха у леченых животных составило 63 5,5%; у будесонида при внутрижелудочном введении в условиях данной модели эффект был также значителен и составил 73 8,9%.

5.2. МОДЕЛЬ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА К ЭРИТРОЦИТАМ БАРАНА У МЫШЕЙ ПО МЕТОДУ Lagrange (10)
Мышей сенсибилизировали введением 0,1 мл (2107) суспензии эритроцитов подкожно. Через 4 суток разрешающую дозу эритроцитов барана (1108) в 0,04 мл вводили субплантарно в правую лапу. Через 24 ч измеряли отек лапы с помощью плетизмометра (Ugo Basile). Терапевтический эффект оценивали по разнице объемов лап (правой и левой) с воспалительным отеком у леченых и нелеченых животных. Торможение развития реакции вычисляли согласно формуле II. Противоаллергический эффект для 1 составил 67 3,9% и был сопоставим с эффектом препарата сравнения (кромогликата натрия), который вызвал торможение аллергического ответа на введение антиген, равное 63 4,6% (относительно контроля).

Таким образом, заявляемое соединение обладает антиаллергическим антиастматическим, противовоспалительным действием, сопоставимым в условиях использованных экспериментальных моделей по величине эффекта традиционным лекарственным препаратам с антиаллергическим и антиастматическим действием.

Лтература
1. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. В 2-х томах. М., Агар, 1997.

2. Barnes P.J. Glucocorticosteroids. In: Allergy and Allergic Disieses. Ed.by A.B.Kay BlacbveU Science. Oxford. 1997, V.I, 619-641.

3. Гущин И. С. Алллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва, Фармарус Принт. 1998, с. 141-172.

4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П. Табличный метод определения ЕД50 веществ с низкой биологической активностью. Фармакология и токсикология, 1980, 6, 733-735.

5. Blattner R., Classen H.G., Dehnert H. et al. Experiments on isolated smooth muscle preparation. Ed. J.M. Barnden a. R.Colson, 1980.

6. Andersson P. Antigen-induced bronchiaal anapylaxis in actively sensitized guineapigs. Allergy 1980, 35, 63-71.

7. Konzett H., Rossler, R. Versuchsanord nung zu untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 1940, 195, 71-74.

8. Ezamuzie Ch, Urnezurike C.C. Effect ofhistamine H2-receptor antagonists on acute inflammatory of the rat paw oedema. J.Pharmacol., 1989, 41, 261-265.

9. Tarayre J.P., Barbara M., Aliaga М. and Tisne-Versailles. Comparative actions of immunosuppressants, glucocorticoids and non-steroidal anti- inflammatory drugs on various models of delayed hypersensitivity and on a non-immune inflammation in mice. Arzneim.-Forsch. Drug Res., 1990, 40, 1125-1131.

10. Lagrange Ph. Mecanismes de regulation de l'activite des cellules lymphocytaries T: applications a la pathologie infectieuse et tumorale. I. - Hypersensibilite de type retarde et reponse humorale. Pathologie Biologie. 1976, January, 67-73.


Формула изобретения

Применение гепатозащитного средства - кислотно-аддитивной соли оротовой кислоты и гуанидина формулы I

в качестве антиаллергического и противовоспалительного средства.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы, в том числе хронической идиопатической крапивницы, отека Квинке, псевдоаллергических реакций, вызванных высвобождением гистамина, зудящих дерматозов, аллергических реакций на укусы насекомых, а также при зуде различной этиологии

Изобретение относится к циклогексапептидам формулы (I): цикло (A-B-C-E-F-(D)-Ala) в которой A, B, C, E и F, независимо друг от друга, могут быть одинаковыми или разными и обозначают остаток природной аминокислоты, кроме цистеина (Cys) и триптофана (Trp), и соответственно этому могут представлять собой аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), аспарагиновую кислоту (Asp), глутамин (Gln), глутаминовую кислоту (Glu), глицин (Gly), гистидин (His), изолейцин (Ile), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), серин (Ser), триптофан (Thr), тирозин (Tyr) или валин (Val), а также к их физиологически совместимым солям

Изобретение относится к новым производным азола общей формулы I, где R1 и R2, одинаковые или различные, каждый представляет водород, циклоалкил и так далее, или R1 и R2 образуют с (а) конденсированное кольцо (b) или (с), которое может быть необязательно замещено замещенным низшим алкилом, аминогруппой и так далее; R3, R6, R7, R8, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода и т.д.; R4 представляет цианогруппу, тетразолил, -COOR9 и т.д.; R5 представляет атом водорода или низший алкил; D представляет необязательно замещенный низший алкилен; X и Z, одинаковые или различные, каждый представляет кислород или серу, Y представляет -N= или -CH=; A представляет -B-O-, -S-B-, -B-S- или -В-; В представляет низший алкилен или низший алкенилен; n = 2

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается антиаллергического и противовоспалительного средства формулы I, обладающего низкой токсичностью

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблеток диазолина, приготовленных на основе комплекса включения субстанции с -циклодекстрином, обладающих антигистаминным действием

Изобретение относится к новым производным ароилпиперидина формулы I, где Х и У независимо друг от друга обозначают N или СН, кольцо А представляет собой незамещенное или замещенное бензольное кольцо, или их солям

Изобретение относится к наружному препарату для местного применения, в частности к наружному препарату местного применения, содержащему в качестве активнодействующего вещества 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

Изобретение относится к биотехнологии, ветеринарии, медицине и может быть использовано для профилактики и лечения инфекционных болезней рыб, животных и человека, вызываемых микроорганизмами

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения перитонита

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, конкретно к фтизиатрии

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении сквамозно-гиперкератотической формы рубромикоза стоп и кистей, вызванного патогенным грибом Trichophyton rubrum

Изобретение относится к производным нейраминовой кислоты или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим превосходной способностью in vivo ингибировать сиалидазу; композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов, для лечения или профилактики заражений вирусом гриппа; их применению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заражений вирусом гриппа, способу лечения или профилактики заражений вирусом гриппа путем введения их фармацевтически эффективных количеств теплокровным животным, или способу их получения

Изобретение относится к новым производным фенилалкилкарбоновой кислоты, имеющим превосходную активность в понижении уровня сахара в крови, и их фармакологически приемлемым солям или фармакологически приемлемым сложным эфирам; композиции, включающей указанное соединение в качестве активного ингредиента для лечения или профилактики гипергликемии; их использованию для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики гипергликемии; или способу лечения или профилактики гипергликемии, в котором теплокровным животным вводят фармакологически эффективное количество указанного соединения

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам и композициям для лечения хирургических ран, ожогов, повреждений, эрозий, трофических язв, пролежней и т.п., особенно осложненных гнойно-воспалительными процессами
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием, включающей в качестве действующего вещества этамбутол и целевые добавки в количестве от 33,85 до 41,26% от массы действующего вещества

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, W имеют указанные в описании значения

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фтизиатрии
Наверх