Фенилоксазолидиноны, имеющие с-с-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами

 

Изобретение относится к новым производным фенилоксазолидинона, которые имеют С-С-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами, формулы I, и их фармацевтически приемлемым солям, где Х представляет NR₁, S(О)_g или О, R₁ представляет Н, С_1-6алкил, необязательно земещенный одним или несколькими CN или галогеном, -(СН₂)_h-фенил, -COR_1-1, -СООR_1-2, -CO-(CH₂)_h-COR_1-1, -SO₂- С_1-6алкил или -(CO)_i-Het, R₂ представляет Н, -СО-(C_1-6)алкил или фтор, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и представляют Н или галоген, R₅ представляет С_1-6алкил и С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, g=0, 1 или 2, h=1 или 2, i=0 или 1, m=0, 1, 2, 3, n= 0, 1, 2, 3, при условии, что m и n, вместе взятые, равны 1, 2, 3, 4 или 5. Технический результат - получение новых производных фенилоксазолидинона, которые имеют С-С-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами. 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым полезным N-фенилоксазолидинонам и их получению, и, более конкретно, к N-фенилоксазолидинонам, в которых фенилоксазолидиноновый радикал связан с рядом насыщенных или частично насыщенных 4-8-членных гетероциклов, содержащих кислород, азот и серу, через углерод-углеродную связь.

Соединения могут использоваться как противомикробные средства, эффективные против многих возбудителей заболеваний людей и животных, включая грамположительные аэробные бактерии, такие как полирезистентные стафилококки и стрептококки, также анаэробные организмы, такие как бактероиды и клостридиальные виды, и кислотоустойчивые организмы, как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium. Соединения особенно полезны потому, что они эффективны против недавно выявленных организмов, ответственных, как стало известно, за заболевание людей СПИДом.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ В ряде заявок на патент (Derwent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475A/47) описан насыщенный гетероцикл, содержащий азот, связанный через атом азота с фенилоксазолидиноновым радикалом.

В патенте Франции (FR2500450 A1 820827) описан циклогексенон, присоединенный в положении 3 к фенилоксазолидинону.

В других ссылочных материалах, включая Европейскую патентную публикацию N 0352781A2, патент США N 5130316, патент США N 5254577, патент США N 4948801 и WO 9309103-A1, описан полностью ароматический гетероцикл, присоединенный к фенилоксазолидинону, тогда как в настоящем изобретении гетероцикл является насыщенным или частично насыщенным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) , (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет NR₁, S(O)_g или О; R₁ представляет а) H, b) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами ОН, CN или галогеном, с) -(CH₂)_h-арил,
d) -COR_1-1,
e) -COOR_1-2,
f) -CO-(CH₂)_h-COR_1-1,
g) -SO₂-C_1-6алкил,
h) -SO₂(CH₂)_h-арил или
i) -(CO)_i-Het;
R_1-1 представляет
a) H,
b) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами ОН, CN или галогеном,
с) -(CH₂)_h-арил или
d) -(CH₂)_h-OR_1-3;
R_1-2 представляет
а) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами ОН, CN или галогеном,
b) -(CH₂)_h-арил или
d) -(CH₂)_h-OR_1-3;
R_1-3 представляет
а) H,
b) C_1-6-алкил,
с) -(CH₂)_h-арил или
d) -СО (C_1-6алкил);
R₂ представляет
а) H,
b) C_1-6-алкил,
с) -(CH₂)_h-арил или
d) галоген;
R₃ и R₄ (одинаковые или различные) представляют
а) H или
b) галоген,
R₅ представляет
а) H,
b) C_1-12 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами,
с) С_3-12 циклоалкил,
d) C_1-6 алкокси;
d равно 0, 1 или 2;
h равно 1, 2, 3 или 4;
i равно 0 или 1;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что m и n, взятые вместе, равны 1, 2, 3, 4 или 5.

Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет H, фторэтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гидроксиацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-гидроксипропионил, 3-метоксипропионил, 4-оксопентаноил, 2-индолкарбонил, 5- изоксазолкарбонил, 5- нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2-тиазолинил или 5- метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил.

R₂ представляет H, F или CH₃;
R₃ и R₄ (одинаковые или различные) представляют H или F; и
R₅ представляет метил или метил, замещенный одним или несколькими элементами F или Cl.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения микробных инфекций у пациентов путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения, формулы (I). Соединение может быть введено перорально, парентерально или местно в виде фармацевтической композиции. Предпочтительно, соединение вводят в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В применении к настоящему изобретению термин "C_1-6 алкил" и термин "C_1-12 алкил" относятся к любой неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей соответственно один-шесть или один-двенадцать углеродных атомов, такой как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил и тому подобное.

Термин "C_1-6 алкилсульфонил" относится к любой неразветвленной или разветвленной алкильной группе с одним-шестью углеродными атомами, соединенной с -SO₂ с образованием таких групп, как, например, метилсульфонил, этилсульфонил-изопропил сульфонил и тому подобное.

Термин "C_3-12 циклоалкил" относится к трем-двенадцати углеродным атомам, образующим циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Термин "C_1-4 алкокси" и термин "C_1-6 алкокси" относятся к любой неразветвленной или разветвленной группе соответственно с одним-четырьмя или одним-шестью углеродными атомами, соединенной с атомом кислорода с образованием таких групп, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси и тому подобное.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "арил" относится к фенильному, пиридильному или нафтильному фрагменту, который может быть необязательно замещенным одним или несколькими F, Cl, Br, I, CN, ОН, SH, _1-6 алкилами, C_1-6 алкокси или C_1-6 тиоалкилами.

Термин "Het" означает 5-10-членные гегероциклические кольца, содержащие один или несколько атомов кислорода, азота и серы с образованием таких групп, как, например, пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2- пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4- пиридазинил, 3-пиразинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 1-изохинолил, 3- изохинолил, 4-изохинолил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 2- хиноксалинил, 1-фталазинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4- имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3- пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4- оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 4,5-дигидрооксазол, 1,2,3-оксатиол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4- оксадиазол, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3- изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 2-индолил, 3-индолил, 3- индазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензтиазолил, 2-бензимидазолил, 2- бензофуранил, 3-бензофуранил, бензоизотиазол, бензизоксазол, 2- фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5-изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1- оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо- 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5- ил, 3-оксо-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-оксо- 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-тетразолил, 1-индолил, 1-индазолил, 2-изоиндолил, 7-оксо-2-изоиндолил, 1-пуринил, 3- изотиазолил, 4-изотиазолил и 5-изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол, 4- оксо-2- тиазолинил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол, 1,2,4-дитиазолон. Каждый из этих фрагментов может быть в подходящем случае замещенным.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полезным для введения соединений по настоящему изобретению, и включает гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеинат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2- гидроксиэтилсульфонат, фумарат и тому подобное. Эти соли могут находиться в гидратированной форме.

В структурном изображении формулы (I) пунктирная линия в гетероциклическом кольце означает, что эта связь может быть либо одинарной, либо двойной. В случае, когда пунктирная линия представляет двойную связь, группы R₂ не будет.

В предпочтительном варианте N-фенилоксазолидинонов по настоящему изобретению группа X предпочтительно представляет собой NR₁, SO₂ или кислород.

Заместитель R₁ у атома азота может быть введен методами синтеза, известными специалистам в данной области техники, из коммерчески доступных реагентов.

Предпочтительным заместителем R₁ является H, фторэтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гидроксиацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-гидроксипропионил, 3-метоксипропионил, 4-оксопентаноил, 2-индолкарбонил, 5-изоксазолкарбонил, 5-нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2-тиазолинил или 5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил. Наиболее предпочтительным заместителем R₁ является формил, метоксикарбонил или гидроксиацетил.

Когда гетероциклические кольца являются насыщенными производными, предпочтительным заместителем R₂ является водород, фтор или метил.

Предпочтительные заместители R₃ и R₄ независимо являются водородом или фтором.

Предпочтительный заместитель R₅ является метилом.

Наиболее предпочтительные соединения этого ряда получают в виде оптически чистых энантиомеров, имеющих (S)- конфигурацию в соответствии с системой обозначений Cahn-Ingold- Prelog y C5 оксазолидинонового кольца. Оптически чистое вещество может быть получено одним из многих способов асимметрического синтеза. Например, обработка промежуточного соединения 12 в СХЕМЕ В подходящим основанием с последующим добавлением (R) - глицидилбутирата дает соответствующий оксазолидинон в оптически чистой форме с требуемой (S) - конфигурацией в положении 5 оксазолидинонового кольца. Хотя (S) - энантиомер этого ряда соединений является предпочтительным, поскольку он фармакологически активен как противомикробное средство, рацемическая модификация так же полезна в этом отношении, как и чистый (S) - энатиомер, с той лишь разницей, что для обеспечения одинакового противомикробного эффекта рацемического вещества требуется вдвое больше.

На СХЕМЕ А показаны способы получения соединений формулы (I) с гетероциклом, содержащим азот. Как показано на СХЕМЕ А, основное промежуточное соединение 1 может быть использовано для получения производных путем осуществления реакций, известных специалистам в данной области техники. Например, ацилирование дает 2 и 3, последующее удаление защиты y 2 дает 2', алкилирование дает 5 (заместители, включающие гидрокси, нитро, галоген, арил и сульфонил; структура 5 охватывает также продукты, имеющие гетероатомное ядро), сульфонилирование дает 6 и алкоксиацилирование дает 4
Способ получения соединений из промежуточного соединения 1 с 4-членным гетероциклом, содержащим азот, в форме, энантиомерно высокообогащенной, показан на СХЕМЕ В. Первая стадия включает обработку структуры 7 этилцианацетатом в присутствии подходящего основания, такого, как гидрид натрия или карбонат калия, при температуре в пределах от -10 до 100^oC. Последующее алкилирование с использованием алкилгалогенидов или тозилатов дает нитрильное производное 8. Нитрильное производное 8 затем восстанавливают путем каталитического гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого, как палладий на углероде, никель Ренея W-2 или платина на сероуглероде, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, ТГФ, метанол или их сочетания, с получением аминоанилина 9, который после обработки подходящим основанием, предпочтительно метиловым или этиловым реактивом Гриньяра, дает лактам 10. Восстановление лактама 10 с использованием подходящего восстановителя, такого как LAH (ЛАГ, литийалюминийгидрид) или боран, дает азетидин 11, который при взаимодействии с бензилхлорформиатом при температуре в пределах от -10 до 10^oC дает соответствующие бензилкарбаматные производные 12. Обработка бензилкарбамата 12 н-бутиллитием в подходящем растворителе, таком, как ТГФ, при температуре в пределах от -78 до -40^oC с последующим добавлением по каплям коммерчески доступного (R)- глицидилбутирата дает соответствующий оксазолидинон 13 в энантиомерно обогащенной форме в положении 5 оксазолидинонового кольца. Как показано на СХЕМЕ В, соединение 13 может быть преобразовано в соответствующий алкил- или арилсульфонат 14 путем обработки алкил- или арилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина или пиридина (где R' представляет C_1-4 алкил или незамещенный или замещенный фенил). Затем полученный сульфонат 14 обрабатывают азидом щелочного металла, таким как азид натрия или калия, в апротонном диполярном растворителе, таком как ДМФ или N-метилпирролидинон (NMP, NМП), с необязательным катализа тором, таким, как 18-краун-6, при температуре в пределах от 50 до 90^oC, в результате чего получают азидные производные. Азидные производные могут быть восстановлены в соответствующий амин 15 путем гидрирования в присутствии палладиевого, платинового или никелевого катализатора в подходящем растворителе, таком как этилацетат, ТГФ или метанол. В соответствии с другим вариантом амин 15 может быть получен путем обработки соединения 14 подходящим растворителем, таким как метанол и/или ТГФ, который насыщают аммиаком, и нагревания смеси до 100^oC в герметически закрытой пробирке. Реакция идет часами, например 40-70 часов. Затем амин 15 ацилируют хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре в пределах от -40 до 40^oC с получением N-ацилоксазолидинона 16. Наконец, каталитическое гидрирование соединения 16 в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий на углероде или гидроксид палладия на углероде, дает азетидин 17. Азетидин 17 можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 4-членный гетероцикл, содержащий азот, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ В:
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбобензилокси)- (3-метил)-3-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3- метил-3-азетидинил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбоксиметил)-3- (3- метил)-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил) метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(метоксиацетил)-3- (3-метил) -азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил) -3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(дихлорацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(3-метоксипропионил)-3- (3-метил)азетидинил]фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(3-гидроксипропионил)-3- (3-метил)азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(4-оксопентаноил)-3- (3-метил)-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-ацетил-3-(3-метил) азетидинил]- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(2-фторэтил)-3- (3-метил)- азетидинил] фенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(цианметил)-3-(3-метил) -азетидинил] фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(5-нитро-2-тиазолил)-3- (3-метил)азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(метансульфонил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(бензилоксиацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил)-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид.

На СХЕМЕ С показан второй способ получения из промежуточного соединения 1 соединений с 4-членным гетероциклом, содержащим азот, в которых R₂ представляет Н, в форме, высокообогащенной энантиомерами. Первая стадия включает осуществление взаимодействия структуры 18 с защищенным анилином 19 в присутствии подходящего основания, такого, как втор-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком, как ТГФ, при температуре в пределах от -40 до -78^oC, в результате чего получают соединение 20. Взаимодействие соединения 20 с бензилхлорформиатом при 0 -25^oC дает соединение 21, которое при дальнейшем взаимодействии при 25-100^oC дает соединение 22. Обработка соединения 22 избыточным триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре в пределах от 10 до 40^oC дает соединение 23. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению структуры 17, аналогичны тем, которые показаны на СХЕМЕ В.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 4-членный гетероцикл, содержащий азот, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ С:
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбобензилокси)- 3-азетидинил] -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3-азетидинил]фенил]-2- оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- (1-(карбоксиметил)-3-азетидинил] -фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(формил)-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил] метил] ацетамид.

На СХЕМЕ D показан способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих 5-членный гетероцикл, содержащий азот. Как показано на СХЕМЕ D, первая стадия заключается в осуществлении взаимодействия винилтрибутилолова 24 (коммерчески доступно) и соединения 25. Соединение 25 можно получить в соответствии с методиками, описанными в PCT/US92/08267 и PCT/US93/09589. Взаимодействие осуществляют в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения 26. Реакцию проводят при высокой температуре в течение нескольких часов, например, при нагревании с обратным холодильником в течение 5-8 часов. Затем соединение 26 обрабатывают раствором N-бензил-N- (метоксиметил)триметилсилилметиламина (полученного по известной из литературы методике из коммерчески доступного материала) и трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе с получением соединения 27. Реакцию проводят в течение нескольких часов, например, 8-17 часов. Затем удаляют N-бензильную группу соединения 27 путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий на углероде или гидроксид палладия на углероде, с получением соединения 26. Соединение 28 можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А. Аналогичным образом с незначительными изменениями, но с заменой структуры 24 другими производными винилтрибутилстаннила можно получить, как показано в примере 80, другие гетероциклические производные соединения 26.

На СХЕМЕ E показан альтернативный способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих 5-членный гетероцикл, содержащий азот. Как показано на СХЕМЕ E, нуклеофильное ароматическое замещение структуры 7 диметилмалонатом (коммерчески доступен) дает аддукт 29. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -100 до 60^oC. Соединение 29 легко алкилируют путем проведения реакции, известной специалистам в данной области техники, с получением нитрила 30. Каталитическое, восстановление соединения 30 в присутствии катализатора на основе палладия, платины или никеля в подходящем растворителе, таком как метанол, преобразует и нитро, и нитрил в амины с сопутствующей внутримолекулярной циклизацией, в результате чего получают лактам 31. Затем пактам 31 декарбоксилируют с получением соединения 32, которое при восстановлении подходящим восстановителем, таким как литийалюминийгидрид или боран, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или эфир, дает соединение 33. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению структуры 34, аналогичны тем, которые показаны на СХЕМЕ В.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 5-членный гетероцикл, содержащий азот, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А, СХЕМЕ D и СХЕМЕ E:
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(формил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-3-[4-[5- [(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1- пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя общей методике, показанной на СХЕМЕ D, для получения соединения 26 с незначительными изменениями, но с заменой структуры 24 6-(трибутилстаннил)-3,4-дигидро-2Н- дигидропираном, получают следующее соединение:
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- (3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил) фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид.

На СХЕМЕ F показан способ получения соединений формулы (I), имеющих 5-членный гетероцикл, содержащий атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, где R₃ или R₄ представляет галоген, в форме, высокообогащенной энантиомерами. Как показано на СХЕМЕ F, структуру 35 (где X представляет О или S) подвергают взаимодействию с защищенным анилином 19 в присутствии подходящего основания, такого как втор-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -40 до -78^oC с получением соединения 36. Взаимодействие соединения 36 с бензилхлорформиатом при 0-25^oC дает соединение 37. Последующая реакция элиминирования, известная специалистам в данной области техники, дает региоизомеры 38 и 39 в виде смеси. Выполнение общей методики, показанной на СХЕМЕ В, дает соединения 40 и 41 в виде смеси. В случае, когда X представляет S, сернистая группа может быть окислена подходящим окислителем, таким, как N-оксид N- метилморфолина и тетроксид осмия, в подходящем растворителе, таком как смеси воды и ацетона, или посредством NaIO₄ в подходящем растворителе, таком как смеси воды и метанола, с получением соответствующих сульфонов и сульфоксидов соответственно. При необходимости двойная связь в гетероциклическом кольце может быть восстановлена путем каталитического гидрирования в присутствии подходящего катализатора и подходящего растворителя. Кроме того, в случае, когда X представляет О, SO или SO₂, смесь региоизомеров 40 и 41 может быть разделена путем хроматографии, как показано в примерах 68 и 69.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 5-членный гетероцикл, содержащий атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, например, получают непосредственно способом, показанным на СХЕМЕ F:
(S)-(-)-N-([3- [3-фтор-4-(дигидротиен-3-ил) фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил] ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4- (2,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил) - фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4- (4,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил) -фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[(3-[3-фтор-4- (2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4- (4,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил) фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид.

На СХЕМЕ G показан способ получения соединений, имеющих 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, где R₃ или R₄ представляет водород. Как показано на СХЕМЕ G, первая стадия включает конденсацию структур 42 и 43 (где X представляет О, S или N) с получением соединения 44. В случае, когда X представляет атом азота, аминогруппа должна быть защищена подходящей защитной группой, такой как карбобензилокси (CBz). Защитную группу, хотя это и не обязательно, удаляют после синтеза с получением соединений 46 или 47 (где X представляет NH), которые можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А. Взаимодействие 42 с 43 осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре в пределах от -78 до -40^oC в присутствии литиевого основания, такого как н-бутиллитий. Последующая реакция элиминирования, известная специалистам в данной области техники, дает соединение 45. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению соединения 46, аналогичны тем, что показаны на СХЕМЕ В. При необходимости двойная связь в гетероциклическом кольце может быть восстановлена с получением соединения 47 путем каталитического гидрирования, а когда X представляет атом серы, то сернистая группа может быть окислена с получением соответствующих сульфонов и сульфоксидов, как описано выше для СХЕМЫ F.

На СХЕМЕ H показан способ получения соединений, имеющих 6-членный гетероцикл, где заместители R₃ и/или R₄ представляют собой галоген. Как показано на СХЕМЕ H, структуру 48 (X представляет О, S или NR, где R представляет подходящую защитную группу) подвергают взаимодействию с защищенным анилином 19 в присутствии подходящего основания, такого как втор-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -40 до -78^oC с последующим добавлением хлорида цинка и подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, и продолжением реакции при нагревании с обратным холодильником, в результате чего получают соединение 49. В случае, когда X представляет азот, соединение 49 может быть восстановлено в этот момент и далее до насыщенных производных или ацилировано путем проведения реакции, известной специалистам в данной области техники, с получением структуры 50. Остальные стадии синтеза, приводящие к получению соединения 51, аналогичны тем, что показаны на СХЕМЕ В. В случае, когда X представляет атом серы, сернистая группа структуры 51 может быть окислена с получением соответствующих сульфонов и сульфоксидов, как описано выше. Кроме того, когда X представляет О, NR или SO₂, структура 51 может быть восстановлена до насыщенных производных путем каталитического гидрирования в присутствии подходящего катализатора и подходящего растворителя с получением насыщенного производного 52. Как было указано выше, в случае, когда X представляет атом азота, аминогруппу в процессе получения защищают подходящей защитной группой. В этом случае подходящей защитной группой является 1,1-диметилэтилкарбамат (BOC). После синтеза защитную группу удаляют. Полученное соединение можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А.

Следующие соединения формулы (I), имеющие 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, атом серы, атом кислорода, сульфоновую группу или сульфоксидную группу, например, получают непосредственно способами, показанными на СХЕМЕ А, СХЕМЕ G и СХЕМЕ H:
(S)-(-)-4- [4-[5-[(ацетиламино) метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир;
(S)-(-)-N-[[2- оксо-3- [4-(4-пиперидинил)фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-[(бензилокси) ацетил] -4- пиперидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N- [[3-[4-[1- [(бензилокси)ацетил]-4-пиперидинил]-3-фторфенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-4- пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1- [(бензилокси) ацетил]-4-пиперидинил] -3,5-дифторфенил]- 2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-4-пиперидинил] - 3,5-дифторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(индол-2- карбонил)-4- пиперидинил]-3-фторфенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(изоксазол-5-карбонил) -4-пиперидинил]-3- фторфенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4- [1-(метилсульфонил)-4- пиперидинил]- 3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-(-)-4-[4- [5-[(ацетиламино)метил]- 2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(цианметил)-4- пиперидинил] - 3-фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1- (2-фторэтил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4 -[1-(формил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5- [[(2,2-дихлорацетил) амино] метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4- (4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-4- пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-4- пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4- [1-[(ацетокси)ацетил] -4-пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6 -дигидро-2H-пиран-4-ил) -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4- [тетрагидро-2H-пиран-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3- [3-фтор-4- (тетрагидро-2H-тиопиран-4- ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S,S- диоксид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[тетрагидро-2H-пиран-4-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)- N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S-оксид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S-оксид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)- 4-пиперидинил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5 -оксазолидинил] метил]- ацетамид.

На СХЕМЕ 1 показан способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих частично насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий азот, в форме, высокообогащенной энантиомерами. Как показано на СХЕМЕ 1, первая стадия заключается в осуществлении взаимодействия между структурой 53 и структурой 54 с получением соединений 55 и 56. Трифлатная группа структуры 53 может находиться с той и другой стороны двойной связи, при этом обе группы легко получают из соответствующих коммерчески доступных кетонов. Структуру 54 можно получить способами, описанными в PCT/US92/08267 и PCT/US93/09589. Реакция протекает несколько дней, например 1-5 дней, в присутствии подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Аминозащитную группу соединения 55 удаляют путем обработки йодтриметилсиланом, а аминозащитную группу соединения 56 - обработкой либо трифторуксусной кислотой, либо йодтриметилсиланом с получением соответствующих соединений 57 и 58. Соединения 57 и 58 можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А.

Следуя описанной выше общей методике с незначительными изменениями, но с заменой 6-членного кольца структуры 53 на 7- или 8-членные кольца, можно получить в форме, высокообогащенной энантиомерами, соединения, имеющие 7- или 8-членный гетероцикл, содержащий азот. Их получение дополнительно проиллюстрировано в примерах 75-79.

Способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ I, непосредственно получают, например, следующие соединения формулы (I):
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-3,6- дигидро-2Н-пиридин-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] -3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил]фенил] -5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил) -3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(формил)-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-4-[4- [5-[(ацетиламино) метил] -2-оксо- 3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-3,6-дигидро-1 (2H)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) -фенил] - 5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4- [1-[(ацетокси) ацетил]-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил] фенил]-5- оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N- [[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (формил)-3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино) метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро- 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1- [(ацетокси)ацетил] -5,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]фенил]-5- оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)-5,6- дигидро-2H-пиридин-3-ил] -3-фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[2-оксо-3-[3- фтор-4- [1-[(ацетокси)ацетил]-2,3,4,7-тетрагидро- 1H-азепин- 5-ил] фенил]-5-оксазолидинил]- метил] ацетамид;
(S)-(-)-N- [[3-[4-[1-(гидроксиацетил) -2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин- 5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] -метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]-2,3,6,7- тетрагидро-1H-азепин-4-ил] фенил]-5-оксазолидинил]- метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил)-2,3,6,7-тетрагидро- 1H-азепин-4-ил]-3-фторфенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]-метил] ацетамид;
(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1- (гидроксиацетил)гексагидро- 1H-азепин-4-ил] -3-фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид.

Второй способ получения из промежуточного соединения 1 соединений, имеющих частично насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий азот, в форме, высокообогащенной энантиомерами, показан на СХЕМЕ J. Как показано на СХЕМЕ J, структуру 59 подвергают взаимодействию с защищенным анилином 19, в результате чего получают структуру 60. Последующая реакция ацилирования дает структуру 61, которую обрабатывают подходящей кислотой с получением смеси соединений 62 и 63. Региоизомеры могут быть разделены путем хроматографии, как описано в примерах 72 и 73 и далее. Затем удаляют защитные группы путем обработки йодтриметилсиланом с получением целевых соединений 64 и 57, которые можно использовать для получения производных, показанных на СХЕМЕ А. Использование 4-кетоизомера структуры 59 является альтернативным путем получения 4-изомера, структуры 58. В соответствии с другим вариантом гидроксигруппа структуры 61 или ее 4-изомера может быть заменена атомом фтора с использованием подходящего агента, такого как диэтиламиносульфотрифторид, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид. В этом случае стадию элиминирования, показанную для структуры 61, не проводят. Эта реакция замещения подробно описана в примере 74.

Способами, показанными на СХЕМЕ А и СХЕМЕ J, непосредственно получают, например, следующие соединения формулы (I):
(S)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]-3,4- дигидро-2H-пиридин-5-ил] фенил]-5-оксазолидинил] метил]- ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(гидроксиацетил)-3,4- дигидро-2H-пиридин-5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]- ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-формил-4-фтор-4-пиперидинил] -3- фторфенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид.

Эти соединения полезны для лечения микробных инфекций у людей и других теплокровных животных при парентеральном и пероральном введении.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем смешивания соединений формулы (I) по настоящему изобретению с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями с использованием стандартных традиционных методов. Композиции в виде твердых лекарственных форм включают порошки, таблетки, диспергирующиеся гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердым носителем может быть по крайней мере одно вещество, которое может также служить в качестве наполнителя, корригента, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего вещества, связывающего вещества, разрыхлителя для таблеток и капсулообразующего вещества. Инертными твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавящийся воск, масло какао и тому подобное. Композиции в виде жидких лекарственных форм включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, можно приготавливать растворы соединений по настоящему изобретению в воде и системах вода-пропиленгликоль и вода-полиэтиленгликоль, необязательно содержащие подходящие традиционные красящие вещества, корригенты, стабилизаторы и загустители.

Фармацевтические композиции предпочтительно изготавливают традиционными способами в виде унифицированной лекарственной формы, содержащей эффективное или подходящее количество активного компонента, то есть соединения формулы (I) по настоящему изобретению.

Количество активного компонента, то есть соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в фармацевтической композиции и ее унифицированной лекарственной форме можно в широких пределах изменять или регулировать в зависимости от конкретного применения, фармакологической эффективности конкретного соединения, требуемой концентрации. Обычно количество активного компонента находится в пределах от 0,5 до 90% по массе композиции.

При терапевтическом применении для лечения или предотвращения бактериальных инфекций у теплокровных животных соединения или их фармацевтические композиции вводят перорально и/или парентерально при дозе, обеспечивающей и поддерживающей концентрацию (т.е. количество или уровень в крови активного компонента в организме животного, подвергнутого лечению), которая является эффективной против бактерий. Обычно такое антибактериально эффективное количество активного компонента находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 100, более предпочтительно от примерно 3,0 до примерно 50 мг/кг массы тела/сутки. Следует понимать, что дозы можно изменять в зависимости от потребностей больного, тяжести бактериального инфекционного заболевания, подлежащего лечению, и конкретного используемого соединения. Кроме того, нужно понимать, что начальную вводимую дозу можно увеличивать выше верхнего уровня, чтобы быстро достичь требуемого уровня концентрации в крови, или начальная доза может быть меньше оптимальной, а суточная доза может быть постепенно увеличена в ходе лечения, в зависимости от конкретной ситуации. При необходимости суточная доза может быть также разделена на несколько доз для введения, например, 2-4 раза в сутки.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению вводят парентерально, т. е. путем инъекции, например внутривенной, или другими парентеральными способами введения. Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно содержат фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (I) или растворимой соли (кислотно-аддитивной или основной соли), растворенного (ой) в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком, например, как вода для инъекции и буфер, чтобы получить изотонический раствор с подходящим буфером, имеющий, например, pH примерно 3,5-6. Подходящие буферные вещества включают, например, ортофосфат тринатрия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, N- метилглюкамин, L(+)-лизин и L(+)-аргинин, которые являются лишь немногими представительными буферными веществами.

Соединение формулы (I) обычно растворяют в носителе в количестве, достаточном для обеспечения фармацевтически приемлемой концентрации впрыскиваемого лекарственного вещества в пределах от примерно 1 мг/мл до примерно 400 мг/мл раствора. Полученную жидкую фармацевтическую композицию вводят с обеспечением вышеупомянутого антибактериального эффективного количества. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению целесообразно вводить перорально в виде твердых и жидких лекарственных форм.

Испытание на противомикробную активность проводили ин виво по методу Мурине (Murine). Группам мышей-самок (шесть мышей по 18-20 г каждая) впрыскивали интраперитонеально (внутрибрюшинно) бактерии, которые были оттаяны непосредственно перед использованием и суспендированы в вытяжке сердцевины головного мозга с 4%-ными пивными дрожжами (Staphylococcus aureus) или вытяжке сердцевины головного мозга (Streptococcus species). Антибиотическую обработку с шестью уровнями доз для каждого лекарственного средства проводили через один и пять часов после инфекционного заражения путем оральной интубации или подкожного введения. Выживаемость наблюдали ежесуточно в течение шести суток. Путем пробит-анализа вычисляли значения ED₅₀ на основе коэффициентов смертности. Предлагаемые соединения сравнивали с хорошо известными противомикробными средствами ванкомицином и U-100592 как контрольными. Смотри "Upjohn Oxazolidinone Antibacterial Agent", объявления, данные на 35-й Межнаучной конференции по противомикробным веществам и химиотерапии. Результаты показаны в таблицах 1 и 2.

Для более полной иллюстрации характера настоящего изобретения и способа его осуществления представлены следующие экспериментальные примеры.

Пример 1. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1- (карбобензилокси]-(3-метил) 3-азетидинил]фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: Этил 1-циано-1-(4-нитро-2-фторфенил)пропионат
В высушенную над пламенем однолитровую 3- горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и капельной воронкой, помещали 6,40 г гидрида натрия (0,160 моль, 60% масляная дисперсия), затем промывали пентаном (3 х 40 мл) и сушили в вакууме. Гидрид суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана, охлаждали до 0^oC и обрабатывали раствором этилцианацетата (8,6 мл, 0,080 моль) в 150 мл ТГФ в течение 15 минут, при этом происходило выделение газа. Полученный мутный раствор енолята перемешивали пять минут, после чего обрабатывали раствором 3,4- дифторнитробензола (I) (8,8 мл, 0,080 моль) в 150 мл ТГФ, который сразу окрашивался в оранжевый цвет. Убирали охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до 50^oC в течение 18 часов. Красную в этот момент суспензию охлаждали до комнатной температуры и последовательно обрабатывали 100 г йодметана (0,72 моль), 33 г карбоната калия (0,24 моль) и 100 мл ацетона. Визуально не изменившийся раствор нагревали до 60^oC в течение еще 16 часов. Рыжевато-коричневую теперь суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой Целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли 500 мл воды и экстрагировали дважды этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 21,39 г коричневого масла. Этот неочищенный материал очищали путем ЖХ (жидкостная хроматография) на 850 г (230-400) силикагеля с элюированием 20% этилацетатом в гексане с получением 18,14 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое самопроизвольно кристаллизовалось. Т. пл. 56,0-57,0^oC; R_f = 0,34 (20% этилацетата/гексан); ИК (чистый) 1752, 1534, 1423, 1355, 1248, 1239, 1213, 1099, 811, 741 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (м, 1H, аром.), 8,03 (дд, 1H, J=2,3 Гц, J= 10,4 Гц, аром.), 7,80 (дд, 1H, J=7,6 Гц, J=8,6 Гц, аром.), 4,33 (м, 2H, O-CH₂), 2,04 (с, 3H, CH₃), 1,28 (т, 3H, J=7,2 Гц, ). ВРМС: вычис. для C₁₂H₁₁N₂O₄F₁ + H₁: 267,0781, найдено: 267,0799.

Стадия 2: Этил 1-аминометил-1-(4-амино-2-фторфенил)-пропионат
Раствор этил 1-циано-1-(4-нитро-2-фторфенил)пропионата (17,9 г, 67,3 ммоль) в абсолютном этаноле (500 мл) обрабатывали никелем Ренея (30,9 г 50% суспензии в воде) и подвергали гидрированию в аппарате Парра в течение 17 часов (25-30 фунтов на кв. дюйм (1,76-2,1 кг/см²) H₂, комнатная температура). Затем реакционную смесь фильтровали через Целит (с многократной промывкой EtOH) и концентрировали в вакууме (фен, высокий вакуум) с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого сиропа (15,6 г, 97%). Этот продукт можно было бы очистить путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 15% метанола/этилацетат, но обычно его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: R_f = 0,32 (15% MeOH/EtOAc);
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (т, J=8,5, 1H, аром.), 6,45 (дд, J=8,2, 2,3, 1H, аром. ), 6,36 (дд, J=13,1, 2,4, аром.), 4,18 (KB, J=7,0, 3H, ), 3,76 (шир. с, 2H, NH₂), 3,06 (дд, J=18,2, 13,8, 2H, CH₂N), 1,52 (с, 3H, CCH₃), 1,21 (т, J= 7,1, 2H, ); ИК (жидкость) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305, 1283, 1243, 1172, 1132, 845 см^-1; вычисл. (C₁₂H₁₇F₁N₂O₂): 240,1274, найдено: 240,1293.

Стадия 3: 3-Метил-3-(4-амино-2-фторфенил)азетидинон
Раствор этил 1-аминометил-1-(4-амино-2-фторфенил)пропионата (2,1 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно прибавляли с помощью шприца к холодному раствору (0^oC) метилмагнийбромида (15 мл 3 М раствора в эфире, 45 ммоль, разбавлен 100 мл ТГФ). По окончании прибавления шприц промывали дополнительным количеством ТГФ (2 х 12 мл). Убирали охлаждающую ванну и раствору бежевого цвета давали перемешаться при комнатной температуре в течение трех часов, после чего его вливали в насыщенный раствор аммонийхлорида (водный, приблизительно 500 мл) и удаляли в вакууме летучие вещества. Полученную водную фазу экстрагировали три раза трет-бутилметиловым эфиром и объединенные органические слои промывали один раз водой, один раз насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 1,4 г желтого сиропа.

Экстрагирование водной фазы этилацетатом дало еще 190 мг неочищенного продукта. Полученные описанным образом неочищенные продукты объединяли и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 50% этилацетата/гексан, в результате чего получили указанное в заголовке соединение (1,0 г, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 125-127^oC; R_f = 0,21 (50% EtOAc/гексан);
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (т, J=8,3, 1H, аром.), 6,43-6,35 (м, 2H, аром.), 5,77 (шир. с, 1H, NH), 3,75 (шир. с, 2H, NH₂), 3,54 (дд, J=5,5, 2,4, 1H, CH₂), 3,45 (д, J=5,5, 1H, CH₂), 1,64 (с, 3H, CH₃); ИК (паста) 3439, 3342, 3236, 1738, 1635, 1516, 1441, 1210, 1146, 631 см^-1. Аналит. вычисл. для C₁₀H₁₁F₁N₂O₂: С, 61,84, H, 5,71, N, 14,43. Найдено: С, 62,13, H, 5,81, N, 14,36.

Стадия 4: 3-(4-Амино-2-фторфенил)-3-метилазетидин
В высушенную над пламенем двухлитровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещали 300 мл тетрагидрофурана и 350 мл 1 М раствора литийалюминийгидрида (0,35 моль) с последующим охлаждением до 0^oC. Этот раствор обрабатывали раствором 9,85 г 3-метил-3- (4-амино-2-фторфенил) -2- азетидинона (0,051 моль) в 210 мл ТГФ, при этом происходило выделение газа и наблюдалось окрашивание в желтый цвет. Убирали охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, в результате чего происходило быстрое образование белого осадка. Через 20 часов визуально неизмененную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили реакцию последовательным добавлением 13 мл воды, 12 мл 5 М раствора гидроксида натрия и 47 мл воды. Полученную густую желатинообразную суспензию разбавляли 1 л этилацетата, фильтровали через слой Целита, концентрировали и высушивали в высоком вакууме с получением 9,82 г указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого сиропа.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,78 (т, 1H, J=8,5 Гц, аром.), 6,37 (м, 2H, аром. ), 4,06 (д, 2H, J=8,2 Гц, N-CH_2a-ы), 3,81 (шир. с, 3H, NH-ы), 3,58 (д, 2H, J=8,2 Гц, N-СН_2b-ы), 1,65 (с, 3H, CH₃).

Стадия 5: N-Карбобензилокси-3-(N-карбобензилокси-3- фторанилин-4-ил)-3-метилазетидин
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой и капельной воронкой, помещали 85 мл воды, 38,4 г бикарбоната натрия (0,46 моль) и раствор 9,82 г 3-(4- амино-2-фторфенил)-3-метилазетидина (0,051 моль, теоретическое количество) в 165 мл ацетона. Полученную оранжевую суспензию охлаждали до 0^oC и обрабатывали 43 мл бензилхлорформиата (0,30 моль), при этом выделялся газ, а цвет реакционной смеси изменялся на светло-желтый. Убирали охлаждающую ванну и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. ТСХ (тонкослойная хроматография) показала неполное расходование исходного аминоанилина, поэтому добавляли еще 12,8 г бикарбоната натрия (0,15 моль) и 14 мл бензилхлорформиата (0,10 моль), при этом еще выделялся газ. Через два часа реакционную смесь разбавляли 350 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали три раза этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывали один раз водой (200 мл), один раз насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 29,86 г светло-желтого масла. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 850 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 25% этилацетата/гексан, в результате чего получали 11,67 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. R_f = 0,18 (25% этилацетата/гексан); ИК (чистый) 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, 1221, 1081 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (м, 11H, аром.), 6,96 (м, 3H, аром. и NH), 5,19 (с, 2H, Ph-CH₂), 5,09 (с, 2H, Ph-CH₂), 4,30 (д, 2H, J=8,2 Гц, N-CH_2a-ы), 4,00 (д, 2H, J=8,4 Гц, N-CH_2b-ы), 1,59 (с, 3H, CH₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 160,4 (д, J_CF=245 Гц), 156,6, 153,0, 138,1 (д, J_CF= 11 Гц), 136,5, 135,7, 128,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,8, 127,5, 127,0, 126,9, 113,9, 106,6 (д, J_CF= 27 Гц), 67,1, 66,6, 60,8, 60,2, 36,1, 28,2. Анал. вычисл. для C₂₆H₂₅N₂C₄F₁: С, 69,63; H, 5,62; N, 6,25. Найдено: С, 69,37; H, 5,69; N, 5,87.

Стадия 6: (R)-(-)-N-Карбобензилокси-3-метил-3-[2-фтор-4-[5- гидроксиметил-2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]азетидин
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержавшую 11,48 г N-карбобензилокси-3- (N-карбобензилокси-3-фторанилин-4-ил) -3-метилазетидина (25,6 ммоль), снабженную магнитной мешалкой, помещали 100 мл тетрагидрофурана (свежеперегнанный) и охлаждали до -78^oC. Этот светло-желтый гомогенный раствор обрабатывали 16,6 мл н-бутиллития (26,6 ммоль), что приводило к небольшому потемнению цвета. Карбамат-ион перемешивали 30 минут при указанной пониженной температуре, после чего обрабатывали 3,8 мл R-глицидилбутирата (26,6 ммоль) без видимого изменения. Убирали охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Теперь оранжевый непрозрачный раствор разбавляли 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали два раза этилацетатом (250 мл), Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), один раз насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 15,72 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 530 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 80% этилацетата/гексан и в результате получили 6,79 г (64%) светло-желтого аморфного твердого вещества. R_f = 0,28 (80% этилацетата/гексан); [α]_D-35° (с 0,8967, метанол); ИК (чистый) 1754, 1708, 1516, 1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194, 1076 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,33 (м, 5H, аром.), 7,19 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,03 (т, 1H, J= 8,7 Гц, аром.), 5,09 (с, 2H, Ph- CH₂), 4,73 (м, 1H, метин), 4,30 (д, 2H, J= 8,2 Гц, Ph-C-CH_2a-ы), 3,97 (м, 5H, Ph-C-CH_2b-ы, Ph-N-CH_2a-ы, HO-CH_2a), 3,73 (м, 1H, ), 2,80 (т, 1H, J=6,3 Гц, НО), 1,60 (с, 3H, CH₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 160,2 (д, J_CF=246 Гц), 156,5, 154,2, 138,0 (д, J_CF= 11 Гц), 136,3, 128,2, 128,1, 127,8, 127,7, 126,9 (д, J_CF=7 Гц), 113,1 (д, J_CF=2 Гц), 106,2 (J_CF=27 Гц), 72,6, 66,5, 62,4, 60,1, 46,0, 35,9, 28,0; Расплавленный сольват = 3,8% этилацетат. Анал. вычисл. для ₂₂H₂₃N₂O₅F₁ плюс 3,8% этилацетат: С, 63,41; H, 5,73; N, 6,50. Найдено: С, 63,15; H, 5,52; N, 6,58. ВРМС: вычислено для C₂₂H₂₃N₂O₅F₁: 415,1169, найдено 415,1674.

Стадия 7: Метонсернистый эфир (R)-(-)- N-карбобензилокси-3-метил-3- [2-фтор-4-[5- гидроксиметил-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]азетидина
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержавшую 6,55 г R-(-) -N-карбобензилокси-3-метил-3-[2-фтор-4-[5-гидроксиметил-2-оксо-3- оксазолидинил] фенил]азетидина (15,3 ммоль), снабженную магнитной мешалкой, помещали 150 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Этот светло-желтый гомогенный раствор обрабатывали последовательно 3,2 мл триэтиламина (23,0 ммоль) и 1,4 мл метансульфонилхлорида (18,4 ммоль) без видимого изменения. Убирали охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение одного часа. Визуально неизмененный раствор разбавляли 100 мл 0,5 н. хлороводородной кислоты, встряхивали, разделяли слои и кислотный слой экстрагировали один раз дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (75 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 7,68 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. R_f = 0,40 (80% этилацетата/гексан); ИК (паста) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075, 965 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=12,8 Гц, аром.), 7,33 (м, 5H, аром.), 7,17 (дд, 1H, J=2,2 Гц), J=8,5 Гц, аром.), 7,06 (т, 1H, J= 8,5 Гц, аром.), 5,10 (с, 2H, Ph-CH₂), 4,92 (м, 1H, метин), 4,50 (дд, 1H, J= 3,6 Гц, J= 11,7 Гц, MsO-CH_2a), 4,42 (дд, 1H, J=4,1 Гц, J=11,7 Гц, MsO-СН_2b), 4,31 (д, 2H, J=8,1 Гц, Ph-C-CH_2a-ы), 4,13 (т, 1H, J=9,2 Гц, Ph-N-CH_2a), 4,00 (д, 1H, J=8,5 Гц, Ph-С-СН_2b-ы), 3,94 (дд, 1H, J=6,2 Гц, J=9,2 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,10 (с, 3H, S-СН₃), 1,62 (с, 3H, C-CH₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 160,3 (д, J_CF=247 Гц), 156,5, 153,3, 137,6 (д, J_CF=11 Гц), 136,4, 129,0, 128,8, 128,3, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2 (д, J_CF=6 Гц), 113,3 (д, J_CF= 3 Гц), 106,5 (д, J_CF=28 Гц), 69,4, 67,8, 66,6, 60,4, 46,2, 37,7, 36,1, 28,1. Анал. вычисл. для C₂₃H₅N₂O₇F₁S₁: С, 56,09; H, 5,12; N, 5,69. Найдено: С, 55,76; H, 5,17; N, 5,61.

Стадия 8: (R)-(-)-N-Карбобензилокси-3-метил-3-[2-фтор-4-[5-aминометил-2-oкco- 3-oкcaзoлидинил]фенил]азетидин
В две высушенные в печи пробирки с герметическими пробками, снабженные магнитными мешалками, помещали одинаковое количество раствора 7,50 г метонсернистого эфира (R)-(-)-N-карбобензилокси-3-метил-3-[2-фтор-4-[5- гидроксиметил-2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]азетидина (15,2 ммоль) в 75 мл метанола и 75 мл тетрагидрофурана (свежеперегнанный). Эти светло-желтые гомогенные растворы насыщали газообразным аммиаком в течение 10 минут, пока они не стали почти бесцветными, пробирки закрывали тефлоновыми прикручивающими пробками и нагревали до 100^oC в течение 64 часов. Реакционные смеси объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого пенообразного вещества.

Стадия 9: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси) -(3-метил)-3-азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид.

Указанное в заголовке соединение получали следующим образом: (R)-(-)-N-карбобензилокси-3-метил-3-[2-фтор-4-[5- аминометил-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] азетидин разбавляли 220 мл дихлорметана, охлаждали до 0^oC и последовательно обрабатывали 3,7 мл пиридина (46 ммоль) и 1,8 мл уксусного ангидрида (19 ммоль) без видимого изменения. Удаляли охлаждающую ванну и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 16 часов. Визуально неизмененный раствор концентрировали до желтого пенообразного вещества, вновь разбавляли 50 мл дихлорметана и фильтровали для удаления оставшегося нерастворимого осадка. Фильтрат очищали путем ЖХ на 340 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 2,5% метанола/этилацетат, в результате чего получили 5,85 г (84%) (S) -N-[[3-(3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-(3-метил)-3- азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамида в виде бесцветного стекловидного вещества. R_f = 0,24 (2,5% метанола/этилацетат); [α]_D-19° (с 0,9971, метанол); ИК (паста) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227, 1194, 1075 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=12,9 Гц, аром.), 7,33 (м, 5H, аром.), 7,13 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,04 (т, 1H, J= 8,5 Гц, аром.), 6,56 (шт, 1H, J=6,2 Гц, NH), 5,10 (с, 2H, Ph-CH₂), 4,79 (м, 1H, метин), 4,30 (д, 2H, J=8,2 Гц, Pb-C-CH_2a-ы), 4,01 (м, 3H, Ph-C-CH_2b-ы, Ph-N-CH_2a), 3,78 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=9,1 Гц), Ph-N-CH_2b), 3,64 (м, 2H, ), 2,02 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,60 (с, 3H, Ph-C-CH₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,2, 160,3 (д, J_CF=246 Гц), 156,6, 154,2, 137,9 (д, J_CF=11 Гц), 136,5, 128,9 (д, J_CF=14 Гц), 128,4, 127,9, 127,2 (д, J_CF= 7 Гц), 113,2 (д, J_CF=2 Гц), 106,4 (д, J_CF=28 Гц), 72,0, 66,6, 60,7, 60,3, 47,3, 41,7, 36,1, 28,1, 22,9. Анал. вычисл. для C₂₄H₂₆N₃O₅F₁: С, 63,29; H, 5,75; M, 9,23. Найдено: С, 62,98; H, 5,96; N, 8,98.

Пример 2. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[3-метил-3-азетидинил)фенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
В колбу Парра емкостью 500 мл помещали раствор 5,83 г (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(карбобензилокси) -(3-метил)-3-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (12,8 ммоль) в 100 мл метанола и 1,17 г 10% палладия на углероде. Черную суспензию помещали в атмосферу водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) при встряхивании в течение четырех часов, причем давление поддерживали постоянным на уровне 28 фунтов на кв. дюйм (1,97 кг/см²). Вынимали колбу из гидрогенизатора и реакционную смесь фильтровали через слой Целита и концентрировали с получением 4,05 г (99%) не совсем белого аморфного твердого вещества. Часть (1,00 г) этого продукта очищали путем ЖХ на 100 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью (2:17: 83) NH₄OH/метанол/дихлорметан и в результате получили 776 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекловидного вещества. R_f = 0,26 (2: 17: 83 NH₄OH/метанол/дихлорметан); [α]_D-23° (с 0,9015, метанол); ИК (паста) 1752, 1662, 1630, 1554, 1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=12,8 Гц, аром.), 7,12 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 6,99 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,33 (шт, 1H, J=6 Гц, O=C-NH), 4,78 (м, 1H, метин), 4,04 (м, 3H, Ph-C-C_2a-ы, Ph-N-CH_2a), 3,78 (дд, 1H, J= 6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,66 (м, 2H, ), 3,56 (д, 2H, J=7,8 Гц, Ph-C-CH_2b-ы), 2,40 (шс, 1H, NH), 2,02 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,67 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,2, 160,0 (д, J_CF=246 Гц), 154,2, 137,3 (д, J_CF=11 Гц), 130,8 (д, J_CF=15 Гц), 126,9 (д, J_CF=7 Гц), 113,2, 106,3 (д, J_CF= 27 Гц), 71,9, 58,0, 47,3, 41,7, 40,5, 27,3, 22,9; содержание воды по К. Фишеру = 0,89%. Анал. вычисл. для C₁₆H₂₀N₃O₃F₁ с 0,89% воды: С, 59,27; H, 6,32; N, 12,96. Найдено: С, 59,07; H, 6,45; N, 12,89. ВРМС: вычисл. для C₁₆H₂₀N₃O₃+H₁: 322,1567, найдено: 322,1569.

Пример 3. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-(3-метил)- азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] - метил] ацетамида(0,75 ммоль), 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 0,16 мл триэтиламина (1,1 ммоль) и 70 мкл метилхлорформиата (0,90 ммоль), в результате чего реакционная смесь становилась прозрачной. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение двух часов. Визуально неизмененный раствор разбавляли 30 мл дихлорметана, промывали один раз водой (20 мл), один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 267 мг белого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 18 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/дихлорметан и в результате получали 219 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества. R_f = 0,30 (5% метанола/дихлорметан); [α]_D-21° (с 1,0194, метанол); ИК (паста) 1755, 1706, 1676, 1631, 1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,43 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=12,9 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,05 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,35 (шт, 1H, J= 6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,28 (д, 2H, J=8,2 Гц, CO₂-N-CH_2a-ы), 4,04 (т, 1H, J=9,0 Гц, Ph-N-CH_2a), 3,97 (д, 2H, J=8,4 Гц, CO₂-N-СН_2b-ы), 3,77 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,68 (м, 5H, NH-СН₂-ы, OCH₃), 2,03 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,61 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 170,9, 160,2 (д, J_CF=246 Гц), 157,1, 154,0, 137,8 (д, J_CF=11 Гц), 128,5 (д, J_CF=15 Гц), 127,0 (д, J_CF=7 Гц), 113,1 (д, J_CF= 3 Гц), 106,3 (д, J_CF=27 Гц), 71,8, 60,4, 52,1, 47,2, 41,7, 35,9, 28,0, 22,9; воды по К.Фишеру = 1,19%. Анал. вычисл. для C₁₈H₂₂N₃O₅F₁ плюс 1,19% воды: С, 56,31; H, 5,91; N, 10,94. Найдено: С, 56,27; H, 5,93; N, 10,93.

Пример 4 (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(метоксиацетил)- 3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3- [3-фтор- 4-[3-метил-3-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]- метил] ацетамида (0,75 ммоль), 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 0,16 мл триэтиламина (1,1 ммоль) и 85 мкл метоксиацетилхлорида (0,90 ммоль), при этом выделялся дым и наблюдалась легкая дымка. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение двух часов. Теперь прозрачный бесцветный раствор разбавляли 25 мл дихлорметана, промывали один раз водой (15 мл), один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 294 мг белого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 27 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 7% метанола/дихлорметан и в результате получили 240 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,23 (7% метанола/дихлорметан); [α]_D-20° (с 0,9736, метанол); ИК (паста) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1H, J= 2,1 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J=8,5 Гц, аром.), 6,47 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,51 (д, 1H, J=9,0 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,35 (д, 1H, J=9,7 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,25 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,05 (м, 4H, O=C-CH₂-ы, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,66 (м, 1H, Ph-N-CH_2b), 3,66 (м, 2H, NH-CH₂-ы), 2,03 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,63 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,2, 169,7, 160,4 (д, J_CF=246 Гц), 154,2, 138,2 (д, J_CF= 11 Гц), 128,4 (д, J_CF=14 Гц), 127,3 (д, J_CF=6 Гц), 113,4, 106,6 (д, J_CF=28 Гц), 72,1, 71,5, 62,4, 59,5, 59,2, 47,5, 41,9, 36,9, 28,3, 23,1; воды по К.Фишеру = 2,03%. Анал. вычисл. для C₁₉H₂₄N₃O₅F₁ плюс 2,03% воды: С, 56,83; H, 6,25; N, 10,47. Найдено: С, 56,99; H, 6,34; N, 10,49. ВРМС: вычисл. для C₁₉H₂₄N₃O₅F₁: 394,1778, найдено: 394,1784.

Пример 5. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-(3-метил)азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3- [3-фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] -метил] ацетамида (0,75 ммоль), 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 0,16 мл триэтиламина (1,1 ммоль) и 73 мкл этилформиата (0,90 ммоль) без видимых изменений. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Анализ путем ТСХ (тонкослойной хроматографии) теперь уже прозрачного раствора показал неполное расходование (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида.

Реакционную смесь обрабатывали еще 0,14 мл этилформиата (1,8 ммоль) и 8,0 мл 1 н. раствора гидроксида натрия при интенсивном перемешивании в течение пяти минут. Реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали два раза дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои промывали один раз водой (20 мл), один раз насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 253 мг белого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 18 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 6% метанола/дихлорметан и в результате получили 145 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,25 (7% метанола/дихлорметан); [α]_D-20° (с 0,9949, метанол); ИК (паста) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (с, 1H, CHO), 7,47 (дд, 1H, J=2,0 Гц, J= 13,0 Гц, аром.), 7,16 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J= 8,6 Гц, аром.), 6,33 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,42 (д, 1H, J= 8,2 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,30 (д, 1H, J=9,9 Гц, Pb-C-CH_2b), 4,15 (д, 1H, J=8,3 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,05 (м, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J= 9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,67 (м, 2H, NH-CH₂-ы), 2,03 (с, 3H, O=C- CH₃), 1,64 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,1, 162,3, 160,3 (д, J_CF=246 Гц), 154,1, 138,2 (д, J_CF= 11 Гц), 127,9 (д, J_CF=14 Гц), 127,1 (д, J_CF=6 Гц), 113,3, 106,4 (д, J_CF=27 Гц), 71,9, 59,6, 58,2, 47,3, 41,7, 37,6, 28,0, 23,0; ВРМС: вычисл. для C₁₇H₂₀N₃O₄F₁: 349,1438, найдено: 349,1444.

Пример 6 (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(дихлорацетил)-3-(3-метил)- азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3-[3- фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]- метил] ацетамида (0,75 ммоль), 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 0,16 мл триэтиламина (1,1 ммоль) и 87 мкл дихлорацетилхлорида (0,90 ммоль), при этом выделялся дым и наблюдалась легкая дымка. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение трех часов. Теперь прозрачный бесцветный раствор разбавляли 15 мл воды и экстрагировали два раза дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 353 мг рыжевато- коричневого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 25 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/дихлорметан и в результате получили 243 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,26 (5% метанола/дихлорметан); [α]_D-18° (с 0,9862, метанол); ИК (паста) 1752, 1666, 1631, 1545, 1517, 1440, 1412, 1288, 1227, 1193 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,18 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,08 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,52 (шт, 1H, J= 6,1 Гц, NH), 4,81 (м, 1H, метин), 4,70 (д, 1H, J=8,9 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,48 (д, 1H, J=9,1 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,41 (д, 1H, J=10,1 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,13 (д, 1H, J=10,0 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,06 (т, 1H, J=9,0 Гц, Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,67 (м, 2H, NH-CH₂-ы), 2,03 (с, 3H, O-C-CH₃), 1,67 (с, 3H, Ph-C-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,3, 163,1, 160,3 (д, J_CF=246 Гц), 154,2, 138,4 (д, J_CF= 11 Гц), 127,6 (д, J_CF=15 Гц), 127,1 (д, J_CF=6 Гц), 113,4, 106,6 (д, J_CF=27 Гц), 72,1, 64,6, 63,1, 60,3, 47,4, 41,8, 36,9, 28,2, 23,0; воды по К.Фишеру - 1,3%. Анал. вычисл. для C₁₈H₂₀N₃O₄F₁Cl₂ плюс 1,3% воды: С, 49,36; H, 4,75; N, 9,60. Найдено: С, 48,97; H, 4,80; N, 9,53. ВРМС: вычисл. для C₁₈H₂₀N₃O₄Cl₂: 432,0893, найдено: 432,0900.

Пример 7 (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(3-метоксипропионил)-3-(3- метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] -метил] ацетамида (0,75 ммоль), 4 мл дихлорметана, 81 мкл 3- метоксипропионовой кислоты (0,83 ммоль), 0,13 мл дистиллированного диэтилцианфосфата (0,83 ммоль) и охлаждали до 0^oC. Бесцветный раствор обрабатывали 0,11 мл триэтиламина (0,78 ммоль), в результате чего раствор становился розоватым. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 66 часов. Теперь красновато- коричневый раствор разбавляли 20 мл дихлорметана и промывали один раз водой (15 мл), один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 297 мг красного пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 18 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 7% метанола/дихлорметан и в результате получили 216 мг не совсем белого аморфного твердого вещества. ¹H ЯМР показал, что этот продукт загрязнен 10% (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(формил)-3-(3-метил) азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида, который удаляли путем каталитического гидрогенолиза с 22 мг 10% палладия на углероде в 30 мл тетрагидрофурана, содержавшего 10 капель концентрированной хлороводородной кислоты. Полученный неочищенный продукт вновь хроматографировали на 13 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 7% метанола/дихлорметан и в результате получили 135 мг (всего 44%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,23 (7% метанола/дихлорметан); [α]_D-19° (с 0,8324, метанол); ИК (паста) 1755, 1664, 1630, 1548, 1516, 1440, 1410, 1226, 1192, 1115 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (дд, 1H, J=2,0 Гц, J=12,9 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J=8,5 Гц, аром.), 6,29 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,42 (д, 1H, J=8,0 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,30 (д, 1H, J=9,6 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,15 (д, 1H, J=8,2 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,04 (м, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,67 (м, 4H, , O-CH₂-ы), 3,34 (с, 3H, OCH₃), 2,36 (кварт, 2H, J= 6,2 Гц, ), 2,03 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,61 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,5, 171,1, 162,5 (д, J_CF=246 Гц), 154,2, 138,1 (д, J_CF= 11 Гц), 128,5 (д, J_CF=15 Гц), 127,3 (д, J_CF=6 Гц), 113,4, 106,5 (д, J_CF=28 Гц), 72,0, 68,4, 61,6, 58,9, 47,5, 41,9, 35,6, 32,2, 28,6, 23,1; ВРМС: вычисл. для C₂₀H₂₆N₃O₅F₁: 407,1856, найдено: 407,1855.

Пример 8 (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1- (3-гидроксипропионил)-3-(3-метил)азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид
В регенерационную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3- азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (0,75 ммоль) и 1,5 мл воды, после чего охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 52 мкл β- пропиолактона (0,75 ммоль) без видимых изменений. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение двух часов. Визуально неизмененную реакционную смесь разбавляли 10 мл насыщенного раствора соли и экстрагировали два раза дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 232 мг не совсем белого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 17 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 7% метанола/дихлорметан и в результате получили 178 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,30 (10% метанола/дихлорметан); [α]_D-19° (с 0,9248, метанол); ИК (паста) 3288, 1754, 1630, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,55 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,81 (м, 1H, метин), 4,41 (д, 1H, J=8,3, Pb-C-СН_2a), 4,32 (д, 1H, J=9,6 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,12 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,05 (м, 2H, Pb-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,88 (шс, 2H, HO-CH₂-ы), 3,80 (дд, 1H, J= 6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,67 (м, 2H, ), 3,46 (шс, 1H, HO), 2,37 (кварт., 2H, J=5,6 Гц, НО-(CH₂)-CH₂-ы), 2,03 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,63 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 172,8, 171,2, 160,3 (д, J_CF=246 Гц), 154,1, 138,1 (д, J_CF= 11 Гц), 128,0 (д, J_CF=14 Гц), 127,1 (д, J_CF=6 Гц), 113,3, 106,5 (д, J_CF=27 Гц), 72,0, 61,4, 58,8, 58,3, 47,3, 41,8, 35,7, 32,9, 28,2, 23,0; ВРМС: вычисл. для C₁₉H₂₄N₃O₅F₁: 394,1778, найдено: 394,1788.

Пример 9 (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(4-оксопентаноил)-3-(3- метил) азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N- [[3-[3-фтор- 4-[3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамида (0,75 ммоль), 4 мл дихлорметана, 100 мкл левулиновой кислоты (0,98 ммоль), 216 мг EDC•HCl (1,13 ммоль), 18 мг диметиламинопиридина (0,15 ммоль) и охлаждали до 0^oC. Бесцветный раствор обрабатывали 0,31 мл триэтиламина (2,25 ммоль), в результате чего раствор становился бледно-желтым. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Визуально неизмененный раствор разбавляли 20 мл воды и экстрагировали два раза дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 332 мг светло-желтого сиропа. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 20 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/дихлорметан и в результате получили 256 мг не совсем белого аморфного твердого вещества. ¹H ЯМР показал, что этот продукт загрязнен 8% (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-(3-метил)азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, который удаляли путем каталитического гидрогенолиза с 26 мг 10% палладия на углероде в 30 мл тетрагидрофурана, содержавшего 10 капель концентрированной хлороводородной кислоты. Полученный неочищенный продукт вновь хроматографировали на 15 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/дихлорметан и в результате получили 116 мг (всего 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,16 (5% метанола/дихлорметан); [α]_D-19° (с 0,9205, метанол); ИК (паста) 1754, 1716, 1631, 1548, 1517, 1440, 1411, 1227, 1193, 1166 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J=8,5 Гц, аром.), 6,32 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,46 (д, 1H, J-8,1, Ph-C-CH_2a), 4,27 (д, 1H, J=9,4 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,19 (д, 1H, J=8,3 Гц, Pb-С-СН_2a), 4,01 (м, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,68 (м, 2H, ), 2,80 (т, 2H, J=6,5 Гц, ), 2,35 (м, 2H, N-CO-CH₂), 2,19 (с, 3H, (CH₂)-CO-CH₃), 2,03 (с, 3H, NCO-СН₃), 1,63 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 207,3, 172,0, 170,9, 160,5 (д, J_CF=246 Гц), 153,9, 137,8 (д, J_CF= 11 Гц), 128,2 (д, J_CF=14 Гц), 127,0 (д, J_CF=6 Гц), 113,1, 106,2 (д, J_CF=28 Гц), 71,7, 61,3, 58,6, 47,1, 41,6, 37,6, 35,5, 29,7, 28,0, 24,6, 22,8; воды по К.Фишеру = 1,67%. Анал. вычисл. для C₂₁H₂₆N₃O₅F₁ плюс 1,67% воды: С, 59,13; H, 6,33; N, 9,85. Найдено: С, 59,04; H, 6,38; N, 9,80. ВРМС: вычисл. для C₂₁H₂₆N₃O₅F₁: 419,1856. Найдено: 419,1854.

Пример 10 (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1- ацетил-3-(3-метил)азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 75 мг (S)-N-[[3-[3- фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамида (0,23 ммоль), 5 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 49 мкл триэтиламина (0,35 ммоль) и 20 мкл ацетилхлорида (0,28 ммоль), в результате чего раствор становился светло-желтым. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение трех часов. Теперь прозрачный желтый раствор разбавляли 10 мл воды и экстрагировали два раза дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 96 мг не совсем белого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт объединяли с 28900-RLH-017 и очищали путем ЖХ на 10 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 7% метанола/дихлорметан и в результате получили 143 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,24 (7% метанола/дихлорметан); (с 0,9238, метанол); ИК (паста) 1754, 1646, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=13,1 Гц, аром.), 7,14 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,6 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J=8,5 Гц, аром.), 6,40 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,39 (д, 1H, J=7,9 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,30 (д, 1H, J=9,5 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,11 (д, 1H, J=8,2 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,02 (м, 2H, Ph-C-CH_2b, Ph-N-CH_2a), 3,79 (ДД, 1H, J=6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,66 (м, 2H, NH-CH₂-ы), 2,03 (с, 3H, ), 1,90 (с, 3H, NCO-СН₃), 1,62 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,0, 170,8, 160,3 (д, J_CF=246 Гц), 154,0, 138,0 (д, J_CF= 11 Гц), 128,2 (д, J_CF=14 Гц), 127,1 (д, J_CF=6 Гц), 113,2, 106,3 (д, J_CF=27 Гц), 71,8, 61,7, 58,7, 47,3, 41,7, 35,2, 28,1, 22,9, 18,6; воды по К.Фишеру = 1,83%. Анал. вычисл. для C₁₈H₂₂N₃O₄F₁ плюс 1,83% воды: С, 58,41; H, 6,20; N, 11,35. Найдено: С, 58,43; H, 6,45; N, 11,27. ВРМС: вычисл. для C₁₈H₂₂N₃O₄F₁: 363,1594, найдено: 363,1585.

Пример 11. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(2-фторэтил)-3-(3-метил)- азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
В высушенную в печи регенерационную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 262 мг 2- фтор-1-тозилэтанола (1,2 ммоль), 321 мг (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамида (1,0 ммоль), 7,0 мл ацетонитрила и 415 мг порошкообразного карбоната калия (3,0 ммоль). Полученную белую суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Визуально неизмененную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли в вакууме летучие вещества и полученный остаток разбавляли 20 мл воды и экстрагировали два раза дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 394 мг светло-коричневого сиропа. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 19 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 7% метанола/дихлорметан и в результате получили 260 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде светло-персикового аморфного твердого вещества. R_f = 0,30 (7% метанола/дихлорметан); [α]_D-21° (с 0,95445, метанол); ИК (паста) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225, 1195 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=12,7 Гц, аром.), 7,11 (дд, 1H, J= 2,3 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 6,98 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,23 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,79 (м, 1H, метин), 4,47 (дт, 2H, J=4,8 Гц, J_HF= 47,4 Гц, F-CH₂), 4,04 (т, 1H, J=9,0 Гц, Ph-N-СН_2a), 3,77 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J= 9,2 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,66 (м, 4H, NH-CH₂-ы, N-CH_2a-ы), 3,34 (д, 2H, J=7,2 Гц, N-CH_2b-ы), 2,75 (дт, 2H, J=4,9 Гц, J_HF=28,2 Гц, ), 2,03 (с,3H, O=C-CH₃), 1,64 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 170,8, 159,9 (д, J_CF=245 Гц), 153,9, 137,0 (д, J_CF= 11 Гц), 131,1 (д, J_CF=16 Гц), 127,0 (д, J_CF=7 Гц), 113,2 (д, J_CF=3 Гц), 106,2 (д, J_CF=28 Гц), 82,6 (д, J_CF=166 Гц), 71,7, 66,0, 58,5 (д, J_CF=19 Гц), 47,2, 41,6,
36,8, 27,1, 22,8; воды по К. Фишеру = 1,05%; Анал. вычисл. для C₁₈H₃N₃O₃F₂ плюс 1,66% воды: С, 57,87; H, 6,39; N, 11,25. Найдено: С, 57,67; H, 6,43; N, 11,18. ВРМС: вычисл. для С₁₈H₃N₃О₃F₅: 368,1786, найдено: 368,1789.

Пример 12. (S)-N-[[3- [3-фтор-4-[1-(цианметил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил]метил]ацетамид
В высушенную в печи регенерационную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 321 мг (S)-N-[[3-[3- фтор-4-[3-метил-3-азетидинил] -фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамида (1,0 ммоль), 7,0 мл ацетонитрила, 76 мкл хлорацетонитрила и 415 мг порошкообразного карбоната калия (3,0 ммоль). Полученную белую суспензию нагревали с обратным холодильником, в результате чего она быстро потемнела до рыжевато-коричневого цвета. Через 20 минут ТСХ показала на почти полное расходование (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3-азетидинил] - фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида, после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Визуально неизмененную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли в вакууме летучие вещества, полученный остаток разбавляли 20 мл воды и экстрагировали два раза дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 340 мг желтого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 24 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/дихлорметан и в результате получили 271 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,30 (5% метанола/дихлорметан); [α]_D-22° (с 0,9252, метанол); ИК (паста) 1752, 1661, 1631, 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, 1227, 1195 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (дд, 1H, J=2,3 Гц, J=12,8 Гц, аром.), 7,13 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 6,99 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,30 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,79 (м, 1H, метин), 4,03 (т, 1H, J=9,0 Гц, Ph-N-CH_2a), 3,77 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,66 (м, 2H, NH-СН₂-ы), 3,55 (с, 4H, N-СН₂-ы), 3,49 (с, 2H, NC-CH₂), 2,02 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,64 (с, 3H, Ph- C-CH₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,1, 159,9 (д, J_CF=246 Гц), 154,1, 137,4 (д, J_CF= 11 Гц), 129,7 (д, J_CF=15 Гц), 126,9 (д, J_CF=7 Гц), 114,8, 113,3, 106,2 (д, J_CF= 28 Гц), 71,8, 63,3, 47,2, 43,9, 41,6, 36,5, 26,9, 22,8; воды по К. Фишеру = 1,42%; Анал. вычисл. для C₁₈H₂₁N₄O₃F₁ плюс 1,42% воды: С, 59,14: H, 5,95: N, 15,33. Найдено: С, 58,96, H, 5,88; N, 15,33. ВРМС: вычисл. для C₁₈H₂₁N₄O₃F₁: 360,1598, найдено: 360,1610.

Пример 13. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(5-нитро-2-тиазолил)-3-(3- метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N- [[3-[3- фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (0,75 ммоль), 4 мл диметилсульфоксида и 188 мг 2-бром-5-нитротиазола. Золотистый гомогенный раствор обрабатывали 207 мг порошкообразного карбоната калия (1,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Темно-коричневую теперь суспензию разбавляли 40 мл дихлорметана и промывали водой (3 х 15 мл), один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 280 мг оранжевого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 18 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/дихлорметан и в результате получили 191 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением 88 мг желтого твердого вещества. Т.пл. 182-185^oC (разлож.); R_f = 0,29 (5% метанола/дихлорметан); [α]_D-20° (с 0,4062, ДМСО); ИК (паста) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, 1228, 1199 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=13,1 Гц, аром.), 7,20 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,12 (т, 1H, J=8,5 Гц, аром.), 4,79 (м, 1H, метин), 4,51 (д, 2H, J=8,9, Ph-C-CH₂-ы), 4,24 (д, 2H, J=9,4 Гц, Ph-C-CH₂-ы), 4,07 (т, 1H, J=9,0 Гц, Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=7,0 Гц, J= 9,5 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,62 (м, 2H, ), 2,01 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,75 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 201,0, 171,9, 171,8, 160,1 (д, J_CF=247 Гц), 154,6, 145,5, 138,4 (д, J_CF=11 Гц), 127,1, 126,9 (д, J_CF=6 Гц), 113,5, 106,5 (д, J_CF=27 Гц), 72,2, 64,0, 47,4, 41,7, 38,1, 28,0, 22,4; воды по К.Фишеру = 0,59%; Анал. вычисл. для C₁₉H₂₀N₅O₅F₁S₁ плюс 0,59% воды: С, 50,48; H, 4,53; N, 15,49. Найдено: С, 50,26; H, 4,69; N, 15,29.

Пример 14. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4- [1-(метансульфонил)-3- (3-метил)азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 15 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 241 мг (S)-N-[[3-[3-фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил] метил]ацетамида (0,75 ммоль), 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 0,16 мл триэтиламина (1,1 ммоль) и 70 мкл метансульфонилхлорида (0,90 ммоль) без видимых изменений. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение трех часов. Теперь прозрачный раствор концентрировали до бесцветного сиропа. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 18 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/этилацетат и в результате получили 234 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества. R_f = 0,30 (5% метанола/этилацетат); [α]_D-9° (C 0,9701, метанол); ИК (паста) 1753, 1664, 1631, 1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194, 1151 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,16 (м, 1H, аром.), 7,00 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,30 (шт, 1H, J= 6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,24 (д, 2H, J=7,4 Гц, Ms-N-CH_2a-ы), 4,05 (т, 1H, J= 9,0 Гц, Ph-N-СН_2a), 3,88 (д, 2H, J=7,6 Гц, Ms-N-CH_2b-ы), 3,79 (м, 1H, Ph-N-СН_2b), 3,66 (м, 2H, ), 2,87 (c, 3H, S-CH₃), 2,03 (с, 3Н, О=С-СН₃), 1,68 (с, 3H, Ph-С-СН₃);
¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,2, 160,2 (д, J_CF=246 Гц), 154,2, 138,3 (д, J_CF= 11 Гц), 128,2 (д, J_CF=15 Гц), 126,9 (д, J_CF=6 Гц), 113,5 (д, _CF=3 Гц), 106,5 (д, J_CF= 28 Гц), 72,0, 60,8, 47,4, 41,8, 36,2, 35,0, 27,4, 23,1; Расплавленный сольват = 0,3% этилацетат: воды по К.Фишеру = 1,05%. Анал. вычисл. для C₁₇H₂₂N₃О₅F₁S₁ плюс 0,3% этилацетата и 1,05% воды: С, 50,59; H, 5,62; N, 10,38. Найдено: С, 50,50; H, 5,81; N, 10,29. ВРМС: вычисл. для C₁₇H₂₂N₃O₅F₁S₁: 400,1342, найдено: 400,1352.

Пример 15. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(бензилоксиацетил)-3- (3- метил) азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 313 мг (S)-N-[[3- [3-фтор-4- [3-метил-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамида (0,97 ммоль), 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0^oC. Бесцветный, но не совсем прозрачный раствор обрабатывали 0,27 мл триэтиламина (2,0 ммоль) и 0,23 мл бензилоксиацетилхлорида (1,5 ммоль), в результате чего реакционная смесь становилась прозрачной и имела бледно-желтый цвет. Удаляли охлаждающую ванну и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Визуально неизмененный раствор разбавляли 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали один раз 15 мл насыщенного раствора соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 521 мг светло-желтого пенообразного вещества. Этот неочищенный продукт очищали путем ЖХ на 27 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 10% метанола/этилацетат и в результате получили 370 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества. R_f = 0,29 (10% метанола/этилацетат); [α]_D-17° (с 0,9516, метанол); ИК (паста) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,33 (м, 5H, аром.), 7,15 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,04 (т, 1H, J= 8,6 Гц, аром.), 6,42 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,79 (м, 1H, метин), 4,57 (с, 2H, Ph-CH₂), 4,50 (д, 1H, J=9,0 Гц, Ph-C-CH_2a), 4,33 (д, 1H, J=9,7 Гц, Ph-С-СН_2b), 4,23 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ph-C-CH_2b), 4,04 (м, 4H, Ph-C-СН_2a, O-СН₂, Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J=9,0 Гц, Ph- N-CH_2b), 3,66 (м, 2H, NH-CH₂), 2,02 (с, 3Н, O=C-CH₃), 1,61 (с, 3H, Ph-С-СНз);
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,1, 169,6, 160,3 (д, J_CF=246 Гц), 154,1, 138,1 (д, J_CF= 11 Гц), 137,0, 128,4, 128,2, 128,0, 127,9, 127,2 (д, J_CF=6 Гц), 113,3, 106,5 (д, J_CF=26 Гц), 73,3, 71,9, 69,0, 62,4, 59,4, 47,4, 41,8, 37,7, 28,2, 23,0; BPMC: вычисл. для C₂₅H₂₈N₃O₅F₁: 470,2091, найдено: 470,2101.

Пример 16. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-3-(3- метил)азетидинил]фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид
В колбу Парра емкостью 250 мл помещали 310 мг (S)-N-[[3- [3-фтор-4-[1- (бензилоксиацетил)-3-(3-метил) азетидинил] -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (0,66 ммоль) в 30 мл метанола и 31 мг 10% палладия на углероде. Черную суспензию помещали в атмосферу водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) при встряхивании в течение 16 часов, при этом давление оставалось постоянным. Реакцию контролировали путем ТСХ-анализа с добавлением нескольких эквивалентов 10% палладия на углероде (общее количество 300 мг) и увеличением времени (пять дней) до полного расходования (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1- (бензилоксиацетил)-3-(3-метил)азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита и концентрировали с получением 221 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,21 (15% метанола/этилацетат); [α]_D-20° (с 0,9432, метанол); ИК (паста) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481, 1435, 1412, 1227, 1192 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,47 (дд, 1H, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, аром.), 7,15 (дд, 1H, J= 2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром.), 7,07 (т, 1H, J=8,6 Гц, аром.), 6,37 (шт, 1H, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1H, метин), 4,38 (м, 2H Ph-C-CH_{2a и 2b}), 4,01 (м, 5H, Ph- C-CH_{2a и 2b}, , Ph-N-CH_2a), 3,79 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J= 9,1 Гц, Ph-N-CH_2b), 3,68 (м, 2H, ), 2,03 (с, 3H, O=C-CH₃), 1,65 (с, 3H, Ph-C-CH);
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 171,3, 170,9, 160,1 (д, J_CF=246 Гц), 153,9, 138,1 (д, J_CF= 11 Гц), 127,6 (д, J_CF=14 Гц), 126,9 (д, J_CF=6 Гц), 113,1, 106,3 (д, J_CF=28 Гц), 71,8, 60,1, 59,3, 58,5, 47,1, 41,6, 37,0, 28,0, 22,8; ВРМС: вычисл. для C₁₈H₂₂N₃О₅F₁: 379,1543, найдено: 379,1542.

Пример 17. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(4-пиперидинил)фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамид
Стадия 1: 4-Гидрокси-4-[4-[[(фенилметокси)карбонил]- амино] фенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
К раствору N-(карбобензилокси)-4-броманилина (5,00 г) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ прибавляли по каплям в течение пяти минут н-бутиллитий (21,4 мл, 1,6 М в гексане). Полученный желтый раствор перемешивали при -78^oC в течение 30 минут и затем обрабатывали раствором N-(карбобензилокси)-4-пиперидона (3,99 г) в сухом тетрагидрофуране (17 мл). Реакционную смесь перемешивали три часа, позволяя при этом температуре реакционной смеси подниматься до 0^oC, и резко прекращали реакцию добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл). Затем смесь разбавляли водой (100 мл), разделяли слои, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 350 г) с элюированием смесью этилацетат/гексан (25/75) и фракции с R_f = 0,38 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 156-158^oC.

Стадия 2: 3,6-Дигдро-4-[4- [[(фенилметокси) карбонил]-амино] фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор фенилметилового эфира 4- гидрокси-4- [4-[[(фенилметокси) карбонил] амино] фенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты (пример 17, стадия 1, 2,50 г) в сухом метиленхлориде в атмосфере N₂ обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,84 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех часов, разбавляли насыщенным водным раствором карбоната калия (25 мл) для нейтрализации избыточной трифторуксусной кислоты и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток хроматографирования на силикагеле (230-400 меш, 300 г) с элюированием градиентом смеси этилацетат/гексан (20/80-50/50). Собрав фракции с R_f= 0,69 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) и удалив при пониженном давлении растворитель, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 146-148^oC.

Стадия 3: (R)-(-)-3,6-Дигдро-4-[4-[5-(гидроксиметил)- 2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4- [4-[[фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H) - пиридинкарбоновой кислоты (пример 17, стадия 2, 0,500 г) в сухом ТГФ (5,7 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали добавлением н-бутиллития (0,73 мл, 1,6 М в гексане) по каплям в течение пяти минут. Полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 45 минут и затем обрабатывали добавлением по каплям (R)-(-)- глицидилбутирата. Полученному раствору давали согреться до температуры окружающей среды в течение примерно 45 минут и перемешивали его еще 20 часов, после чего резко прекращали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), разбавляли смесь водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 40 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (1/99). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,37 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 131,5-133,5^oC.

Стадия 4: (R)-(-)-3,6-Дигдро-4-[4-[5- [[(метилсульфонил)-окси] метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] -1 (2H) -пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигидро-4-[4-[5- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты (пример 17, стадия 3, 970 мг) и триэтиламина (0,50 мл) в сухом метиленхлориде (9,5 мл) при ^oC в атмосфере N₂ обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,20 мл), прибавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение одного часа, разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 166-168^oC.

Стадия 5: (S)-(-)-4-[4-[5 -[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро-1 (2H)-пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Смесь фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигдро-4-[4-[5- [[(метилсульфонил)окси] метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]-1 (2H)-пиридинкарбоновой кислоты (пример 17, стадия 4, 935 мг) и концентрированного водного раствора гидроксида аммония (4 мл) в изопропаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) помещали в герметически закрываемую пробирку и погружали в масляную баню, температуру которой поддерживали на уровне 95^oC, на 18 часов. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 5-аминометил-2-оксазолидинона (R_f = 0,34 согласно ТСХ, метанол/хлороформ, 10/90). Раствор этого промежуточного соединения (783 мг) и пиридина (1,55 мл) в сухом метиленхлориде (19 мл) при 0^oC под N₂ обрабатывали уксусным ангидридом (0,90 мл) и полученному раствору давали согреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 1,5 часов. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 75 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (1/99-2/98). Объединение и концентрирование фракций с R_f= 0,26 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 166-169^oC.

Стадия 6: (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь фенилметилового эфира (S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)- метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] -3,6-дигидро-1(2H) -пиридинкарбоновой кислоты (пример 17, стадия 5, 625 мг) и 10% палладия на углероде (300 мг) в метаноле (100 мл) встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение одного часа и при давлении 20 фунтов на кв. дюйм (1,4 кг/см²) в течение 16 часов, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 169-171^oC.

Пример 18. (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-[(Бензилокси) ацетил]-4-пиперидинил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4- (4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 17, 300 мг) и триэтиламина (0,20 мл) в сухом метиленхлориде (19 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали бензилоксиацетилхлоридом (0,18 мл) и полученный раствор перемешивали при 0^oC в течение одного часа и при температуре окружающей среды в течение одного часа. Затем реакционную смесь промывали водой (2 х 10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 45 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (1/99-2/98). Объединение и концентрирование фракций с R_f= 0,28 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,45, 7,35, 7,18, 6,26, 4,75, 4,63, 4,22, 4,04, 3,78, 3,70, 3,60, 3,09, 2,70, 2,02, 1,85, 1,60.

Пример 19. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил)-4-пиперидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид
Смесь (S)-(-)- N-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4-пиперидинил]фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 18, 207 мг) и 10% палладия на углероде (100 мг) в метаноле (9 мл) встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение 20 часов, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 20 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (5/95-10/90). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,26 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) и перекристаллизация из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 155-157^oC.

Пример 20. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил]-5- оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 1-(3-Фторфенил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5- дисилациклопентан
Раствор свежеперегнанного диизопропиламина (22,9 мл) в сухом тетрагидрофуране (175 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали н-бутиллитием (1,6 М в гексане, 109 мл) по каплям в течение 15 минут и полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 45 минут и затем прибавляли в течение десяти минут через канюлю к раствору 3-фторанилина (8,00 мл) в сухом тетрагидрофуране (166 мл) при -78^oC в атмосфере N₂. Полученную реакционную смесь перемешивали при -78^oC в течение 50 минут и затем обрабатывали раствором 1,1,4,4-тетраметил-1,4- дихлордисилэтилен (18,3 г) в сухом тетрагидрофуране (85 мл). Смеси давали медленно согреться до температуры окружающей среды в течение четырех часов при перемешивании и затем промывали ее водой (2 х 200 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (CDCl₃ 400 МГц) δ 7,12, 6,65, 6,58, 0,86, 0,24.

Стадия 2: 3,6- Дигдро-4-[[(трифторметил) сульфонил]окси]- 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор свежеперегнанного диизопропиламина (8,70 мл) в сухом тетрагидрофуране (133 мл) при - 78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали н-бутиллитием (1,6 М в гексане 41,5 мл) по каплям в течение десяти минут и полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение одного часа и затем обрабатывали по каплям в течение 10 минут раствором 1-(1,1- диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидона (12,0 г) в сухом тетрагидрофуране (120 мл). Полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 40 минут и затем обрабатывали раствором N- фенилтрифторметансульфонимида (22,0 г) в сухом тетрагидрофуране (62 мл) в течение пяти минут. Реакционную смесь перемешивали при -78^oC в течение 10 минут и при 0^oC в течение четырех часов и затем реакцию резко прекращали добавлением воды (200 мл). Разделяли слои, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 5,77, 4,05, 3,64, 2,45, 1,48 δ.

Стадия 3: 3,6-Дигдро-4-[4-амино-2-фторфенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор 1-(3-фторфенил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5- дисилациклопентана (пример 20, стадия 1, 19,1 г) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали втор-бутиллитием (1,3 М в циклогексане, 60,3 мл) по каплям в течение десяти минут и полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 2,25 часов. Затем прибавляли в течение 15 минут раствор хлорида цинка (0,5 М в тетрагидрофуране, 150 мл) и давали смеси согреться до температуры окружающей среды в течение одного часа при перемешивании. Прибавляли раствор 1,1-диметилэтилового эфира 3,6-дигидро-4- [[(трифторметил) сульфонил] окси] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты (пример 20, стадия 2, 20,8 г) в сухом тетрагидрофуране (63 мл) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (1,45 г) и смесь дегазировали, нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение пяти минут, охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали 12 часов. Затем смесь разбавляли водой (150 мл), разделяли слои, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 100 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. После этого остаток растворяли в метаноле (630 мл) и обрабатывали безводным карбонатом калия (17,3 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 150 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 1 кг) с элюированием градиентом смеси этилацетат/гексан (15/85- 50/50). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,17 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 123-125^oC.

Стадия 4: 4-[4- [[Фенилметокси) карбонил] амино-2-фторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 3,6-дигидро-4- [4-амино-2-фторфенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты (пример 20, стадия 3, 11,44 г) и 10% палладия на углероде (4 г) в метаноле (400 мл) в четырех склянках Парра встряхивали на аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²), удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1,1-диметилэтилового эфира 4-[4-амино-2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты. Смесь этого промежуточного соединения (11,17 г) и бикарбоната натрия (6,57 г) в сухом тетрагидрофуране (390 мл) обрабатывали бензилхлорформиатом (5,86 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов и промывали водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (150 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 800 г) с элюированием градиентом смеси этилацетат/гексан (15/85-25/75). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,38 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 96-98^oC.

Стадия 5: (R)-(-)-4-[4-[5- (Гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор 4-[4-[[фенилметокси) карбонил] амино-2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 20, стадия 4, 0,500 г) в сухом тетрагидрофуране (5,7 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали н- бутиллитием (0,73 мл, 1,6 М в гексане) по каплям в течение пяти минут. Полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 45 минут и затем обрабатывали по каплям (R)-(-)-глицидилбутиратом. Полученному раствору давали согреться до температуры окружающей среды в течение примерно 45 минут и перемешивали еще 20 часов, после чего реакцию резко прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 40 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (1/99). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,37 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 120-122^oC.

Стадия 6: (R)-(-)-4-[4-[5- [[(Метилсульфонил)окси]метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2- фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор (R)-(-)-4-[4-[5 (гидроксиметил) 2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1- диметилэтилового эфира (пример 20, стадия 5, 970 мг) и триэтиламина (0,50 мл) в сухом метиленхлориде (9,5 мл) при ^oC в атмосфере N₂ обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,20 мл) по каплям. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение одного часа, разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 163-165^oC.

Стадия 7: (R)-(-)-4-[4-[5-(Азидометил)-2-оксо-3-оксазолидинил] - 2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Смесь (R)-(-)-4-[4-[5-[[(метилсульфонил)окси] метил] -2- оксо-3-оксазолидинил]-2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 20, стадия 6, 13,83 г) и азида натрия (7,62 г) в сухом диметилформамиде (117 мл) в атмосфере N₂ перемешивали при 60^oC в течение пяти часов и при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Затем смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (8 х 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 109-110^oC.

Стадия 8: (S)-(-)-4-[4-[5-(Аминометил)-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор (R)-(-)-4-[4-[5-(азидометил)-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 20, стадия 7, 12,05 г) в сухом тетрагидрофуране (96 мл) в атмосфере N₂ обрабатывали трифенилфосфином (8,29 г) в течение пяти минут и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов. Затем смесь обрабатывали водой (3,1 мл), нагревали до 40^oC, перемешивали при 40^oC в течение пяти часов и при температуре окружающей среды в течение 12 часов, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением вязкого масла, которое хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 500 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (2,5/97,5- 15/85). Объединение и концентрирование фракций с _f=0,26 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 136-137^oC.

Стадия 9: (S)-(-)-4-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо- 3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор (S)-(-)-4-[4-[5-(аминометил)-2-оксо-3-оксазолидинил] - 2-фторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 20, стадия 8, 9,45 г) в сухом метиленхлориде (96 мл) в атмосфере N₂ обрабатывали пиридином (5,82 мл) и уксусным ангидридом (3,40 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, разбавляли метиленхлоридом (25 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 350 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (2,5/97,5- 7,5/92,5). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,51 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 144-146^oC.

Стадия 10: (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(4-пиперидинил]-3- фторфенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамид
Раствор (S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметилового эфира (пример 20, стадия 9, 10,44 г) в сухом метиленхлориде (100 мл) при 0^oC в атмосфере N₂, обрабатывали трифторуксусной кислотой (24,0 мл) в течение одной минуты и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 1,75 часа, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл), охлаждали в ледяной бане, доводили до pH 11 насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали смесью метанол/метиленхлорид (5/95,6 х 100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 163-164^oC.

Пример 21. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(Бензилокси) ацетил]-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил] фенил-5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил]-3-фторфенил]-5-оксазолидинил]- метил]ацетамид и очисткой неочищенного продукта путем растирания со смесью хлороформ/диэтиловый эфир и фильтрования, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 147-149^oC.

Пример 22. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил] -4-пиперидинил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 21, 5,00 г) и 20% гидроксида палладия на углероде (2,80 г) в метаноле (500 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение четырех часов, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, растирали со смесью метиленхлорид/диэтиловый эфир и фильтровали, получив в результате указанное в заголовке соединение, т.пл. 182-183^oC.

Пример 23. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Индол-2-карбонил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор индол-2-карбоновой кислоты (79 мг) и 1,1'-карбонилдиимидазола (80 мг) в сухом тетрагидрофуране (2,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа и прибавляли раствор (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил] -3-фторфенил] -5-оксазолидинил]- метил] ацетамида (пример 20, 150 мг) в сухом тетрагидрофуране (6,0 мл). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 10 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (7,5/92,5). Объединение и концентрирование фракций с R_f = 0,67 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) и перекристаллизация из смеси хлороформ/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 223-225^oC.

Пример 24. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Изоксазол-5-карбонил)- 4-пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид
Раствор изоксазол-5-карбоновой кислоты (79 мг) и 1,1'- карбонилдиимидазола (80 мг) в сухом тетрагидрофуране (2,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа и прибавляли раствор (S)-(-)-N- [[2-оксо-3- [4-(4- пиперидинил] -3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил]-ацетамида (пример 20, 150 мг) в сухом тетрагидрофуране (6,0 мл). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 10 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (7,5/92,5). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,67 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) и перекристаллизация из смеси хлороформ/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, т. пл. 290-292^oC.

Пример 25. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Метилсульфонил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил]-3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 20, 125 мг) и пиридина (60 мкл) в сухом метиленхлориде (1,9 мл) при 0^oC обрабатывали метансульфонилхлоридом (32 мкл) и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение одного часа и при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 240-242^oC.

Пример 26. (S)-(-)-4-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 20, 150 мг) и бикарбоната натрия (75 мг) в сухом тетрагидрофуране (6,0 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали метилхлорформиатом (38 мкл) и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение одного часа. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 165-166^oC.

Пример 27. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Цианметил)-4-пиперидинил]-3- фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 20, 150 мг), хлорацетонитрила (31 мкл) и безводного карбоната калия (124 мг) в сухом ацетонитриле (4 мл) в атмосфере N₂ перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 165-167^oC.

Пример 28. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-Фторэтил)-4-пиперидинил]-3- фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 27 с незначительными изменениями, но с заменой хлорацетонитрила на сложный 2-фторэтиловый эфир 4-толуолсульфоновой кислоты и очисткой неочищенного продукта путем хроматографии на силикагеле (70-230 меш, 30 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 155-157^oC.

Пример 29. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Формил)-4-пиперидинил]-3- фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-3-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 20, 150 мг), 1- (3-диметиламинопропил) -3- этилкарбодиимидгидрохлорида (171 мг) и муравьиной кислоты (34 мкл) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа, разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 186-187^oC.

Пример 30. (S)-(-)-4-[4-[5- [[(2,2-Дихлорацетил)амино] метил]- 2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Раствор (S)-(-)-4-[4- [5-(аминометил)-2-оксо -3-оксазолидинил]- 2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1- диметилэтилового эфира (пример 20, стадия 8, 400 мг) в сухом метиленхлориде (4,1 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали триэтиламином (0,21 мл) и дихлорацетилхлоридом (0,11 мл) и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение трех часов, разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 50 г) с элюированием смесью метанол/хлороформ (5/95). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,53 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90), растирание со смесью метиленхлорид/диэтиловый эфир и фильтрование дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 168-170^oC.

Пример 31. (S)-(-)-2,2-Дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-(4- пиперидинил)фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 10 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (S)-(-)-4-[4- [5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо- 3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты на 1,1- диметилэтиловый эфир (S)-(-)-4- [4-[5-[[(2,2-дихлорацетил) -амино] метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -1-пиперидинилкарбоновой кислоты (пример 30), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,37, 7,22, 7,10, 5,99, 5,29, 4,83, 4,07, 3,78, 3,71, 3,30, 2,98, 2,83, 2,09, 1,81.

Пример 32 (S)-(-)-2,2-Дихлор-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4- [1-[(ацетокси) ацетил] -4-пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил] -метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-3-N-[4-(4-пиперидинил)фенил] -5-ацетамидометил-2-оксазолидинона на (S)-(-)-2,2-дихлор-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4- (4-пиперидинил) фенил] -5-оксазолидинил] -метил] ацетамид (пример 31) и бензилоксиацетилхлорида на ацетоксиацетилхлорид, получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68.

Пример 33. (S)-(-)-2,2-Дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1- (гидроксиацетил)-4-пиперидинил]фенил] 5-оксазолидинил]-метил] ацетамид
Смесь (S)-(-)-2,2-дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1- [(ацетокси)ацетил] -4-пиперидинил]фенил]-5-оксазолидинил]-метил] ацетамид (пример 32, 110 мг) и безводного карбоната калия (60 мг) в метаноле (8,8 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды в течение одного часа и затем концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 10 г) с элюированием смесью метанол/хлороформ (10/90). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,41 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90), повторная очистка путем радиальной хроматографии (силикагелевая пластинка 2000 мк) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид и растирание со смесью хлороформ/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,46, 7,39, 7,15, 5,99, 4,84, 4,74, 4,22, 4,09, 3,77, 3,61, 3,10, 2,79, 1,89, 1,65.

Пример 34. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси)- ацетил]-4-пиперидинил] фенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамида на (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил]-5-оксазолидинил]-метил] ацетамид (пример 20) и бензилоксиацетилхлорида на ацетоксиацетилхлорид, получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68.

Пример 35. (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3,5- дифторфенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 1-(3,5-Дифторфенил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5- дисилациклопентан
Следуя общей методике стадии 1 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 3-фторанилина на 3,5-дифторанилин, получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,38, 6,31, 0,87, 0,17.

Стадия 2: 3,6-Дигидро-4-[4-амино-2,6-дифторфенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике стадии 3 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1-(3-фторфенил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза- 2,5-дисилациклопентана на 1-(3,5-дифторфенил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза- 2,5-дисилациклопентан
(пример 35, стадия 1), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 134-135^oC.

Стадия 3: 4-[4-[[(Фенилметокси)карбонил]амино]-2,6- дифторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике стадии 4 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1,1-диметилэтилового эфира 3,6-дигидро-4- [4-амино-2-фторфенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на 1,1-диметилэтиловый эфир 3,6-дигидро-4-[4-амино-2,6-дифторфенил] - 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты и очисткой неочищенного продукта путем растирания со смесью этилацетат/гексан и фильтрования, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 153-155^oC.

Стадия 4: (R)-(-)-4-[4-[5-(Гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил] -2,6-дифторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на 4-[4-[[(фенилметокси)-карбонил]амино-2,6-дифторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (пример 35, стадия 3), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,11, 4,75, 4,22, 3,96, 3,75, 3,06, 2,76, 2,50, 1,98, 1,65, 1,48.

Стадия 5: (R)-(-)-4-[4-[5- [[(Метилсульфонил)окси] метил]-2- оксо-3-оксазолидинил] -2,6- дифторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-(гидроксиметил) -2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на 1,1-диметилэтиловый эфир (R)-(-)-4-[4- [5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил]-2,6- дифторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 125-126^oC.

Стадия 6: (R)-(-)-4-[4-[5-(Азидометил)-2-оксо-3-оксазолидинил]- 2,6-дифторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике стадии 7 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1,1-диметилэтилового эфира (R)-(-)-4-[4-[5- [[(метилсульфонил)окси] метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2- фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты на 1,1-диметилэтиловый эфир (R)-(-)-4- [4-[5-[[(метилсульфонил) окси] метил] -2-оксо-3- оксазолидинил] -2,6-дифторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 125-127^oC.

Стадия 7: (S)-(-)-4-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо- 3-оксазолидинил] -2,6-дифторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Смесь (R)-(-)-4-[4-[5-(азидометил)-2-оксо-3-оксазолидинил] - 2,6-дифторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 35, стадия 6, 1,51 г) и 10% палладия на углероде (367 мг) в метаноле (35 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 18 часов, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 5-аминометил-2-оксазолидинона (R_f=0,10 согласно ТСХ, метанол/хлороформ, 5/95). Раствор этого промежуточного соединения (1,28 г) и пиридина (2,51 мл) в сухом метиленхлориде (31 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали уксусным ангидридом (1,47 мл) и полученному раствору давали согреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 1,5 часов. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом (15 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 150 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (1/99- 4/96). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,31 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,06, 6,56, 4,78, 4,22, 4,00, 3,74, 3,65, 3,05, 2,75, 2,02, 1,96, 1,64, 1,47.

Стадия 8: (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3,5-дифторфенил] -5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3- оксазолидинил]-2,6-дифторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 35, стадия 7, 847 мг) и трифторуксусной кислоты (12 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ перемешивали два часа и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления избыточной трифторуксусной кислоты. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором карбоната калия (70 мл) и метиленхлоридом (50 мл) и разделяли слои. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, растирали с диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения,
ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,08, 6,10, 4,78, 4,00, 3,74, 3,64, 3,19, 3,07, 2,72, 2,03, 1,99, 1,68.

Пример 36. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(Бензилокси)ацетил] -4- пиперидинил]-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]- метил] ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил) фенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)-N-[[2-оксо- 3-[4-(4-пиперидинил)-3,5-дифторфенил] -5-оксазолидинил] - метил]ацетамид, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 169-171^oC.

Пример 37. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил)-4- пиперидинил]-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4- пиперидинил]-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]- ацетамида (пример 36, 207 мг) и 10% палладия на углероде (100 мг) в метаноле (9 мл) встряхивали на аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение 20 часов, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 20 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (5/95-10/90). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,26 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) и перекристаллизация из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,07, 6,80, 4,78, 4,69, 4,18, 3,99, 3,74, 3,63, 3,60, 3,16, 3,06, 2,90, 2,72, 2,00, 1,97, 1,75.

Пример 38. (S)-(-)-]-N-[[2-Оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин- 4-ил]-3-фторфенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: (S)-(-)-4-[4-[5- [(Ацетиламино)метил]-2-оксо- 3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -3,6-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Смесь (S)-(-)-N- [[3-[4-триметилстаннил-3-фторфенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида (690 мг), 3,6-дигидро-4- [[(трифторметил) сульфонил] окси] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (стадия 2 примера 20, 500 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14 мг) и трифениларсина (37 мг) в N-метил-2-пирролидиноне (7,5 мл) дегазировали, перемешивали в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды в течение 4,5 дней, разбавляли этилацетатом, промывали водой (3 х 40 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 120 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (1/99-2/98) и фракции, имеющие R_f=0,27 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 2 х 5/95), объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,39, 7,22, 7,13, 7,01, 5,92, 4,82, 4,06, 3,80, 3,67, 3,61, 2,47, 2,03, 1,49.

Стадия 2: (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин- 4-ил] -3-фторфенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (S)-(-)-4-[4-[5- [(ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил] -2-фторфенил] -3,6-дигидро- 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 38, стадия 1, 1,00 г) в сухом метиленхлориде (9,2 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,3 мл) в течение одной минуты и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение трех часов и медленно прибавляли к насыщенному водному раствору карбоната калия (30 мл) для нейтрализации избыточной трифторуксусной кислоты. Полученную суспензию фильтровали и осадок хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 60 г) с элюированием смесью гидроксид аммония/метанол/метиленхлорид (0,25/19, 75/80). Фракции с R_f=0,08 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 20/80), объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, ¹H ЯМР (MeOH-d₄, 400 МГц) δ 7,47, 7,33, 7,25, 6,02, 4,80, 4,15, 3,83, 3,58, 3,47, 3,04, 2,46, 1,98.

Пример 39. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)-ацетил] -3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]фенил]-5-оксазолидинил]-метил] ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамида на (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-3-фторфенил] -5- оксазолидинил] метил] ацетамид и бензилоксиацетилхлорида на ацетоксиацетилхлорид, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 188-191^oC.

Пример 40. (S)-(-)-N- [[3-[4-[1-(Гидроксиацетил) -3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]- ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)- ацетил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] фенил]-5-оксазолидинил]- метил]ацетамида (пример 39, 475 мг) и безводного карбоната калия (303 мг) в метаноле (44 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов и затем доводили до pH 7 водной хлороводородной кислотой (1M) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 40 г) с элюированием градиентом смеси метанол/хлороформ (5/95-10/90) и фракции с R_f= 0,21 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Затем полученное пенообразное вещество растирали со смесью метиленхлорид/диэтиловый эфир и отфильтровывали осадок с получением указанного в заголовке соединения. Анал. вычисл. для C₁₉H₂₂N₃O₅F: C, 58,31; H, 5,67; N, 10,74. Найдено: C, 58,15; H, 5,64; N, 10,72.

Пример 41. (5S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: (S)-N-[[3-[4-Этенил-3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[3-[4-йод-3-фторфенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил] ацетамида (5,45 г), винилтрибутилолова (5,48 г) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (303 мг) в 1,4-диоксане (72 мл) в атмосфере N₂ дегазировали, нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение семи часов, охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали 12 часов. Затем смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и водой (50 мл) и разделяли слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром. Выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 165-166^oC.

Стадия 2: (5S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (S)-(-)-N-[[3-[4-винил-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 41, стадия 1, 3,50 г) и трифторуксусной кислоты (0,23 мл) в сухом метиленхлориде в атмосфере N₂ обрабатывали раствором N-бензил-N-(метоксиметил) триметилсилилметиламина (6,10 г) в сухом метиленхлориде (50 мл) по каплям в течение 4,5 часов и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Затем реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 350 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (1/99- 10/90). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,19 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) и растирание со смесью метанол/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,35, 7,25, 7,13, 6,08, 4,78, 4,03, 3,76, 3,69, 3,62, 2,97, 2,78, 2,56, 2,33, 2,02, 1,85.

Пример 42. (5S)-N-[[3-[3-Фтор-4-(3-пирролидинил)фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (5S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 41, 1,09 г) и 20% гидроксида палладия на углероде (545 мг) в метаноле (30 мл) встряхивали на аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение 1,5 часов и 10 фунтов на кв. дюйм (0,7 кг/см²) в течение 18 часов. Удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,39, 7,24, 7,11, 6,35, 4,78, 4,04, 3,77, 3,67, 3,44, 3,37, 3,18, 3,11, 2,88, 2,21, 2,02, 1,86.

Пример 43. (5S)-N- [[3-[3-Фтор-4-[1-(бензилокси) ацетил]-3- пирролидинил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил) фенил]-5-оксазолидинил]метил] ацетамида на (5S)-N- [[3-[3-фтор-4- (3-пирролидинил) фенил]-2-оксо- 5-оксазолидинил] метил] -ацетамид (пример 42), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₂₅H₂₈N₃O₅F: 470,2091; найдено: 470,2106.

Пример 44. (5S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 22 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(бензилокси) ацетил]-4- пиперидинил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] - ацетамида на (5S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(бензилокси)ацетил] -3- пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил ]метил] ацетамид (пример 43), получили указанное в заголовке соединение, FAB-ВРМС: вычислено для C₁₈H₂₂N₃O₅F+H: 380,1622; найдено: 380,1625.

Пример 45. (5S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(формил)-3-пирролидинил]- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 29 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил)-3- фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (5S)-N-[[3-[3- фтор-4- (3-пирролидинил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] -метил] ацетамид (пример 44), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₁₇H₂₀FN₃O₄: 349,1438; найдено: 349,1444.

Пример 46. (5S)-3-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил]-1-пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя общей методике примера 26 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил) -3-фторфенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамида на (5S)-N-[[3-[3- фтор-4-(3-пирролидинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид (пример 44), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₁₈H₂₂FN₃O₅: 379,1543; найдено: 379,1546.

Пример 47. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-3- фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: Сложный эфир 3,6-дигидро-2H-пиран-4- илтрифторметансульфоновой кислоты
Следуя общей методике стадии 2 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4- пиперидона на тетрагидропиран-4-он, получили указанное в заголовке соединение, ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,82, 4,27, 3,90, 2,47 δ.

Стадия 2: 3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)бензоламин
Следуя общей методике стадии 3 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1,1-диметилэтилового эфира 3,6-дигидро- 4-[[(трифторметил)сульфонил] окси] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на эфир 3,6-дигидро- 2H-пиран-4- илтрифторметансульфоновой кислоты (пример 47, стадия 1), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 86-88^oC.

Стадия 3: 3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Смесь 3-фтор-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)бензоламина (пример 47, стадия 2, 2,28 г) и бикарбоната натрия (1,98 г) в ТГФ (59 мл), обрабатывали бензилхлорформиатом (1,85 мл) и полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение шести часов. Затем смесь промывали водой (50 мл), водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (50 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 80 г) с элюированием смесью этилацетат/гексан (15/85) и фракции с R_f=0,45 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 75-76^oC.

Стадия 4: (R)-(-)-3-[3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил) фенил] -5-гидроксиметил-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 3-фтор-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) бензоламинкарбоновой кислоты (пример 47, стадия 3), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 127-130^oC.

Стадия 5: (R)-(-)-3-[3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) фенил] -5-[[(метилсульфонил)окси]метил]-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3, 6-дигидро-4-[4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3- [3-фтор-4- (3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) фенил]-5- гидроксиметил-2-оксазолидинон, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 166-169^oC (разлож.).

Стадия 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-3- фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 5 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-[[(метилсульфонил) окси] метил] -2- оксо-3-оксазолидинил] фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3-[3-фтор-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) фенил] -5 [[(метилсульфонил)окси] метил]-2-оксазолидинон (пример 47, стадия 5), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 148-151^oC.

Пример 48. (S)-(-)-N-[[3-[4-[Тетрагидро-2H-пиран-4-ил]- 3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-3- фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 47, 1,00 г) и 10% палладия на углероде (637 мг) в метаноле (60 мл) встряхивали на аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение трех часов, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 191-192^oC.

Пример 49. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)- 3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: Сложный эфир 3,6-дигидро-2H-тиопиран-4- илтрифторметансульфоновой кислоты
Следуя общей методике стадии 2 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4- пиперидона на тетрагидротиопиран-4-он, получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,01, 3,30, 2,86, 2,62.

Стадия 2: 3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)бензоламин
Следуя общей методике стадии 3 примера 20 с незначительными изменениями, но с заменой 1,1-диметилэтилового эфира 3,6-дигидро- 4-[[(трифторметил) сульфонил] окси] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на эфир 3,6-дигидро-2H-тиопиран-4- илтрифторметансульфоновой кислоты (пример 49, стадия 1), получили указанное в заголовке соединение, ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,98, 6,40, 6,35, 5,94, 3,73, 3,31, 2,84, 2,62.

Стадия 3: 3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 3 примера 47 с незначительными изменениями, но с заменой 3-фтор-4-(3,6-дигидро-2H- пиран-4-ил)бензоламина на 3-фтор-4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) бензоламин (пример 49, стадия 2), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 99-101^oC.

Стадия 4: (R)-(-)-3-[3-Фтор-4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 3-фтор-4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4- ил)бензоламинокарбоновой кислоты (пример 49, стадия 3), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 119-122^oC.

Стадия 5: (R)-(-)-3-[3-Фтор-4- (3,6-дигидро-2H-тиопиран-4- ил) фенил]-5-[[(метилсульфонил) окси]метил]-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил] фенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3-[3-фтор-4- (3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-5-гидроксиметил-2- оксазолидинон (пример 49, стадия 4), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 138-141^oC.

Стадия 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 5 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигидро-4-[4- [5-[[(метилсульфонил)окси] метил] -2- оксо-3-оксазолидинил] фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3-[3-фтор-4- (3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)фенил] -5- [[(метилсульфонил) окси]метил]-2- оксазолидинон (пример 49, стадия 5), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 187-189^oC.

Пример 50. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)- 3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S- диоксид
Раствор (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 49, 300 мг) в смеси вода/ацетон (25%, 17 мл) обрабатывали N- оксидом N-метилморфолина (301 мг), а затем тетроксидом осмия (2,5 мас.% в трет-бутаноле, 0,54 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь резко охлаждали добавлением насыщенного водного раствора бисульфита натрия (10 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 30 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (3/97-5/95). Объединение фракций с R_f=0,49 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) и растирание со смесью метиленхлорид/диэтиловый эфир дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 181-182^oC.

Пример 51. (S)-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2H-тиопиран- 4-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамида S,S-диоксид
Следуя обшей методике примера 48 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[3-[4- (3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] -ацетамида на (S)-(-)-N-[[3-[4- (3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида S,S-диоксид (пример 50) и перекристаллизацией продукта из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 199-200^oC.

Пример 52. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-пиран- 4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 4-[4-(Гидрокси)-тетрагидро-2H-пиран-4-ил]- бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 1 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой N-(карбобензилокси)-4-пиперидона на тетрагидропиран-4-он, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 143-145^oC.

Стадия 2: 4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 2 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 4-гидрокси-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 4-[4-(Гидрокси)тетрагидро-2H-пиран- 4-ил]бензоламинокарбоновой кислоты (пример 52, стадия 1) и перекристаллизацией неочищенного продукта из смеси этилацетат/гексан, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 145-148^oC.

Стадия 3: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-фенил] -5-гидроксиметил-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) бензоламинокарбоновой кислоты (пример 52, стадия 2) и растиранием неочищенного продукта со смесью этилацетат/гексан (50/50), получили указанное в заголовке соединение. Анал. вычисл. для C₁₅H₁₇NO₄: C, 65,44; H, 6,22; N, 5,09. Найдено: C, 65,05; H, 6,04; N, 4,91.

Стадия 4: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-фенил]-5- [[(метилсульфонил)окси]метил]-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигидро-4- [4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил] фенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3-[4- (3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) фенил]-5-гидроксиметил- 2-оксазолидинон (пример 52, стадия 3), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 182-184^oC.

Стадия 5: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 5 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-[[(метилсульфонил) окси] -метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)фенил-1-5- [[(метилсульфонил)окси] метил] -2-оксазолидинон (пример 52, стадия 4), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,45, 7,36, 6,83, 6,09, 4,77, 4,31, 4,05, 3,92, 3,80, 3,65, 2,48, 2,01.

Пример 53. (S)-(-)-N-[[3-[4-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 48 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран- 4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] -ацетамида на (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид (пример 52), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 185-187^oC.

Пример 54. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 4-[4-(Гидрокси)тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил]- бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 1 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой N-(карбобензилокси)-4-пиперидона на тетрагидротиопиран-4-он и перекристаллизацией продукта из смеси этилацетат/гексан, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 152-154^oC.

Стадия 2: 4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 2 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 4-гидрокси-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 4-[4-(гидрокси)тетрагидротиопиран- 4-ил]бензоламинокарбоновой кислоты (пример 54, стадия 1) и растиранием неочищенного продукта с диэтиловым эфиром или перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 150-152^oC.

Стадия 3: (R)-(-)-3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)- фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) бензоламинокарбоновой кислоты (пример 54, стадия 2) и растиранием неочищенного продукта со смесью метанол/метиленхлорид, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 182-184^oC (разлож.).

Стадия 4: (R)-(-)-3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-фенил] -5-[[(метилсульфонил)окси]метил]-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил] фенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3-[4- (3,6- дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-5-гидроксиметил- 2-оксазолидинон (пример 54, стадия 3) и растиранием неочищенного продукта со смесью метиленхлорид/диэтиловый эфир (25/75), получили указанное в заголовке соединение. т.пл. 171-174^oC (разлож.).

Стадия 5: (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 5 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигидро- 4-[4-[5- [[(метилсульфонил) окси] метил]-2- оксо-3-оксазолидинил] фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-(-)-3- [4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил] -5- [[(метилсульфонил) окси]метил] -2-оксазолидинон (пример 54, стадия 4) и изопропанола на ацетонитрил, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 169-173^oC (разлож.).

Пример 55. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид S,S-диоксид
Следуя общей методике примера 50 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H- тиопиран-4-ил)-3-фторфенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил] - ацетамида на (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (пример 54) и растиранием продукта со смесью этилацетат/метиленхлорид, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 185-187^oC.

Пример 56. (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(Формил)-3,6-дигидро-2H- пиридин- 4-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид
Следуя общей методике примера 29 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил)- 3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)- N-[[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) -3-фторфенил] -5- оксазолидинил]метил] ацетамид (пример 38), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 148-151^oC.

Пример 57. (S)-(-)-4- [4-[5-[(Ацетиламино) метил] -2-оксо-3- оксазолидинил] -2-фторфенил] -3,6-дигидро-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир
Следуя общей методике примера 26 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N- [[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил) -3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)- N-[[2-оксо-3-(4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-3-фторфенил]- 5-оксазолидинил]метил]ацетамид (пример 38), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,35, 7,18, 7,10, 6,85, 5,89, 4,78, 4,08, 4,02, 3,78, 3,71, 3,64, 2,45, 2,00.

Пример 58. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) фенил] -5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: (S)-(-)-4-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике стадии 1 примера 38 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N- [(3-(4-(триметилстаннил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-) -N-[[3-[4- (триметилстаннил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид, получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,45, 7,35, 6,55, 6,00, 4,77, 4,05, 3,80, 3,63, 2,49, 2,01, 1,48.

Стадия 2: (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил)фенил] -5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил-2-оксо-3- оксазолидинил]фенил] -3,6-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 58, стадия 1, 0,92 г) в сухом метиленхлориде (8,8 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,2 мл) в течение одной минуты, и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение четырех часов и медленно прибавляли к насыщенному водному раствору карбоната калия (30 мл) при 0^oC для нейтрализации избыточной трифторуксусной кислоты. Затем смесь разбавляли водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), экстрагировали смесью метанол/метиленхлорид (3 х 150 мл, 25/75) и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 164-166^oC (разлож.).

Пример 59. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[4-[1-[(ацетокси)ацетил]- 3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид
Следуя общей методике примера 18 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил) фенил)-5-оксазолидинил]метил)ацетамида на (S)-(-)-N-[[2- оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)фенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамид и бензилоксиацетилхлорида на ацетоксиацетилхлорид (пример 58), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычисл. для C₂₁H₂₅N₃O₆: 415,1743; найдено: 415,1752.

Пример 60. (S)-(-)-N- [[3-[4-[1-(Гидроксиацетил) -3,6-дигидро- 2H-пиридин-4-ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид
Следуя общей методике примера 40 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1- [(ацетокси) ацетил)-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил] фенил]-5- оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-[1- [(ацетокси) ацетил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил] фенил] -5- оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 59), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС (FAB): вычисл. для C₁₉H₂₃N₃O₅+H: 374,1716; найдено: 374,1713.

Пример 61. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Формил)-3,6-дигидро-2H- пиридин-4-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид
Следуя общей методике примера 29 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил) -3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)-N- [[2-оксо-3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) фенил] -5-оксазолидинил) метил] ацетамид (пример 58), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 149-152^oC.

Пример 62. (S)-(-)-4-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил] фенил]-3,6-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир
Следуя общей методике примера 26 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил]ацетамида на (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4- (3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) фенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамид (пример 58), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 142-145^oC.

Пример 63. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3- фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид S-оксид
Раствор перйодата натрия (192 мг) в воде при 0^oC обрабатывали суспензией (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран- 4-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 49, 300 мг) в метаноле (10 мл) и полученной смеси давали медленно согреться до температуры окружающей среды в течение примерно одного часа и перемешивали ее всю ночь. Затем смесь концентрировали для удаления метанола, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смесью метанол/хлороформ (3 х 30 мл, 5/95). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (30 г, 70-230 меш) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (5/95). Фракции с R_f=0,39 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) объединяли и концентрировали и остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 150-151^oC.

Пример 64. (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-Дигидро-2H-тиопиран-4-ил)- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид S-оксид
Следуя общей методике примера 63 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-([3-[4-(3,6-дигидро-2H- тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил)метил] - ацетамида на (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 54), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 158-162^oC (разлож.).

Пример 65. (S)-(-)-N-[[3-[4-[Тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил] - фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид S,S-диоксид
Смесь (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил)метил]ацетамида S,S-диоксида (пример 55, 75 мг) и 10% палладия на углероде (44 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение одного часа, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 190-192^oC (разлож.).

Пример 66. 3-(4-Амино-2-фторфенил)пирролидин
Стадия 1: 2-(2-Фтор-4-нитрофенил)диметилмалонат
В высушенную над пламенем круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой и капельной воронкой, помещали гидрид натрия (4,0 г, 0,10 моль). Эту масляную дисперсию промывали три раза пентаном (30 мл), сушили вакуумом, разбавляли 50 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана и охлаждали до 0^oC. Серую суспензию обрабатывали по каплям раствором диметилмалоната (5,7 мл, 50 ммоль) в 100 мл ТГФ, при этом обильно выделялся газ. Полученную густую суспензию обрабатывали раствором 3,4-дифторнитробензола в 100 мл ТГФ, в результате чего она быстро приобретала золотистый цвет, и нагревали до 50^oC в течение 16 часов.

После этого гомогенный раствор темно-красного цвета охлаждали до комнатной температуры, гасили 300 мл 1M хлороводородной кислоты и удаляли в вакууме летучие вещества. Полученный водный кислый остаток экстрагировали три раза этилацетатом (200 мл) и объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получив в результате 13,58 г коричневого твердого вещества. Этот продукт растирали со смесью этилацетат/гексан/дихлорметан с получением 7,60 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (Prep 500) на одном картридже с силикагелем с элюированием смесью 25% этилацетата/гексан, в результате чего получили еще 3,95 г указанного в заголовке соединения. Общий выход составлял 10,60 г (78%). Т.пл. 108-109^oC; R_f = 0,38 (25% этилацетата/гексан); ИК (паста) 1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,09 (дт, 1H, J=2,2 и 7,8 Гц, аром.), 7,99 (ддд, 1H, J=2,3 и 9,4 Гц, аром.), 7,74 (дд, 1H, J=7,l и 8,6 Гц, аром.), 5,08 (с, 1H, метин), 3,81 (с, 6H, метилы). Анал. вычисл. для C₁₁H₁₀N₁O₆F₁: C, 48,74; H, 3,72; N, 5,17. Найдено: C, 48,74; H, 3,84; N, 5,14.

Стадия 2: 2-(2-Фтор-4-нитрофенил)-2-(цианметил)диметилмалонат
В высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещали 2-(2- фтор-4-нитрофенил)диметилмалонат (пример 66, стадия 1, 3,25 г, 12,0 ммоль) и 60 мл ацетона. Этот желтый гомогенный раствор обрабатывали одной порцией порошкообразного карбоната калия (4,98 г, 36 ммоль), в результате чего он мгновенно становился красным. В полученную суспензию прибавляли бромацетонитрил (1,3 мл, 18 ммоль) и нагревали ее с обратным холодильником в течение 16 часов. По окончании этого времени коричневую теперь суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл 1M хлороводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом (150 мл). Объединенную органику промывали один раз насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 4,10 г неочищенного коричневого пенообразного вещества. Этот продукт очищали путем ВЭЖХ (Prep 500) на одном картридже с силикагелем с элюированием смесью 30% этилацетата/гексан, в результате чего получили еще 3,60 г не совсем белого твердого вещества. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением 3,14 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде белых игольчатых кристаллов. Т.пл. 137-138^oC; R_f = 0,26 (30%, этилацетата/гексан); ИК (паста) 1749, 1730, 1527, 1355, 1290, 1276, 1262, 1234, 812, 739 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (ддд, 1H, J_HF=0,8, J=2,2, J=8,6 Гц, аром. ), 8,01 (дд, 1H, J= 2,3 и 10,8 Гц, аром.), 7,48 (дд, 1H, J=7,5 и 8,7 Гц, аром.), 3,92 (с, 6H, метилы), 3,34 (с, 2H, метин);
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 166,5, 159,5 (J_CF=253 Гц), 148,7, 130,2 (J_CF=3 Гц), 129,9 (J_CF= 13 Гц), 119,4 (J_CF=3 Гц), 111,9 (J_CF=28 Гц), 58,0, 54,1, 24,2. Анал. вычисл. для C₁₃H₁₁N₂O₆F₁: C, 50,33; H, 3,57; N, 9,03. Найдено: C, 50,23; H, 3,73; N, 9,06.

Стадия 3: 2-(4-Амино-2-фторфенил)-2-карбометоксипирролидинон
В колбу Парра емкостью 500 мл помещали раствор 2-(2-фтор-4- нитрофенил)-2-(цианметил)диметилмалоната (пример 66, стадия 2, 1,236 г, 4,0 ммоль) в 100 мл метанола и 1,17 г 10% палладия на углероде. Черную суспензию помещали в атмосферу водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) при встряхивании в течение 64 часов. Вынимали колбу из гидрогенизатора, реакционную смесь фильтровали через слой Целита и концентрировали с получением 1,02 г белого пенообразного вещества. Этот продукт очищали путем ЖХ на 70 г (230-400) силикагеля с элюированием этилацетатом и в результате получили 824 мг (82%) соединения в виде белого аморфного твердого вещества. R_f = 0,20 (75% этилацетата/гексан); ИК (паста) 3359, 3233, 1738, 1695, 1694, 1634, 1515, 1254, 1276, 1128 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,15 (т, 1H, J=9,0 Гц, аром.), 6,58 (шс, 1H, O= C-NH), 6,41 (м, 2H, аром.), 3,80 (шс, 2H, NH₂), 3,77 (с, 3H, CH₃), 3,49 (м, 1H, N-CH_2a), 3,25 (м, 2H, C-CH₂-ы), 2,28 (м, 1H, N-CH_2b);
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 173,6, 170,9, 161,4 (J_CF=245 Гц), 147,7 (J_CF=11 Гц), 128,9 (J_CF= 5 Гц), 115,7 (J_CF=14 Гц), 110,2, 102,5 (J_CF=25 Гц), 56,9, 53,2, 39,4, 34,3; воды по К. Фишеру = 0,87%. Анал. вычисл. для C₁₂H₁₃N₂O₃F₁ с 0,87% воды C, 56,64; H, 5,25; N, 11,01. Найдено: C, 56,78; H, 5,34; N, 11,01. ВРМС: вычисл. для C₁₂H₁₃N₂O₃F₁: 252,0910. Найдено: 252,0902.

Стадия 4: 2-(4-Амино-2-фторфенил)-2-карбометоксипирролидинон
В регенерационную колбу емкостью 100 мл, содержавшую 2- (4-амино-2-фторфенил)-2-карбометоксипирролидинон (пример 66, стадия 3, 930 мг, 3,7 ммоль), помещали 26 мл ДМСО и цианид натрия (542 мг, 11,1 ммоль). Эту розовую суспензию нагревали до 150^oC в течение 30 минут, в результате чего она стала красновато-коричневой при некотором газовыделении. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли при пониженном давлении (приблизительно 60^oC, 0,1 мм рт. ст.) ДМСО и полученный остаток разбавляли 30 мл рассола и экстрагировали три раза дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 521 мг красно-коричневого масла. ТСХ показала на наличие оставшегося продукта в слоях рассола и их объединяли и экстрагировали три раза этилацетатом (30 мл). Эти объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получив в результате еще 230 мг красно-коричневого масла. Эти неочищенные экстракты очищали путем ЖХ на 49 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью 5% метанола/этилацетат, в результате чего получили 628 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл. 157-160^oC; R_f = 0,24 (этилацетат); ИК (паста) 3465, 3363, 1680, 1630, 1614, 1515, 1447, 1285, 830, 828 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (шс, 1H, O=C-NH), 6,85 (т, 1H, J=8,4 Гц, аром. ), 6,31 (м, 2H, аром.), 5,28 (шс, 2H, NH₂), 3,48 (т, 1H, J=9,4 Гц, Ph-CH), 3,24 (м, 2H, C-CH₂-ы), 2,35 (м, 1H, N-CH_2a), 1,95 (м, 1H, N-CH_2b);
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 178,8, 161,9 (J_CF=244 Гц), 147,5 (J_CF=11 Гц), 130,4 (J_CF= 6 Гц), 115,7 (J_CF=15 Гц), 111,1 (J_CF=2 Гц), 102,3 (J_CF=25 Гц), 41,5, 40,5, 30,1; ВРМС: вычисл. для C₁₀H₁₁N₂O₁F₁+H: 195,0134. Найдено: 195,0937.

Стадия 5: 3-(4-Амино-2-фторфенил)пирролидин
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещали 2-(4-амино-2-фторфенил)-2- карбометоксипирролидинон (пример 66, стадия 4, 430 мг, 2,2 ммоль) и 22 мл свежеперегнанного ТГФ с последующим охлаждением до 0^oC. Этот светло-желтый гомогенный раствор обрабатывали 1M раствором литийалюминийгидрида (11 мл, 11 ммоль), в результате чего раствор сразу же становился непрозрачным и приобретал светло-розовый цвет и происходило бурное выделение газа. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и затем нагревали до кипения с обратным холодильником с образованием студенистого осадка. Через 20 часов теперь уже зелено-желтую густую суспензию последовательно гасили добавлением 0,42 мл воды, 0,38 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и 1,5 мл воды. Полученную густую студенистую суспензию разбавляли этилацетатом, фильтровали через слой Целита и концентрировали с получением 392 мг желтого масла. Этот продукт очищали путем ЖХ на 25 г (230-400) силикагеля с элюированием смесью (2/17/81) насыщенный NH₄OH/метанол/дихлорметан и в результате получили 295 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Этот продукт растворяли в смеси метанол/этилацетат и обрабатывали газообразным HCl без видимых изменений. Этот раствор концентрировали с получением пенообразного вещества персикового цвета, которое безуспешно пытались перекристаллизовать из многих самых разных комбинаций растворителей. R_f = 0,20 (2/17/81, нас. NH₄OH/метанол/дихлорметан); ИК (паста) 3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108 см^-1;
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,99 (т, 1H, J=8,2 Гц, аром.), 6,39 (м, 2H, аром. ), 3,70 (шс, 2H, Ph-NH₂-ы), 3,27 (м, 2H, метин, ), 3,11 (м, 2H, , CH₂), 2,80 (дд, 1H, J=6,2 и 8,9 Гц, ), 2,30 (шс, 1H, NH), 2,14 (м, 1H, ), 1.81 (м, 1H, N-CH₂-CH_2b);
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 161,4 (J_CF=243 Гц), 146,0 (J_CF=11 Гц), 128,4 (J_CF= 7 Гц), 119,9 (J_CF=152 Гц), 110,5 (J_CF=2 Гц), 102,1 (J_CF=26 Гц), 56,3, 47,0, 38,1, 32,9. Анал. вычисл. для C₁₀H₁₃N₂F₁: C, 47,45; H, 5,93, N, 11,07. Найдено: C, 47,10; H, 6,10; N, 10,74; ВРМС: вычисл. для C₁₀H₁₃N₂F₁: 180,1063. Найдено: 180,1060.

Пример 67. (S)-(-)-N-[[3-[3-Фтор-4-(дигидротиен-3-ил)- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 3-Фтор-4-[3-(гидрокси)тетрагидротиофен-3-ил] - бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор 1-(3-фторфенил)-2,2,5,5-тетpaметил-1-aзa-2,5- дисилациклопентана (пример 20, стадия 1, 1,00 г) в сухом тетрагидрофуране (16 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали втор-бутиллитием (1,3M в циклогексане, 3,30 мл) по каплям в течение 2 минут и полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 2 часов. Затем смесь обрабатывали раствором тетрагидротиофен-3-она (423 мг) в сухом тетрагидрофуране (4,1 мл) по каплям в течение 2 минут и перемешивали при -78^oC, позволив охлаждающей ванне истощиться в течение 4 часов. Затем смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл), разбавляли водой (25 мл), разделяли слои и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (16 мл) и обрабатывали безводным карбонатом калия (1,09 г) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного продукта - 3-фтор-4-[3- (гидрокси)тетрагидротиофен-3-ил]бензоламина (R_f= 0,37 согласно ТСХ, этилацетат/гексан (50/50)). Затем раствор этого промежуточного продукта в тетрагидрофуране (16 мл) и воде (8 мл) обрабатывали бикарбонатом натрия (662 мг) и бензилхлорформиатом (0,56 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, разбавляли водой (8 мл), разделяли слои и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 150 г) с элюированием смесью этилацетат/гексан (25/75) и фракции с R_f=0,19 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 134-135^oC.

Стадия 2: 3-Фтор-4-(дигидротиен-3-ил)бензоламинокарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 2 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 4- гидрокси-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 3-фтор-4-[3-(гидрокси) тетрагидротиофен-3-ил]бензоламинокарбоновой кислоты (пример 67, стадия 1), получили указанное в заголовке соединение в виде смеси 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров. ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,40, 7,21, 7,14, 7,02, 6,73, 6,69, 6,31, 5,21, 4,10, 3,94, 3,33 и 3,15.

Стадия 3: (R)-3-[3-Фтор-4-(дигидротиен-3-ил)фенил]-5- гидроксиметил-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 3-фтор-4-(дигидротиен-3- ил)бензоламинокарбоновой кислоты (пример 67, стадия 2, смесь 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров), получили указанное в заголовке соединение в виде смеси 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров. ВРМС: вычислено для C₁₄H₁₄N₁F₁O₃S₁: 295,0678; найдено: 295,0676.

Стадия 4: (R)-3-[3-Фтор-4-(дигидротиен-3-ил)фенил]-5- [[(метилсульфонил)окси]метил]-2-оксазолидинон
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигидро-4- [4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил) фенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-3-[3-фтор-4- (дигидротиен-3-ил)фенил] -5- гидроксиметил-2- оксазолидинон (пример 67, стадия 3, смесь 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров), получили указанное в заголовке соединение в виде смеси 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров. ВРМС: вычислено для C₁₅H₁₆N₁F₁O₅S₂: 373,0454; найдено: 373,0440.

Стадия 5: (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-(дигидротиен-3-ил)фенил]- 2-оксо-3-оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 5 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6-дигидро-4-[4- [5-[[(метилсульфонил)окси] метил] -2-оксо-3- оксазолидинил] фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на (R)-3-[3-фтор-4- (дигидротиен-3-ил) фенил]-5- [[(метилсульфонил) окси] метил]-2- оксазолидинон (пример 67, стадия 4, смесь 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров), получили указанное в заголовке соединение в виде смеси 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров. Анал. вычислено для C₁₆H₁₇F₁N₂O₃S₁: C, 57,13; H, 5,09; N, 8,33; найдено: C, 56,89; H, 5,18; N, 8,24.

Пример 68. (5S)-N-[[3-[3-Фтор-4-(2,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил) фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид (68a) и (5S)-N- [[3-[3-Фтор-4-(4,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил)-фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил] метил] ацетамид (68b)
Следуя общей методике примера 63 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамида на (S)-N-[[3-[3-фтор-4- (дигидротиен-3-ил) фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 67, стадия 5, смесь 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров) и разделением региоизомеров путем хроматографии на силикагеле (230- 400 меш, метанол/метиленхлорид (4/96)), получили указанные в заголовке соединения, т.пл. (68a) 208-210^oC (разлож. ). ЯМР (68b) (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,55, 7,46, 7,27, 7,13, 6,11, 4,82, 4,07, 3,82-3,62, 3,43, 3,23, 3,10 и 2,03.

Пример 69. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-(2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3- тиенил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (69a) и (S) -N-[[3-[3-Фтор-4-(4,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид (69b)
Следуя общей методике примера 50 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2H- тиопиран-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]- ацетамида на (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(дигидротиен-3-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (пример 67, стадия 5, смесь 2,5- и 4,5-дигидро региоизомеров) и разделением региоизомеров путем ВЭЖХ (Хиралпак AD, 10% изопропанола/метанол (0,05% диэтиламина), 0,5 мл/мин), получили указанные в заголовке соединения, т.пл. (69a) 183-185^oC (разлож.); (69b) 238-239^oC (разлож.).

Пример 70. (S)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] - 5,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид
Стадия 1: 5,6-Дигидро-3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]- 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике примера 20 (стадия 2) с незначительными изменениями, но с заменой 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидона на 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-3-пиперидон и выделением целевого региоизомера путем хроматографии на силикагеле (70-230 меш, этилацетат/гексан (10/90)), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,92, 4,04, 3,49, 2,30 и 1,47.

Стадия 2: (S)-3-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -5,6-дигидро-1(2H)-пиридин-1- карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике примера 38 (стадия 1) с незначительными изменениями, но с заменой 3,6-дигидро-4-[[(трифторметил)сульфонил] окси]-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира на 5,6-дигидро-3-[[(трифторметил)-сульфонил]окси]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (пример 70 стадия 1), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,41, 7,25, 7,17, 6,06, 4,79, 4,19, 4,06, 3,78, 3,75-3,59, 3,57, 2,32, 2,03 и 1,49.

Стадия 3: (S)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)-ацетил] -5,6-дигидро-2H-пиридин-3-ил]фенил]-5-оксазолидинил]-метил] ацетамид
Раствор (S)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -5,6-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (пример 70, стадия 2, 158 мг) в сухом ацетонитриле в атмосфере N₂ обрабатывали йодтриметилсиланом (62 мкл) по каплям и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды 50 минут, в течение которых прибавляли дополнительный йодтриметилсилан (25 мкл). Затем реакционную смесь обрабатывали метанолом (59 мкл), перемешивали 5 минут и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения с удаленной защитой. Смесь этого промежуточного соединения и триэтиламина (0,122 мл) в сухом метиленхлориде (3,6 мл) при 0^oC в атмосфере N₂ обрабатывали ацетоксиацетилхлоридом (47 мкл) и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 2 часов и при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 15 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (5/95) и фракции с R_f= 0,5 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ВРМС: вычислено для C₂₁H₂₄N₃F₁O₆+ H₁: 434,1727; найдено: 434,1741.

Пример 71. (S)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил)-5,6- дигидро-2H-пиридин-3-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид
Смесь (S)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-5,6- дигидро-2H-пиридин-3-ил] фенил]-5-оксазолидинил] метил]-ацетамида (пример 70, стадия 3, 105 мг) и безводного карбоната калия (67 мг) в метаноле (4,8 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем нейтрализовали хлороводородной кислотой (1M), разбавляли водой (10 мл) и метиленхлоридом (40 мл) и разделяли слои. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который затем хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 15 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (5/95). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,30 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 188-190^oC.

Пример 72. (S)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -3,4-дигидро-2H-пиридин-5-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид
Стадия 1: 3-Гидрокси-3-[4-[[(фенилметокси)карбонил]- амино]-2-фторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике примера 67 (стадия 1) с незначительными изменениями, но с заменой тетрагидротиофен-3-она на N-(карбобензилокси)-3-пиперидон, получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 137-139^oC.

Стадия 2: 3,4-Дигидро-5-[4-[[(фенилметокси)карбонил]- амино]-2-фторфенил]-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 2 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 4-гидрокси-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил]амино]фенил]-1-пиперидин карбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 3-гидрокси -3-[4- [[(фенилметокси) карбонил] амино]-2-фторфенил] -1- пиперидинкарбоновой кислоты (пример 72, стадия 1), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 138-139^oC.

Стадия 3: (R)-3,4-Дигидро-5-[4-[5-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил]-2-фторфенил]-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 3 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира 3,6-дигидро-4-[4- [[(фенилметокси)карбонил] амино] фенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир 3,4-дигидро-5-[4-[[(фенилметокси) карбонил]амино]-2-фторфенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты (пример 72, стадия 2), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₂₃H₂₃N₂F₁O₅: 426,1591; найдено: 426,1594.

Стадия 4: (R)-3,4-Дигидро-5-[4-[5-[[(метилсульфонил)-окси] метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 4 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-(гидроксиметил)- 2-оксо-3-оксазолидинил] фенил)-1 (2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир (R)-3,4- дигидро-5- [4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил] -2-фторфенил] -1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты (пример 72, стадия 3), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,39, 7,27, 7,18, 5,23, 4,93, 4,47, 4,15, 3,95, 3,71, 3,11, 2,44 и 1,97.

Стадия 5: (S)-(-)-5-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил] -2-фторфенил-3,4-дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Следуя общей методике стадии 5 примера 17 с незначительными изменениями, но с заменой фенилметилового эфира (R)-(-)-3,6- дигидро-4- [4-[5-[[(метилсульфонил) окси] метил]-2- оксо-3-оксазолидинил] фенил]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир (R)-3,4-дигидро-5- [4-[5-[[(метилсульфонил) окси] метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] - 1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты (пример 72, стадия 4), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₂₅H₂₆F₁N₃O₅: 467,1856; найдено: 467,1862.

Стадия 6: (S)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)- ацетил]-3,4-дигидро-2H-пиридин-5-ил]фенил]-5-оксазолидинил]- метил]ацетамид
Следуя общей методике стадии 3 примера 70 с незначительными изменениями, но с заменой 1,1-диметилэтилового эфира (S)-(-)-5- [4-[5-[(ацетиламино) метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] - 2-фторфенил] -5,6- дигидро-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты на фенилметиловый эфир (S)-(-)-5-[4-[5- [(ацетиламино) метил] -2-оксо-3- оксазолидинил] -2-фторфенил]-3,4-дигидро- 1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты (пример 72, стадия 5), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 146-148^oC.

Пример 73. (S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(Гидроксиацетил)-3,4- дигидро-2H- пиридин-5-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид
Смесь (S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -3,4-дигидро-2H-пиридин-5-ил] фенил]-5-оксазолидинил]метил]- ацетамида (пример 72, стадия 6, 238 мг) и безводного карбоната калия (151 мг) в метаноле (27 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем нейтрализовали хлороводородной кислотой (1M) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и полученный нерастворимый продукт отделяли путем фильтрования и высушивали при пониженном давлении. Разделяли слои в фильтрате и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения, т.пл. 171-173^oC.

Пример 74. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-Формил-4-фтор-4-пиперидинил]- 3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 4-Гидрокси-4-[2-фтор-4-[[(фенилметокси)-карбонил] амино]фенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор 1-(3-фторфенил)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5- дисилациклопентана (пример 20, стадия 1, 1,00 г) в сухом тетрагидрофуране (9,8 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ обрабатывали втор-бутиллитием (1,3M в циклогексане, 3,64 мл) по каплям в течение 3 минут и полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 2 часов. Затем смесь обрабатывали раствором N- (карбобензилокси)-4-пиперидона (919 мг) в сухом тетрагидрофуране (3,9 мл) по каплям в течение 2 минут и перемешивали при -78^oC в течение 2 часов. Затем смеси давали согреться до -20^oC в течение 1 часа и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), разбавляли водой (20 мл), разделяли слои, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и обрабатывали безводным карбонатом калия (544 мг, 3,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного продукта 4-(гидрокси)пиперидинилбензоламина (R_f=0,25 согласно ТСХ, этилацетат/гексан (50/50)). Смесь этого промежуточного продукта и N,N-диметиланилина (1,00 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -20^oC и обрабатывали бензилхлорформиатом (0,59 мл) и полученную смесь перемешивали при -20^oC в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли насыщенным водным карбонатом калия (5 мл), водой (25 мл) и диэтиловым эфиром (25 мл), разделяли слои и органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 150 г) с элюированием градиентом смеси этилацетат/гексан (25/75-50/50) и фракции с R_f=0,47 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35, 7,00, 6,92, 5,20, 5,16, 4,10, 3,32, 2,15 и 1,79. Анал. вычислено для C₂₇H₂₇FN₂O₅: C, 67,77; H, 5,69; N, 5,85. Найдено: C, 67,44; H, 5,83; N, 5,65.

Стадия 2: 4-Фтор-4-[4-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-2- фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
К раствору диэтиламиносеры трифторида (DAST, ДАСТ, 0,65 мл) в сухом метиленхлориде (49 мл) при -78^oC в атмосфере N₂ прибавляли раствор 4-гидрокси-4-[4-[[(фенилметокси)карбонил] амино] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметилового эфира (пример 74, стадия 1, 2,25 г) в сухом метиленхлориде (47 мл) в течение 2 минут. Полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 1 часа и при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем доводили до pH 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), разбавляли водой (50 мл) и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 150 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (0,5/99,5). Фракции с R_f=0,27 согласно ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (с примесью примерно 15% побочного продукта элиминирования). Аналитическую пробу приготавливали путем радиальной хроматографии (селикагелевый ротор 1000 мкм, этилацетат/гексан (20/80) в качестве элюента), т.пл. 116-118^oC.

Стадия 3: (R)-4-Фтор-4-[4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор 4-фтор-4-[4-[[(фенилметокси)карбонил]амино] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметилового эфира (пример 74, стадия 2, 2,03 г, с примесью побочного продукта элиминирования) в сухом тетрагидрофуране (21 мл) при -78^oC в атмосфере N₂, обрабатывали н-бутиллитием (2,80 мл, 1,6M раствор в гексане) по каплям в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при -78^oC в течение 1,25 часа и затем обрабатывали (R)-(-)-глицидилбутиратом (0,63 мл) по каплям. Полученный раствор перемешивали при -78^oC в течение 1 часа, согревали до температуры окружающей среды и перемешивали еще 20 часов, после чего реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), разбавляли водой (10 мл) и разделяли слои. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 250 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (3/97). Объединение и концентрирование фракции с R_f=0,51 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, (10/90) и повторная очистка путем хроматографии на силикагеле (230-400 меш, 100 г, смесь метанол/метиленхлорид (4/96) в качестве элюента) дали указанное в заголовке соединение (с примесью побочного продукта элиминирования исходного продукта). Аналитическую пробу приготавливали путем радиальной хроматографии (селикагелевый ротор 2000 мкм, этилацетат/гексан (60/40) в качестве элюента), ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,45, 7,34, 7,18, 5,16, 4,74, 4,17, 3,97, 3,72, 3,22, 2,25 и 1,90 и BPMC: вычислено для C₂₃H₂₄F₂N₂O₅: 446,1653; найдено: 446,1660.

Стадия 4: (R)-4-Фтор-4-[4-[5- [[(метилсульфонил) окси]- метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1- пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир
Раствор (R)-4-фтор-4-[4-[5-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметилового эфира (пример 74, стадия 3, 0,17 г) и триэтиламина (0,080 мл) в сухом метиленхлориде (2 мл) при 0^oC в атмосфере N₂, обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,031 мл) по каплям. Полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 12 часов и при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов, разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, ВРМС: вычислено для C₂₄H₂₆F₂N₂O₇S+H₁: 525,1507; найдено: 525,1522.

Стадия 5: (S)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-фтор-4-пиперидинил)-3- фторфенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (R)-4-фтор-4-[4-[5-[[(метилсульфонил)окси] метил]- 2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметилового эфира (пример 74, стадия 4, 0,190 г) и концентрированного водного раствора гидроксида аммония (2 мл) в изопропаноле (1 мл) и ацетонитриле (2 мл) помещали в герметически закрываемую пробирку и погружали закрытую пробирку в масляную баню, температуру которой поддерживали на уровне 95^oC в течение 18 часов. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 5- аминометил-2-оксазолидинона (R_f=0,13 согласно ТСХ, метанол/хлороформ, 5/95). Раствор этого промежуточного соединения и пиридина (0,088 мл) в сухом метиленхлориде (3,6 мл) в атмосфере N₂ обрабатывали уксусным ангидридом (0,051 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом (10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного ацетамида, который после объединения с примерно 1,5 г неочищенного продукта предшествующих серий реакции хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 150 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (1/99- 2/98). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,18 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 5/95) дали 0,80 г (приблизительно 70% от мезилата) продукта (с примесью побочного продукта элиминирования) в виде белого аморфного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Смесь этого промежуточного продукта (0,75 г) и 20% гидроксида палладия на углероде (200 мг) в метаноле (30 мл) встряхивали на аппарате Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение 1 часа, удаляли катализатор путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 45 г) с элюированием градиентом смеси триэтиламин/метанол/метиленхлорид (1/9/90-1/4/95) и фракции с R_f=0,19 согласно ТСХ (триэтиламин/метанол/хлороформ, 1/9/90) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 163-165^oC.

Стадия 6: (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-Формил-4-фтор-4-пиперидинил]-3- фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Смесь (S)-3-N-[[2-оксо-3-[4-(4-фтор-4-пиперидинил)-3- фторфенил]-5-оксазолидинил)метил] ацетамида (пример 74, стадия 5, 205 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимидгидрохлорида (145 мг) и муравьиной кислоты (28 мкл) в сухом тетрагидрофуране (11,6 мл) разбавляли водой, чтобы растворить все реагенты и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Затем реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 40 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (3/97-5/95). Фракции с R_f=0,40 согласно ТСХ (метанол/хлороформ 10/90) объединяли и концентрировали и остаток перекристаллизовывали из смеси хлороформ/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 180-181^oC (разлож.).

Пример 75. (S)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]- 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-5-ил]фенил]-5-оксазолидинил]- метил]ацетамид
Стадия 1: 2,3,4,7-Тетрагидро-5-[[(трифторметил)сульфонил] окси] -1H- азепин-1-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (а) и 2,3,6,7-тетрагидро-4-[[(трифторметил)сульфонил] окси] -1H- азепин-1-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (b)
Следуя общей методике примера 20 (стадия 2) с незначительными изменениями, но с заменой 1-(1,1- диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидона на 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)- 1,2,3,5,6,7-гексагидроазепин-4-он и выделением региоизомеров путем хроматографии на силикагеле (230-400 меш, этилацетат/гексан (5/95) в качестве элюента), получили указанные в заголовке соединения, (а) ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,87, 3,95, 3,55, 2,57, 1,95 1,46 и (b) ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,90, 3,54, 2,69, 2,35 и 1,47.

Стадия 2: (S)-5-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -2,3,4,7-тетрадигидро-1H- азепинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике примера 38 (стадия 1) с незначительными изменениями, но с заменой 3,6-дигидро-4-[[(трифторметил)сульфонил] окси]-1(2H)-пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира на 2,3,4,7-тетрагидро-5-[[(трифторметил)сульфонил] окси] -1(1H)- азепинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (пример 75, стадия 1 (A)), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,31, 7,12-6,95, 5,84, 4,76, 4,00, 3,98, 3,76, 3,61, 3,58, 2,51, 1,97, 1,85 и 1,42.

Стадия 3: (S)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)-ацетил] -2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-5-ил]фенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 70 (стадия 3) с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2- оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -5,6-дигидро-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира на (S)-5-[4-[5- [(ацетиламино) метил]-2-оксо-3- оксазолидинил] - 2-фторфенил] -2,3,4,7- тетрагидро-1H- азепин-1- карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир (пример 75, стадия 2), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₂₂H₂₆F₁N₃O₆: 448,1884; найдено: 448,1888.

Пример 76. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил)-2,3,4,7- тетрагидро-1H-азепин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 71 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-5,6-дигидро-2H- пиридин-3-ил] фенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-5-ил] -фенил] -5- оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 75, стадия 3), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь ротамеров) δ 7,41, 7,09-7,18, 6,07, 6,00, 5,87, 4,78, 4,25, 4,21, 4,05, 3,92, 3,87, 3,78, 3,67, 3,51, 2,63, 2,03 и 1,97 и ВРМС: вычислено для C₂₀H₂₄F₁N₃O₅: 405,1700; найдено: 405,1694.

Пример 77. (S)-(-)-N-[[2-Оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)- ацетил] -2,3,6,7-тетрагидро- 1H-азепин-4-ил] фенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамид
Стадия 1: (S)-4-[4-[5-[(Ацетиламино)метил]-2-оксо-3- оксазолидинил]-2-фторфенил] -2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1- карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир
Следуя общей методике примера 38 (стадия 1) с незначительными изменениями, но с заменой 3,6-дигидро-4- [[(трифторметил) сульфонил] окси]-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира на 2,3,6,7-тетрагидро-4-[[(трифторметил) сульфонил] окси]-1(1H)-азепинкарбоновой кислоты 1,1- диметилэтиловый эфир (пример 75, стадия 1 (В)), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 164-165^oC.

Стадия 2: (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)-ацетил] -2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-4-ил]фенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 70 (стадия 3) с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил]- 2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -5, 6- дигидро-1(2H)- пиридинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира на (S)-4-[4- [5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил) - 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоновой кислоты 1,1- диметилэтиловый эфир (пример 77, стадия 1), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь ротамеров) δ 7,39, 7,15, 8,22, 5,90, 4,79, 4,04, 3,80-3,50, 2,70, 2,50, 2,19 и 2,02. Анал. вычислено для C₂₂H₂₆F₁N₃O₆: C, 59 05; H, 5,86; N, 9,39. Найдено: C, 58,70; H, 5,80; N, 9,43.

Пример 78. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил)-2,3,6,7- тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 71 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3-фтор-4-[1- [(ацетокси) ацетил]-5,6-дигидро- 2H-пиридин-3-ил] фенил] -5- оксазолидинил] метил] ацетамида на (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [3- фтор-4-[1-[(ацетокси) ацетил]-2,3,6,7-тетрагидро- 1H-азепин-4- ил] -фенил] -5-оксазолидинил] метил]ацетамид (пример 77, стадия 2), получили указанное в заголовке соединение, ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь ротамеров) δ 7,41, 7,13, 6,08, 5,90, 4,78, 4,22, 4,04, 3,85-3,59, 3,51-3,41, 2,70, 2,52 и 2,02. Анал. вычислено для C₂₀H₂₄F₁N₃O₅: C, 59,25; H, 5,97; N, 10,36. Найдено: C, 58,91; H, 6 04; N, 10,19.

Пример 79. (5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(Гидроксиацетил) гексагидро- 1H-азепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]- ацетамид (в виде смеси диастереомеров)
Следуя общей методике примера 48 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N- [[3-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил) -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамида на (S)-(-) -N-[[3-[4- [1-(гидроксиацетил)-2,3,4,7- тетрагидро-1-азепин-5- ил] - 3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 76) и очисткой продукта путем хроматографии на силикагеле (70-230 меш, смесь метанол/метиленхлорид (7,5/92,5) в качестве элюента), получили указанное в заголовке соединение, ВРМС: вычислено для C₂₀H₂₆F₁N₃O₅+H₁: 408,1935; найдено: 408,1928.

Пример 80. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил) фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 6-(Трибутилстаннил)-3,4-дигидро-2H-дигидропиран
Раствор 3,4-дигидро-2H-дигидропирана (2,000 г, 23,8 ммоль) и N,N,N', N'-тетраметилэтилендиамина (0,50 мл, 3,09 ммоль) в атмосфере азота охлаждали до 0^oC и обрабатывали н-бутиллитием (19,30 мл 1,6 М раствора в гексане, 30,94 ммоль). Затем смеси давали согреться до температуры окружающей среды в течение всей ночи. Полученную смесь охлаждали до -78^oC, прибавляли к ней сухой тетрагидрофуран (20 мл) и затем трибутилоловохлорид (6,40 мл, 23,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78^oC в течение 1 часа и затем подогревали до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), переносили в делительную воронку и промывали 5% водным раствором гидроксида аммония и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Дистилляция остатка при пониженном давлении дала 1,80 г (47%) указанного в заголовке соединения с чистотой 55%.

Стадия 2: (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)фенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-йодфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (0,200 г, 0,53 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) в атмосфере азота обрабатывали Pd₂dba₃ (0,018 г, 0,02 ммоль) и три(2-фурил)фосфином (0,009 г, 0,04 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при температуре окружающей среды смесь обрабатывали 6- (трибутилстаннил)-3,4-дигидро-2H-дигидропираном (0,538 г, чистота 55%, 0,80 ммоль). Среду отсасывали и заполняли разреженный объем азотом три раза, после чего смесь нагревали до 90^oC в течение 24 часов. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в этилацетат. Образовавшийся осадок удаляли путем фильтрования через Целит. Фильтрат переносили в делительную воронку и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием гексаном, смесью 20% ацетона/гексан и затем смесью 5% метанола/дихлорметан. Подходящие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 0,196 г продукта, содержавшего небольшое количество 1- метил-2-пирролидинона. Перекристаллизация дала 0,128 г (68%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 161-163^oC; МС(EI): m/z 334.

Пример 81. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(карбобензилокси)-3- азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Стадия 1: 3-(4-Амино-2-фторфенил)-3-гидрокси-1-(1,1- дифенилметил)азетидин
К перемешиваемому раствору 1-(3-фторфенил)-2,2,5,5- тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентана (пример 20, стадия 1) (6,0 г, 23,7 ммоль) при -78^oC в атмосфере азота в сухом ТГФ (75 мл) прибавляли по каплям втор-бутиллитий (22,5 мл 1,3M раствора в циклогексане, 29,5 ммоль). Через 2 часа прибавляли по каплям раствор 1-(1,1-дифенилметил)азетидин-3-она (5,6 г, 23,6 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) и продолжали перемешивание при -78^oC в течение 2 часов, после чего удаляли охлаждающую ванну. После достижения комнатной температуры прибавляли насыщенный раствор хлорида аммония (75 мл) и затем воду (200 мл). Смесь экстрагировали эфиром (500 мл), промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (150 мл) и прибавляли безводный карбонат калия (6,0 г, 43,5 ммоль), после чего перемешивали всю ночь. Суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток распределяли между эфиром (500 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали добавочным эфиром (200 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили на сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением оранжевого пенообразного вещества. Хроматография на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 25-50% этилацетата/гексан дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенообразного вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,62, 3,53, 3,78, 4,41, 6,36, 6,41, 7,03, 7,14-7,30, 7,39-7,47.

Стадия 2: 3-(N-Карбобензилокси-3-фторанилин-4-ил)-3-гидрокси- 1-(1,1-дифенилметил)азетидин
К раствору 3-(4-амино-2-фторфенил)-3-гидрокси-1-(1,1- дифенилметил)азетидина (пример 81, стадия 1, 5,10 г, 14,7 ммоль) в ацетоне (7.5 мл) прибавляли раствор бикарбоната натрия (2,52 г, 30,0 ммоль) в воде (40 мл) с получением суспензии кремового цвета. Прибавляли бензилхлорформиат (2,57 г, 15,1 ммоль) и продолжали перемешивание всю ночь. Суспензию фильтровали и выпаривали ацетон. Остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, в результате чего осталось пенообразное вещество цвета янтаря. Хроматография на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 1-2% метанола/метиленхлорид дала указанное в заголовке соединение в виде пенообразного вещества кремового цвета. ВРМС: теор. вычислено: 483,2084, найдено: 483,2087.

Стадия 3: N-Карбобензилокси-3-(N-карбобензилокси-3-фторанилин-4-ил)-3- гидроксиазетидин
К раствору 3-(N-карбобензилокси-3-фторанилин-4- ил)-3-гидрокси-1-(1,1-дифенилметил)азетидина (пример 81, стадия 2, 1,60 г, 3,32 ммоль) в бензоле (30 мл) прибавляли бензилхлорформиат (3,8 мл, 26,6 ммоль) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. Выпаривали бензол и остаток хроматографировали на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 20-60% этилацетата/гексан. Получили указанное в заголовке соединение в виде белого пенообразного вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,32, 4,19, 4,42, 5,08, 5,17, 6,98, 7,11, 7,19, 7,24-7,43.

Стадия 4: N-Карбобензилокси-3-(N-карбобензилокси-3-фторанилин- 4-ил)азетидин
К раствору N-карбобензилокси-3- (N- карбобензилокси-3-фторанилин-4-ил) -3-гидроксиазетидин (пример 81, стадия 3, 4,3 г, 9,55 мысль) в метиленхлориде (40 мл) прибавляли триэтилсилан (30 мл) и трифторуксусную кислоту (12 мл) и перемешивали смесь в течение 2 дней. Удаление растворителей при 45^oС/0,75 мм дало масло янтарного цвета. Хроматография на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 1-3% метанола/хлороформ дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества, т.пл. 95^oC.

Стадия 5: (R)-(-)-N-Карбобензилокси-3-[2-фтор-4-[5-гидроксиметил-2-оксо-3- оксазолидинил]фенил]азетидин
К перемешиваемому раствору N-карбобензилокси-3- (N-карбобензилокси-3-фторанилин-4-ил) азетидина (пример 81, стадия 4, 3,63 г, 8,36 ммоль) при -78^oC в атмосфере азота в сухом ТГФ (30 мл) прибавляли по каплям н-бутиллитий (5,25 мл 1,6M раствора в гексане, 8,40 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Прибавляли раствор R-глицидилбутирата (1,21 г, 8,40 ммоль) в сухом ТГФ (3,0 мл) и через 15 минут удаляли охлаждающую ванну. Спустя 18 часов удаляли растворитель и остаток распределяли между этилацетатом (150 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, в результате чего осталось масло
янтарного цвета. Хроматография на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 2-5% метанола/хлороформ дала указанное в заголовке соединение в виде клейкого пенообразного вещества. FAB-BPMC: теор. вычислено: 401,1513 (M+1); найдено: 401,1521.

Стадия 6: (R)-(-)-N-Карбобензилокси-3-[2-фтор-4-[5-[[(3- нитрофенилсульфонил)окси]метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-фенил] азетидин
К охлажденному льдом раствору (R)-(-)-N-карбобензилокси- 3-[2-фтор-4-[5-гидроксиметил-2-оксо-3-оксазолидинил]-фенил] азетидина (пример 81, стадия 5, 2,79 г, 6,97 ммоль) и триэтиламина (1,41 г, 14,0 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) прибавляли 3- нитробензолсульфонилхлорид (1,70 г, 7,67 ммоль). Через 16 часов прибавляли воду (50 мл) и метиленхлорид (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 25-100% этилацетата/гексан и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде клейкого пенообразного вещества. FAB-BPMC: теор. вычислено: 586,1290 (M+1); найдено: 586,1295.

Стадия 7: (S)-(-)-N-Kapбoбензилокси-3-[2-фтор-4-[5- азидометил-2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]азетидин
Смесь азида натрия (1,44 г, 22,1 ммоль) и (R)-(-)-N- карбобензилокси-3- [2-фтор-4-[5- [[(3-нитрофенилсульфонил] - окси]метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] азетидина (пример 81, стадия 6, 2,60 г, 4,44 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали 16 часов, после чего фильтровали. Удаляли растворитель при 38^oС/0,75 мм и остаток экстрагировали этилацетатом (100 шт.) и промывали водой (3 х 50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). После сушки над сульфатом магния, фильтрования и выпаривания получили желтое масло. Хроматография на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 1-3% метанола/метиленхлорид дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенообразного вещества. FAB-BPMC: теор. вычислено: 426,1577 (М+1); найдено: 426,1580.

Стадия 8: (S)-(-)-N-Карбобензилокси-3-[2-фтор-4-[5- аминометил-2-оксо-3-оксазолидинил]фенил]азетидин
К перемешиваемому раствору (S)-(-)-N-карбобензилокси-3- [2-фтор-4- [5-азидометил-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] -азетидина (пример 81, стадия 7, 1,63 г, 3,84 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) прибавляли трифенилфосфин (1,11 г, 4,23 ммоль). Через 3 часа прибавляли воду (0,69 мл, 38,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 2 дня, после чего выпаривали растворители. Остаток хроматографировали на силикагеле (150 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 5-10% метанола/хлороформ. Выделяли указанное в заголовке соединение в виде вязкого бесцветного масла. FAB-BPMC: теор. вычислено 400,1672 (M+1); найдено: 400,1676.

Стадия 9: (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(карбобензилокси)-3- азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
К перемешиваемому раствору (S)-(-)-N-карбобензилокси-3- [2- фтор-4- [5-аминометил-2-оксо-3-оксазолидинил] фенил]-азетидина (пример 81, стадия 8, 1,42 г, 3,56 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) прибавляли пиридин (1,0 мл), уксусный ангидрид (1,0 мл) и несколько кристаллов 4-диметиламинопиридина, после чего смесь перемешивали в течение 1 часа. Удаляли растворители при 38^oС/0,75 мм и остаток хроматографировали на силикагеле (50 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 1-2% метанола/хлороформ. Выделяли указанное в заголовке соединение в виде белого пенообразного вещества. FAB- BPMC: теор. вычислено 442,1778 (M+1); найдено: 442,1777.

Пример 82. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[3-азетидинил] фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид
Раствор (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-3- азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 81, стадия 9, 1,44 г, 3,26 ммоль) в этилацетате (25 мл) и абсолютном этаноле (50 мл) прибавляли к 10% Pd/C (1,0 г) и гидрировали при давлении 30 фунтов на кв. дюйм (2,1 кг/см²) в течение 7 часов. Фильтрование и выпаривание дали указанное в заголовке соединение в виде белого стекловидного твердого вещества. FAB-BPMC: теор. вычислено 308,1410 (М+1); найдено: 308,1408.

Пример 83. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
К суспензии (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[3-азетидинил]фенил]- 2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида (пример 82, 153 мг, 0,50 ммоль) в хлороформе (5 мл) прибавляли триэтиламин (150 мкл, 1,08 ммоль) и метилхлорформиат (65 мкл, 0,84 ммоль) и полученную смесь перемешивали всю ночь. Прибавляли добавочный хлороформ (25 мл) и раствор промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Сушка над сульфатом магния, фильтрование и выпаривание дали пенообразное вещество. Хроматография на силикагеле (50 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 1-3% метанола/хлороформ дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. FAB-BPMC: теор. вычислено 366,1465 (M+1); найдено: 366,1468.

Пример 84. (S)-N-[[3-[3-Фтор-4-[1-(формил)-3-азетидинил]- фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
К перемешиваемой суспензии (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (пример 82, 153 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляли N-формилбензотриазол (115 мг, 0,78 ммоль) и смесь перемешивали всю ночь. Удаляли растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (50 г, 40-60 мкм) с элюированием смесью 2-5% метанола/хлороформ, в результате чего получили указанное в заголовке соединение в виде белого пенообразного вещества. FAB-BPMC: теор. вычислено 336,1356 (M+1); найдено: 336,1357.

Пример 85. (S)-(-)-N- [[3-[4-[1-(4-Оксо-2-тиазолинил) -4- пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид
Смесь (S)-(-)-N- [[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 20, 310 мг), метилтиоцианатоацетата (121 мг, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45(5), 1507) и ледяной уксусной кислоты (55 мг) в абсолютном этаноле (5 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение 4 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли метиленхлоридом (45 мл), промывали водой (2 х 15 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 45 г) с элюированием смесью метанол/метиленхлорид (4/96) и фракции с R_f=0,47 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 222-224^oC (разлож.).

Пример 86. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-Оксо-2-тиазолинил)-3,6- дигидро-2H-пиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 85 с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил)-3-фторфенил]-5-оксазолидинил] метил] ацетамида на(S)-(-) -N-[[2-оксо-3-[4-(3, 6-дигидро-2H-пиридин-4-ил) -3-фторфенил] - 5-оксазолидинил] метил] ацетамид (пример 38), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 209-211^oC(разлож.).

Пример 87. (S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)-4-пиперидинил]-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] -метил] ацетамид
Стадия 1: 2-Бром-5-метил-1,3,4-тиадиазол
К раствору водной бромоводородной кислоты (48%, 40 мл), содержавшему незначительное количество медного порошка, при -10^oC прибавляли смесь 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (2,88 г) и нитрита натрия (7,76 г) порциями в течение 45 минут при интенсивном перемешивании. Полученную смесь перемешивали при -10^oC в течение 1,5 часов и при температуре окружающей среды в течение еще 1,5 часов и затем охлаждали в ледяной бане, нейтрализовали водным гидроксидом натрия (50%), разбавляли насыщенным водным раствором гидросульфита натрия, пока йодокрахмальная реактивная бумага больше не становилась под воздействием смеси синей, и фильтровали для удаления нерастворимого продукта (с промывкой горячей водой). Фильтрат экстрагировали метиленхлоридом (4 х 100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который затем хроматографировали на силикагеле (70-230 меш, 75 г) с элюированием смесью этилацетат/гексан (50/50). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,78 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 107-108^oC.

Стадия 2: (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) (3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид
Смесь (S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил) -3-фторфенил]- 5-оксазолидинил] метил] ацетамида (пример 20, 550 мг), 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола (пример 87, стадия 1, 323 мг) и гидрофосфата калия (571 мг) в диметилсульфоксиде (16 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при 100^oC в течение 2 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем хроматографировали на силикагеле (230-400 меш, 45 г) с элюированием градиентом смеси метанол/метиленхлорид (2/98- 3/97). Объединение и концентрирование фракций с R_f=0,44 согласно ТСХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали указанное в заголовке соединение, т.пл. 193-195^oC.

Пример 88. (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид
Следуя общей методике примера 87 (стадия 2) с незначительными изменениями, но с заменой (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(4-пиперидинил- 3-фторфенил]-5-оксазолидинил] метил]ацетамида на (S)-(-)-N-[[2-оксо-3- [4-(3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-3- фторфенил] -5-оксазолидинил] метил]ацетамид (пример 38), получили указанное в заголовке соединение, т.пл. 229-231^oC (разл.).

Формула изобретения

1. Производные фенилоксазолидинона общей формулы I

где X представляет собой a) NR₁, b) S(O)_g или c) O;
R₁ представляет a) H, b) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими CN или галогенами, с) -(СН₂)_h-фенил, d) -COR_1-1, e) -COOR_1-2, f) -CO-(CH₂)_h-COR_1-1, g) -SO₂-С_1-6 алкил или h) -(CO)_i-Het, где Het выбран из тиазолила, замещенного NO₂ или оксо, индолила, изоксазолила, 1, 3, 4 -тиадиазолила, замещенного метилом;
R_1-1 представляет a) H, b) C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими ОН или галогенами, с) -(CH₂)_h-OR_1-3;
R_1-2 представляет а) C_1-6 алкил, необязательно замещенный ОН, b) -(СН₂)_h-фенил;
R_1-3 представляет а) C_1-6 алкил, b) -(СН₂)_h-фенил, c) -СО (C_1-6 алкил);
R₂ представляет a) H, b) C_1-6 алкил, с) F;
R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и представляют а) Н или b) галоген;
R₅ представляет C_1-6 алкил и C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенные одним или несколькими галогенами;
g = 0, 1 или 2;
h = 1 или 2;
i = 0 или 1;
m = 0, 1, 2, 3;
n = 0, 1, 2, 3, при условии, что m и n, взятые вместе, равны 1, 2, 3, 4 или 5;
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R₁ выбран из группы, включающей Н, фторэтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гидроксиацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-гидроксипропионил, 3-метоксипропионил, 4-оксопентаноил, 2-индолкарбонил, 5-изоксазолкарбонил, 5-нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2-тиазолинил или 5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил.

3. Соединение по п.1, где R₂ представляет Н, F или СН₃.

4. Соединение по п.1, где R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и представляют собой Н или F.

5. Соединение по п.1, где R₅ представляет метил или метил, замещенный одним или несколькими F или С1.

6. Соединение по п.1, где m = 1 и n = 0.

7. Соединение по п.1, где m и n, взятые вместе, равны 2.

8. Соединение по п.1, где m и n, взятые вместе, равны 3.

9. Соединение по п.1, где m и n, взятые вместе, равны 4.

10. Соединение по п.1, которое является оптически чистым энантиомером, имеющим S-конфигурацию у С5 оксазолидинонового кольца.

11. Соединение по п.1, которое представляет собой
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-(3-метил)-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3-азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил)метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(метоксиацетил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-(3-метил)азетидинил] -фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(дихлорацетил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(3-метоксипропионил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(3-гидроксипропионил)-3-(3-метил)азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(4-оксопентаноил)-3-(3-метил)-азетидинил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-ацетил-3-(3-метил) азетидинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(2-фторэтил)-3-(3-метил) -азетидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(цианметил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(5-нитро-2-тиазолил)-3-(3-метил)азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(метансульфонил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(бензилоксиацетил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-3- (3-метил)-азетидинил] фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-3-азетидинил] -фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-азетидинил] -фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил)ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4- [1-(гидроксиацетил)-3-пирролидинил] -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[ 3-фтор-4-[1-(формил)-3-пирролидинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1-пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(дигидротиен-3-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил)ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4,5-лигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] -3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)фенил] -5-оксазолидинил] метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил] -4-пиперидинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил] -фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил] -4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4-пиперидинил]-3,5-дифторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид:
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил] -3,5-дифторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(индол-2-карбонил] -4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(изоксазол-5-карбонил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид,
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(метилсульфонил] -4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(цианметил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(формил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-дихлорацетил)амино]метил]-2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты; 1,1-диметилэтиловый эфир;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-(4-пиперидинил)фенил] -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -4-пиперидинил]фенил]-3-оксазолидинил)-метил]ацетамид;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]фенил]-5-оксазолидинил]-метил)ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4- [1-[(ацетокси)ацетил] -4-пиперидинил] фенил)-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S-диоксид,
(S)-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил)метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил)метил]ацетамида S-оксид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида S-оксид; (S)-(-)-N-[[3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)-4-пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-3-фторфенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил)-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(формил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил)ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-фенил] -5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[4-[1-[(ацетокси)ацетил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(формил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] фенил] -3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -5,6-дигидро-2Н-пиридин-3-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-5,6-дигидро-2Н-пиридин-3-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-(ацетокси)ацетил] -2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-5-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-2, 3, 4, 7-тетрагидро- 1Н-азепин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -2, 3, 6, 7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]фенил]-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-2, 3, 6, 7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)гексагидро-1H-азепин-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -3,4-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид,
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,4-дигидро-2Н-пиридин-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид; или
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-формил-4-фтор-4-пиперидинил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.

12. Соединение по п.11, которое представляет собой:
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-(3-метил)-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-(3-метил)азетидинил] -фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-3-пирролидинил ] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-пирролидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(5S)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил] -2-оксо-3-оксазолидинил] -2-фторфенил] -1-пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(формил)-4-пиперидинил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-2,2-дихлор-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил)метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-фторфенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил)ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S,S-диоксид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида S-оксид;
(5S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1-оксидо-3-тиенил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3-тиенил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-2, 3, 6, 7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил] -3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; или
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил)ацетамид.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13