Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего

 

Изобретение включает оптимально замещенные N⁶-окса-, тиа-, тиокса- и азациклоалкильные замещенные производные аденозина, которые являются селективными агонистами аденозинового рецептора типа 1, и, так таковые, они являются потенциально полезными соединениями для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Описываются новые производные аденозина общей формулы 1, где R₁ представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 15 атомов, по меньшей мере один из которых выбирается из группы, состоящей из N, O и SO₂, которая может быть моно- или полизамещена одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной, низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, ацильной или карбоксильной группы, где R₁ не является моноциклическим лактамом или имидом и где R₁ не содержит эпоксидной группы. описывается также фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающих. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Изобретение включает оптимально замещенные N⁶ -окса-, тиа-, тиокса- и азациклоалкильные замещенные производные аденозина, которые являются селективными агонистами аденозинового рецептора типа 1, и, как таковые, они являются потенциально полезными соединениями для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств центральной нервной системы.

Описание современного уровня техники.

Существует два подтипа аденозиновых рецепторов в сердце: A₁ и A₂. Каждый подтип проявляет различные физиологические функции. Стимулирование аденозинового рецептора A₁ вызывает две отчетливые физиологические реакции. Первая - это ингибирование стимулирующего эффекта катехоламина. Промежуточной стадией для этого эффекта является ингибирование синтеза циклической АМФ. Второй эффект, медиированный рецептором A₁, заключается в замедлении частоты сердечных сокращений и прохождения импульсов через атриовентрикулярный (предсердно-желудочковый) узел. Данный эффект не зависит от метаболизма с - АМФ, и он связывается с активированием аденозиновым рецептором A₁ внутренне подстраивающегося канала К+. Этот эффект уникален для рецептора A₁; роль рецептора A₂ в модуляции функции этого канала отсутствует. Стимулирование аденозинового рецептора A₁ соответственно сокращает продолжительность и уменьшает амплитуду потенциала действия клеток атриовентрикулярного узла и после этого продлевает рефракторный период у клеток. Следствием этих эффектов является ограничение количества импульсов, проходящих от предсердий к желудочкам. Это образует базис для клинического использования агонистов рецептора A₁ для лечения суправентрикулярной тахикардии, в том числе фибрилляции предсердий, трепетания - мерцания, возвратной тахикардии в атриовентрикулярном узле.

Поэтому клиническое использование агонистов A₁ может быть предложено для лечения острых и хронических нарушений ритма сердца, в особенности таких заболеваний, которые характеризуются повышенной частотой сердечных сокращений, когда частота сокращений стимулируется расстройствами в предсердиях. Эти нарушения включают, но не ограничиваются только этим, фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную тахикардию и трепетание-мерцание. Воздействие агонистов A₁ приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений и возвращению нарушенного ритма к своей нормальной интенсивности, что таким образом восстанавливает поток крови с улучшенным кровяным давлением.

Агонисты A₁ за счет своей способности ингибировать увеличение содержания с - АМФ, вызванного катехоламином, должны оказывать благоприятный эффект при нарушениях работы сердца, когда повышенный симпатетический тонус, вызывающий увеличенное содержание с - АМФ, связывается с увеличенной вероятностью желудочковой экстрасистолии и внезапной смерти.

Краткое изложение изобретения.

Целью настоящего изобретения являются новые производные с гетероциклическими заместителями.

Другой целью настоящего изобретения являются новые производные гетероциклически замещенного аденозина, которые могут быть использованы в качестве агонистов рецептора A₁.

Еще одной целью настоящего изобретения являются новые гетероциклически замещенные производные аденозина, которые могут быть использованы для лечения суправентрикулярной тахикардии, в том числе фибрилляции предсердий, трепетания-мерцания и возвратной тахикардии в атриовентрикулярном узле.

В одном варианте реализации настоящее изобретение представляет собой соединение, имеющее формулу: где R₁ представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 15 атомов, по меньшей мере один из которых является N, О, S, P, и где R₁ может быть моно- или полизамещен одним или более соединением, выбираемым из группы, состоящей из атома галогена, оксогруппы, гидроксильной, низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, алкоксильной, арильной, ацильной, арилоксильной, карбоксильной, замещенной арильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, циклоалкильной, замещенной циклоалкильной, нитро-, циангруппы и их смесей, где R₁ не содержит эпоксидной группы.

В другом варианте реализации настоящее изобретение представляет собой способ стимулирования коронарной активности у млекопитающего, испытывающего электрические нарушения в сердце, которые могут быть вылечены путем стимулирования аденозинового рецептора в сердце за счет приема млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше.

В еще одном варианте реализации настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента эффективное количество соединения настоящего изобретения и один или более фармацевтический эксципиент.

Описание фигур.

Фиг. 1 представляет собой графическое изображение влияния концентрации соединения II примера 2 на внутрипредсердную проводимость атриовентрикулярного узла для аденозинового рецептора A₁ (- • -) и для аденозинового рецептора A₂ (- O -) Фиг. 2 представляет собой графическое изображение влияния концентрации соединения I примера 2 на внутрипредсердную проводимость атриовентрикулярного узла и конкретно на реакцию аденозинового рецептора A₁ (- • -) и на реакцию аденозинового рецептора A₂ (- O -).

Описание современного варианта реализации.

Настоящее изобретение включает производные аденозина, которые являются селективными агонистами аденозинового рецептора типа 1. Соединения оптимально замещены, как это описывается ниже.

где R₁ представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 15 атомов, по меньшей мере один (атом) из которых является гетероатомом, выбираемым из группы, состоящей из N, О, P и S-(О)_0-2 R₁ в свою очередь может быть моно- или полизамещен атомом галогена, группами оксо-, гидроксильной, низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, алкоксильной, арильной, ацильной, арилоксильной, карбоксильной, замещенной арильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, циклоалкильной, замещенной циклоалкильной, нитро- и циангруппой. Однако, R₁ не может содержать эпоксидной группы.

R₁ предпочтительно представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую от 3 до 15 атомов, по меньшей мере один из которых выбирается из группы, состоящей из О или S-(О)_0-2, где R₁ может быть моно- или полизамещен одним или более соединением, выбираемым из группы, состоящей из атома галогена, групп гидроксильной, низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, алкоксильной, арильной, ацильной, арилоксильной, карбоксильной, замещенной арильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, циклоалкильной, замещенной циклоалкильной, нитро-, циангруппы и их смесей.

В более предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой: где R'₁, R''₁, R'''₁ и R''''₁ индивидуально выбираются из атома галогена, групп оксо-, гидроксильной, низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, алкоксильной, арильной, ацильной, арилоксильной, карбоксильной, замещенной арильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, циклоалкильной, замещенной циклоалкильной, нитро-, циангруппы и их смесей, а X представляет собой O или S (-O)_0-2. Предпочтительно R'₁, R''₁, R'''₁ и R''''₁ индивидуально выбираются из атома H, групп низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, алкоксильной, арильной и замещенной арильной. Под термином "индивидуально выбранный" подразумевается, что каждый из R'₁, R''₁, R'''₁ и R''''₁ может быть отличающимся от других компонентом, каждый может быть тем же самым компонентом, что и другие, например, атомом водорода, или некоторые из компонентов могут быть одинаковыми, а некоторые различаться. Наиболее предпочтительно, чтобы, когда R₁ представляет собой вышеприведенную композицию, R'₁, R''₁, R'''₁ и R''''₁ индивидуально бы выбирались из атома H, групп низшей алкильной и замещенной низшей алкильной. R'''₁ и R''''₁ также могут быть одиночным атомом кислорода.

В альтернативном варианте реализации R₁ выбирается из группы, состоящей из: или
где каждый R может быть индивидуально выбран из группы, состоящей из H, групп низшей алкильной и замещенной низшей алкильной и где X представляет собой О или S (-O)_0-2. В наиболее предпочтительном варианте реализации R₁ выбирается из группы, состоящей из групп 3-тетрагидрофуранильной, 3-тетрагидротиофуранильной, 4-пиранильной и 4-тиопиранильной.

Следующие далее определения касаются терминов, используемых здесь.

Термин "галоген" относится к атомам фтора, брома, хлора и иода.

Термин "оксо" относится к = О.

Термин "гидроксил" относится к группе - ОН.

Термин "низший алкил" относится к циклической, разветвленной или с прямой цепью алкильной группе с количеством атомов углерода от одного до десяти. Этот термин дополнительно иллюстрируется примерами таких групп, как метильная, этильная, н-пропильная, изо-пропильная, н-бутильная, трет-бутильная, изо-бутильная (или 2-метилпропильная), циклопропилметильная, изо-амильная, н-амильная, гексильная и тому подобное.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшей алкильной группе, которая только что была описана, включающей одну или более группу, такую как группы гидроксильная, тиольная, алкилтиольная, атом галогена, группы алкоксильная, амино-, амидо-, карбоксильная, циклоалкильная, замещенная циклоалкильная, гетероциклическая, циклогетероалкильная, замещенная циклогетероалкильная, ацильная, карбоксильная, арильная, замещенная арильная, арилоксильная, гетероарильная, замещенная гетероарильная, арилалкильная, гетероарилалкильная, алкилалкенильная, алкилалкинильная, алкилциклоалкильная, алкилциклогетероалкильная и циангруппа. Эти группы могут быть присоединены к любому атому углерода звена низшей алкильной группы.

Термин "алкокси" относится к группе - OR, где R представляет собой группы низшую алкильную, замещенную низшую алкильную, ацильную, арильную, замещенную арильную, арилалкильную, замещенную арилалкильную, гетероалкильную, гетероарилалкильную, циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, циклогетероалкильную или замещенную циклогетероалкильную, определенные ниже.

Термин "ацил" обозначает группы - C(O)R, где R представляет собой атом водорода, группы низшую алкильную, замещенную низшую алкильную, арильную, замещенную арильную, аминогруппу и тому подобное, определенные ниже.

Термин "арилокси" обозначает группу - OAr, где Ar представляет собой группы арильную, замещенную арильную, гетероарильную или замещенную гетероарильную, определенные ниже.

Термин "амино" относится к группе NR₂R'₂ где R₂ и R'₂ могут быть независимо друг от друга атомом водорода, группами низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, арильной, замещенной арильной, гетероарильной или замещенной гетероарильной, определенными здесь.

Термин "карбоксил" обозначает группу - С(О)OR, где R может независимо от других быть атомом водорода, группами низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, арильной, замещенной арильной, гетероарильной, замещенной гетероарильной и тому подобными, определенными здесь.

Термин "арил" или "Ar" относится к ароматической карбоциклической группе, которая имеет по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, фенильная или бифенильная группы) или несколько конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, группы 1,2,3,4-тетрагидронафтильная, нафтильная, антрильная или фенантрильная).

Термин "замещенный арил" относится к арильной группе, возможно замещенной одной или более функциональной группой, такой как атом галогена, группы низшая алкильная, низшая алкоксильная, низшая алкилтио-, трифторметильная, амино-, амидо-, карбоксильная, гидроксильная, арильная, арилоксильная, гетероциклическая, гетероарильная, замещенная гетероарильная, нитро-, циан-, алкилтио-, тиолсульфамидная и тому подобное.

Термин "гетероцикл" относится к насыщенной, ненасыщенной или ароматической карбоциклической группе, имеющей одно кольцо (например, группы морфолино-, пиридильная или фурильная) или много конденсированных колец (например, группы нафтпиридильная, хиноксалильная, хинолинильная, индолизинильная или бензо [b] тиенильная) и имеющей по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S, в кольце, которое может иметь, а может и не иметь заместителей в виде, например, атома галогена, групп низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей алкилтио-, трифторметильной, амино-, амидо-, карбоксильной, гидроксильной, арильной, арилоксильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, нитро-, циан-, алкилтио-, тиольной, сульфамидной и тому подобных.

Термин "гетероарил" или "гетар" относится к гетероциклу, в котором по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим.

Термин "замещенный гетероарил" относится к гетероциклу, возможно моно- или полизамещенному одной или многими функциональными группами, например атомом галогена, группами низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей алкилтио-, трифторметильной, амино-, амидо-, карбоксильной, гидроксильной, арильной, арилоксильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, нитро-, циан-, алкилтио-, тиольной, сульфамидной и тому подобными.

Термин "циклоалкил" относится к бивалентной циклической или полициклической алкильной группе, содержащей от 3 до 15 углеродных атомов.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей один или более заместитель в виде, например, атома галогена, групп низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, алкоксильной, алкилтио-, арильной, арилоксильной, гетероциклической, гетероарильной, замещенной гетероарильной, нитро-, циан-, алкилтио-, тиольной, сульфамидной и тому подобных.

Соединения настоящего изобретения полезны в качестве агонистов рецептора A₁ для лечения электрических нарушений в сердце, таких как суправентрикулярные тахикардии, в том числе фибрилляция предсердий, трепетание-мерцание, возвратная тахикардия атриовентрикулярного узла. Соединения могут приниматься перорально, внутривенно, через эпидермис или любым другим способом, известным в области знания, касающегося приема терапевтических препаратов.

Способ лечения включает прием эффективного количества выбранного соединения, предпочтительно диспергированного в фармацевтическом носителе. Единицы дозировок активного ингредиента в общем случае выбираются из диапазона от 0,01 до 100 мг/кг, но они легко могут быть определены специалистами в соответствующей области в зависимости от способа приема, возраста и состояния пациента. Эти единицы дозировок могут приниматься от одного до десяти раз ежедневно для острых и хронических расстройств. Тогда, когда соединения настоящего изобретения будут приниматься в соответствии с указаниями настоящего изобретения, не предполагается никакого неприемлемого токсикологического действия.

В том случае, если конечное соединение настоящего изобретения будет содержать основную группу, может быть получена аддитивная соль кислоты. Аддитивные соли кислоты данных соединений получаются стандартным способом в подходящем растворителе из исходного соединения и избытка кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, малеиновая, янтарная или метансульфоновая. В особенности полезной является соль хлористоводородной кислоты. В том случае, если конечное соединение содержит кислотную группу, могут быть получены катионные соли. Обычно исходное соединение обрабатывается избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащего соответствующий катион. Такие катионы, как Na⁺, K⁺, Ca⁺² и NH₄⁺, представляют собой примеры катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Некоторые из соединений образуют внутренние соли или цвиттер-ионы, которые также могут быть приемлемы.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, и/или их производные, могут быть получены в виде растворов или лиофилизованных порошков для парентерального введения. Состав порошков может быть изменен за счет добавления перед употреблением подходящего разбавителя или другого фармацевтически приемлемого носителя. Будучи использованы в жидкой форме, композиции настоящего изобретения предпочтительно вводятся в буферный, изотонический, водный раствор. Примерами подходящих разбавителей являются нормальный изотонический физиологический раствор, стандартный 5%-ый раствор декстрозы в воде и буферный раствор ацетата натрия или ацетата аммония. Такие жидкие композиции подходят для парентерального введения, но могут быть также использованы и для перорального приема. Может стать желательным добавление эксципиентов, таких как поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлоза, акация, полиэтиленгликоль, маннитол, хлорид натрия, цитрат натрия или любой другой эксципиент, известный специалистам в области фармацевтических композиций, включая соединения настоящего изобретения. В альтернативном случае фармацевтические соединения могут быть в виде капсул, таблетки или приготовлены в виде эмульсии или сиропа для перорального приема. Для того, чтобы улучшить или стабилизировать композицию, или чтобы облегчить получение композиции, могут быть добавлены фармацевтически приемлемые твердые или жидкие носители. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин, физиологический раствор, спирты и воду. Твердые носители включают крахмал, лактозу, сульфат кальция, дигидрат, теффа альбу, стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, пектин, акацию, агар или желатин. Носитель также может включать вещество, обеспечивающее пролонгированное выделение препарата, такое как моностеарат глицерола или дистеарат глицерола, самостоятельно или вместе с воском. Количество твердого носителя меняется, но, предпочтительно, оно находится в диапазоне от приблизительно 20 мг до приблизительно 1 грамма на единицу дозировки. Фармацевтическое дозирование осуществляется с помощью общепринятых методик, таких как размалывание, смешивание, гранулирование и прессование, по мере надобности, для таблеточных форм; или размалывание, смешивание и наполнение для твердых желатиновых капсульных форм. Тогда, когда используется жидкий носитель, производится получение в форме сиропа, эликсира, эмульсии или водной, или неводной суспензии. Такие жидкие составы могут приниматься непосредственно или ими могут заполняться мягкие желатиновые капсулы.

Примеры, которые приводятся ниже, служат для иллюстрации изобретения. Примеры никоим образом не предполагают ограничение объема притязаний настоящего изобретения, но приводятся для того, чтобы показать, как приготовить и употребить соединения настоящего изобретения. В примерах все температуры измеряются в градусах по Цельсию.

Пример 1.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены общепринятыми способами органической химии. Последовательность реакций, приведенная ниже, представляет собой общий способ, пригодный для получения соединений настоящего изобретения.

В соответствии с данным способом, оксациклоалкилкарбоновую кислоту нагревают в смеси диоксана, дифенилфосфориазида и триэтиламина в течение 1 часа. К этой смеси добавляют бензиловый спирт и реакционную смесь дополнительно подогревают в течение ночи для получения промежуточного соединения 1.

Соединение 1 растворяют в метаноле. Затем добавляют концентрированную HCl, Pd/C и смесь помещают в атмосферу азота при давлении 1 атм. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. Остаток перекристаллизовывают с образованием промежуточного соединения 2. Добавляют рибозид 6 - хлорпурина и смесь представляет собой соединение 2, растворенное в метаноле и обработанное триэтиламином. Реакционную смесь нагревают при 80^oC в течение 30 часов. Разделение и очистка приводят к получению соединения 3.

Пример 2.

Соединения настоящего изобретения, полученные в соответствии со способом примера 1, были протестированы для двух функциональных моделей, специфических для функции агониста аденозинового рецептора A₁. Первая модель представляет собой ингибирование при помощи рецептора A₁ накопления с - АМФ, стимулированное изопротеренолом, в клетках DDT. ЕС50 для каждого производного приведены в таблице 1. Также в таблице 1 показываются способность каждого производного стимулировать образование с - АМФ в клетках РС12, функция стимулирования агонистом аденозиновых рецепторов A₂. Соотношение относительной эффективности каждого соединения стимулировать действие или рецептора A₁, или рецептора A₂ определяет селективность каждого компонента для рецептора A₁. Как можно видеть из таблицы 1, каждое производное относительно селективно как агонист рецептора A₁. Использование измерения параметров метаболизма с - АМФ для анализа функции аденозинового рецептора A₁ было описано ранее (Scammells, P., Baker, S., Belardinelli, L., and Olsson, R. , 1994, Substituted 1,3-dipropylxanthines as irreversible antagonists of A₁ adenosine receptors. J.Med.Chem., 2794-2712, 1994).

Соединения также были протестированы для модели целого органа, описывающей активирование рецептора A₁ в отношении функции предсердий и функции предсердно-желудочкового узла. В этой модели сердца морских свинок были изолированы и затем политы физиологическим раствором, содержащим соединение, при этом частота сокращений предсердий и время проводимости в предсердно-желудочковом узле оценивались путем проведения электрографического измерения длительности цикла предсердий и предсердно-желудочковых интервалов, как это подробно описывается в работе Belardinelli, L., Lu, J., Dennis, D., Martens, J. , and Shryock, J. (1994); The cardiac effects of a novel A, - adenosine receptor agonist in guinea pig isolated heart. J. Pharm. Exp. Therap. 271: 1371- 1382(1994). Как показано на фиг 1, каждое производное было эффективным для понижения частоты сокращений предсердий и продления времени проводимости предсердно-желудочкового узла для спонтанных сердечных сокращений, при этом зависимость носит концентрационный характер, что демонстрирует эффективность соединений в качестве агонистов аденозинового рецептора A₁ в неповрежденном сердце.

Пример 3.

Получение N-бензилоксикарбонил - 4-аминопирана.

Смесь 4 - пиранилкарбонильной кислоты (2,28 г, 20 ммоль), дифенилфосфорилазида (4,31мл, 20 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20 ммоль) в диоксане (40 мл) нагревают в масляной бане при 100^oC в атмосфере сухого азота в течение 1 часа. Добавляют бензиловый спирт (2,7 мл, 26 ммоль) и нагревание продолжают при 100^oC в течение 22 часов. Смесь охлаждают, отфильтровывают от белого осадка и концентрируют. Остаток растворяют в 2 н HCl и дважды экстрагируют при помощи EtOAc. Экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия, рассолом и затем высушивают над MgSO₄, после чего концентрируют до получения масла, которое отверждается при стоянии. Масло пропускают через хроматограф (от 30% до 60% EtOAc/Hex), что дает 1,85 г белого твердого вещества (40%).

Получение 4 - аминопирана.

N-бензилоксикарбонил-4-аминопиран (1,85 г, 7,87 ммоль) растворяют в MeOH(50 мл) вместе с концентрированной HCl и PdC (10%, 300 мг). Сосуд наполняют водородом при давлении 1 атм и смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают на прокладке из броунмиллерита и концентрируют. Остаток дважды выпаривают совместно с MeOH/EtOAc и перекристаллизовывают из MeOH/EtOAc с получением 980 мг (91%) белых иголочек (температура плавления 228- 230^oC).

Получение рибозида 6-(4-аминопиран) - пурина.

Смесь рибозида 6-хлорпурина (0,318 г, 1,1 ммоль), 4 -аминопиран - HCl (0,220 мг, 1,6 ммоль) и триэтиламина (0,385 мл, 2,5 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают при 80^oC в течение 30 часов. Смесь охлаждают, концентрируют и остаток пропускают через хроматограф (90:10:1, CH₂Cl₂/MeOH/PrNH₂). Соответствующие фракции собирают и еще раз хроматографируют на хроматотроне (пластина 2 мм, 90:10:1, CH₂Cl₂/MeOH/PrNH₂), в результате которой получают пену беловатого цвета, (0,37 г, 95%).

Пример 4.

Получение N-бензилоксикарбонил-3-аминотетрагидрофурана.

Смесь 3-тетрагидрофуранкарбоновой кислоты (3,5 г, 30 ммоль), дифенилфосфорилазида (6,82 мл, 32 ммоль), триэтиламина (5 мл, 36 ммоль) в диоксане (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и затем нагревают в масляной бане при 100^oC в атмосфере сухого азота в течение 2 часов. Добавляют бензиловый спирт (4,7 мл, 45 ммоль) и нагревание продолжают при 100^oC в течение 22 часов. Смесь охлаждают, отфильтровывают от белого осадка и концентрируют. Остаток растворяют в 2 н HCl и дважды экстрагируют при помощи EtOAc. Экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия, рассолом, высушивают над MgSO₄, после чего концентрируют до получения масла, которое отверждалось при стоянии. Масло было пропущено через хроматограф (от 30% до 60% EtOAc/Hex), что дало 3,4 г масла (51%).

Получение 3 - аминотетрагидрофурана.

N - бензилоксикарбонил - 3 - аминотетрагидрофуран (3,4 г, 15 ммоль) растворяют в МеОН (50 мл) вместе с концентрированной HCl и Pd-C (10%, 300 мг). Сосуд наполняют водородом при давлении 1 атм и смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают на прокладке из броунмиллерита и концентрируют. Остаток дважды выпаривают совместно с MeOH/EtOAc и перекристаллизовывают из MeOH/EtOAc с получением 1,9 г желтого твердого вещества.

Получение рибозида 6-(3-аминотетрагидрофуранил) пурина.

Смесь рибозида 6 - хлорпурина (0,5 г, 1,74 ммоль), 3 - аминотетрагидрофурана (0,325 г, 2,6 ммоль) и триэтиламина (0,73 мл, 5,22 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают при 80^oC в течение 40 часов. Смесь охлаждают и концентрируют. Остаток отфильтровывают через короткую колонку с силикагелем, элюируемую смесью 90/10/1 (CH₂Cl₂/MeOH/PrNH₂), содержащие продукт фракции объединяют и сконцентрируют. Остаток хроматографируют на хроматотроне (пластина 2 мм, 92,5/7,5/1, CH₂Cl₂/MeOH/PrNH₂). Полученное в результате белое твердое вещество перекристаллизовывают из MeOH/EtOAc, в результате чего получают 0,27 г белых кристаллов (температура плавления 128-130^oC).

Пример 5.

Повторное растворение гидрохлорида 3-аминотетрагидрофурана.

Смесь гидрохлорида 3 - аминотетрагидрофурана (0,5 г, 4 ммоль) и хлорида (S)-(±)-10-камфорсульфонила (1,1 г, 4,4 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают в течение 4 часов при к.т. и затем концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и промывают 0,5 н раствором HCl, бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органический слой высушивают над MgSO₄, отфильтровывают и концентрируют, что дает 1,17 г коричневого масла (97%), которое пропускают через хроматограф с колонкой с силикагелем (от 25% до 70%, EtOAc/Hex). Полученный белый твердый осадок неоднократно перекристаллизовывают из ацетона и кристаллы и супернатант объединяют до тех пор, пока не получают при помощи 1H ЯМР усиление, большее, чем 90%.

Получение гидрохлорида 3-(S)-аминотетрагидрофурана.

Сульфонамид (170 мг, 0,56 ммоль) растворяют в концентрированной смеси HCl/AcOH (2 мл каждого компонента), в течение 20 часов при комнатной температуре перемешивают, затем три раза промывают при помощи CH₂Cl₂ (10 мл) и концентрируют досуха, что дает 75 мг(количественно) белого твердого вещества.

Получение рибозида 6-(3-(S)-аминотетрагидрофуранил)пурина.

Смесь рибозида 6 - хлорпурина (30 мг, 0,10 ммоль), гидрохлорида 3-(S)-аминотетрагидрофурана (19 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (45 мл, 0,32 ммоль) в метаноле (0,5 мл) нагревают при 80^oC в течение 18 часов. Смесь охлаждают, концентрируют и хроматографируют с помощью 95/5 (CH₂Cl₂/MeOH) с получением 8 мг (24%) белого твердого вещества.

Пример состава композиции для внутривенного введения
1000 нМ активного соединения в растворе, содержащем (мМ): NaCl - 117,9, KCl - 4,8, CaCl₂ - 2,5, MgSO₄ - 1,18, KH₂PO₄ - 1,2, NaEDTA - 0,5, аскорбиновой кислоты - 0,14, глюкозы - 5,5, пировиноградной кислоты - 2,0, и NaHCO₃ -2,5, pH - 7,4. Раствор вводится внутривенно.

Тест конкурентного связывания
Стриатум (полосатое тело) свиньи гомогенизируют в 50 мМ Трис буфере (5 объемов к массе ткани, pH 7,4). После центрифугирования при 19 000 об/мин в течение 25 минут при ^oC супернатант отбрасывают, и процедуру повторяют дважды. Соединения по изобретению тестируют для определения их сродства к рецептору A₁ в препаратах мембран стриатума свиньи. Кратко, 0,2 мг мембран стриатума свиньи обрабатывают аденозиндезаминазой и 50 мМ Трис буфером (pH= 7,4) с последующим смешением. К мембранам добавляют 2 мл серийно разбавленного ДМСО исходного раствора соединений по изобретению, имеющего концентрацию от 100 мкМ до 10 нМ. Контроль содержит 2 мкл одного ДМСО, затем добавляют антагонист стриатума свиньи - [3H] 8-циклопентилксантин (CPX, ЦПК) в Трис буфере (50 мМ, pH 7,4) для достижения конечной концентрации 2 нМ. После инкубации при 23^oC в течение 2 часов растворы фильтруют, используя харвестр (сборщик) мембран и многократное (тройное) промывание мембран. Обсчет фильтровальных дисков проводят в сцинтилляционной смеси, что позволяет определить количество замещений меченным тритием CPX или обусловленных конкурентным связыванием соединений по изобретению. Кривые, построенные на основе более чем 5 точек, были использованы для определения IC₅₀. Результаты представлены в таблице 2.

VI. (3S)-3-({9-[(4S,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил]пурин-6-ил}амино)-3,4,5-тригидрофуран-2-он:

VII. 4-({ 9-[(4S, 3R,5R)-3,4-дигилрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил] пурин-6-ил}амино)-1,1-диоксотиапиран:

X. (4S,3R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-[6-(пирролидин-3- иламино)пурин-9-ил] оксолан-3,4-диол:

XI. (4S, 3R, 5R)-5-(гидроксиметил)-2-[6-(3-пиперидиламино) пурин-9-ил] оксолан-3,4-диол:

XII. 8-({ 9-[(4S, 3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил] пурин-6-ил}амино)-3-оксабицикло[3,3,0]октан-2-он

XIV. (4S, 3R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(6-{[1-бензил (4-пиперидил)]амино} пурин-9-ил]оксолан-3,4-диол:

XV. (4S, 3R, 5R)-5-(гидроксиметил)-2-[6-(4-пиперидиламино) пурин-9-ил] оксолан-3,4-диол:

XVI. 2-{ 6-[((3R)пирролидин-3-ил)амино] пурин-9-ил} -(4S, 3R, 5R)-5-(гидроксиметил)оксолан-3,4-диол:

XVII. Этил 4-({9-[(4S,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)оксолан-2-ил]пурин-6-ил}амино)пиперидинкарбоксилат:

XVIII. [4-({9-[(43,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил] пурин-6-ил}амино)пиперидил]-N-бензилкарбоксамид:

XIX. 4-({ 9-[(4S, 3R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)оксолан-2-ил] пурин-6-ил}амино)-1-[(4- метилфенил)сульфонил]пиперидин:

XX. 4-({ 9-[(4S, 3R, 5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил] пурин-6-ил}амино)пиперидилфенилкетон:

XXI. Фенилметил 3-({9-[(4S,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)оксолан-2-ил]пурин-6-л}амино) пирролидинкарбоксилат:

XXII. 3-({ 9-[(4S,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил] пурин-6-ил}амино)пирролидинил-2-иодфенил-кетон:

XXIII. (4S, 3R,5R)-2-{6-[((3S,4R)-4-гидроксиоксолан-3-ил)амино] пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил)оксолан-3,4-диол:

XXV. Этил 4-({9-[(4S,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил]пурин-6-ил}амино)(3S,4R)-3-гидроксипирролидинкарбоксилат:

XXVI. (4S,3R,5R)-5-(гидроксиметил-2-{6-[(7-оксабицикло- [2,2,1]гепт-2-ил)амино]пурин-9-ил}оксолан-3,4-диол

Формула изобретения

1. Производное аденозина формулы

где R₁ представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 15 атомов, по меньшей мере один из которых выбирается из группы, состоящей из N, O и SO₂, которая может быть моно- или полизамещена одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной, низшей алкильной, замещенной низшей алкильной, ацильной или карбоксильной группы, и где ₁ не является моноциклическим лактамом или имидом, и где R₁ не содержит эпоксидной группы.

2. Производное аденозина формулы

где R₁ представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 15 атомов, по меньшей мере один из которых является кислородом, которая может быть моно- или полизамещена одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной, низшей алкильной или замещенной низшей алкильной группы.

3. Соединение по п.1, где R₁ выбирается из группы, состоящей из

или

где каждый R может быть индивидуально выбран из группы, состоящей из атома H, низшей алкильной группы и замещенной низшей алкильной группы, и где X представляет собой O или SO₂.

4. Соединение по п.1, где R₁ выбирается из группы, состоящей из 3-тетрагидрофуранила, 3-тетрагидротиофуранила, 4-пиранила и 4-тиопиранила.

5. Соединение по пп.1 - 4, обладающее свойствами агониста аденозинового рецептора типа I.

6. Способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего путем стимулирования аденозинового рецептора ₁, отличающийся тем, что стимуляцию проводят введением млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг веса млекопитающего.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что электрическим нарушением в сердце может быть суправентрикулярная тахикардия, предсердная фибрилляция, трепетание-мерцание и возрастная тахикардия атриовентрикулярного узла.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что млекопитающим является человек.

10. Фармацевтическая композиция для коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающих, содержащая соединение по п.1 и один или более фармацевтический эксципиент.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме раствора.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме таблетки.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5