Способ лечения почечно-клеточного рака

 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований почки с метастазами. Способ заключается в том, что пациенту с почечно-клеточным раком после установления стадии заболевания во время ангиографического исследования вводят в почечную артерию 12 млн. МЕ интерферона-альфа и 1 г 5-фторурацила с одновременной эмболизацией ее айвалоном, гемостатической губкой и металлическими спиралями. В послеэмболизационном периоде через 2-3 дня проводят курс иммунотерапии интерлейкином-2 один раз в 2 дня, чередуя его с внутримышечным введением рекомбинантного интерферона-альфа в дозе 3.0 млн. МЕ/м2. В качестве интерлейкина-2 целесообразно использовать Ронколейкин, который вводят в дозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с добавлением 8 мл 10%-ного альбумина в течение 4 ч. В последующем пациенту проводят обследование каждые 3 месяца и при наличии признаков прогрессирования заболевания или реканализации почечной артерии курс лечения повторяют. При уменьшении размеров опухолевого узла и регрессе метастазов целесообразно проведение нефрэктомии. Способ обеспечивает удлинение ремиссии и длительности безрецидивного периода, а также в ряде случаев - достижения регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

По статистическим данным различных авторов почечно-клеточный рак составляет 2-3% опухолей среди взрослого населения и встречается с частотой 5-13 человек на 100000 в странах Европы и США. По распространенности среди урологических опухолей он находится на третьем месте после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря и составляет около 85% всех первичных опухолей почек. В России ежегодно регистрируется 12000 новых случаев заболевания. Наиболее часто опухоли выявляются на шестом и седьмом десятке жизни со средним возрастом 57 лет. Мужчины страдают этим заболеванием в два раза чаще женщин.

Особенностью заболевания является медленный рост первичного очага (скорость роста составляет примерно 1 см в диаметре за три года) с одновременной агрессивностью и непредсказуемостью течения. Чаще всего опухоль выявляется в далеко зашедших стадиях, и первыми симптомами обычно являются: гематурия, боль, повышение температуры тела, пальпируемые опухолевые массы.

В настоящее время для лечения почечно-клеточного рака используются следующие методы лечения: иммунотерапия, химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия.

Известен способ хирургического лечения почечно-клеточного рака, относящийся к методам радикального лечения. Сущность способа заключается в резекции опухоли в пределах здоровых тканей или нефpэктомии (Weigel J.W., et al. Urology. 1985; 25:103-5). Резекция опухоли в пределах здоровых тканей возможна, если размер опухоли менее трех сантиметров в диаметре и если она не прорастает в капсулу и лоханку почки. Метод применяется в стадии T1 NO МО, то есть при размерах опухоли менее 7 см в диаметре при отсутствии прорастания в капсулу или лоханку почки.

При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах или при размерах опухоли более 7 см в диаметре хирургический способ лечения также применим, однако в этом случае он обычно сочетается с предварительной эмболизацией почечной артерии или высокодозной иммунотерапией рекомбинантным интерлейкином-2 (Disа Kalman. Scand. J. Urol. Nephrol. 33:162-170. 1999; А.М. Гранов, М. И. Карелин, П. Г. Таразов. Методические рекомендации N 96/249. Санкт-Петербург. 1997).

При наличии единичных метастазов в легких и опухоли, распространяющейся в пределах почечной паренхимы, возможно проведение санитарной нефрэктомии, так как известны случаи самопроизвольного регресса метастазов в легких при удалении первичного опухолевого очага. Некоторые авторы при аналогичных условиях рекомендуют проведение сочетанной операции, включающей нефрэктомию и клювовидную резекцию легкого (Мitсhеll H. Sokoloff, et al. СА Cancer J Clin. 1996; 46:284-302).

При маленьких размерах опухоли радикальная нефрэктомия является надежным способом лечения с пятилетней выживаемостью, достигающей 80%. С другой стороны, при лечении опухолей больших размеров недостатком является невозможность достигнуть высокой степени абластичности из-за неудобной анатомической локализации, что в конечном счете приводит к высокой частоте местных рецидивов.

Что касается методов комбинированного лечения местно-распространенных и метастатических форм почечно-клеточного рака, когда хирургическое лечение сочетается с иммунотерапией или эмболизацией, то вопрос о целесообразности включения хирургического компонента в их лечение является дискутабельным, так как выживаемость при комбинированном лечении с хирургическим компонентом и без него является примерно одинаковой, а показатели качества жизни более высоки при отсутствии хирургического компонента (Rоbеrtson CN, et al. J Urol. 1990; 144:614-б18).

Известен способ лечения почечно-клеточного рака путем эмболизации почечной артерии и ее ветвей (Disa Kalman, et al. Scand. J. Urol. Nephrol. 33: 162-170. 1999). Сущность метода заключается в том, что после пункции бедренной артерии по методу Сельдингера заводят металлические или полиэтиленовые проводники диаметром 0.035-0.038 и далее, по проводнику заводят в брюшную аорту рентгеноконтрастные катетеры (Ноок, Cobra, Rosch) до уровня отхождения почечных артерий, после чего делают 8-10 снимков, изучая сосудистое русло почек и структуру образования. В случае удовлетворительного кровоснабжения контралатеральной почки с достаточной васкуляризацией опухоли приступают к эмболизации почечной артерии или ее ветвей. В качестве эмболизата наиболее часто используют этанол, частицы аутологичной мышцы, авитен (микрофибриллярный коллаген), металлические спирали, баллоны, желатин, айвалон (поливинил алкоголь), лиодора, спонгиостан, тромбин, вилан.

Эмболизацию почечной артерии можно проводить в предоперационном и паллиативном режимах. Паллиативную эмболизацию применяют при наличии угрожающих жизни осложнений: гематурии, боли, вызываемой опухолью, эндокринной активности опухоли, а также как компонент комбинированного лечения при невозможности хирургического удаления опухоли. Главная задача предоперационной эмболизации состоит в уменьшении кровопотери во время операции.

Достоинством эмболизации является возможность лечения опухолей при двустороннем поражении почек, при наличии опухолевого узла, первичного или метастатического, в анатомически или функционально единственной почке, а также значительное снижение кровопотери при эмболизации в предоперационном режиме и воздейсвие на первичный опухолевый очаг, что является необходимым для предотвращения дальнейшего распространения опухоли.

Недостатками метода лечения посредством эмболизации почечной артерии являются: невозможность лечения аваскулярных и гиповаскулярных опухолей, возможность жировой эмболии при наличии выраженного артерио-венозного сброса, развитие коллатерального кровоснабжения опухоли через 1 - 2 месяца после эмболизации, что требует постоянного повторения процедуры, а также высокая частота аллергических реакций на контрастные вещества.

Известен способ лечения почечно-клеточного рака посредством иммунотерапии. Принципиально выделяют две группы методов иммунотерапии: системная иммунотерапия и локо-регионарная. Системная в свою очередь подразделяется на активную и пассивную. В настоящее время широко используют следующие варианты пассивной иммунотерапии: рекомбинантные цитокины (интерлейкины-2,4,10,12, интерфероны альфа и гамма, фактор некроза опухолей альфа), адоптивная иммунотерапия посредством лимфокинактивированных киллеров (LAK-терапия) или лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL-терапия), иммунотерапия с использовнием дендритных клеток. В качестве активной иммунотерапии используют различные противоопухолевые вакцины, которые при введении в организм вызывают синтез антител и продукцию эффекторных клеток против опухоли. На данный момент наиболее эффективными признаны методы химиоиммунотерапии, при которых используют комбинации цитокинов с химиопрепаратами.

Интерлейкин-2 является наиболее изученным из всех биопрепаратов, используемых при лечении почечно-клеточного рака. В процессе иммунного ответа он играет ключевую роль и фактически является пусковым фактором для синтеза и секреции других цитокинов, вовлеченных в иммунный ответ.

При использовании интерлейкина-2 существует два основных режима: высокодозный и низкодозный (Angevin Е, et al. J Immunother. 1995; 18:188-195).

При высокодозной иммунотерапии препарат вводят в виде пятнадцатиминутных внутривенных инфузий в дозе 600-700 тысяч МЕ/кг с 1 по 5 и с 15 по 18 дни месяца. Курс лечения повторяют обычно после двенадцатинедельного интервала. Максимальная длительность лечения составляет 3 курса. Достоинством указанного метода является сравнительно высокая эффективность по сравнению с любыми вариантами химиотерапии. Лечение эффективно примерно у 20-25% больных. Недостатком является высокая токсичность, проявляющаяся в виде лихорадки, ознобов, миалгий и поражений печени.

При низкодозной иммунотерапии чаще всего используют дозы 60-80 тыс. МЕ/кг в виде подкожных инъекций. Эффективность лечения при этом варианте несколько ниже - 15-20%. Однако существенным преимуществом его является низкая токсичность. Для повышения эффективности лечения низкодозная иммунотерапия интерлейкином-2 чаще всего сочетается с терапией интерфероном-альфа или другими цитокинами и химиопрепаратами.

Интерферон-альфа является вторым цитокином, который широко используется в лечении почечно-клеточного рака. Это полипептид с плейотропным эффектом, обладающий противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Препарат применяется подкожно, внутримышечно, внутривенно и местно. Оптимальные терапевтические дозы интерферона-альфа до сих пор не определены. Наиболее часто используются дозировки от 5 до 10 МЕ/м2 от трех до пяти дней подкожно.

Частота регресса опухолей в режиме монотерапии составляет от 12 до 15%, причем наиболее часто в эту группу входят пациенты с метастазами в легкие. Недостатком указанного метода лечения, как и в предыдущем примере, является высокая токсичность применяемых схем.

В ряде работ приведены результаты применения комбинаций нескольких интерлейкинов с несколькими химиопрепаратами и с препаратами, используемыми для дифференцировочной терапии (J.Atzpodien, et al. World J. Urol. 1995; 13: 174-177; Jon S. Du Bois, et al. Journal of Clinical Oncology. Vol. 15. N 3. 1997: р. 1052-1062). В частности, использовались комбинации интерлейкина-2, интерферона-альфа, 5-фторурацила, винбластина и 13-цис-ретиноевой кислоты, а также рекомбинантного интерлейкина-2 с растворимым компонентом рецептора фактора некроза опухолей альфа. Частота положительных ответов в этом случае была в пределах 32-35%.

Другие цитокины, такие как интерлейкины-4,12, интефероны-бета и гамма, фактор некроза опухолей альфа, находятся на стадии изучения, и препараты, созданные на их основе, проходят I и II фазы клинических испытаний (Jun Cheon, et al. Int. J. Urol. 1996; 3:196-201).

Среди методов клеточной иммунотерапии выделяют терапию лимфокинактивированными киллерами (LAK-терапию), терапию инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (ТIL -терапию) и терапию с использованием дендритных клеток. Все эти методы имеют общее название - адоптивная иммунотерапия (Mitchell H.Sokoloff, et al. CA Cancer J Clin. 1996; 46:284-302; Ruth Whittington, et al. Drugs. January 1993, vol. 46, N 3, p 446-514).

LAK-терапия представляет собой метод, основанный на свойстве натуральных киллеров вызывать апоптоз опухолевых клеток независимо от их антигенной структуры. Сущность метода заключается в инкубации натуральных киллеров, полученных от пациента, с интерлейкином-2 и последующим введении в организм этого же пациента.

При проведении TIL-терапии используются лимфоциты, выделенные из опухолевой ткани. Отличие этих двух методов заключается в том, что при TIL-терапии клеточный состав представлен лимфоцитами разных классов, что обеспечивает протекание полноценных антигенспецифических реакций, в то время как при LAK-терапии используются так называемые натуральные киллеры (NK, CD 16), которые разрушают опухолевые клетки вне зависимости от доступности опухолевых антигенов.

Дендритные клетки - система специализированных клеточных популяций, которые распознают и представляют антигены Т- и В-лимфоцитам в ассоциации с антигенами главного комплекса гистосовместимости, костимулирующими молекулами и цитокинами для индукции иммунного ответа на чужеродные антигены или создания толерантности к собственным антигенам (И.А.Балдуева, В.М.Моисеенко, К. П. Хансон. Вопросы онкологии, 1999, том 45, N 5; Gilboa E, et al. Cancer Imunol Immunother. 1998; 46:82-87). Дендритные клетки играют важную роль в процессе опухолевой прогрессии. При введении в организм больного дендритных клеток даже на малые дозы антигена синтезируется большое количество антител и эффекторных клеток. Описанный метод в настоящий момент находится в стадии разработки, в связи с чем пока невозможно судить о его эффективности.

Достоинством методов клеточной иммунотерапии является возможность использования в лечении активированных эффекторных клеток, непосредственно полученных от этого же больного, что увеличивает эффективность данного лечения, а также меньшая токсичность по сравнению с другими методами иммунотерапии.

Общим недостатком этих методов является сложная технология получения клеток, требующая специальной техники, а для TIL-терапии, кроме того, необходимость удаления опухоли перед началом лечения, что ограничивает применение этого метода в IV стадии заболевания. Положительного эффекта удается достичь у 20-25% пациентов, то есть меньше, чем при использовании цитокинов.

Вакцинотерапия относится к методам активной специфической иммунотерапии опухолей (Gilbоа Е, et al. Cancer Imunol Immunother. 1998; 46:82-87; Simons JW, et al. Cancer Research 57: 1537-1546, 1997). Сущностью метода является введение в организм больного антигенов опухолей, модифицированных тем или иным образом, с костимулирующими молекулами или другими факторами, усиливающими продукцию антител и эффекторных клеток. Методы вакцинотерапии находятся в стадии изучения, однако на данный момент уже становится очевидным, что основным недостатком этих методов является отсутствие антигенов у опухолей, которые бы существенно отличались от антигенов нормальных клеток, и в связи с этим очень сложно добиться активной продукции эффекторных молекул.

В настоящее время иммунотерапия признана наиболее эффективным методом лечения почечно-клеточного рака.

Лучевая терапия в лечении почечно-клеточного рака используется лишь с целью уменьшения болевого синдрома при наличии отдаленных метастазов.

Предлагаемый способ лечения относится к методам неспецифической пассивной иммунотерапии и предназначен, в основном, для лечения местнораспространенных и метастатических форм почечно-клеточного рака.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения почечно-клеточного рака, при котором больным с метастатическим почечно-клеточным раком проводилось лечение рекомбинантным интерлейкином-2, рекомбинантным интерфероном-альфа и 5-фторурацилом по схеме: интерлейкин-2 - подкожно три раза в неделю в дозе 20 млн. МЕ/м2 на 1 и 4 неделях лечения и 5 млн. МЕ/м2 на 2 и 3 неделях. Рекомбинантный инерферон-альфа вводился внутримышечно в дозе 6 млн. МЕ/м2 один раз в неделю на 1 и 4 неделях лечения, три раза в неделю в той же дозировке на 2 и 3 неделях и в дозе 9 млн. МЕ/м2 три раза в неделю на 5-8 неделях восьминедельного цикла. 5-фторурацил в указанной схеме вводился в виде болюсных внутривенных инъекций на 5-8 неделях лечения в дозе 750 мг/м2 (Van Herpen C. M. , Jansen R.L., Kruit W.H., Hoekman K., et al. Imunochemotherapy with interleukin-2, interferon-alfa and 5-fluorouracil for progressive metastatic renal cell carcinoma: a multicenter phase II study // Br. J Cancer, 2000 Feb; 82(4):772-6.23).

Цикл лечения повторялся при наличии хотя бы минимального эффекта от предыдущего цикла. У всех пациентов были диагностированы прогрессирующие отдаленные метастазы. Среднее число метастатических очагов - 2 (от 1 до 5). Среднее время жизни пациентов после лечения составило 16.5 мес. Средняя продолжительность безрецидивного периода составила в среднем 8.3 мес. Частичные положительные ответы, то есть стабилизация или небольшое уменьшение размеров метастатических очагов, были получены у 11.8% пациентов. Полных ответов на лечение, то есть полного регресса метастазов, не было получено ни у одного пациента.

Недостатками указанного метода лечения являются, во-первых, высокая частота токсических реакций III-IV степени (у 55.8%) в виде анорексии, тошноты, рвоты, лихорадки, токсической лейкопении; а во-вторых, практически полное отсутствие эффекта от терапии со стороны первичного опухолевого очага, местных рецидивов и метастазов в лимфатические узлы.

В своей работе авторы не указывают причину, по которой они использовали столь сложную схему, однако, по-видимому, чередованием высоких и низких доз препаратов они хотели избежать синтеза нейтрализующих антител, инактивирующих рекомбинантные интерлейкин-2 и интерферон-альфа. Тем не менее, использование этой методики не позволило достичь существенных результатов.

Технический результат настоящего изобретения состоит в удлинении ремиссии и безрецидивного периода за счет воздействия на опухоль и метастатические очаги комбинацией системной и локорегионарной иммунотерапии.

Согласно изобретению этот результат достигается тем, что больному почечно-клеточным раком производят эмболизацию почечной артерии частицами айвалона, гемостатической губки и металлическими спиралями с одновременным введением в нее 5-фторурацила в дозе 1 г и интерферона-альфа в дозе 12 млн. ME. А в послеэмболизационном периоде, через два-три дня, внутривенно капельно вводят рекомбинантный интерлейкин-2, чередуя его с внутримышечным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. MЕ/м2 в течение трех недель. В качестве рекомбинантного интерлейкина-2 целесообразно использовать препарат Ронколейкин, который вводят в однократной лозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с 8 мл 10%-ного альбумина. При достижении регресса метастазов и уменьшения размеров опухоли целесообразно проведение нефрэктомии.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет лечением почечно-клеточного рака, мы проводили разные схемы иммунотерапии с использованием Ронколейкина, интерферона-альфа и 5-фторурацила в разных дозировках. В частности, одна группа больных получала рекомбинантный интерферон-альфа в наиболее часто используемой дозировке - 9 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 8 недель. При использовании этой схемы отмечалась высокая частота побочных эффектов в виде лихорадки, тошноты, рвоты, а, кроме того, не удалось получить существенного эффекта в отношении первичного очага и регионарных лимфатических узлов.

В дальнейшем мы проводили комбинированную терапию, включающую химиоэмболизацию почечной артерии и системную иммунотерапию интерфероном-альфа в дозировках 9,6,3 млн. МЕ/м2, вводимого по схеме, описанной для первой группы. В качестве препарата для химиоэмболизации нами был выбран 5-фторурацил. Для химиожировой эмболизации этот препарат ранее не использовался, так как, во-первых, он не обладает одновременно свойствами жиро- и водорастворимости, что является одним из основных требований к препарату, использующемуся для этих целей, а во-вторых, традиционно считалось, что активные метаболиты 5-фторурацила образуются только в печени. Несмотря на вышеуказанные ограничения, мы решили попробовать ввести в почечную артерию именно 5-фторурацил, так как известно, что он проявляет хотя бы минимальную активность при опухолях, резистентных к другим видам химиотерапии, но в качестве эмболизата использовать не жировую основу, как при химиожировой эмболизации, а айвалон, гемостатическую губку и металлические спирали.

В результате комбинации внутрипочечного введения 5-фторурацила и системного введения интерферона-альфа нам удалось достичь уменьшения размеров первичного очага на 50% и более и в ряде случаев уменьшения размеров регионарных лимфатических узлов, причем не было выявлено существенных различий в эффективности лечения при использовании высоких и низких доз интерферона-альфа. В дальнейшем часть интерферона-альфа мы вводили непосредственно в почечную артерию, одновременно эмболизируя ее.

В группе пациентов, которым проводилось лечение по указанной выше методике, удалось достичь значительного уменьшения размеров первичного опухолевого очага, регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах и некроза опухоли на 90% и более у пациентов, которые были впоследствии прооперированы.

Для ведения в почечную артерию мы использовали разные дозировки, однако, по нашим наблюдениям сочетание 12 млн. ME интерферона-альфа и 1 г 5-фторурацила представляет собой оптимальное соотношение для достижения максимального лечебного эффекта с минимальной токсичностью.

В процессе проведения иммунохимиотерапии у всех больных мы исследовали показатели иммунограммы, в частности, CD3 - общее число лимфоцитов, CD4 - Т-хелперы, CD8 - цитотоксические лимфоциты, CD 16 - натуральные киллеры, CD95 - апоптотические клетки, а также IFN-альфа - интерферон-альфа, TNF-алъфа - фактор некроза опухоли альфа. По нашим наблюдениям проведение иммунохимиотерапии по указанной методике приводит к резкому снижению всех показателей клеточного иммунитета, играющего ключевую роль в противоопухолевой защите. В то же время нами показано, что введение в схему Ронколейкина компенсирует отрицательное влияние интерферона-альфа и 5-фторурацила на иммунную систему. Ронколейкин мы использовали в рекомендованной дозировке, то есть по 500 тыс. ME внутривенно капельно в течение 4 ч. Введение пациенту Ронколейкина и интерферона-альфа в один день приводило к выраженным токсическим реакциям в виде лихорадки и миалгий, в связи с чем мы перешли к чередованию этих препаратов. Суммарная доза Ронколейкина также подобрана опытным путем. Нами показано, что наибольшая эффективность препарата, определяемая по его влиянию на показатели иммунитета, достигается при применении суммарной дозы 5-6 млн. ME. Дальнейшее повышение дозы приводит к выраженным побочным эффектам и не повышает эффективности лечения.

Таким образом, проанализировав результаты лечения больных, мы пришли к выводу, что наиболее оптимальной схемой лечения является введение в почечную артерию 5-фторурацила в дозе 1 г и интерферона-альфа в дозе 12 млн. ME с одновременной эмболизацией ее в сочетании с системным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ/м2 и Ронколейкина в однократной дозе 500 тыс. ME до суммарной дозы 5.5 млн. ME по чередующейся схеме в течение трех недель.

Применение указанного способа впервые позволило достичь некроза опухолевой ткани более чем на 90% и регресса регионарных лимфатических узлов.

Сущность способа заключается в следующем.

Больному с опухолью почки при поступлении в клинику проводят общеклиничекское обследование, включающее компьютерные томограммы, УЗИ, изотопные и рентгенологические обследования, в результате чего устанавливают стадию заболевания. Далее производят диагностическую ангиографию и в случае удовлетворительного кровоснабжения опухолевого узла производят эмболизацию почечной артерии айвалоном, гемостатической губкой и металлическими спиралями с одновременным введением в нее 5-фторурацила и интерферона-альфа. В послеэмболизационном периоде, через 2-3 дня, начинают введение Ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина-2) в дозе 500 тыс. МЕ, чередуя его с внутримышечным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ/м2 В дальнейшем больному проводят контрольное обследование каждые три месяца и при наличии признаков прогрессирования заболевания или реканализации почечной артерии курс лечения повторяют. При достижении регресса метастазов и уменьшении размеров опухоли больному производят нефрэктомию.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Пациент С. 1960 г.р. История болезни N 101. Поступил в клинику впервые 11.01.1999. Из анамнеза известно, что 4.01.1999 был эпизод гематурии, в связи с чем обратился в поликлинику по месту жительства, где по данным ультразвукового исследования была выявлена опухоль правой почки, в связи с чем был направлен в ЦНИРРИ для дообследования и лечения.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения: 12.01.1999. УЗИ. В правой почке в верхней трети определяется образование 10х9 см, выходящее за контур почки. В воротах правой почки визуализируется увеличенный до 2 см в диаметре лимфатический узел. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Предстательная железа 40х23х32 мм однородной плотности.

12.01.1999. Рентгенограмма легких. Без патологии.

14.01.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Левая почка - без особенностей. В правой почке определяется образование размерами 12х11х9 см, неоднородной плотности, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Нижняя полая вена не расширена. В воротах почки определяется узел около 2.5 см в диаметре. На уровне L1-L2 (первый и второй поясничные позвонки) определяется цепочка лимфатических узлов до 1.5 см в диаметре.

15.01.1999. Остеосцинтиграфия - без патологии.

15.01.1999. Изотопная ренография. Правая почка плохо визуализируется. Кривая изостенурического типа. Левая почка - без патологии.

18.01.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны подвздошные и парааортальные лимфатические узлы справа. В остальном - без патологии.

20.01.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: опухоль правой почки Т2 N1 МО, то есть у пациента имеется опухоль более 7 см в диаметре при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах и отсутствии отдаленных метастазов.

Учитывая наличие у пациента опухоли правой почки больших размеров, решено произвести диагностическую ангиографию и при удовлетворительном кровоснабжении опухолевого очага выполнить эмболизацию правой почки с одновременным введением 5-фторурацила и интерферона-альфа, а в послеэмболизационном периоде провести курс иммунотерапии Ронколейкином и интерфероном-альфа.

25.01.1999. Аортография. Артериография и эмболизация правой почки.

На ангиограммах выявлено: в проекции средней трети правой почки определяется гиперваскулярное образование размерами 10х11см, содержащее патологические сосуды и экстравазаты. Накопление контрастного вещества в этой зоне неравномерное. Венозный отток не нарушен.

Выполнена эмболизация правой почки 0.25 см3 гемостатической губки, 1 см3 айвалона и одной металлической спиралью с одновременным введением в почечную артерию интерферона-альфа - 12 млн. ME, 5-фторурацила - 1 г. На контрольных ангиограммах кровоснабжение в проекции правой почки отсутствует.

С 27.01.1999 по 17.02.1999 проводился курс иммунотерапии Ронколейкином и интерфероном-альфа. Рост пациента 172 см, масса - 78 кг. Поверхность тела - 2.2 м - показатель, рассчитываемый по номограмме с учетом роста и массы. Доза интерферона-альфа для однократного введения - 6.6 млн. МЕ (3 млн. МЕ/м2). Ронколейкин вводили по 500 тыс. ME внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с добавлением 8 мл 10% альбумина в течение 4 часов через день, чередуя с внутримышечным введением 6.6 млн. ME интерферона-альфа. Курс иммунотерапии перенес удовлетворительно.

19.02.1999. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

20.05.1999. Повторная госпитализация в ЦНИРРИ. История болезни N 958.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения: 21.05.1999. УЗИ. В правой почке в верхней трети определяется образование 5х6 см, выходящее за контур почки. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Печень однородная. Желчные протоки не расширены Поджелудочная железа - без патологии. Предстательная железа 40х22х34 мм, однородной плотности. Мочевой пузырь - без патологических изменений. По сравнению с УЗИ от 12.01.1999 - уменьшение размеров с 10х9 см до 5х6 см, а также уменьшение размера лимфатического узла в воротах правой почки.

21.05.1999. Рентгенограмма легких. Без патологии.

24.05.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Левая почка - без особенностей. В правой почке определяется образование размерами 8х7х6 см, неоднородной плотности, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Нижняя полая вена не расширена. По сравнению с данными КТ от 14.01.1999 - 12х11х9 см - уменьшение размеров образования.

26.05.1999. Остеосцинтиграфия - без патологии.

26.05.1999. Ангионефросцинтиграфия. Левая почка обычной формы и положения. Правая тоже накапливает РФП, но меньше (сохранен кровоток в эмболизированной почке). В ангиофазе: слева - приток и отток нормальные, справа приток и отток меньше в три раза.

28.05.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны подвздошные и парааортальные лимфатические узлы справа. В остальном - без патологии.

31.05.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

Учитывая, что по данным ангионефросцинтиграфии наблюдается восстановление кровотока по правой почечной артерии, решено провести доэмболизацию правой почки и повторить курс лечения.

7.06.1999. Артериография и доэмболизация правой почки.

На контрольных ангиограммах по сравнению с ангиограммами от 25.01.1999 размеры опухоли правой почки уменьшились с 10х11см до 7х7 см. В латеральной части опухоли васкуляризация отсутствует. Правая почечная артерия реканализирована.

Выполнена доэмболизация правой почки 0.5 см3 айвалона, 0.5 см3 гемостатической губки и двумя металлическими спиралями с введением в почечную артерию 1.0 г 5-фторурацила и 12.0 млн. ME интерферона-альфа. На контрольных ангиограммах кровоснабжение в проекции правой почки отсутствует.

С 9.06.1999 по 30.06.1999 проводилась иммунотерапия Ронколейкином и интерфероном-альфа по методике, описанной выше. Курс иммунотерапии перенес удовлетворительно.

5.07.1999. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

7.10.1999. Госпитализирован в ЦНИРРИ. История болезни N 1127. При обследовании в клинике выявлены следующие изменения: 7.10.1999. УЗИ. В правой почке в верхней трети определяется образование 5х5 см, выходящее за контур почки. Лимфатические узлы не увеличены. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без патологии. Предстательная железа 41х22х34 мм, однородной плотности. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь - без патологических изменений. По сравнению с данными УЗИ от 12.01.1999 и 21.05.1999 - определяется уменьшение размера образования правой почки с 10х9 см до 5х5 см, а также уменьшение размеров лимфатического узла в воротах правой почки.

7.10.1999. Рентгенограмма легких. Без патологии.

11.10.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Левая почка - без особенностей. В правой почке определяется образование размерами 7х6х6.5 см, неоднородной плотности, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Нижняя полая вена не расширена. По сравнению с данными КТ от 14.01.1999 и 24.05.1999 - небольшое уменьшение размеров образования и регресс увеличенных лимфатических узлов.

14.10.1999. Остеосцинтиграфия - без патологии.

14.10.1999. Ангионефросцинтиграфия. Левая почка обычной формы и положения. Справа - функция отсутствует.

18.10.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Без патологии.

20.10.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

Учитывая, что в результате лечения у пациента удалось добиться уменьшения размеров опухоли и регионарных лимфатических узлов, решено произвести нефрэктомию.

26.10.1999. Операция: правосторонняя нефрэктомия поясничным доступом. Во время операции при ревизии забрюшинного пространства увеличенных лимфатических узлов не выявлено. Почка резко уменьшена в размерах, плотной консистенции.

2.11.1999. Гистологическое заключение. 0-144604-611. Опухоль размерами 4.5х5х6 см. Почечно-клеточный рак. Около 95% опухоли некротизировано.

17.11.1999. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

18.02.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения: 14.02.2000. УЗИ. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без патологии. Предстательная железа 40х22х34 мм, однородной плотности. Мочевой пузырь - без патологических изменений. В области ложа правой почки патологических образований не определяется.

Остеосцинтиграфия 15.02.2000, ангионефросцинтиграфия 15.02.2000, лимфосцинтиграфия 17.02.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 18.02.2000, рентгенограмма легких 14.02.2000 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

19.05.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения: УЗИ 15.05.2000, остеосцинтиграфия 16.05,2000, ангионефросцинтиграфия 16.05.2000, лимфосцинтиграфия 17.05.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 19.05.2000, компьютерная томограмма 17.05.2000, рентгенограмма легких 15.05.2000 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

28.08.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения: УЗИ 21,08.2000, остеосцинтиграфия 25.08.2000, ангионефросцинтиграфия 25.08.2000, лимфосцинтиграфия 23.08.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 24.08.2000, рентгенограмма легких 21.08.2000 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

27.11.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения: УЗИ 20.11.2000, остеосцинтиграфия 24.11.2000, ангионефросцинтиграфия 24.11.2000, лимфосцинтиграфия 23.11.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 21.11.2000, рентгенограмма легких 20.11.2000 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

2.03.2001. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения: УЗИ 23.02.2001, остеосцинтиграфия 28.02.2001, ангионефросцинтиграфия 28.02.2001, лимфосцинтиграфия 26.02.2001, сцинтиграфия печени и селезенки 1.03.2001, рентгенограмма легких 23.02.2001 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

Таким образом, эмболизация почечной артерии с одновременным введением 5-фторурацила, интерферона-альфа и последующей системной иммунотерапией позволило уменьшить размеры первичного очага, регионарных лимфатических узлов и достичь 95% некроза опухоли. Пациент находится под наблюдением до настоящего времени. Продолжительность ремиссии - 29 месяцев. Продолжительность безрецидивного периода - 20 месяцев.

Пример 2. Пациентка А. 1933 г.р. Впервые поступила на урологическое отделение ЦНИРРИ 7.04.1999. История болезни N 985. Из анамнеза известно, что в течение последних трех месяцев отмечала повышение температуры тела до 38oС преимущественно в вечернее время, в связи с чем обратилась в районную поликлинику, где по данным УЗИ исследования выявлена опухоль левой почки. Направлена в ЦНИРРИ для дообследования и лечения.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения: 8.04.1999. УЗИ. В левой почке определяется образование 16х10 см с зоной распада в центре. Определяются увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне LI-L2 (первый и второй поясничные позвонки) до 1.5 см в диаметре. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена.

8.04.1999. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 3 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком - единичный узел в области верхушки около 4 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

12.04.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Правая почка - без особенностей. Определяется гигантская (16х12х14 см) гетероплотная бугристая опухоль левой почки, оттесняющая селезенку и хвост поджелудочной железы. Нижняя полая вена не расширена. На уровне L1-L3 определяется цепочка лимфатических узлов до 3.0 см в диаметре. Жировая дистрофия печени.

14.04.1999. Остеосцинтиграфия - без патологии.

14.04.1999. Изотопная ренография. Правая почка - без патологии. Слева функция отсутствует.

16.04.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны парааортальные лимфатические узлы с двух сторон. В остальном - без патологии.

20.04.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: опухоль левой почки Т3 Nl Ml м (pulm) - опухоль более 10 см в диаметре, не прорастающая в соседние органы, с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и множественных метастазов в легких.

Учитывая наличие у пациентки опухоли левой почки больших размеров и множественных метастазов в легких, решено провести эмболизацию почки с введением в почечную артерию 5-фторурацила и интерферона-альфа при условии удовлетворительного кровоснабжения опухолевого узла с последующей системной иммунотерапией с целью воздействия на метастатические очаги.

26.04.1999. Аортография. Селективная ангиография и химиоиммуноэмболизация левой почки.

На ангиограммах выявлено: левая почка кровоснабжается одной артерией. В области верхней и средней трети ее - патологическое образование со смешанной васкуляризацией, выходящее за верхний и латеральный контуры, с очагами экстравазации, опухолевыми сосудами, неравномерным накоплением контрастного вещества. Размер опухоли 16х12 см. Отмечается резкое расширение левой почечной вены.

Выполнена эмболизация левой почки 0.5 см3 айвалона, 0.5 см3 гемостатической губки, 2 металлическими спиралями. Введено в почечную артерию: интерферон-альфа 12 млн. ME, 5-фторурацил - 1 г. На контрольных ангиограммах в проекции правой почки кровоснабжение отсутствует.

Рост пациента 168 см. Вес 60 кг. Поверхность тела 2 м2. Доза интерферона-альфа для однократного введения - 6.0 млн. ME.

С 28.04.1999 по 19.05.1999 проводилась иммунотерапия Ронколейкином и интерфероном-альфа по методике, описанной в предыдущем примере. Курс иммунотерапии перенесла удовлетворительно.

24.05.1999. Выписана с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

30.08.1999. Повторно госпитализирована в ЦПИРРИ. История болезни N 3619.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения:
31.08.1999. УЗИ. В левой почке определяется образование 8х9 см. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. По сравнению с данными УЗИ от 8.04.1999 наблюдается уменьшение образования с 16х10 см до 8х9 см, а также уменьшение парааортальных лимфатических узлов.

31.08.1999. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 2.0 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком - единичный узел в области верхушки около 1.5 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

По сравнению с рентгенограммой от 12.04.1999 - положительная динамика.

2.09.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Правая почка - без особенностей. Определяется опухоль левой почки 10х11х8 см, оттесняющая селезенку и хвост поджелудочной железы. Нижняя полая вена не расширена. Жировая дистрофия печени. Лимфатические узлы на уровне исследования не увеличены. По сравнению с данными КТ от 12.04.1999 определяется уменьшение в размерах опухоли (с 16х12х14 см до 10х11х12 см) и исчезновение цепочки увеличенных лимфатическх узлов.

3.09.1999. Остеосцинтиграфия - без патологии.

3.09.1999. Ангионефросцинтиграфия. Определяется кровоток в обеих почках. Слева - в три раза меньше.

6.09.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны парааортальные лимфатические узлы с двух сторон. В остальном - без патологии.

8.09.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

В связи с тем что по данным ангионефросцинтиграфии опеделяется кровоток в левой почке, рекомендовано проведение доэмболизации с введением 5-фторурацила и интерферона-альфа и повторить курс лечения.

14.09.1999. Артериография и доэмболизация левой почки.

На контрольных ангиограммах по сравнению с ангиограммами от 26.04.1999 размеры опухоли левой почки уменьшились с 16х12 см до 11х10 см. Реканализация левой почечной и капсулярной артерий. Выполнена эмболизация левой почки гемостатической губкой 0.5 см3, айвалоном 1 см3, двумя металлическими спиралями в левую почечную и капсулярную артерии. Введено: интерферон-альфа - 12 млн. ME, 5-фторурацил - 1 г. На контрольных ангиограммах кровоснабжение в проекции левой почки отсутствует.

С 16.09.1999 по 7.10.1999 проводился курс иммунотерапии по описанной выше методике. Курс иммунотерапии перенесла удовлетворительно.

11.10.1999. Выписана с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

17.01.2000. Пациентка на абулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
11.01.2000. УЗИ. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. В левой почке определяется образование 9х9 см. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с УЗИ от 31.08.1999.

11.01.2000. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 2.0 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком - единичный узел в области верхушки около 1.5 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

По сравнению с рентгенограммой от 31.08.1999 без динамики.

13.01.2000. Компьютерно-томографическое исследование. Правая почка - без особенностей. Определяется опухоль левой почки 10х11х8 см, оттесняющая селезенку и хвост поджелудочной железы. Нижняя полая вена не расширена. Жировая дистрофия печени. Лимфатические узлы на уровне исследования не увеличены. Без динамики по сравнению с КТ от 2.09.1999.

12.01.2000. Остеосцинтиграфия - без патологии.

12.01.2000. Ангионефросцинтиграфия. Справа - без патологии. Слева - функция почки не определяется.

14.01.2000. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны парааортальные лимфатические узлы с двух сторон. В остальном - без патологии
Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

17.04.2000. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 10.04.2000, остеосцинтиграфия 12.04.2000, ангионефросцинтиграфия 12.04.2000, непрямая лимфосцинтиграфия 14.04.2000 - без динамики.

10.04.2000. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 1 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком - единичный узел в области верхушки около 1 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

По сравнению с рентгенограммой от 11.01.2000 положительная динамика (уменьшение в размерах метастатических очагов в обоих легких примерно на 0.5 см в диаметре).

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

28.08.2000. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 25.08.2000, остеосцинтиграфия 25.08.2000, ангионефросцинтиграфия 25.08.2000, непрямая лимфосцинтиграфия 23.08,2000, рентгенограмма легких 23.08.2000 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

27.11.2000. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 21.11.2000, остеосцинтиграфия 23.11.2000, ангионефросцинтиграфия 23.11.2000, непрямая лимфосцинтиграфия 24.11.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 24.11.2000, рентгенограмма легких 21.11.2000 - без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

2.03.2001. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 26.02.2001, остеосцинтиграфия 28.02.2001, ангионефросцинтиграфия 28.02.2001, непрямая лимфосцинтиграфия 1.03.2001, сцинтиграфия печени и селезенки 1.03.2001, рентгенограмма легких 26.02.2001, компьютерная томограмма 2.03.2001 - без динамики
Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

Таким образом, в результате проведения химиоиммунотерапии по предлагаемой методике удалось уменьшить размеры опухоли почки, добиться уменьшения объема метастазов в легких, а также уменьшить размеры регионарных лимфатических узлов. Длительность ремиссии заболевания - 25 месяцев.

К настоящему времени предлагаемым способом пролечен 31 человек. 10 человек имели изолированное метастатическое поражение легких. В результате проведенного лечения у 1 человека отмечен полный регресс метастазов, у 4 - уменьшение размеров метастатических очагов и у 4 - стабилизация процесса. У всех больных из этой группы наблюдалось уменьшение размеров первичной опухоли на 50% и более. 10 человек к настоящему времени прооперированы. Из них у 6 к началу лечения не определялись отдаленные и регионарные метастазы, а у 4 было подозрение на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в связи с их увеличением, однако в результате неоднократной эмболизации по нашей методике удалось добиться уменьшения размеров лимфатических узлов, в связи с чем больные были признаны операбельными. У всех прооперированных больных удалось достичь некроза более чем 90% опухолевого узла. В этой группе средняя продолжительность ремиссии составила 22 месяца. У 5 человек отмечалось метастатическое поражение лимфатических узлов. Эти больные находятся под наблюдением от 8 до 29 месяцев. В результате проведенного лечения у них удалось достичь стабилизации процесса. У 4 человек было констатировано метастатическое поражение легких и костей одновременно. У троих из них в результате проведенного лечения удалось стабилизировать процесс. У одного отмечается прогрессирование костных метастазов. У 2 больных отмечалось метастатическое поражение печени. Они оба находятся под наблюдением 7 месяцев. У обоих наблюдается медленное прогрессирование процесса.

Способ лечения по сравнению с аналогами имеет следующие преимущества:
1) удлинение ремиссии и длительности безрецидивного периода до 24 месяцев и более, в то время как в известных аналогах этот срок составлял 14-16 месяцев;
2) достижение некроза опухолевой ткани, составляющего 90% и более, в то время как при других видах эмболизации этот показатель составляет максимум 30-40%;
3) позволяет в ряде случаев достичь регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах и провести в дальнейшем оперативное лечение этим пациентам, в то время как в известных аналогах удавалось достичь регресса только легочных метастазов.

Способ разработан и прошел клиническую апробацию на урологическом отделении ЦНИРРИ у 31 пациента с положительным результатом.


Формула изобретения

1. Способ лечения почечно-клеточного рака посредством рекомбинантного интерферона-альфа, рекомбинантного интерлейкина-2 и 5-фторурацила, отличающийся тем, что интерферон-альфа и 5-фторурцил вводят непосредственно в почечную артерию с одновременной эмболизацией ее, причем интерферон-альфа используют в дозе 12 млн. МЕ, 5-фторурацил - в дозе 1 г, а через 2-3 дня после эмболизации внутривенно капельно вводят рекомбинантный интерлейкин-2 один раз в два дня, чередуя его с внутримышечным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ/м2 в течение трех недель, а при необходимости курс лечения повторяют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве рекомбинантного интерлейкина-2 используют препарат Ронколейкин, который вводят в дозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с добавлением 8 мл 10%-ного раствора альбумина в течение 4 ч.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при достижении регресса метастазов и уменьшения размеров опухоли проводят нефрэктомию.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к биологически активным соединениям, обладающим противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей и крыс

Изобретение относится к медицине, а именно к терпеноидным производным, известным как саркодиктиины, для использования в качестве терапевтических агентов и к содержащим их фармацевтическим композициям, полезными в качестве терапевтических антинеопластических агентов при лечении злокачественных опухолей человека и животных

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли

Изобретение относится к экспериментальной медицине

Изобретение относится к фармакологии и касается противоракового средства

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для склеротерапии злокачественных очаговых поражений печени

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы (стадии III-IV) цитостатическими средствами

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R1' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R2' который имеет значения, указанные выше для R2, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R1' М и R4' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R2' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R1', R2', R4' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R9' имеет значения, указанные в пункте 1 для R9, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I2): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I2) с соединением формулы (XV): O=C=N-R6' (XV) в которой R6' имеет значения, указанные в пункте 1 для R6, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I3): в которой R1', R2', R4', R6' и R9' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I2) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I4): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl2 для получения продукта формулы (I5): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R1', R4' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I6): в которой R1', R4', Hal и R3'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa') (IVb'), (IVc'), (IVd') или (IVe'), определенной выше, для получения продукта формулы (I7): в которой R1', R4', R2'' и R3'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I2, I3, I4, I5, I6, I7, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров

Изобретение относится к медицине, а именно к способам консервативного лечения детей с почечными дисплазиями

Изобретение относится к медицине, а именно к профилактике и лечению угнетения функции почек у новорожденных с тяжелыми пороками развития, требующими срочной хирургической коррекции

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения антибиотикорезистентных форм пиелонефрита

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии неотложных состояний

Изобретение относится к урологии
Изобретение относится к венерологии и урологии и предназначено для комплексного лечения доброкачественных новообразований уретры, ассоциированных с урогенитальными инфекциями
Наверх