Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам

 

Изобретение относится к новым соединениям пиримидина или их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и фармацевтической композиции на их основе. Предлагаемые соединения являются селективными лигандами допамин-D₃-рецептора, которые региоселективно вмешиваются в лимбическую систему и из-за низкого сродства к D₂-рецептору обладают меньшими побочными эффектами, чем классические нейролептики. Соединения могут найти применение в фармацевтической промышленности для лечения заболеваний, связанных с допамин-D₃-рецепторными антагонистами, или как вещества, обладающие сродством к D₃-рецепторам, например, таких заболеваний, как нарушения центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, невроза и психоза, а также для лечения расстройств сна и в качестве антигистаминов. Соединения пиримидина соответствуют общим структурным формулам I и I' соответственно. При этом B означает остатки формулы а, б и д, А означает алкилен, который может включать или быть связан с пиримидиновым кольцом через O, S, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO и двойную или тройную связь, R¹, R², R³ независимо выбирают из группы: Н, галогена, NR⁴R⁵, OR⁴, SR⁴, CF₃, CO₂R⁴ и C_1-4-алкила; R⁴-водород, C_1-4-алкил; R⁵ имеет значения R⁴; Ar означает фенил, пиридил, пиримидинил, триазинил, которые могут быть замещены и конденсированы с Ph или с 5-6-членным неароматическим карбоциклическим кольцом, возможно замещенным C_1-4-алкилом. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к D₃-рецептору, включает активное вещество-соединение пиримидина формулы I и физиологически приемлемый разбавитель и/или вспомогательное вещество. 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 10 табл.

или

Лечение этих и других расстройств осуществляется лекарственными препаратами, взаимодействующими с допаминовыми рецепторами.

К 1990 г. фармакологически отчетливо были распознаны два подкласса допаминовых рецепторов, а именно D₁- и D₂ - рецепторы.

Соколов и др., Nature, 1990, 347: 146-151, обнаружили третий подкласс, а именно D₃ - рецепторы. В основном они выражены в лимбической системе, D₃ - рецепторы отличаются структурно от D₁- и D₂ - рецепторов приблизительно половиной аминокислотных остатков.

Действие нейролептиков обычно приписывают их сродству к D₂ - рецепторам. Это подтверждают последние исследования рецепторного связывания. Согласно им большинство допаминовых антагонистов, таких как нейролептики, обладают высоким сродством к D₂ - рецепторам, но исключительно низким сродством к D₃ - рецепторам.

DE-A 19 46 172 описывает гетероциклические простые эфиры формулы , где R¹ обозначает одноядерную, ненасыщенную, азотсодержащую гетероциклическую систему, которая может быть замещена низшим алкилом, низшим алкокси, фенилалкилом или фенилом, R² обозначает фенил, который не замещен или замещен низшим алкилом или низшим алкокси, или атомами хлора или брома и который может содержать 1-2 атома азота в цикле, и A обозначает линейный или разветвленный алкилен с 2-6 углеродными атомами. Эти соединения обладают α - симпатолитической активностью и таким образом оказывают седативное, гипотензивное и сосудорасширяющее воздействие.

Неожиданно было найдено, что некоторые соединения пиримидина обладают высоким сродством к допамин-D₃-рецептору и низким сродством к D₂-рецептору. Таким образом, они являются селективными D₃-лигандами.

Данное изобретение относится к применению пиримидиновых соединений общей формулы I: , где A обозначает C₁-C₁₈-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO, и двойную или тройную связь;
B обозначает


или

R¹, R², R³ выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CN, CO₂R⁴ и C_1-8-алкила, не замещенного или замещенного OH, OC₁-C₈-алкилом или галогеном;
R⁴ обозначает H, C₁-C₈-алкил, незамещенный или замещенный OH, OC₁-C₈-алкилом или галогеном;
R⁵ имеет значения, приведенные для R⁴, или обозначает COR⁴ или CO₂R⁴;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из OR⁵, C₁-C₈ - алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, галогена, CN, CO₂R⁴, NO₂, SO₂R⁴, SO₃R⁴, NR⁴R⁵, SO₂NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, S и N, где цикл может быть незамещенным или замещенным C₁-C₈-алкилом, Hal, OC₁-C₃-алкилом, OH, NO₂, CF₃ и где Ar может также быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла приведенного выше типа;
и их солей с физиологически приемлемыми кислотами для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с допамин-D₃-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D₃-рецепторам.

Изобретение также относится к соединениям пиримидина формулы I':

где A, B, Ar, R¹, R² и R³ имеют значения, приведенные в п.п.1-8, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами, исключая соединения формулы

где R¹ обозначает OH или SH, R² и R³ обозначают, независимо друг от друга, H, C₁-C₆-алкил, OC₁-C₆-алкил, SC₁-C₆-алкил, CO₂H, OH, SH, NR⁴R⁵ или галоген, где R⁴ и R⁵ обозначают H или C₁-C₆-алкил, A обозначает SC₁-C₆-алкилен, NHC₁-C₆-алкилен или N(C₁-C₆-алкил)-C₁-C₆-алкилен, B обозначает --N N -- и Ar обозначает фенил, имеющий один или более заместителей, которые выбирают из C₁-C₄-алкила, OC₁-C₄-алкила, SC₁-C₄-алкила, NO₂, CF₃, F, Cl или Br.

Применяемые по данному изобретению соединения являются селективными лигандами допамин-D₃-рецептора, которые региоселективно вмешиваются в лимбическую систему и из-за их низкого сродства к D₂-рецептору обладают меньшими побочными эффектами, чем классические нейролептики. Поэтому соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с допамин-D₃-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D₃-рецепторам, например, для лечения нарушений центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, невроза и психоза. Кроме того, они могут быть использованы для лечения расстройств сна и в качестве антигистаминов.

В рамках объема данного изобретения и пунктов формулы изобретения приведенные ниже термины имеют следующие значения:
Алкил (также в радикалах, таких как алкокси, алкиламино и т.д.) обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 углеродными атомами, желательно с 1-6 углеродными атомами, особенно с 1-4 углеродными атомами. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из OH и OC₁-C₈-алкила.

Примерами алкильных групп служат: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.

Алкилен обозначает линейные или разветвленные радикалы, предпочтительно, с 2-15 углеродными атомами, особенно желательно, 3-10 углеродными атомами.

Алкиленовые группы могут включать по крайней мере одну из вышеупомянутых групп. Она может быть так же, как вышеупомянутая двойная или тройная связь, расположена в любой точке или в конце цепи, так что она соединяет цепь с пиримидиновым остатком. Последнее предпочтительно. Когда алкиленовая цепь включает двойную или тройную связь, она содержит по крайней мере три углеродных атома в цепи.

Галогенами служат F, Cl, Br, I и, в частности, Cl, Br, I.

R¹, R² и R³ обозначают, предпочтительно, независимо друг от друга, H, C₁-C₈-алкил, NR⁴R⁵, SR⁴ или OR⁴, где и R⁵, независимо друг от друга, представляют H или C₁-C₈-алкил.

Ar предпочтительно имеет один или два заместителя, которые выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей OR⁵, C₁-C₈-алкил, Hal, CN, CO₂R⁴, NO₂, SO₂R⁴, SO₃R⁴, NR⁴R⁵, SO₂NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, 5- или 6-членный ароматический или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из O, S и N, где цикл может быть не замещен или замещен C₁-C₈-алкилом, Hal, OC₁-C₈-алкилом, OH, NO₂, CF₃ и где Ar может также быть конденсированным до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа.

Если Ar имеет один или два заместителя, они предпочтительно находятся в м-положении.

Заместители независимо друг от друга выбирают предпочтительно из группы, содержащей галоген, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, OR⁴, NR⁴R⁵, C₁-C₈-алкил, OC₁-C₈-алкил, фенил и SR⁴, где R⁴ и R⁵ обозначают H или C₁-C₈-алкил. Если один из заместителей обозначает C₁-C₈-алкил, то предпочтительна разветвленная группа, в частности изопропил или трет-бутил.

Ar предпочтительно имеет по крайней мере один заместитель и обозначает, в частности:

где D¹, D² и D³ обозначают, независимо друг от друга, CR или N, и R, X и Y обозначают H или имеют приведенные выше или ниже значения.

Ar обозначает предпочтительно незамещенный или замещенный фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил или 2-, 4(6)- или 5-пиримидинил.

Когда один из заместителей радикала Ar обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, то примерами таких циклов служат пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, пиридин, 1,4-дихлорпиридин, пиримидин, триазин, пиррол, тиофен, тиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиразол или тиадиазол.

Когда один из заместителей радикала Ar обозначает карбоциклический радикал, то, в частности, им является фенил, циклопентил или циклогексил.

Когда Ar представляет конденсированный карбоциклический или гетероциклический радикал, то им, в частности, служит нафталин, ди- или тетрагидронафталин, хинолин, ди- или тетрагидрохинолин, индол, дигидроиндол, бензимидазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензопиррол или бензотриазол.

Предпочтительное воплощение включает применение соединения формулы I, где A обозначает C₁-C₁₀-алкилен, который может содержать по крайней мере одну группу, которую выбирают из O, S, NR³, циклогексилена и двойной или тройной связи.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых A обозначает C₃-C₁₀-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR⁴ и двойную или тройную связь.

Другое предпочтительное воплощение включает применение соединений формулы I, где R¹, R² и R³ обозначают, независимо друг от друга, H, C₁-C₈-алкил, который может быть не замещенным OH, OC₁-C₈-алкилом или галогеном, или OH, OC₁-C₈-алкил, SR⁴ или NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, обозначают H или C₁-C₈-алкил;
Ar обозначает фенил, пиридил или пиримидил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, которые выбирают из H, C₁-C₈-алкила, который может быть замещен OH, OC₁-C₈-алкилом или галогеном, или OR⁴, где R⁴ обозначает H, C₁-C₈-алкил, который может быть замещен OH, OC₁-C₈-алкилом или галогеном, или CHF₂, CF₃, CN, галогена, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₅-C₆-циклоалкила, фенила, нафтила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.

Другой предпочтительный вариант воплощения включает применение соединений формулы I, где В обозначает

или

Другим предпочтительным воплощением является применение соединений формулы I, где Ar обозначает фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из H, C₁-C₈-алкила, который может быть замещен OH, OC₁-C₈- алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, пирролила, CN, NO₂, CF₃, CHF₂, галогена, SO₂R⁴ или SR⁴ где R⁴ обозначает H или C₁-C₈-алкил, или где заместители выбирают независимо друг от друга из C₁-C₈-алкила, фенила, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, галогена, OC₁-C₈-алкила или SR⁴, где R⁴ обозначает H или C₁-C₈-алкил.

Другое предпочтительное воплощение состоит в применении соединений формулы I, где R¹ обозначает H, C₁-C₈-алкил, который не замещен или замещен OH, OC₁-C₈-алкилом или галогеном, или OR⁴, SR⁴ или NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, обозначают H или C₁-C₈-алкил; R² обозначает H, OR⁴ или C₁-C₈-алкил и R³ обозначает H.

Другой предпочтительный вариант воплощения включает использование соединений формулы I, где Ar обозначает пиримидинил с 1-3 заместителями, которые выбирают независимо друг от друга из H, C₁-C₈-алкила, фенила, нафтила, C₅-C₆-циклоалкила, OH, OC₁-C₈-алкила, галогена, CN, NO₂, CF₃, CHF₂ и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.

Другое предпочтительное воплощение состоит в применении соединений формулы I, где Ar обозначает пиридинил с 1-4 заместителями, которые выбирают независимо друг от друга из H, C₁-C₈-алкила, фенила, нафтила, OH, OC₁-C₈-алкила, галогена, CF₃, CN, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.

Изобретение включает также соли кислотного присоединения соединений формулы I с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот служат хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота или бензойная кислота. Другие кислоты, которые могут быть использованы, описаны в Fortschritte der Arznei-mittelforschung. Volume 10, стр. 224 и последующ., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966.

Соединения формулы I [sic] могут иметь один или более центров асимметрии. Поэтому изобретение включает не только рацематы, но также соответствующие энантиомеры и диастереоизомеры. Изобретение также включает в каждом случае таутомерные формы.

Соединения формулы I' могут быть получены способами, аналогичными общепринятым способам, описанным, например, в A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", lst Edition, Pergamon Press 1984, в частности, Vol. 3, Part 2A; D.J. Brown "The Pyrimidines", в "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.G. Taylor (ed.), John Wiley & Sons Inc. NY, в частности. Vol. 16 + Suppl.I + II (1985) и Vol. 52 (1994) и в приведенной здесь в качестве ссылок литературе. Способ получения соединений включает:
i) взаимодействие соединения общей формулы II:

где Y¹ обозначает стандартную отщепляемую группу, с соединением общей формулы III:
H--В--Ar;
ii) с целью получения соединения формулы I', где A обозначает кислород или серу или NR⁴:
взаимодействие соединения общей формулы IV:

где Z¹ обозначает O, S или NR⁴, и A¹ обозначает C₀-C₁₈ алкилен, с соединением общей формулы VI:
Y¹--A²--B--Ar,
где Y¹ имеет вышеуказанные значения, и A² обозначает C₁-C₁₈-алкилен, где A¹ и A² вместе содержат от 1 до 18 углеродных атомов;
iii) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу COO или CONR⁴:
взаимодействие соединения общей формулы VII:

или его соли, где Y² обозначает OH, OC₁-C₄-алкил, Cl или вместе с CO обозначает сложноэфирную активированную группу, и A¹ имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII:
Z¹--A²--B-Ar,
где A² имеет вышеуказанные значения, a Z¹ обозначает OH или NHR⁴;
iv) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу OCO или NR⁴CO:
взаимодействие соединения формулы IV:

где Z¹ обозначает О или NR⁴, с соединением формулы X:
Y²CO--A²--B--Ar,
где A², В и Y² имеют вышеуказанные значения, и где R¹, R², R³, A, В и Ar имеют вышеуказанные значения.

Описанные здесь реакции обычно протекают в растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя. Примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, толуол, ксилол или кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон.

В случае необходимости присутствует кислотный акцептор. Подходящие кислотные акцепторы включают неорганические основания, такие как карбонат натрия или калия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия или органические основания, такие как триэтиламин или пиридин. Последний может также служить растворителем.

Неочищенный продукт выделяют стандартным способом, например, фильтрацией, удаляют растворитель перегонкой или экстракцией из реакционной смеси и т. д. Полученное соединение может быть очищено стандартным способом, например, перекристаллизацией из растворителя, хроматографией или превращением в соединение кислотного присоединения.

Соли кислотного присоединения получают общепринятым способом, смешивая свободное основание с подходящей кислотой, возможно, в растворе в органическом растворителе, например, в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, в простом эфире, таком как метиловый третбутиловый эфир, в кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, или в сложном эфире, таком как этилацетат.

Вышеуказанные исходные вещества описаны в литературе или могут быть получены известными способами.

Для лечения вышеупомянутых нарушений соединения по данному изобретению вводят общепринятым способом перрорально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно). Возможно также введение с парами или путем распыления через носоглотку.

Доза зависит от возраста, состояния и веса пациента и от способа введения. Как правило, суточная доза активного соединения составляет приблизительно от 10 до 1000 мг в день при перроральном введении и приблизительно от 1 до 500 мг в день при парентеральном введении.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению. Эти композиции существуют обычно в твердых или жидких фармацевтических лечебных формах, например в виде таблеток, покрытых пленкой таблеток, капсул, порошков, гранул, покрытых сахаром таблеток, суппозиториев, растворов или в распыленных формах. В этих случаях активные соединения могут быть переработаны с общепринятыми фармацевтическими добавками, такими как связывающие вещества, наполнители, консерванты, дезинтегрирующие вещества, регуляторы течения, пластификаторы, смачивающие агенты, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, агенты, замедляющие высвобождение, антиоксиданты и/или движущие газы (cf. N. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Полученные таким путем лекарственные формы содержат от 1 до 99% по весу активного соединения.

Следующие далее примеры служат для разъяснения изобретения, но не ограничивают его.

ПРИМЕР 1
4- [3-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пропилтио]пиримидин

a) 1-(3-Хлорфенил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин
30 г (0.13 моль) м-трифторметилфенилпиперазина, 23 г (0.146 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 15 г (0.148 моль) триэтиламина в 200 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Охлаждают с последующей фильтрацией с отсасыванием и концентрированием. Вязкий остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над MgSO₄ и затем концентрируют. Остаток содержит 39 г продукта в виде желтоватого масла (количественный выход).

b) 4-[3-(4-(3-трифторметилфенил3-пиперазинил)пропилтио]- пиримидин
1.5 г (13.4 ммоль) 4-меркаптопиримидина, 4.3 г (14 ммоль) 1- (3-хлорпропил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазина и 1.5 г (15 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 100^oC в течение 1 часа. Затем смесь выливают в 5% соляную кислоту и экстрагируют МТВ (метилтрет. бутиловым) простым эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия и затем экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: CH₂Cl₂/CH₃OH = 98/2). Получают 3.0 г продукта в виде желтоватого масла (= 59% выход).

ПМР [ δ м.д.]: 1.95 (2H); 2.55 (2H); 2.65 (4H); 3.25 (6H); 7.06 (3H); 7.15 (1H); 7.35 (1H); 8.33 (1H); 8.9 (1H).

ПРИМЕР 2
2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] -пиримидин

a) 2-(5-Хлорпентилмеркапто)пиримидин
2.8 г (25 ммоль) 2-меркаптопиримидина, 4.64 г (25 ммоль) 1- бром-5-хлорпентана и 2.58 г (25.5 ммоль) триэтиламина в 100 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения, фильтрации с отсасыванием и концентрированием остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат = 92/8). Получают 2.8 г продукта (= 52% выход).

b) 2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] пиримидин
2.8 г (12.9 ммоль) 2-(5-хлорпентилмеркапто) пиримидина, 3.27 г (14.2 ммоль) м-трифторметилфенилпиперазина и 1.44 г (14.2 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 90^oC 1 час. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют трижды CH₂Cl₂ и экстракты сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток смешивают с метилтрет-бутиловым эфиром и фильтруют при отсасывании и маточник концентрируют. Очистка хроматографией (подвижная фаза: CH₂CI₂/CH₃OH = 97/3) приводит к 4.0 г продукта в виде масла (= 75% выход).

ПМР [ δ м.д.]: 1.54 (4H); 1.78 (2H); 2.4 (2H); 2.6 (4H); 3.18 (2H); 3.23 (4H); 6.95 (1H); 7.01 (3H); 7.1 (3H); 7.33 (1H); 8.5 (1H).

Соединения, приведенные в таблице 1 ниже, получены аналогичным способом.

Соединения, приведенные в таблицах 2-6 ниже, могут быть получены аналогичным способом.

ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМ
A) Таблетки
Таблетки следующей композиции прессуют в таблетирующей машине общепринятым способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг лактозы
2.25 мг аэросила (Aerosil ® ) (химически чистая двуокись кремния в субмикроскопически тонкой дисперсии)
6.75 мг картофельного крахмала (паста 6% концентрации)
B) Таблетки с сахарным покрытием
20 мг соединения из примера 4
60 мг композиции ядра
70 мг композиции сахарного покрытия
Композиция ядра включает 9 частей кукурузного крахмала, 3 части лактозы и 1 часть винилпирролидон/винилацетатного 60:40 сополимера. Композиция сахарного покрытия включает 5 частей сахарозы, 2 части кукурузного крахмала, 2 части карбоната кальция и 1 часть талька. Полученные таким путем покрытые сахаром таблетки снабжают впоследствии энтеросолюбильной оболочкой.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ - ИЗУЧЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО СВЯЗЫВАНИЯ
1) Испытания по D₃-связыванию
Клонированные мышиные фибропласты CCL 1.3, экспрессирующие человеческий D₃-рецептор, получают от Res. Biochemicals Internat. Для изучения связывания используют соответствующие фибропласты Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.

Приготовление клеток
D₃-экспрессирующие клетки выращивают в RPMI-1640, содержащей 10% сыворотку плода коровы (GIBCO N 041-32400N); 100 ед/мл пенициллина и 0.2%-стрептомицин (GIBCO, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Через 48 часов клетки промывают PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и инкубируют с 0.05% трипсинсодержащим PBS в течение 5 минут. Затем среду нейтрализуют и клетки собирают центрифугированием при 300 об/мин. Для лизирования клеток осадок после центрифугирования промывают кратковременно лизирующим буфером (5 мМ трис-HCl, pH 7.4, с 10% глицерина) и затем инкубируют при концентрации лизирующего буфера 10⁷ клетки/мл при 4^oC в течение 30 мин. Клетки центрифугируют при 200 об/мин 10 мин и осадок после центрифугирования хранят в жидком азоте.

Испытания по связыванию
Для испытания по D₃-рецепторному связыванию мембраны суспендируют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, со 120 мМ NaCI, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂, 10 мкМ хинолина, 0.1% аскорбиновой кислотой и 0.1% BSA (альбумина бычьей сыворотки)) при концентрации около 10⁶ клетки/250 мкл испытуемой смеси и инкубируют при 30^oC с 0.1 нМ ¹²⁵иодсульпиридом в присутствии или отсутствии испытуемого соединения. Неспецифическое связывание измеряют, используя 10^-6 М спиперон.

Через 60 мин свободный и связанный радиолиганд разделяют фильтрацией через GF/B через фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (Skatron, Lier, Norway) и фильтры промывают охлажденным льдом трис-HCl-буферным раствором, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'a 2200 CA.

Значения K_i определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу.

2) Испытание по D₂-связыванию
Приготовление мембран
a) Каудатус ядер (бычьи)
Каудатус ядер выделяют из головного мозга быка и промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания материал растирают в порошок и гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя гомогенизатор Potter- Evehjem'a [sic] (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут (4^oC) и полученный супернатант снова центрифугируют 15 минут при 40000 об/мин. Затем остаток промывают дважды, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, pH 7.4. Мембраны до использования хранят в жидком азоте.

b) Стриатум (крыс)
Стриатумы Sprague-Dawley крыс промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания участки головного мозга гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя Potter-Elvehjem-гомогенизатор (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 40000 об/мин в течение 10 минут (4^oC) и затем остаток промывают несколько раз, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) и 0.01% аскорбиновой кислотой (pH 7.4). Промытый остаток ресуспендируют в вышеупомянутом буфере и инкубируют при 37^oC 20 минут (чтобы разрушить эндогенный допамин). Затем мембраны дважды промывают буфером и порции замораживают в жидком азоте. Мембранный препарат хранится максимум одну неделю.

Испытание по связыванию
а) ³H-Спиперон (D_2низк.)
Мембраны ядерных каудатусов растворяют в инкубационном буфере (мМ: трис-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl₂ 1, CaCl₂ 2, pH 7.4). Готовят различные смеси, по 1 мл каждой:
- Общее связывание: 400 мкг мембран + 0.2 нмоль/л ³H- спиперона (Du Pont de Nemours NET-565).

- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания + 10 мкМ (+)-бутакламола.

- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания + возрастающие концентрации испытуемого соединения.

После инкубации при 25^oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 мМ трис-HCl-буфером, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.

Значения K_i определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу, или преобразованием IC₅₀ значений, используя формулу Cheng'a и Prusoff'a.

b) ³H-ADTN (D_2выс.)
Мембраны стриатумов растворяют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 1 мМ MnCl₂ и 0.1%-аскорбиновая кислота).

Готовят различные смеси, каждой по 1 мл.

- Общее связывание: 300 мкг влажного веса + 1 нМ ³H-ADTN (Du Pont de Nemours, синтез на заказ) + 100 нМ SCH 23390 (содержащего D₁-рецепторы).

- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания, + 50 нМ спиперона.

- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания, + возрастающие концентрации испытуемого соединения.

После инкубации при 25^oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 нМ трис-HCl-буфером, pH 7.7. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.

Оценку производят аналогично пункту а), приведенному выше.

В этих испытаниях соединения по данному изобретению проявляют очень хорошее сродство и высокую селективность в отношении D₃-рецептора. Полученные для представленных соединений результаты собраны в следующую далее таблицу 7.

В таблице 8 приведены данные биологических испытаний соединений 1-5.

В таблице 9 приведены физико-химические характеристики соединений по примерам 193-238. В указанной таблице левая колонка указывает радикал, подтвержденный конкретным примером получения.

Таблица 10 показывает селективность действия соединений.

Формула изобретения

1. Соединение пиримидина формулы 1

где A обозначает C₁-C₁₅-алкилен, который может включать или может быть связан с пиримидиновым кольцом через, по крайней мере, одну группу, выбираемую из O, S, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO и двойной или тройной связи;
B обозначает


или

R¹, R², R³ выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CO₂R⁴ и C₁-C₈-алкила;
R⁴ обозначает H, C₁-C₈-алкил, который не замещен или замещен галогеном;
R⁵ имеет значения, приведенные для R⁴;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до трех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей OH, OC₁-C₈-алкил, который не замещен или замещен галогеном, C₁-C₈-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, галоген, CN, CO₂R⁴, NO₂,
SO₂R⁴, NR⁴R⁵, SO₂NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, Ph, 5- или 6-членный неароматический карбоцикл и 5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий атом азота, где цикл может быть не замещен или замещен C₁-C₈-алкилом, Hal, OC₁-C₈-алкилом, NO₂ и где Ar может быть конденсированным с Ph или 5- или 6-членным неароматическим карбоциклическим кольцом, в котором кольцо может быть замещено или не замещено OC₁-C₈-алкилом,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, за исключением соединений формулы

где R¹ обозначает OH или SH, R² и R³ независимо друг от друга обозначают H, C₁-C₆-алкил, OC₁-C₆-алкил, SC₁-C₆-алкил, CO₂H, OH, SH, NR⁴R⁵ или галоген, где R⁴ и R⁵ обозначают H или C₁-C₆-алкил, A обозначает SC₁-C₆-алкилен;
B обозначает

Ar обозначает фенил, который может иметь один или более заместителей, выбираемых из группы: C₁-C₄-алкил, OC₁-C₄-алкил, SC₁-C₄-алкил, NO₂, CF₃, F, CL или Br, и за исключением следующих соединений:
гидрохлорид 2-[2-(4-о-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметил-пиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-м-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-п-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-фенил)-пиперазин-1-ил]-этокси-4,6-диметилпиримидина.

2. Соединение пиримидина общей формулы 1 по п.1, в котором Ar является пиридилом, пиримидилом или триазинилом и где Ar может иметь 1 - 3 заместителя, определенных в п.1.

3. Соединение пиримидина формулы 1 по п.1, где A обозначает C₃-C₁₀-алкилен, который может быть прерван и который может быть связан с пиримидиновым кольцом, радикалами, выбранными из кислорода или серы и двойной или тройной связи, или его физиологически приемлемая соль.

4. Соединение пиримидина формулы 1 по п.1, где R¹, R² и R³ независимо друг от друга обозначают H, C₁-C₈-алкил или OH, OC₁-C₈-алкил, SR⁴ или NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают H или C₁-C₈-алкил; Ar обозначает фенил, пиридил или пиримидил, которые могут иметь один, два, три заместителя, выбираемых из C₁-C₈-алкила или OH, OC₁-C₈-алкила, который может быть не замещен или замещен галогеном, или из CHF₂, CF₃, галогена, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆алкинила, C₅-C₆-циклоалкила, фенила, нафтила, пирролина, пирролидинила, и его соли с физиологически приемлемыми кислотами.

5. Соединение пиримидина формулы 1 по п.4, где B обозначает


или его физиологически приемлемая соль.

6. Соединение пиримидина формулы 1 по п.4 или 5, где R¹ обозначает H, C₁-C₈-алкил, OR⁴, SR⁴ или NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают H или C₁-C₈-алкил; R² обозначает H, OR⁴ или C₁-C₈-алкил и R³ обозначает H, или его физиологически приемлемая соль.

7. Соединение пиримидина формулы 1 согласно любому из пп.1 - 6, где Ar обозначает фенил с 1 - 3 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из C₁-C₈-алкила, OC₁-C₈-алкила или фенил, нафтил, пирролил, CN, NO₂, CF₃, CHF₂, галоген, SO₂R⁴ или SR⁴, где R⁴ обозначает H или C₁-C₈-алкил, и его соли с физиологически приемлемыми кислотами.

8. Соединение пиримидина формулы 1 по п.7, где заместители Ar выбирают из C₁-C₈-алкила, фенила, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, галогена, OC₁-C₈-алкила или SR⁴, где R⁴ обозначает H или C₁-C₈-алкил, и его физиологически приемлемые соли.

9. Соединение пиримидина формулы 1 по п.7 или 8, где Ar имеют один или два заместителя, находящиеся в каждом случае в м-положении, или его физиологически приемлемые соли.

10. Соединение пиримидина формулы 1 по любому из пп.1 - 6, где Ar обозначает пиридинил с 1 - 3 заместителями, которые выбирают из C₁-C₈-алкила, фенила, нафтила, OH, OC₁-C₈-алкила, галогена, CN, CF₃, C₂-C₆-алкинила, и его физиологически приемлемая соль.

11. Соединение пиримидина формулы 1 по любому из пп.1 - 6, где Ar обозначает пиридинил, имеющий 1 - 3 заместителя, которые выбирают из группы, содержащей C₁-C₈-алкил, фенил, нафтил, C₅-C₆ циклоалкил, OH, OC₁-C₈-алкил, галоген, CF₃, CN, NO₂, CHF₂, SO₂R⁴ или SR⁴, где R⁴ является H, C₁-C₈-алкил, пирролил, или его физиологически приемлемая соль.

12. Соединение пиримидина формулы 1 по п.11, где A является C₂-C₁₅-алкиленом, связанным с пиримидиновым кольцом через S, или его физиологически приемлемая соль.

13. Соединение пиримидина формулы 1 по п.11 или 12, где Ar является

где X и Y независимо являются группой, выбранной из C₁-C₈-алкила или фенила, нафтила, пирролила, CN, NO₂, CF₃, CHF₂, OC₁-C₈-алкила, галогена, SO₂R⁴ или SR⁴, где R⁴ является H или C₁-C₈-алкил, или его физиологически приемлемая соль.

14. Соединение пиримидина формулы 1 по п.13, где X и Y независимо являются группой, выбранной из C₁-C₈-алкила, CF₃ и CHF₂, или его физиологически приемлемая соль.

15. Соединение пиримидина формулы 1 по п.14, где A является C₂-C₁₅-алкиленом, связанным с пиримидиновым кольцом S, или его физиологически приемлемая соль.

16. Соединение пиримидина формулы 1 по п.15, где B является , или его физиологически приемлемая соль.

17. Соединение пиримидина формулы 1 по п.16, где R¹, R², R³ независимо выбирают из H, C₁-C₈-алкила или OR⁴, где R⁴ является H, C₁-C₈-алкилом, или его физиологически приемлемая соль.

18. Соединение пиримидина по п.1 формулы

19. Соединение пиримидина общей формулы 1

выбранные из группы:

















и их физиологически приемлемые соли.

20. Соединения пиримидина по любому из пп.1 - 19 для получения фармацевтической композиции, проявляющей активность, связанную с нарушениями, вызываемыми действием допамин D₃-лиганда.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин D₃-рецепторам, включающая активное вещество и физиологически приемлемый разбавитель и/или вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение пиримидина по любому из пп.1 - 19.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34