Гидрохлориды замещенных ацетиленовых аминоспиртов - активные и низкотоксичные антагонисты галоперидола

 

Изобретение относится к новым гидрохлоридам замещенных ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I R1R2C(OH)CH2CCCH2AmHCl, которые обладают низкой токсичностью и обладают свойствами антагонистов галоперидола, благодаря чему могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма. В общей формуле I радикалы R1, R2, Am имеют соответственно значения 1а) C6H5, циклопентил, N[CH(CH3)2]2; 1б) C6H5, циклопентил, пирролидино; 1в) C6H5, циклопентил, пиперидино; 1г) циклопентил, C6H5, N(CH2CH3)2; 1д) циклопентил, C6H5, пирролидино; 1е) R1 и R2, вместе образуют группу А , Am означает группу N(CH2CH3)2; 1ж) R1 и R2 вместе образуют указанную выше группу A, а Am означает пирролидино. Соединения получают по реакции Манниха взаимодействием соответствующего аминосоединения и ацетиленового спирта в присутствии солей меди. 2 табл.

Изобретение относится к области химии, в частности к неизвестным ранее гидрохлоридам ацетиленовых аминоспиртов, способных эффективно антагонизировать с токсическими эффектами галоперидола в экспериментах на дафниях при низкой собственной токсичности для этих животных, благодаря чему они могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма.

Известно [В. Б. Долго-Сабуров, А. О.Загребин, А.Б.Космачев и др., RU N 98114339 от 14.07.98], что представитель группы ацетиленовых аминоспиртов - гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), являясь активным холинолитиком с низкой токсичностью, обладает также высокой антигалоперидоловой активностью, а по терапевтической широте превосходит известные холинолитики (атропин, амедин, циклодол, норакин, амизил, глипин) на 1-2 порядка, и поэтому может быть рекомендован для лечения и предупреждения паркинсонизма.

Настоящее изобретение направлено на синтез неизвестных ранее гидрохлоридов ацетиленовых аминоспиртов I, принадлежащих к группе замещенных 1-амино-2-пентин-5-олов, сходных по строению с пентифином и обладающих холинолитическим действием [Н.М.Либман, С.Г.Кузнецов, С.И.Локтионов и др. Химико-фармацевт. ж., 1998, N 12, с. 21-25], и исследование их антипаркинсонической активности.

Заявляемые соединения были получены с помощью реакции Манниха при каталитическом участии солей меди из соответствующего ацетиленового спирта II по следующей схеме [Либман Н.М., Кузнецов С.Г.// Журн.орг.химии - 1967 - т. 3 - N 9 - с. 1554-1996.]: Типичная пропись. Гидрохлорид 5-фенил-5-циклопентил-1-диизопропиламино-2-пентин-5-ола (Ia). 1 ммоль 4-фенил-4-циклопентил-2-бутин-5-ола (IIa), 2 ммоль формальдегида в виде 40%-ного формалина, 1,1 ммоль гидрохлорида диизопропилаамина (IIIa) и 0,05 ммоль однохлористой меди кипятят в 20 мл изопропилового спирта в течение 4-х часов. По охлаждении реакционную массу выливают на смесь 100 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, раствор промывают 30 мл эфира и подщелачивают 20 мл водного аммиака. Выделившийся продукт IVa извлекают дважды 25 мл хлороформа и сушат 1-2 г безводного сульфата магния. Для получения соли Ia раствор основания IVa обрабатывают 1,1 ммоль спиртового хлористого водорода, упаривают досуха и перекристаллизовывают твердый остаток из смеси этанола и этилацетата. Свойства полученного гидрохлорида приведены в табл. 1.

Соединения Iб-Iи получают аналогичным способом с использованием соответствующих ацетиленовых спиртов и аминов. Выходы и некоторые физико-химические характеристики солей приведены в табл. 1.

Фармакологические эксперименты выполнены с использованием в качестве тест-объекта гидробионта Daphnia magna Straus.

1. Разведение дафний.

Разведение дафний осуществляется в соответствии с методическим руководством по биотестированию воды РД 118-02-90, утвержденным постановлением Госкомприроды СССР N37 от 06.08.90 г.

2. Определение токсичности препаратов.

Во всех экспериментах используются дафнии в возрасте 1 - 2 суток.

Для определения токсичности дафний помещают в лабораторные стаканы с растворами исследуемого препарата в возрастающих (по логарифмической шкале) концентрациях по 4 особи. Объем проб составляет 10 мл. Растворителем является отстоянная водопроводная вода, допустимые колебания pH и температуры составляют 6,5-7,4 и 202,5oC соответственно. Через 24 часа в каждой из проб отмечают число погибших (выживших) дафний. На основании полученных данных расчет показателя токсичности LK50 проводят методом пробит-анализа с использованием таблиц, предложенных В.Б.Прозоровским и соавторами [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М.//Фармакол. и токсикол. - 1978. N 4. - С. 497.].

Антигалоперидоловая активность препаратов определяется минимальной эффективной концентрацией препарата (EK50), предотвращающей гибель 50% гидробионтов при использовании в качестве токсиканта галоперидола в дозе, равной 2 LK50 (32 мгл-1). Расчет EC50 проводили по таблицам Прозоровского.

В табл. 2 приведены данные по специфической активности, токсичности и терапевтической широте гидрохлоридов аминоспиртов I. В опытах на дафниях показатель широты терапевтического действия характеризовался отношением K50 (концентрация препарата, вызывающая гибель 50% дафний) к EK50 препарата (концентрация препарата, предупреждающая у 50% животных летальный эффект, вызванный 2ЛК50 галоперидола). Исследование антигалоперидоловой активности показало, что хотя по терапевтической широте новые препараты уступают пентифину, они, как и пентифин, в целом заметно превосходят в этом отношении перечисленные аналоги.

Формула изобретения

Гидрохлориды ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I обладающие антигалоперидоловой активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, избирательно блокирующих М-холинореактивные системы и оказывающих слабое угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС)

Изобретение относится к соединениям аминов, обладающим высокой фунгицидной активностью, к способу их получения и к их использованию в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым замещенным производным аминопропанола, а именно к 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-пропа- нол-2-гидрохлориду формулы CH2CH2OCHCH2NOHCl обладающему стимулирующим действием на сократительную функцию матки

Изобретение относится к получению четвертичных аммониевых соединений, в частности 3-хлоро-2-гидроксипропилтриметиламмонийхлорида (ХОТАХ), применяемых для модификации различных веществ мономерной и полимерной природы, и прежде всего крахмала, с целью получения флокулянтов, упрочняющих, шлихтующих и поверхностно-активных веществ, ионообменников, антисептиков и т.д

Изобретение относится к области получения четвертичных аммониевых соединений, в частности к улучшенному способу получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата (товарное название крезацин)

Изобретение относится к солям тиокарбоновых кислот, в частности к бис трис(2-; гидроксиэтил)-аммониевой соли 3,3 -тиодипропионовой кислоты, которая может быть использована в качестве стимулятора роста ячменного солода в пищевой промышленности

Изобретение относится к оксиаминам, в частности к четвертичным аммониевым солям 1,2-аминоспиртов (ЧАС) формулы (RXR)l(CHjC6H5)(CH CH20H)Cl, где R - i-CyH,, (I); R - H-CgHn (П), в качестве экстрагентов йода из водных растворов

Изобретение относится к композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения депрессий различной этиологии и степени тяжести, булимического невроза (для уменьшения аппетита), обсессивно-компульсивных нарушений

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R1 представляет (С3-С7)циклоалкильную группу или 3-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, которая может быть необязательно замещена оксогруппой; R2 - арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена; А - метиленовую или карбонильную группу; В - простую связь; D - атом кислорода или серы; G - (C1-С4)алкиленовую группу; L - группу формулы -C(R4)(R5)-, где R4 и R5 определены в формуле изобретения, Z - два атома водорода или атом кислорода, n = 0 или 1, или к его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, четвертичным аминам или гидратам

Изобретение относится к области медицины, к новой стабильной фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гидрохлорид тиагабина и антиоксидант, выбранный из -токоферола и аскорбилпальмитата

Изобретение относится к новым полициклическим алкалоидам, которые способны связывать или быть антагонистами NMDA (N-метил-(D)-аспарагиновая кислота) рецепторного комплекса или иным образом защищать нейроны против дегенерации, индуцированной рецептором стимуляторных аминокислот
Наверх