Производные имидазола, обладающие ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы (1), где n₁ представляет собой целое число от 1 до 3, А представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси, или радикал, выбранный из группы, указанной в формуле изобретения, Y представляет собой радикал, выбранный из группы, описанной в формуле изобретения, или к его новым фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы. Также раскрыты способ получения этих соединений, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе новых производных имидазола. Изобретение может быть использовано в медицине для предупреждения и лечения рака. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новому производному имидазола, представленному следующей формулой (1), которое обладает ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы где A, n₁ и Y определены, как указано ниже, или его фармацевтически приемлемым солям или его изомерам.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (1), к промежуточным продуктам, которые используются при получении соединения формулы (1), а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники Ras белки млекопитающих действуют как молекулярные переключатели в процессах передачи сигнала, связанных с ростом клеток и их дифференцировкой. Протоонкогенное семейство ras включает три члена семейства, N-, К- и H-ras, которые обозначают 4 типа в значительной степени гомологичных белков; а именно Н-, N-ras белки, включающие 189 остатков, и два изоморфных K-ras-4B и K-Ras-4A белка, состоящих из 188 и 189 остатков, соответственно. Химический аспект механизма переключения связан с циклическими переходами белка между неактивным ("выключено") предельным состоянием гуанозиндифосфата (GDP) и активным ("включено") предельным состоянием гуанозинтрифосфата (GTP) (Bourne, H. R.; Sanders, D.A.; McCormick, F.; Nature, 1991, 349, 117). Биохимические и структурные исследования показали, что точечные мутации 12, 13 и 61 остатков, расположенных по соседству с фосфорильным участком GTP, приводят к снижению активности гуанозинтрифосфата, которую связывают с развитием многих видов рака у человека, в частности рака поджелудочной железы, карциномы мочевого пузыря, рака прямой кишки и т.п. (Bos, J.L., Cancer Res., 1989, 49, 4682).

Ras белок синтезируется как цитоплазматический предшественник, который после ряда посттрансляционных модификаций окончательно локализуется на цитоплазматической стороне плазматической мембраны (Gibbs, L.B., Cell, 1991, 65, 1). В результате этой серии биохимических модификаций за счет изменения электрического заряда или пространственной структуры, повышающих гидрофобность молекулы, облегчается присоединение Ras белка к клеточной мембране. Первая и обязательная стадия этой серии заключается в присоединении фарнезильного фрагмента к цистеиновому остатку С-концевого СААХ мотива (С, цистеин; А, обычно алифатический остаток; X, какая-либо другая аминокислота) по реакции, катализируемой фарнезилпротеинтрансферазой (FTase). Эта модификация существенна для Ras функции, о чем свидетельствует неспособность Ras мутантов, у которых утрачена способность фарнезилирования С-концевого цистеина, локализоваться в плазме и трансформировать клетки млекопитающих в культуре (Hancock, J. R. ; Magee A.I.; Childs, J.E.; Marshall, C.J.; Cell, 1989, 57, 1167). Последующие посттрансляционные модификации, отщепление ААХ остатков, метилирование карбоксила фарнезилированного цистеина и введение пальмитоила в цисетиновые фрагменты, расположенные в апстрим-положении по отношению к СААХ мотиву в Н- и K-Ras белках, не являются обязательными для мембранной ассоциации Ras или активности по трансформированию клетки. Интересно, что K-ras-4B, отличающийся от Н- и N-ras, содержит вместо цистеина, необходимого для введения пальмитоила, многочисленные обогащенные лизином участки, называемые полиосновными доменами, что облегчает связывание фарнезилированного ras белка с анионным липидным слоем клеточной мембраны. Таким образом, предполагают, что ингибиторы трансферазы FTase, которая катализирует обязательную модификацию, являются противораковыми средствами в случае опухолей, обусловленных трансформацией, связанной с Ras онкогенами (Buses J.E. et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787). Ряд недавно идентифицированных ингибиторов трансферазы FTase обладает сильной и специфической способностью блокировать Ras-фарнезилирование, передачу сигнала и трансформацию в трансформированных клетках и линиях опухолевых клеток как in vitro, так и в моделях на животных (Kohl, N.E. et al., Proc.Natl. Acad.Sci. USA, 1994, 91, 9141; Kohl, N.E. et al., Nature Medicine, 1995, 1, 792).

Однако большинство ингибиторов относятся к СААХ-мотиву как имитирующие Ras субстрат и являющиеся пептидными по своей природе или содержат сульфгидрильную группу (патент США 5141851; Kohl N.E. et al., Science, 1993, 260, 1934; заявка PCT/US95/12224, Graham et al., Sebti, S.M. et al., J. Biol. Chem. , 1995, 270, 26802; James, G.L. et al., Science, 1993, 260, 1937; Bishop, W. R. et al., J.Biol.Chem., 1995, 270, 30611). Недавно сообщалось о новом типе пептидоподобных ингибиторов, которые имитируют каталитическую стадию с участием трансферазы FTase (Poulter, C.D. et al., J.Am.Chem. Soc., 1996, 118, 8761). Химические основы молекулярного дизайна ингибиторов связаны с механизмом реакции. А именно перенос фенильной группы с помощью фермента является электрофильным замещением и для реакции в переходном состоянии необходим заряд (+).

Однако эти ранее описанные ингибиторы обладают ограниченной активностью и селективностью в отношении онкогенного действия Ras белков, в частности белка K-ras-4B, который, как было обнаружено, является наиболее характерным для раковых заболеваний человека. Таким образом, необходимы новые ингибиторы, обладающие способностью эффективно ингибировать активность K-ras.

Что касается рестеноза и пролиферативных заболеваний сосудов, то показано, что ингибирование клеточного ras предотвращает пролиферацию гладкой мускулатуры in vivo после повреждения сосудов (Indolfi С. et al., Nature Med., 1995 1(6), 541-545). Это сообщение определенно подтверждает роль ингибиторов фарнезилтрансферазы в этих заболеваниях, демонстрируя ингибирование аккумуляции и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов.

Сущность изобретения Настоящее изобретение является результатом выполненных исследований по разработке соединений, имеющих структурные характеристики, имитирующие переходное состояние каталитической реакции с участием фермента FTase, в которых найдено, что производные имидазола, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут сильно ингибировать активность фермента.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить производные имидазола формулы (1), которые ингибируют активность FTase, способ получения таких производных, а также промежуточные соединения, которые могут быть эффективно использованы для получения соединений формулы (1).

Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента.

Наилучший способ осуществления изобретения Первой целью настоящего изобретения являются производные имидазола формулы (1), которые ингибируют активность фарнезилтрансферазы [Формула 1]
где n₁ представляет собой целое число от 1 до 4,
А представляет собой водород; линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси; или радикал, выбранный из следующей группы:



где R₁ и R₁' независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, циано, нитро, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, низший алкокси, фенокси, фенил, бензилокси или низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом,
R₂ представляет собой водород или низший алкил или представляет собой группу -E-F, где Е обозначает -СН₂-, -С(О)- или -S(O)₂- и F представляет собой водород, низший алкил, который может быть необязательно замещен фенокси или бифенилом; низший алкокси, который может быть необязательно замещен арилом; фенил; бензил; бензилокси; или амино, который может быть необязательно замещен низшим алкилом, бензилом или С₅-С₆-циклоалкилом,
R₃ представляет собой водород, низший алкил или фенил,
R4 представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где n₂ и n₃ независимо обозначают 0, 1, 2, 3 или 4,
R₅ и R₉ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, фенокси, фенил, гидрокси или галоген,
R₆ и R₈ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, фенокси, фенил, пиано, гидрокси или галоген,
R₇ представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆циклоалкилом; низший алкокси; гидрокси; С₃-С₆-циклоалкил; ди(низший алкил)амино; фенил; фенокси или галоген,
R₁₀ представляет собой водород, низший алкил или низший алкокси,
Y представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где Х представляет собой О или S,
В представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен гидрокси, меркапто, низшим алкокси, низшим алкилтио или арилом,
С представляет собой водород или низший алкил, который может быть замещен арилом; или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:






где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, гидрокси, фенил или фенокси,
R₁₃ и R₁₄ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил или группу

где Х определен как указано выше, n₄ представляет собой целое число от 2 до 4, и R₁₅ представляет собой низший алкил,
D представляет собой аминокислотный остаток или остаток низшего алкилового эфира аминокислоты; или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:







где R₁₀ определен таким образом, как указано выше,
Q представляет собой О, S, S=O или SO₂,
Z представляет собой О, S, S=O, SO₂, С=O или С=S, или представляет собой CH-R₂₀ или N-R₂₀ (где R₂₀ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси),
n₅ означает целое число от 1 до 3,
R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой водород; арил; низший алкил, который может быть необязательно замещен арилом или цианарилом, или группу

где n₄, Q, R₁₀ определены как указано выше,
R₁₈ и R₁₉ независимо представляют собой водород; галоген; гидрокси; циано; низший алкил, низший алкокси, алкоксиалкил, алкилтио; гидроксикарбонил; аминокарбонил; аминотиокарбонил; алкилсульфонил; алкилтиоалкил; алкилтиоалкилокси; арил; или окси, тио, сульфонил или низший алкил, замещенный арилом,
G представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:


где R₁₁ и R₁₂ определены как указано выше,
I представляет собой низший алкокси или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:

где R₁₆, R₁₇ и Z определены как указано выше, L представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:

где Z и Q определены как указано выше, при условии, что
(1) значение n₂ является иным, чем 0, когда R₃ представляет собой водород, и
(2) Y является иным, чем

когда А представляет собой

или его фармацевтически приемлемые соли, или его изомеры.

В частности, соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, обладает структурой, совершенно отличной от структуры известных ингибиторов фарнезилтрансферазы и, кроме того, никогда не содержит тиольный фрагмент.

При определении заместителей соединения формулы (1) термин "низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, включающий метил, этил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Поскольку соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения, в зависимости от природы заместителей может содержать асимметрический атом углерода, оно может находиться в форме R или S изомера, рацемата или их смеси. Таким образом, настоящее соединение включает также все эти стереоизомеры и их смеси.

Кроме того, соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения, может образовывать фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают нетоксичные соли - продукты присоединения кислот, содержащий фармацевтически приемлемый анион, например соли неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота и т.д., соли органических карбоновых кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аспарагиновая кислота и т.д., соли сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота и т.д.; соли - продукты присоединения основания, например соль пиридина или аммиака; и соли с металлами, например соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, например соль лития. Кроме того, настоящее изобретение включает сольваты соединения формулы (1), такие как алкоголяты или гидраты. Они могут быть получены обычными методами проведения реакции.

Среди соединений формулы (1), являющихся предметом настоящего изобретения, предпочтительные соединения включают такие соединения, в которых:
n₁ представляет собой целое число от 1 до 3,
А представляет собой водород; линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси; или радикал, выбранный из следующей группы:



где R₁ и R₁' независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, циано, нитро, гидроксикарбонил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, низший алкокси, фенокси, фенил, бензилокси или низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом,
R₂ представляет собой водород или низший алкил, или представляет собой -E-F, где Е представляет собой -СН₂-, -С(О)- или -S(O)₂-, и F представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен фенокси или бифенилом; низший алкокси, который может быть необязательно замещен арилом; фенил; бензил; бензилокси; или амино, который может быть необязательно замещен низшим алкилом, бензилом или С₅-С₆-циклоалкилом,
R₃ представляет собой водород или низший алкил,
R₄ представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где n₂ и n₃ независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2, 3 или 4,
R₅, R₆, R₈ и R₉ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или галоген,
R₇ представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом; низший алкокси; гидрокси; С₃-С₆-циклоалкил; или галоген,
R₁₀ представляет собой водород, метил или метокси,
Y представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где Х представляет собой О или S,
В представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен низшим алкокси или арилом,
С представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен арилом, или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:






где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, аминокарбонил, фенил или фенокси,
R₁₃ и R₁₄ независимо представляют собой водород, низший алкил, арил или группу

где Х определен как указано выше, n₄ равно 2 и R₁₅ представляет собой низший алкил,
D представляет собой аминокислотный остаток или низший алкиловый эфир аминокислотного остатка; или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:







где R₁₀ определен как указано выше,
Q представляет собой О, S, S=O или SO₂,
Z представляет собой О, S, S=O, SO₂ или С=O, или представляет собой CH-R₂₀ или N-R₂₀ (где R₂₀ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси),
n₅ означает целое число от 1 до 3,
R₁₆ и R₁₇ независимо друг от друга представляют собой водород; арил; низший алкил, который может быть необязательно замещен арилом или цианарилом, или

где n₄, Q и R₁₀ определены как указано выше,
R₁₈ и R₁₉ независимо представляют собой водород; галоген; гидрокси; циано; низший алкил, низший алкокси, алкоксиалкил, алкилтио; гидроксикарбонил; аминокарбонил; аминотиокарбонил; алкилсульфонил; алкилтиоалкил; алкилтиоалкилокси; арил; или окси, тио, сульфонил или низший алкил, замещенный арилом,
G представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:


где R₁₁ и R₁₂ определены как указано выше,
I представляет собой низший алкокси или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:

где R₁₆, R₁₇ и Z определены как указано выше,
L представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:

где Z и Q определены как указано выше, при условии, что
(1) значение n₂ отличается от 0, когда R₃ представляет собой водород; и
(2) Y является иным, чем

когда А представляет собой

Наиболее предпочтительны такие соединения, у которых Y представлен формулой

и С представлен формулой

Типичные примеры соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению приведены в таблице 1.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения производного имидазола указанной выше формулы (1).

Согласно настоящему изобретению производное имидазола формулы (1) может быть получено способом, характеризующимся тем, что:
(а) соединение, представленное формулой (2), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (3), затем тритильную группу в полученном таким образом продукте удаляют в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) с получением соединения, представленного формулой (1а) (см. схему реакции 1 в конце описания); или
(b) соединение, представленное формулой (4), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (3), с получением соединения, представленного формулой (1b) ) (см. схему реакции 2 в конце описания); или
(c) соединение, представленное формулой (5), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (3), тритильную группу в полученном таким образом продукте удаляют в присутствии трифторуксусной кислоты с получением соединения, представленного формулой (6) и затем осуществляют реакцию гидрирования для получения соединения, представленного формулой (1с) (см. схему реакции 3 в конце описания); или
(d) соединение, представленное формулой (7), подвергают гидролизу с получением соединения, представленного формулой (8), которое далее реагирует с соединением, представленным формулой (9), в присутствии сочетающего агента с получением соединения, представленного формулой (1d) (см. схему реакции 4 в конце описания); или
(e) карбонильную группу в соединении, представленном формулой (1е), превращают в тиокарбонильную группу в присутствии сульфурирующего агента с получением соединения, представленного формулой (1f) (см. схему реакции 5 в конце описания); или
(f) соединение, представленное формулой (1g), взаимодействует в среде растворителя с соединением, представленным формулой (10), с получением соединения, представленного формулой (1h) (см. схему реакции 6 в конце описания); или
(g) соединение, представленное формулой (11), циклизуется в среде инертного растворителя с образованием соединения, представленного формулой (1i) (см. схему реакции 7 в конце описания); или
(h) амидную группу в соединении, представленном формулой (11), превращают в тиоамидную группу с получением соединения, представленного формулой (12), которое затем циклизуют в среде инертного растворителя с получением соединения, представленного формулой (1j) (см. схему реакции 8 в конце описания); или
(i) соединение, представленное формулой (13), взаимодействует в среде растворителя с соединением, представленным формулой (14а), с получением соединения формулы (lj) (см. схему реакции 9 в конце описания); или
(j) соединение, представленное формулой (13), взаимодействует в среде растворителя с соединением, представленным формулой (14Ь) с получением соединения, представленного формулой (1k) (см. схему реакции 10 в конце описания); или
(k) соединение, представленное формулой (1l), гидролизуют в присутствии основания, и полученный таким образом продукт взаимодействует в среде растворителя в присутствии сочетающего агента с соединением, представленным формулой (15), с образованием соединения, представленного (1m) (см. схему реакции 11 в конце описания); или
(l) соединение, представленное формулой (16), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (17), с образованием соединения, представленного формулой (1n) (см. схему реакции 12 в конце описания); или
(m) соединение, представленное формулой (18), взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным формулой (17), и после снятия защитной группы получают соединение, представленное формулой (1о), которое затем сочетают с соединением, представленным формулой (19), с образованием соединения, представленного формулой (1р) (см. схему реакции 13 в конце описания).

В схемах А, n₁, В, С, X, D, R₁₆, R₁₇, R₂, G; I, L, E и F определены как указано выше,
I' представляет собой низшую алкоксигруппу,
I" идентично I, за исключением того, что в список значений I" не входит низшая алкоксигруппа,
Т представляет собой гидрокси или отщепляемую при реакции (уходящую) группу, предпочтительно галоген,
Тr представляет собой тритил,
Cbz представляет собой бензилоксикарбонил и имеет это значение во всем тексте настоящего описания.

Кроме того, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть легко получены любыми методами, представляющими собой сочетание различных синтетических методик, известных из уровня техники, и такая комбинированная методика может быть легко реализована специалистом средней квалификации в данной области. Способы (а)-(m) будут более подробно объяснены ниже.

В способах (а)-(е) для получения соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, могут быть использованы любые инертные растворители, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на ход реакции, предпочтительно один или несколько растворителей, выбранных из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, этанол, воду, дихлоретан, хлороформ, тетрагидрофуран и N-метилпирролидон. В качестве основания могут быть использованы одно или несколько оснований выбранных из группы, включающей гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, трет-бутоксид калия, амид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия и бис (триметилсилил)амид калия, более предпочтительно гидрид натрия или гидроксид калия. В качестве сочетающего агента, используемого при взаимодействии соединения формулы (8) с соединением формулы (9), может быть использована смесь 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) с одним или несколькими веществами, выбранными из группы, включающей карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC), 1,1¹-дикарбонилдиимидазол (CDI) и др., а также неорганические дегидратирующие агенты, такие как тетрахлорид кремния. Из числа указанных наиболее предпочтительны смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и гидрата 1-гидроксибензотриазола.

В качестве сульфирующего агента для получения соединения формулы (1f) из соединения формулы (1е) могут быть использованы 2,4-бис(фенилтио)-1,3-дитиа-2,4 -дифосфатан-2,4-дисульфил, реактив Лауссона (Lawesson) и Р₄S₁₀. Наиболее предпочтительно использовать 2,4-бис(фенилтио)-1,3-дитиа-2,4-дифосфатан-2,4-дисульфид.

Соединение формулы (1g), которые используют в качестве исходного соединения в способе (f), может быть получено снятием защитной группы у соответствующего соединения, которое содержит защитную бензилоксикарбонильную группу в положении 1 пиперидинового остатка. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в стандартных условиях, предпочтительно используя Pd(OH)₂/C или Pd/C в спиртовом растворителе в атмосфере водорода. Полученное таким образом соединение формулы (1g) сочетается с соединением формулы (10) в среде инертного растворителя, возможно, как указывалось выше, необязательно в присутствии третичного амина в качестве основания с образованием соединения формулы (1h). Альтернативно, соединение формулы (1g) может взаимодействовать в присутствии сочетающего агента, как указывалось при описании способа (d), с производным карбоновой кислоты (Т=ОН) с образованием соединения формулы (1h) в виде амида.

При проведении реакций циклизации (g) и (h) для получения соединений (1i) и (1j) могут быть использованы любые инертные растворители, предпочтительно один или несколько выбранных из группы, включающей тетрагидрофуран и этанол. В качестве сульфирующего агента, применяемого для превращения амидной группы в тиоамидную в способе (h), могут быть использованы 2, 4-бис(фенилтио)-1,3-дитиа-2, 4-дифосфатан-2, 4-дисульфид, реактив Лауссона и Р₄S₁₀, наиболее предпочтительно использовать реактив Лауссона.

При осуществлении способов (i) и (j) для получения соединений (1j) и (1k) при взаимодействии соединения формулы (13) с соединением формулы (14а) или (14b) можно использовать один или несколько растворителей, выбранных их этанола и изопропилового спирта. При осуществлении способа (k), согласно которому соединение формулы (11) подвергают гидролизу и затем взаимодействию с соединением формулы (15) с образованием соединения формулы (1m), могут быть также использованы обычные основания, например такие как, например, одно или несколько оснований, выбранных из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, предпочтительно использовать гидроксид лития. В качестве сочетающего агента можно использовать агенты, указанные при описании способа (d).

При осуществлении способов (l) и (m) могут быть использованы любые инертные растворители, предпочтительно один или несколько, выбранных из диметилформамида и диметилацетамида, а в качестве основания может быть использовано одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей гидрид натрия, амид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия. При осуществлении способа (m) реакция снятия защитной группы может проводиться в стандартных условиях проведения реакции удаления защитной группы, предпочтительно в присутствии Pd(OH)₂/C или Pd/C в атмосфере водорода. Далее, сочетающий агент, используемый при проведении реакции сочетания соединения формулы (1о) с соединением формулы (19), может представлять собой тот же сочетающий агент, что и в способе (d).

Соединение формулы (3), используемое в качестве ключевого промежуточного соединения при осуществлении способов (а)-(с) для получения соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, само является новым соединением. Таким образом, одной из целей настоящего изобретения является соединение формулы (3). Как показано на схемах реакций 14-16 (см. в конце описания), соединение формулы (3) может быть получено при помощи способа, характеризующегося тем, что соединение, представленное формулой (20), взаимодействует в среде растворителя в присутствии сочетающего агента с соединением, представленным формулой (21); соединение формулы (20) взаимодействует в среде растворителя в присутствии диметилформамида (DMF) с тионилхлоридом с образованием соединения, представленного формулой (20а), и затем полученное таким образом соединение (20а) взаимодействует в среде растворителя с соединением формулы (21); или же соединение, представленное формулой (3а), окисляется в среде растворителя с образованием соединения, представленного формулой (3b).

В схемах реакций 14, 15 и 16 В, С и D определены как указано выше,
Q_a представляет собой S или S=O.

В представленных выше способах согласно схемам реакций 14, 15 и 16 для получения соединения (3) в качестве растворителя могут быть использованы любые инертные растворители, предпочтительно один или несколько выбранных из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан, тетрагидрофуран и 1,2-дихлорэтан. В качестве сочетающего агента в соответствии со схемой реакции 14 может быть использована смесь 1-гидроксибензотриазола с одним или несколькими веществами, выбранными из группы, включающей карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и др. Из числа указанных наиболее предпочтительна смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (EDC) и гидрата 1-гидроксибензотриазола. В способое соответствии со схемой реакции 15 диметилформамид используют в каталитических количествах. В качестве окислителя в способое соответствии со схемой реакции 16 предпочтительно используют избыток метахлорпербензойной кислоты. Кроме того, сочетающий агент, окислитель, растворитель, катализатор и т.п. могут быть подходящим образом выбраны из числа иных, чем указанные выше соединения, если при этом будет происходить необходимая реакция. Условия реакции, включая количество реагентов, температуру реакции, время реакции и т.п., могут быть легко подобраны специалистом в данной области в зависимости от конкретной природы используемых реагентов.

Поскольку соединение формулы (8), которое используется в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (1d) согласно способу (d), также представляет собой новое соединение подобно соединению формулы (3), еще одной
целью настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы (8). Оно может быть получено путем гидролиза соединения формулы (7).

С другой стороны, исходные соединения, используемые согласно указанным выше способам, могут быть получены в соответствии со способами, описываемыми схемами реакции 17-29 (см. в конце описания).

Во-первых, соединение формулы (2) может быть получено путем введения защитной группы и галогенирования, как показано на схеме реакции 17 (см. в конце описания).

Соединение формулы (4), в котором А представляет собой 4-цианобензил, может быть синтезировано путем введения защитной группы, ацетилирования, сочетания, снятия защитной группы и галогенирования, как показано на схеме реакции 18 (см. в конце описания). Более часто соединение формулы (4) получают способом, согласно которому соединение с аминогруппой взаимодействует с дигидроксиацетоном с образованием меркапто-имидазольного производного, которое затем десульфурируют и галогенируют, как показано на схеме реакции 19 (см. в конце описания). Подробно условия проведения подобной реакции изложены в J.Med.Chem., 33, 1312-1329, 1990.

Соединение, содержащее аминогруппу, используемое в соответствии со схемой реакции 19, где А представляет собой 1-(бензилоксикарбонил) пиперидин-4-илметил, может быть получено из 4-аминометилпиперидина путем введения защитной группы, бензилоксикарбонилирования и последующего удаления защитной группы, как показано на схеме реакции 20 (см. в конце описания).

На схеме реакции 20 CbzCl обозначает бензилхлороформиат и это обозначение используется во всем тексте настоящего описания.

Соединение формулы (5) может быть синтезировано путем этерификации, введения защитной группы, восстановления и галогенирования, как показано на схеме реакции 21 (см. в конце описания).

На схеме реакции 21 DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид.

Таким образом, на схеме 21 соединение со спиртовой группой, синтезируемое до получения целевого соединения - хлорида, может быть восстановлено обычным образом и затем введено в реакцию с тионилхлоридом с получением соединения формулы (2), в котором n₁ представляет собой 3.

Соединение формулы (20), используемое в качестве исходного вещества при получении промежуточного соединения формулы (3), может быть получено, например, согласно способу, показанному на схеме реакции 22, причем в качестве исходного продукта используют 1-нафтальдегид. В частности, промежуточное соединение формулы (3), в котором D представляет собой 1-нафтил, может быть легко синтезировано согласно схемам реакции 23 и 24 (см. в конце описания).

Соединение формулы (11), используемое в качестве исходного продукта при осуществлении способа (g), может быть получено сочетанием гидрохлорида глицинатного производного с солью - гидрохлоридом 4-имидазолуксусной кислоты, как показано на схеме реакции 25 (см. в конце описания). В качестве сочетающего агента могут использоваться сочетающие агенты, указанные при описании способа (d). Между тем, соединение формулы (13), используемое при осуществлении способа (i), может быть получено в соответствии с методикой, представленной на схеме реакции 26 (см. в конце описания), согласно которой хлоридное производное, полученное в соответствии со способом, указанным на схеме реакции 19, используют в качестве исходного соединения.

Соединения (14а) и (14b), используемые при осуществлении способов (i) и (j), могут быть получены в соответствии со схемами реакции 27 и 28 (см. в конце описания) соответственно. Соединение формулы 14а может быть синтезировано при взаимодействии альдегидного производного с метилдихлорацетатом в присутствии трет-бутоксида калия. Соединение формулы (14b), в котором I означает I', может быть получено взаимодействием кетопроизводного с диалкилкарбонатом в присутствии гидрида натрия с последующей реакцией полученного таким образом продукта с сульфурилхлоридом.

Наконец, реагент формулы (17), используемый при осуществлении способов (l) и (m), где G представляет собой 1-нафтил и L представляет собой N-метил-N-(2-метоксиэтил)амино, может быть получен из 1-нафтальдегида согласно схеме реакции 29 (см. в конце описания). Другие соединения формулы (17) с различными заместителями также могут быть получены в соответствии со схемой реакции 29.

Соединение формулы (1), полученное в соответствии с описаными выше способами, проявляет ингибиторную активность в отношении фарнезилтрансферазы и вследствие этого может быть эффективно использовано в качестве противоракового средства. Таким образом, в настоящем изобретении также предлагаются фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента новое соединение формулы (1), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или его изомер в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, соединение формулы (1) может очень эффективно использоваться для лечения рака, стеноза, атеросклероза и инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гепатита дельта и тому подобными вирусами.

В случаях, когда соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, используется в клинических целях, его вводят предпочтительно в дозах в интервале от 10 до 100 мг на кг веса тела в сутки. Суммарная дневная доза может быть введена в один прием или разделена на несколько приемов. Однако конкретная доза для пациента может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, веса пациента, пола, гигиенических условий, диеты, времени или способа введения, скорости выведения, соотношения компонентов в препарате, степени выраженности заболевания и т.п.

Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно вводить в виде препаратов для парентерального или перорального введения. Препараты для парентерального ведения, например стерильные водные или масляные суспензии для парентерального введения соединения, могут быть приготовлены согласно известным методикам с использованием подходящего диспергирующего агента, смачивающего агента и суспендирующего агента. Растворители, которые могут быть использованы для приготовления препаратов для парентерального введения, включают воду, жидкость Рингера и раствор NaCl, а также в качестве растворителя или суспендирующей среды может быть удобным использовать стерильные фиксирующие масла. Для этих целей могут быть использованы любые инертные фиксирующие масла, включающие моно- и диглицериды. Для парентерального введения также могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

В качестве твердых форм для перорального введения могут быть использованы капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы, предпочтительно использование капсул и таблеток. В случае таблеток и драже их желательно изготовлять с энтеросолюбильным покрытием. Твердые препаративные формы могут быть приготовлены путем смешения активного соединения формулы (1), являющегося предметом настоящего изобретения, с по меньшей мере одним носителем, выбранным из группы, включающей инертные разбавители, например такие как сахароза, лактоза, крахмал и т. п., смазывающие вещества, такие как стеарат магния, диспергирующее средство и связующие агенты.

Настоящее изобретение будет более подробно объяснено в следующих примерах. Однако следует заметить, что примеры приводятся только в целях иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем заявленного изобретения. В приведенных ниже подготовительных примерах также подробно показано получение исходных соединений для синтеза соединений формулы (1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Синтез 1-(3,4-метилендиоксибензил) -5-хлорметил-1H-имидазол гидрохлорида
1-1) 1-(3,4-Метилендиоксибензил)-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Применяют модификацию метода, описанного в J.Med.Chem., 33, 1312-1329, 1990, согласно которой в качестве исходных продуктов используют димер дигидроксиацетона и пиперониламин. 1,37 г (10 ммоль) пиперониламина, 1,08 г (5,5 ммоль) димера дигидроксиацетона и 1,15 г (11 ммоль) тиоцианида калия вводят в 10 мл изопропилового спирта и затем добавляют туда же 2 мл уксусной кислоты и реакдию в смеси проводят при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтруют и оставшееся твердое вещество промывают 5 мл изопропилового спирта (х2) и 5 мл воды (х2). Отфильтрованное твердое вещество помещают в 12,5 мл 10% водного раствора азотной кислоты и полученный раствор охлаждают до 0^oС. Затем к реакционному раствору частями добавляют 10 мг нитрита натрия и проводят реакцию в смеси при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный водный раствор промывают 10 мл этилацетата, подщелачивают и затем перекристаллизовывают, получают 1,16 г (выход 50%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 4,45 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 6,70 (м, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н).

FAB (масс-спектрометрия с ионизацией бомбардировкой быстрыми атомами): 233 (М+Н), C₁₂H₁₂N₂O₃.

1-2) 1-(3,4-Метилендиоксибензил)-5-хлорметил -1Н-имидазол гидрохлорид
233 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 1-1), растворяют в 3 мл хлороформа и затем медленно, по каплям, добавляют 355 мг (3 ммоль) тионилхлорида при 0^oС. После перемешивания в течение 2 часов отгоняют растворитель при пониженном давлении и удаляют оставшийся гидрохлорид с получением указанного в заглавии соединения, выход 95%. Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2: Синтез 1-(нафталин-1-ил-метил) -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
2-1) 1-(Нафталин-1-илметил)-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 65%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1) за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и (нафталин-1-илметил)-амин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 4,44 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

FAB 239 (М+Н), C₁₅H₁₄N₂O.

2-2) 1-(Нафталин-1-илметил)-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90%, согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 2-1). Полученный таким образом продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3: Синтез 1-((R)-α-метилбензил) -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
3-1) 1-((R)-α-Метилбензил)-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 60%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и (R)-(+)-α-метилбензиламин.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73 (д, 3Н), 4,28 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 5,60 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н).

FAB 203 (М+Н), C₁₂H₁₄N₂O.

3-2) 1-((R)-α-Метилбензил)-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90%, согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 3-1). Полученный таким образом продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4: Синтез 1-((3)-α-метилбензил) -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
4-1) 1-((S)-α-Метилбензил)-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 55%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и (S)-(+)-α-метилбензиламин.

¹H-ЯMP(СDСl₃) δ: 1,73 (д, 3Н), 4,28 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 5,60 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н).

FAB 203 (М+Н), C₁₂H₁₄N₂O.

4-2) 1-((S)-α-Метилбензил)-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 94%, согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 4-1). Полученный таким образом продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 5: Синтез 1-фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
5-1) 1-Фенетил-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 70%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и фенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,08 (т, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,26 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB 203 (М+Н), C₁₂H₁₄N₂O.

5-2) 1-Фенетил-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90%, согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 5-1). Полученный таким образом продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 6: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]-карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола
6-1) Этиловый эфир 3-(нафталин-1-ил)акриловой кислоты 22,4 г (0,10 моль) триэтилфосфоноацетата растворяют в 500 мл ацетонитрила и медленно добавляют к полученному раствору 30,4 г (0,2 моль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен-(1,5-5) (DBU). К этому раствору медленно добавляют 15,6 г (0,10 моль) 1-нафтальдегида, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, и перемешивают смесь в течение 8 часов. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 95/5 об/об), получая 20,3 г (0,090 моль, выход 90%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (т, 3Н), 4,10 (кв, 2H), 6,75 (кв, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,73 (д, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 8,10 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н).

FAB 227 (М+Н).

6-2) 3-(Этоксикарбонил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
4,3 г (18,9 ммоль) этилового эфира 3-(нафталин-1-ил)-акриловой кислоты, полученного согласно подготовительному примеру 6-1), и 3,68 г (18,9 ммоль) тозилметилизоцианида растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору медленно добавляют 2,55 г (22,7 ммоль) трет-бутоксида калия, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционному раствору для прекращения реакции добавляют 100 мл воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Реакционный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан = 1/3, об/об) получают 3,85 г (14,5 моль, выход 77%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (т, 3Н), 4,07 (кв, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,28-7,47 (м, 5Н), 7,59 (с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 9,99 (с, 1Н).

FAB 266 (М+Н).

6-3) 3-(Гидроксикарбонил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
2,64 г (10 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6-2), растворяют в 50 мл 50% этанола и добавляют к полученному раствору 2,24 г (40 ммоль) гидроксида калия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов, охлаждают до комнатной температуры, доводят рН до 4-5, экстрагируют этилацетатом и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,90 г (8,1 моль, выход 81%) указанного в заглавии соединения. Полученный таким образом продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,60 (с, 1Н), 7,32-7,49 (м, 5Н), 7,54 (с, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 9,92 (с, 1Н).

FAB 238 (М+Н).

6-4) 3-[N- (2-Метоксиэтил)-N-метил]карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пирро
234 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6-3), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору 230 мг (1,2 ммоль) EDC, 101 мг (1 ммоль) триэтиламина и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 124 мг (1 ммоль) гидрохлорида N-(2-метоксиэтил)-N-метиламина и перемешивают после этого при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Полученный таким образом раствор экстрагируют 20 мл этилацетата, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, промывают водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и после упаривания получают 246 мг (0,79 ммоль, выход 79%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46 (с, 2Н), 2,80-3,40 (м, 8Н), 3,40 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

FAB 309 (М+Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 7: Синтез 3-(морфолин-4-ил)-карбонил-4- (нафталин-1-ил) -1H-пиррола
234 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6-3), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору 230 мг (1,2 ммоль) EDC и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 87 мг (1 ммоль) морфолина и перемешивают после этого при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора карбоната калия. Полученный таким образом раствор экстрагируют этилацетатом, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, промывают водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и после упаривания получают 243 мг (0,8 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13-3,52 (шир, 8Н), 6,54 (с, 1Н), 7,31-7,51 (м, 5Н), 7,53 (с, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 9,93 (с, 1Н).

FAB 307 (М+Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 8: Синтез 3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 75%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 6-4), за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 6-3), и 4-метилпиперазин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (шир, 2Н), 1,87 (шир, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 2,96 (шир, 2Н), 3,41 (шир, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 4Н), 7,73 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 10,52 (с, 1Н).

FAB (М+Н): 320.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 9: Синтез 3-{N-[2-(N,N-диметиламино) этил] -N-метил}карбамоил-4- (нафталин-1-ил) -1Н-пиррола
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 82%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 6-4), за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 6-3), и N,N,N'-триметилэтилендиамин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,89 (шир, 3Н), 2,18 (шир, 4Н), 2,44 (шир, 2Н), 2,75 (с, 1Н), 2,98 (шир, 1Н), 3,36 (шир, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,07 (c, 1H), 7,38-7,43 (м, 4Н), 7,74 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,13 (шир, 1H), 10,14 (шир, 1Н).

FAB (M+H): 322.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 10: Синтез 4-(нафталин-1-ил)-3-(тиоморфолин-4-ил) карбонил-1Н-пиррола
234 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6-3), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору 230 мг (1,2 ммоль) EDC и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 87 мг (1 ммоль) тиоморфолина и перемешивают после этого при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора карбоната калия. Полученный таким образом раствор экстрагируют этилацетатом, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и после упаривания получают 258 мг (0,8 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (шир, 2Н), 2,14 (шир, 2Н), 3,21 (шир, 2Н), 3,41 (шир, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,31-7,51 (м, 4Н), 7,80 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 10,69 (с, 1Н).

FAB 323 (M+H).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 11: Синтез 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил) -карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола
323 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 10, растворяют в 5 мл дихлорметана и затем добавляют к полученному раствору 430 мг (1,5 ммоль) 60% 3-хлорпербензойной кислоты (МСРВА), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Для удаления избытка 3-хлорпербензойной кислоты к смеси добавляют 3 мл 10% раствора тиосульфита натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления 10 мл насыщенного раствора карбоната калия к полученному таким образом продукту смесь экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и после упаривания получают 264 мг (0,75 ммоль, выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯMP (СDСl₃) δ: 1,50-2,30 (шир, 4Н), 3,65 (шир, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,32-7,54 (м, 4Н), 7,81 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 10,69 (с, 1Н).

FAB 355 (М+Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 12: Синтез 3-[N-(2-метилтиоэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола
234 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6-3), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору 230 мг (1,2 ммоль) EDC, 101 мг (1 ммоль) триэтиламина и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 140 мг (1 ммоль) N-(2-метилтиоэтил)-N-метиламин гидрохлорида и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора карбоната калия. Полученный таким образом раствор экстрагируют 20 мл этилацетата, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, промывают водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и после упаривания получают 243 мг (0,75 ммоль, выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (с, 3Н), 2,13 (шир, 2Н), 2,46 (шир, 2Н), 2,65 (шир, 1Н), 2,95 (шир, 1Н), 3,29 (шир, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,72 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 10,65 (с, 1Н).

FAB 325 (М+Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 13: Синтез 3-гидроксикарбонил-5-метил-4- (нафталин-1-ил) -1H-пиррола
13-1) 3-Этоксикарбонил-5-метил-4- (нафталин-1-ил)-1Н-пиррол
4,3 г (18,9 ммоль) этилового эфира 3-(нафталин-1-ил)-акриловой кислоты, полученного согласно подготовительному примеру 6-1), и 3,95 г (18,9 ммоль) α-метилтозилизоцианида, описанного в: A.M. van Leusen et al. Tetrahedron Letter, 1975, 40, 3487, растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору медленно добавляют 2,55 г (22,7 ммоль) трет-бутоксида калия, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционному раствору для прекращения реакции добавляют 100 мл воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси растворителей этилацетат/н-гексан (1/3, об/об), получая 3,50 г (12,5 моль, выход 66%) указанного в заглавии соединения.

FAB 280 (М+Н).

13-2) 3-Гидроксикарбонил-5-метил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол
2,80 г (10 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 13-1), растворяют в 50 мл 50% этанола и затем добавляют к полученному раствору 2,24 г (40 ммоль) гидроксида калия и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, доводят рН до 4-5, экстрагируют этилацетатом и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 2,02 г (8,1 моль, выход 81%) указанного в заглавии соединения.

FAB 252 (М+Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 14: Синтез 5-метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола
248 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 13-2), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору 230 мг (1,2 ммоль) EDC и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 87 мг (1 ммоль) морфолина и после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора карбоната калия. Полученный таким образом раствор экстрагируют этилацетатом, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и после упаривания получают 224 мг (0,7 ммоль, выход 70%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,12 (с, 3Н), 2,80-3,40 (шир, 8Н), 7,01 (с, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,75-7,95 (м, 3Н), 10,60 (шир, 1Н).

FAB 321 (М+Н).

ПРИМЕР 1: Синтез 3-N-(2-метоксиэтил) -N-метил]карбамоил-1-[1-(3,4-метилендиоксибензил) -1Н-имидазол-5-илметил]-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (1)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 1, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 78 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,40 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 3,09 (м, 2Н), 3,32 (шир, 1Н), 4,09 (шир, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,41 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н).

FAB (M+H) 523, С₃₁Н₃₀N₄O₂.

ПРИМЕР 2: Синтез 1-[1-(3,4-метилендиоксибензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3- (морфолин-4-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (2)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 7, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 1, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 70 мг (выход 67%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,36 (шир, 2Н), 3,06 (шир, 4Н), 3,33 (шир, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 5,96 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,70-6,85 (м, 3Н), 7,18-7,50 (м, 7Н), 7,79 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н).

FAB (M+H) 521, C₃₁H₂₈N₄O₄.

ПРИМЕР 3: Синтез 1-[1-(3,4-метилендиоксибензил) -1Н-имидазол-5-илметил] -3-(4-метилпиперазин -1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (3)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 1, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и затем после колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об) получают 73 мг (выход 67%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ/ : 2,18 (с, 3Н), 2,30-2,50 (шир, 4Н), 3,10-3,30 (шир, 4Н), 4,98 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,95 (с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 7,50 (м, 3Н), 7,81 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н).

FAB (M+H) 534, С₃₂Н₃₁N₅O₃.

ПРИМЕР 4: Синтез 3-{N-[2-(N,N-диметиламино) этил]-N-метил}карбамоил-1-[1- (3,4-метилендиоксибензил)-1Н-имидазол -5-илметил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (4)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 9, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 1, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 78 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯMP (СDСl₃) δ: 1,87 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 2,14 (шир, 6Н), 2,36 (шир, 2Н), 2,50-3,00 (шир, 1Н), 3,29 (шир, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,31 (шир, 1Н), 7,35-7,47 (м, 3Н), 7,54 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,01 (шир, 1Н).

FAB (М+Н) 536, С₃₂Н₃₃Н₅O₃.

ПРИМЕР 5: Синтез 3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил) -1-[1-нафталин-1-илметил)1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррола (5)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 58 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 2, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 79 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,37 (шир, 2Н), 2,72 (шир, 1Н), 2,99 (шир, 3Н), 3,00 (шир, 2Н), 3,31 (шир, 1Н), 3,71 (шир, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 7,28-7,55 (м, 6Н), 7,58 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 529, С₃₂Н₃₄Н₄O₂.

ПРИМЕР 6: Синтез 3-(морфолин-4-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1-[1-(нaфтaлин-l-илмeтил) -1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррола (6)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 7, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 58 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 2, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 76 мг (выход 72%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (шир, 2Н), 3,06 (шир, 4Н), 3,30 (шир, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,26-7,54 (м, 6Н), 7,69 (д, 1Н), 7,71-7,81 (м, 3Н), 7,85 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н).

FAB (M+H) 527, C₃₄H₃₀N₄O₂.

ПРИМЕР 7: Синтез 3- (4-метилпиперазин-1-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1- (нафталин-1-илметил)-1H-имидазол-5-илметил]-1Н- пиррола (7)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 58 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 2, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 75 мг (выход 69%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (шир, 2Н), 1,77 (д, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,84 (шир, 2Н), 3,27 (шир, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,58 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,25 (c, 1H), 7,31-7,60 (м, 6Н), 7,68 (д, 1H), 7,69-7,83 (м, 3Н), 7,85 (д, 1H), 7,94 (д, 1H).

FAB (M+H) 540, С₃₃Н₃₃N₅О.

ПРИМЕР 8: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] -карбамоил-1-[1- ((R)-α-метилбензил) -1Н-имидазол-5-илметил]-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (8)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 3, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 70 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,78 (д, 3Н), 2,28 (с, 1H), 2,40 (шир, 2Н), 3,02 (шир, 3Н), 3,09 (шир, 2Н), 3,32 (шир, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 4,92 (д, 2Н), 5,12 (кв, 1H), 6,59 (д, 1H), 7,00 (м, 3Н), 7,18 (с, 1H), 7,20-7,39 (м, 4Н), 7,40-7,62 (м, 3Н), 7,74 (м, 2Н), 7,82 (д, 1H),
8,04(д, 1Н).

FAB (M+H) 493, C₃₁H₃₂N₄O₂.

ПРИМЕР 9: Синтез 1-[1-((R)-α-метилбензил) -1H-имидазол-5-илметил]-3-(морфолин-4-ил)-карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (9)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подотовительному примеру 7, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 3, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 71 мг (выход 72%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,81 (д, 3Н), 2,28 (шир, 2Н), 3,06 (шир, 4Н), 3,29 (шир, 2Н), 4,65 (д, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 5,14 (кв, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,23-7,36 (м, 5Н), 7,39-7,50 (м, 3Н), 7,76 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 491, C₃₁H₃₀N₄O₂.

ПРИМЕР 10: Синтез 1-[1-((R)-α-метилбензил) -1H-имидазол-5-илметил-3-(4-метилпиперазин -1-ил)-карбонил-4-(нафталин -1-ил)-1H-пиррола (10)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 3, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 73 мг (выход 73%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (шир, 2Н), 1,77 (д, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 1,70-1,90 (шир, 2Н), 2,90 (шир, 2Н), 3,31 (шир, 2Н), 4,73 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 5,14 (кв, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 7,01 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 3Н), 7,73 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 504, С₃₂Н₃₃N₅O.

ПРИМЕР 11: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] -карбамоил-1- [1-((S)-α-метилбензил) -1Н-имидазол-5-илметил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (11)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 4, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 75 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,78 (д, 3Н), 2,28 (с, 1Н), 2,40 (шир, 2Н), 3,02 (шир, 3Н), 3,09 (шир, 2Н), 3,32 (шир, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 4,93 (д, 2Н), 5,12 (кв, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 7,20-7,39 (м, 4Н), 7,40-7,62 (м, 3Н), 7,74 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н).

FAB (M+H) 493, C₃₁H₃₂N₄O₂.

ПРИМЕР 12: Синтез 1-[1-((S)-α-метилбензил) -1H-имидазол-5-илметил]-3-(морфолин-4-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (12)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 7, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 4, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 73 мг (выход 73%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,81 (д, 3Н), 2,28 (шир, 2Н), 3,06 (шир, 4Н), 3,29 (шир, 2Н), 4,64 (д, 1Н), 4,95 (д, 1Н), 5,14 (кв, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,23-7,36 (м, 5Н), 7,39-7,50 (м, 3Н), 7,76 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 491, C₃₁H₃₀N₄O₂.

ПРИМЕР 13: Синтез 1-[1-((S)-α-метилбензил) -1H-имидазол-5-илметил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (13)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 4, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 75 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,09 (шир, 2Н), 1,77 (д, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 1,70-1,90 (шир, 2Н), 2,90 (шир, 2Н), 3,31 (шир, 2Н), 4,74 (д, 1Н), 4,93 (д, 1Н), 5,14 (кв, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 7,01 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 3Н), 7,73 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 504, C₃₂H₃₃N₅O.

ПРИМЕР 14: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N -метил]-карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1- (фенетил)-1H-имидазол-5-илметил]-1Н- пиррола (14)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 5, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 77 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,38 (шир, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 2,90 (м, 3Н), 3,00 (шир, 2Н), 3,31 (шир, 1Н), 3,41 (шир, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 7,30-7,60 (м, 5Н), 7,75 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н).

FAB (M+H) 493, C₃₁H₃₂N₄O₂.

ПРИМЕР 15: Синтез 3-(морфолин-4-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1-[1-(фенетил) -1H-имидазол-5-илметил] -1H-пиррола (15)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 7, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 5, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 79 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,28 (шир, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,83 (шир, 4Н), 3,21 (шир, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,30 (д, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 491, С₃₁Н₃₀N₄O₂.

ПРИМЕР 16: Синтез 3- (4-метилпиперазин-1-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1-[1-(фенетил)-1Н-имидазол -5-илметил]-1H-пиррола (16)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл днметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 50 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 5, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 75 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (шир, 2Н), 1,90-2,00 (шир, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,80 (т, 2Н), 3,37 (шир, 4Н), 4,04 (т, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 7,20-7,56 (м, 8Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB (M+H) 504, C₃₂H₃₃N₅O.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 15: Синтез 1-(2-метокси)-фенетил- 5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
15-1) 1-(2-Метокси)фенетил-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 65%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 2-метоксифенетиламин.

¹H-ЯMP (СDСl₃) δ: 3,03 (т, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,16 (т, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,75 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,75-7,00 (м, 3Н), 7,13-7,30 (м, 1Н).

FAB 233 (М+Н), С₁₃Н₁₆N₂O₂ (М).

15-2) 1-(2-Метокси)фенетил-5-хлорометил -1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 89%, согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 15-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 16: Синтез 1-(4-метокси)-фенетил-5-хлорметил-1H-имидазол гидрохлорида
16-1) 1-(4-Метокси)фенетил-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 60%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 4-метоксифенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,91 (т, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 4,09 (т, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 7,13 (с, 1Н).

FAB 233 (М+Н), С₁₃Н₁₆N₂O₂ (М).

16-2) 1-(4-Метокси)фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 89% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 16-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 17: Синтез 1-(2-фтор)фенетил-5 -хлорметил-1H-имидазол гидрохлорида
17-1) 1-(2-Фтор)фенетил-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 68%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 2-фторфенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,12 (т, 2Н), 3,50 (шир, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 7,20 (м, 2Н).

FAB 221 (М+Н), C₁₂H₁₃N₂OF (М).

17-2) 1-(2-Фтор)фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 89%, согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 17-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 18: Синтез 1-(2-хлоро)фенетил -5-хлорметил-1Н-имидазола гидрохлорида
18-1) 1-(2-Хлор)фенетил- 5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 71%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 2-хлорофенетиламин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13 (т, 2Н), 3,34 (шир, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,03-7,20 (м, 3Н), 7,29 (д, 1Н).

FAB 237 (М+Н), C₁₂H₁₃N₂OCl (М).

18-2) 1-(2-Хлор)фенетил -5-хлорометил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 89% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 18-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 19: Синтез 1-(3-хлор)фенетил -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
19-1) 1-(3-Хлор)фенетил-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 72%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 3-хлорфенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,95 (т, 2Н), 3,90 (шир, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,10 (м, 3Н).

FAB 237 (М+Н), C₁₂H₁₃N₂OCl (М).

19-2) 1-(3-Хлор)фенетил-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 19-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 20: Синтез 1-(3-фенил)пропил-5 -хлорметил-1H-имидазол гидрохлорида
20-1) 1-(3-Фенил)пропил-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 73%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 3-фенилпропиламин.

¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 2,11 (м, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,25 (шир, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,10-7,60 (м, 6Н).

FAB 217 (М+Н), C₁₃H₁₆N₂O (М).

20-2) 1-(3-Фенил)пропил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 20-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 21: Синтез 1-(нафталин-2-ил)метил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
21-1) 1-(Нафталин-2-ил)метил -5-гидроксиметил -1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 58%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), с тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и (нафталин-2-ил) метиламин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,36 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,17(д, 1Н), 7,35(м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7, 69 (м, 2Н).

FAB 239 (М+Н), C₁₅H₁₄N₂O (М).

21-2) 1-(Нафталин-2-ил)метил -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 87% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 21-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 22: Синтез 1-[2-нафталин-1-ил)этил]- 5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
22-1) 1-[2-Нафталин-1-ил)этил] -5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 58%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и (нафталин-1-ил) этиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,44 (т, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,32-7,48 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н).

FAB 253 (М+Н), C₁₆H₁₆N₂O (М).

22-2) 1-[2-(Нафталин-1-ил)этил] -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 87% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 22-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 23: Синтез 1-(4-бром)фенетил -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
23-1) 1-(4-Бром)фенетил-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 72%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 4-бромфенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,94 (т, 2Н), 3,76 (шир, 1Н), 4,11 (т 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н).

FAB 281 (М+Н), C₁₂H₁₃N₂OBr (М).

23-2) 1-(4-Бром)фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 23-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 24: Синтез 1-(4-фтор)фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
24-1) 1-(4-Фтор)фенетил-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 72%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 4-фторфенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,99 (т, 2Н), 3,76 (шир, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,80-7,20 (м, 5Н), 7,26 (с, 1Н).

FAB 221 (М+Н), C₁₂H₁₃N₂OF (М).

24-2) 1-(4-Фтор)фенетил-5-хлорметил -1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 24-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 25: Синтез 1-(4-метил)фенетил -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
25-1) 1-(4-Метил)фенетил-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 72%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 4-метилфенетиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,02 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 3,76 (шир, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,28 (с, 1Н).

FAB 217 (М+Н), C₁₃H₁₆N₂O (М).

25-2) 1-(4-Метил)фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 25-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 26: Синтез 1-(4-хлор)фенетил-5 -хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
26-1) 1-(4-Хлор)фенетил-5 -гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 73%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 4-хлорфенетиламин.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,04 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,20-7,40 (м, 3Н).

FAB 237 (М+Н), C₁₂H₁₃N₂OCl (M).

26-2) 1-(4-Хлор)фенетил-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 26-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 27: Синтез 1-[2-(нафталин-2-ил)этил] -5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
27-1) 1-2-(Нафталин-2-ил) этил]-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 58%, используя ту же методику, что и в подготовительном примере 1-1), за тем исключением, что в качестве исходных соединений используют димер дигидроксиацетона и 2-(нафталин-2-ил)-этиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,22 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,76 (м, 3Н).

FAB 253 (М4-Н), C₁₆H₁₆N₂O (M).

27-2) 1-[2-(Нафталин-2-ил)этил]- 5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 88% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 1-2), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 27-1). Полученный продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 17: Синтез 3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-1-[1-(2-метокси) фенетил-1H-имидазол-5-ил] -метил-4-(нафталин-1-ил) 1H-пиррола (17)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют к полученному раствору при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 63 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 15, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 78 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39(с, 2Н), 2,71 (шир, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 2,95-3,15 (м, 5Н), 3,31 (шир, 1Н), 3,52 (шир, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,75-6,95 (м, 3Н), 7,23 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,30-7,48 (м, 4Н), 7,50 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).

FAB 523 (М+Н), C₃₂H₃₄N₄O₃ (М).

ПРИМЕР 18: Синтез 1-[1-(2-метокси)фенетил -1H-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)- 1H-пиррола (18)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем к полученному продукту добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 63 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 15, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 75 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,09 (шир, 2Н), 1,70-2,10 (шир+с, 5Н), 2,85 (т, 2Н), 2,99 (шир, 2Н), 3,40 (шир, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,04 (т, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,80-6,92 (м, 3Н), 7,04 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35-7,50 (м, 4Н), 7,77 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

FAB 534 (М+Н), C₃₃H₃₄N₅O₂ (М).

ПРИМЕР 19: Синтез 3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-1-[1-(4-метокси)фенетил -1Н-имидазол-5-ил]-метил-4-(нафталин-1- ил)-1H-пиррола (19)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем к полученному продукту добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 63 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 16, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 83 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (шир, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,85-3,15 (м, 7Н), 3,31 (шир, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,97 (т, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,24-7,50 (м, 5Н), 7,73 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н).

FAB 523 (М+Н), С₃₂Н₃₄N₄O₃ (М).

ПРИМЕР 20: Синтез 1-[1-(4-метокси) фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3- [4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (20)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем к полученному продукту добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 63 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 16, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 83 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (шир, 2Н), 1,70-2,10 (шир+с, 4Н), 2,24 (шир, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,89 (шир, 2Н), 3,30 (шир, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,98 (т, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,76 (д, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,74 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB 534 (М+Н), C₃₃H₃₅N₅O₂ (М).

ПРИМЕР 21: Синтез 1-[1-(2-фтор) фенетил-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (21)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл дмметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 61 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 17, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 78 мг (выход 77%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (шир, 2Н), 2,70 (шир, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 2,90-3,38 (м, 7Н), 4,03 (т, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 6,71 (д, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 6,95-7,12 (м, 4Н), 7,19 (м, 1Н), 7,30-7,65 (м, 4Н), 7,73 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н).

FAB 511 (М+Н), C₃₁H₃₁N₄O₂F (М).

ПРИМЕР 22: Синтез 1-[1-(2-фтор)фенетил- 1Н-имидазол-5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1 -ил)-1Н-пиррола (22)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 61 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 17, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 78 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,04 (шир, 2Н), 1,70-2,10 (шир+с, 5Н), 2,81 (м, 2Н), 3,90 (шир, 2Н), 3,32 (шир, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,25-7,50 (м, 4Н), 7,75 (д, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB 522 (М+Н), C₃₂H₃₂N₅OF (М).

ПРИМЕР 23: Синтез 1-[1-(2-хлор)фенетил-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-[N-(2-мeтoкcиэтил) -N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (23)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 64 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 18 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 75 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 1Н), 2,90-3,38 (м, 9Н), 4,06 (т, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 7,00-7,20 (м, 4Н), 7,30-7,60 (м, 6Н), 7,73 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).

FAB 527 (М+Н), C₃₁H₃₁N₄O₂Cl (М).

ПРИМЕР 24: Синтез 1-[1-(2-хлор)фенетил-1Н -имидазол-5-ил]мечтил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] -карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (24)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 64 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 18, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 84 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (шир, 1Н), 1,70-2,10 (шир+с, 5Н), 2,35 (шир, 1Н), 2,92 (т+шир, 4Н), 3,32 (шир, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 7,09 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 7,30-7,55 (м, 6Н), 7,75 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB 538 (М+Н), C₃₂H₃₂N₅OCl (М).

ПРИМЕР 25: Синтез 1- [1- (3-хлор) фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (25)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 64 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 19, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 80 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,37 (шир, 2Н), 2,71 (м, 3Н), 2,90-3,20 (м, 6Н), 3,30 (шир, 1Н), 3,99 (т, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,05-7,20 (м, 5Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,74 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н).

FAB 527 (М+Н), C₃₁H₃₁N₄O₂Cl (М).

ПРИМЕР 26: Синтез 1-[1-(3-хлор)фенетил-1Н-имидазол- 5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин -1-ил]карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (26)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oC 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 64 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 19, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 85 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,05 (шир, 2Н), 1,70-2,10 (шир+с, 5Н), 2,69 (т, 2Н), 2,90 (шир, 2Н), 3,32 (шир, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,05-7,21 (м, 3Н), 7,30-7,50 (м, 6Н), 7,74 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н).

FAB 538 (М+Н), С₃₂Н₃₂N₅OСl (М).

ПРИМЕР 27: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]-карбамоил- 4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(3-фенил) пропил-1H-имидазол-5-ил]метил-1Н-пиррола (27)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 62 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 20, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 76 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,91 (м, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 2,56 (м, 5Н), 2,90-3,07 (м, 4Н), 3,18 (шир, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,90-7,20 (м, 8Н), 7,21-7,52 (м, 3Н), 7,66 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,06 (шир, 1Н).

FAB 507 (М+Н), С₃₂Н₃₄N₄O₂ (М).

ПРИМЕР 28: Синтез 3-[4-метилпиперазин-1-ил]карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(3-фенил)пропил-1Н-имидазол-5-ил]метил-1Н-пиррола (28)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 62 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 20, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 77 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,01 (шир, 2Н), 2,80-2,01 (с+шир+м, 6Н), 2,30 (шир, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 2,86 (шир, 2Н), 3,30 (шир, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,00-7,20 (м, 8Н), 7,36 (м, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB 518 (М+Н), C₃₃H₃₅N₅O (М).

ПРИМЕР 29: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил) -1-[1-(нафталин-2-ил)метил-1Н-имидазол-5-ил]метил-1Н-пиррола (29)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 65 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 21, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл тилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 85 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 2,36 (шир, 2Н), 2,72 (шир, 1Н), 2,98 (шир, 3Н), 3,02 (шир, 2Н), 3,31 (шир, 1Н), 3,73 (шир, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,34-7,53 (м, 7Н), 7,60 (с, 1Н), 7,70-7,83 (м, 4Н), 7,97 (д, 1Н).

FAB 529 (М+Н), С₃₄Н₃₀N₄O₂ (М).

ПРИМЕР 30: Синтез 3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(нафталин-2-ил) метил-1Н-имидазол-5-ил]метил-1Н-пиррола (30)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 65 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 21, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 74 мг (выход 69%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (шир, 2Н), 1,70-2,00 (с+шир, 5Н), 2,81 (шир, 2Н), 3,37 (шир, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,34-7,52 (м, 7Н), 7,60 (с, 1Н), 7,70-7,83 (м, 4Н), 7,97 (д, 1Н).

FAB 540 (М+Н), С₃₃Н₃₃N₅O (М).

ПРИМЕР 31: Синтез 3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1- ил)-1-{1-[2-(нафталин-1-ил) -этил]-1Н-имидазол-5-ил}метил-1Н-пиррола (31)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 68 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 22, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, после чего к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на селикагеле (элюент:
дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 77 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,34 (шир, 2Н), 2,68 (шир, 1Н), 2,80-3,20 (м, 5Н), 3,23 (т, 2Н), 3,29 (шир, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,43 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 7,21-7,52 (м, 10Н), 7,72 (д, 1Н), 7,78-7,85 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB 543 (М+Н), С₃₅Н₃₄N₄O₂ (М).

ПРИМЕР 32: Синтез 3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1-{1-[2-(нафталин-1-ил) этил]-1Н-имидазол-5-ил}метил-1Н-пиррола (32)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 68 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 22, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 83 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,01 (шир, 2Н), 1,70-2,00 (шир+с, 5Н), 2,89 (шир, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,40 (шир, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,25-7,55 (м, 8Н), 7,73-7,95 (м, 5Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB 554 (М+Н), C₃₆H₃₅N₅O (М).

ПРИМЕР 33: Синтез 1-[1-(4-бром)фенетил-1Н -имидазол-5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил]карбамоил-4-(нафталин -1-ил)-1Н-пиррола (33)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 74 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 23, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 88 мг (выход 77%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (шир, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 2,90-3,23 (м, 7Н), 3,30 (шир, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 7,27-7,53 (м, 7Н), 7,73 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

FAB 571 (М+Н), C₃₁H₃₁N₄O₂Br (М).

ПРИМЕР 34: Синтез 1-[1-(4-бром)фенетил-1Н- имидазол-5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил]карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (34)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 74 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 23, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 82 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,04 (шир, 2Н), 1,80-2,00 (шир+с, 4Н), 2,48 (шир, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 2,90 (шир, 2Н), 3,31 (шир, 1Н), 2,96 (т, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,25-7,60 (м, 7Н), 7,75 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB 582 (М+Н), С₃₂Н₃₂N₅OBr (М).

ПРИМЕР 35: Синтез 1-[1-(4-фтор)фенетил -1Н-имидазол-5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (35)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 60 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 24, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол=95/5, об/об), получая 77 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,34(шир, 3Н), 2,70(т, 2Н), 2,90-3,20 (шир, 6Н), 3,30(шир, 1Н), 3,96(т, 2Н), 4,86(с, 1Н), 6,68(д, 1Н), 6,90(м, 4Н), 7,05(с, 1Н), 7,09(с, 1Н), 7,25-7,52(м, 5Н), 7,73(д, 1Н), 8,05(д, 1Н).

FAB 511 (М+Н), C₃₁H₃₁N₄O₂F (М).

ПРИМЕР 36: Синтез 1- [1- (4-фтор) фенетил-1Н-имидазол-5-ил]метил-3- [4-метилпиперазин-1-ил]карбонил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррола (36)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 60 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 24, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 78 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (шир, 2Н), 1,70-2,00 (шир+с, 4Н), 2,25 (шир, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 2,90 (шир, 2Н), 3,30 (шир, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,90 (м, 4Н), 7,10 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,35-7,50 (м, 3Н), 7,74 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).

FAB 522 (М+Н), C₃₂H₃₂N₅OF (М).

ПРИМЕР 37: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]-карбамоил-1- [1-(4-метил) фенетил-1Н-имидазол-5-ил]метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (37)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 60 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 25, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 78 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02 (шир, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,38 (шир, 2Н), 2,70 (шир, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,95-3,20 (м, 5Н), 3,31 (шир, 1Н), 3,99 (т, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,06 (м, 4Н), 7,25-7,50 (м, 5Н), 7,74 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н).

FAB 507 (М+Н), C₃₂H₃₄N₄O₂ (М).

ПРИМЕР 38: Синтез 1- [1- (4-метил) фенетил-1Н-имидазол-5 -ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (38)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 60 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 25, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 81 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (шир, 1Н), 1,70-2,10 (шир+с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,75 (т, 2Н), 2,90 (шир, 2Н), 3,33 (шир, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,04-7,23 (м, 4Н), 7,25-7,60 (м, 5Н), 7,75 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB 518 (М+Н), С₃₃Н₃₅N₅О (М).

ПРИМЕР 39: Синтез 1- [1- (4-хлор) фенетил-1Н-имидазол-5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (39)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 64 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 26, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 74 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (шир, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,90-3,20 (м, 7Н), 3,30 (шир, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,24-7,50 (м, 5Н), 7,75 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

FAB 527 (М+Н), C₃₁H₃₁N₄O₂Cl (М).

ПРИМЕР 40: Синтез 1-[1-(4-хлор)фенетил-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (40)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 64 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 26, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 84 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,08 (шир, 2Н), 1,80 (шир, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 2,93 (шир, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 7,13-7,60 (м, 9Н), 7,78 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB 538 (М+Н), C₃₂H₃₂N₅OCl (М).

ПРИМЕР 41: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-{ 1-[2-(нафталин- 2-ил)-этил]-1Н-имидазол-5-ил}метил-1Н-пиррола (41)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 6, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 67 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 27, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 79 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ/ : 2,96 (шир, 1Н), 2,39 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 1Н), 2,80-3,15 (м, 7Н), 3,32 (шир, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 4,78 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,09 (м, 3Н), 7,42 (м, 8Н), 7,63 (м, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,82 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).

FAB 543 (М+Н), С₃₅Н₃₄N₄O₂ (М).

ПРИМЕР 42: Синтез 3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-{1-[2-(нафталин-2-ил) этил]-1Н-имидазол-5-ил}метил-1Н-пиррола (42)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 8, растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 26,4 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 67 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 27, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 3 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 82 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (шир, 2Н), 1,70-2,00 (с+шир, 4Н), 2,34 (шир, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 3,01 (шир, 2Н), 3,32 (шир, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,65 (д, 2Н), 7,10 (м, 3Н), 7,21-7,42 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,82 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB 554 (М+Н), C₃₆H₃₅N₅O (М).

ПРИМЕР 43: Синтез 1-[1-(4-гидрокси) фенетил-1H -имидазол-5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (43)
53 мг (0,1 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 20, растворяют в 1 мл дихлорметана и затем добавляют 75 мг (0,3 ммоль) трибромида бора (ВВr₃), после чего смесь перемешивают в течение 3 часов. Для прекращения реакции к этой смеси добавляют 1 мл метанола и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/80, об/об) получают 26 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,20 (шир, 2Н), 1,80-2,05 (шир+с, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 3,00-3,60 (шир, 5Н), 3,98 (т, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 6,72 (м, 5Н), 7,09 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,40-7,53 (м, 3Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н).

FAB 520 (М+Н), C₃₂H₃₃O₂N₅ (М).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 28: Синтез 4-хлорметил-1-тритил-1H-имидазол гидрохлорида
28-1) 4-Гидрокси-1-тритил-1Н-имидазол
3,99 г (29,6 ммоль) гидроксиметилимидазол гидрохлорида растворяют в смеси 30 мл диметилформамида и 10 мл триэтиламина, затем медленно добавляют раствор 9,35 г (33,5 ммоль) трифенилметилхлорида в 110 мл диметилформамида. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 500 мл ледяной воды для получения твердого продукта. Этот твердый продукт перекристаллизовывают из диоксана с получением 8,82 г (выход 87%) указанного в заглавии соединения.

Т.пл. 227-229^oС
28-2) 4-Хлорметил-1-тритил-1Н-имидазол гидрохлорид
1,50 г (4,41 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 28-1), растворяют в 50 мл хлороформа и затем медленно добавляют при 0^oС 0,94 мл (13,2 ммоль) тионилхлорида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,66 г (4,20 ммоль, выход 95%) указанного в заглавии соединения, которое используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 29: Синтез 4-(5-хлорметил-1H-имидазол-1-илметил)бензонитрил гидрохлорида
29-1) 4-Ацетоксиметил-1-тритил-1Н-имидазол
К 100 мл пиридина добавляют 5,00 г (14,7 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 28-1), и 1,65 г (16,2 ммоль) уксусного ангидрида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Из реакционного раствора отгоняют при пониженном давлении пиридин и затем полученный остаток растворяют в 200 мл этилацетата и промывают 100 мл водного раствора хлорида натрия. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1, об/об) получают 5,22 мг (13,7 ммоль, выход 93%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,01 (с, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,08 (с, 5Н), 7,27 (с, 10Н), 7,45 (с, 1Н).

29-2) 4 -(4-Ацетоксиметил-1-тритил -1H-имидазол-3 -илметил)бензонитрила бромид
5,00 г (13,1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 29-1), растворяют в 20 мл дихлорметана и затем добавляют 2,82 мл (14,4 ммоль) 4-цианобензилбромида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка (элюент: дихлорметан/метанол = 5/1, об/об) получают 5,31 г (9,17 ммоль, выход 70%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 1,95 (с, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 7,11-7,40 (м, 18Н), 7,65 (д, 2Н), 8,21 (с, 1Н).

29-3) 4-(5-Ацетоксиметил-1Н-имидазол -1-илметил)бензонитрил
9,10 г (15,7 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 29-2), растворяют в 500 мл дихлорметана и затем медленно при 0^oС добавляют 6,06 мл (78,7 ммоль) трифторуксусной кислоты и 12,5 мл (78,7 ммоль) триэтилсилана, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, рН остатка доводят до значения 10 насыщенным водным раствором К₂СО₃ и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка с использованием в качестве элюента этилацетата получают 3,60 г (14,1 ммоль; выход 90%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н).

29-4) 4-(5-Гидроксиметил-1Н- имидазол-1-илметил)бензонитрил
4,20 г (16,5 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 29-3), растворяют в 200 мл метанола и затем добавляют 4,50 г (32,9 ммоль) К₂СО₃, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток затем экстрагируют 300 мл этилацетата и после колоночной хроматографии полученного остатка (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1, об/об) получают 3,19 г (15,0 ммоль, выход 91%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯMP (CDCl₃+CD₃OD) δ: 4,28 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,84 (с, 1H), 7,12 (д, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н).

29-5) 4-5-Хлорметил-1Н-имидазол -1-илметил)бензонитрил гидрохлорид
3,00 г (14,1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 29-4), растворяют в 40 мл хлороформа и затем медленно добавляют при 0^oС 5,02 мл (70,5 ммоль) тионилхлорида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают 3,50 г (13,1 ммоль, выход 93%) указанного в заглавии соединения. Полученный продукт используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 30: Синтез 4-(3-хлор-1-пропенил) -1-тритил-1H-имидазола
30-1) Метил-3-(1Н-имидазол-4-ил)акрилат
500 мг (3,62 ммоль) 3-(1Н-имидазол-4-ил)акриловой кислоты добавляют к 20 мл метанольного раствора НСl и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 10 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и к остатку добавляют 30 мл дихлорметана. Полученную смесь последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО₃, водным раствором хлорида натрия и водой. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и после упаривания получают 510 мг (3,35 ммоль, выход 93%) указанного в заглавии соединения. Это соединение используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

30-2) Метил-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-мл)акрилат
350 мг (2,30 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 30-1), и 705 мг (2,53 ммоль) трифенилметилхлорида растворяют в 10 мл диметилформамида и затем добавляют 350 мл (2,53 ммоль) триэтиламина. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 100 мл ледяной воды для получения твердого вещества. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и гексаном, после чего высушивают с получением 810 мг (2,05 ммоль, выход 87%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,75 (с, 3Н), 6,35 (д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 18Н).

30-3) 1-(1-Тритил-1Н-имидазол -4-ил)пропен-3-ол
800 мг (2,03 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 30-2), добавляют к 20 мл безводного дихлорметана. После охлаждения полученной смеси до -78^oС к ней добавляют 6,1 мл (1 М раствор в гексане) диизобутилалюминий гидрида. Температуру медленно повышают до комнатной и затем к смеси для прекращения реакции добавляют 2 мл воды. Добавляют 3 мл 1 н. раствора NaOH и затем 2 мл воды, после чего смесь фильтруют через целит. Органический слой фильтрата отделяют и соединяют с дихлорметановым экстрактом водного слоя. Смесь высушивают над безводным сульфатом магния. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1, об/об) получают 671 мг (1,83 ммоль, выход 90%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,25 (с, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 7,10-7,50 (м, 16Н).

30-4) 4-(3-Хлорфенил)-1-тритил-1Н-имидазол
650 мг (1,77 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 30-3), добавляют к 10 мл хлороформа. Затем добавляют при 0^oС 135 мл (1,9 ммоль) тионилхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 10 мл этилацетата. Раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, органический растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 647 мг (1,68 ммоль, выход 95%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 4,22 (д, 2Н), 6,40-6,55 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,10-7,50 (м, 16Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 31: Синтез 5-хлорметил-1-метилимидазол гидрохлорида
31-1) 5-Гидроксиметил-1-метилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 32% в соответствии с методикой, описанной в: J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J.Org.Chem., 1993, 58, 1159, используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид метиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,67 (с, 3Н), 4,58 (с, 2Н), 5,37 (шир, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н).

31-2) 5-Хлорметил-1-метилизмидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 95% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 31-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 32: Синтез 1-(4-бромбензил)-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
32-1) 1-(4-Бромобензил)-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 50% в соответствии с методикой, описанной в: J. M. Dener, L-H Zhang, H. Rapoport, J.Org.Chem., 1993, 58, 1159, используя в качестве исходных соединений димер дигидроксиацетона и гидрохлорид 4-бромбензиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 4,46(с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,07(д, 2Н), 7,50(д, 2Н), 7,65(с, 1Н).

32-2) 1-(4-Бромбензил)-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 96% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 32-1). Полученный таким образом продукт используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 33: Синтез 5-хлорметил-1-изобутилимидазол гидрохлорида
33-1) 5-Гидроксиметил-1-изобутилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 45% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид изобутиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (д, 6Н), 1,76 (м, 1Н), 3,62 (д, 2Н), 4,24 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н).

FAB (M+H): 155.

33-2) 5-Хлорметил-1-изобутилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 95% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 33-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 34: Синтез 5-хлорметил-1-циклогексилметилимидазол гидрохлорида
34-1) 5-Гидроксиметил-1-циклогексилметилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 45% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид циклогексилметиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (м, 2Н), 1,16 (м, 3Н), 1,50-1,70 (м, 6Н), 3,65 (д, 2Н), 4,24 (,шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н).

FAB (M+H): 195.

34-2) 5-Хлорметил-1-циклогексилметилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 95% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 34-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 35: Синтез 5-хлорметил-1-пентилимидазол гидрохлорида
35-1) 5-Гидроксиметил-1-пентилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 50% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид пентиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,90 (т, 3Н), 1,08 (шир, 2Н), 1,30 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 4,24 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 169.

35-2) 5-Хлорметил-1-пентилимидазола гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 35-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 36: Синтез 5-хлорметил-1-октилимидазол гидрохлорида
36-1) 5-Гидроксиметил-1-октилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 52% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид октиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (т, 3Н), 1,18 (шир, 2Н), 1,30 (шир, 10Н), 1,42 (м, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,23 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 211.

36-2) 5-Хлорметил-1-октилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 93% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 36-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 37: Синтез 5-хлорметил-1-децилимидазол гидрохлорида
37-1) 5-Гидроксиметил-1-децилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 52% согласно той же методике, что и в подготовителькюм примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид дециламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,88(т, 3Н), 1,04(шир, 2Н), 1,30(шир, 14Н), 1,42(м, 2Н), 3,68(т, 2Н), 4,23(шир, 1Н), 4,60(с, 2Н), 6,84(с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 239.

37-2) 5-Хлорметил-1-децилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 93% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 37-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 38: Синтез 5-хлорметил-1-(3-метил)бутилимидазол гидрохлорида
38-1) 5-Гидроксиметил-1-(3-метил)бутилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 52% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид изоамиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (д, 6Н), 1,32 (м, 2Н), 1,65 (м, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 4,23 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 169.

38-2) 5-Хлорметил-1-(3-метил)бутилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 93% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 38-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 39: Синтез 5-хлорметил-1-(2-метокси)этилимидазол гидрохлорида
39-1) 5-Гидроксиметил-1-(2-метокси)этилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 60% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 2-метоксиэтиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,38 (с, 3Н), 3,42 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,23 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 157.

39-2) 5-Хлорметил-1-(2-метокси)этилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 93% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 39-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 40: Синтез 5-хлорметил-1- (3-метокси)пропилимидазол гидрохлорида
40-1) 5-Гидроксиметил-1-(3-метокси)пропилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 61% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 3-метоксипропиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,46 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,23 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 171.

40-2) 5-Хлорметил-1-(3-метокси)пропилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 40-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 41: Синтез 5-хлорметил-1- (3-этокси)пропилимидазол гидрохлорида
41-1) 5-Гидроксиметил-1-(3-этокси) пропилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 61% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 3-этоксипропиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,20 (т, 3Н), 1,72 (м, 2Н), 3,50 (с, 4Н), 3,63 (т, 2Н), 4,23 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (М: +Н): 185.

41-2) 5-Хлорметил-1-(3-этокси)пропилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 41-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 42: Синтез 5-хлорметил-1- (3-изопропокси)пропилимидазол гидрохлорида
42-1) 5-Гидроксиметил-1-(3-изопропокси)пропилимидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 61% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 3-изопропоксипропиламина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (д, 6Н), 1,71 (м, 2Н), 3,45-3,55 (м, 3Н), 3,63 (т, 2Н), 4,23 (шир, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н).

FAB (M+H): 199.

42-2) 5-Хлорметил-1-(3-изопропокси)пропилимидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 42-1.

ПРИМЕР 44: Синтез 1-(1Н-имидазол-4-ил) метил-4-(нафталин-1-ил)-3- (тиофен-2-ил) карбонил-1H-пиррола (44)
44-1) 3-(Нафталин-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-проп-2-ен-1-он
3,12 г (20 ммоль) 1-нафтальдегида и 2,52 г (20 ммоль) 2-ацетилтиофена растворяют в 20 мл метанола и затем медленно добавляют 800 мг (20 ммоль) гидроксида натрия. В полученной смеси протекает реакция при комнатной температуре в течение 8 часов и затем полученный таким образом твердый продукт отфильтровывают и высушивают. Значение рН фильтрата доводят до 4-6 с помощью 1 н. раствора хлороводородной кислоты, после чего экстрагируют фильтрат этилацетатом. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 4/1, об/об), получая 4,23 г (16 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения вместе с отфильтрованным твердым веществом.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,13-7,31 (м, 2Н), 7,55-7,70 (м, 3Н), 7,70 (д, 1H), 7,85-7,90 (м, 4Н), 8,28 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н).

44-2) 4- (Нафталин-1-ил)-3-(тиофен-2-ил)карбонил-1Н-пиррол
2,64 г (9,99 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 44-1), и 2,35 г (12,0 ммоль) тозилметилизоцианида растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют 1,35 г (12,0 ммоль) трет-бутоксида калия и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем добавляют к полученному остатку 15 мл воды и 20 мл этилацетата. Смесь тщательно перемешивают при встряхивании и отфильтровывают для выделения целевого твердого остатка. Полученный твердый остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и после высушивания получают 1,97 г (6,48 ммоль, выход 65%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 6,90 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,20-7,45 (м, 4Н), 7,55 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,70-8,00 (м, 4Н), 11,4 (с, 1Н).

44-3) 4-(Нафталин-1-ил) -3-(тиофен-2-ил)карбонил-1-(1- тритил-1Н-имидазол-4-илметил-1Н-пиррол
200 мг (0,99 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 44-2), растворяют в 5 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 95 мг (4,0 ммоль) гидрида натрия (50%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 391 мг (0,99 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 28-2), и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния, упаривают и подвергают колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 1/3, об/об), получая 205 мг (0,33 ммоль, выход 33%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,02 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 7,10-7,52 (м, 23Н), 7,71 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н).

44-4) 1-(1Н-Имидазол-4-ил)метил-4- (нафталин-1-ил)-3-(тиофен-2-ил)карбонил-1Н-пиррол
190 мг (0,304 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 44-3), растворяют в смеси растворителей трифторуксусная кислота/дихлорметан (0,5 мл/0,5 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором Na₂CO₃ и водой, высушивают над безводным сульфатом магния, упаривают и подвергают колоночной хроматографии (элюент: этилацетат), получая 103 мг (0,269 ммоль, выход 88%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,87 (c, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,11-7,34 (м, 7Н), 7,50-7,67 (м, 3Н), 7,83 (д, 1Н).

FAB MS: 384 (М+1).

ПРИМЕРЫ 45-72:
Соединения, характеристики которых указаны в таблицах 2-1 и 2-3, получают в соответствии с методиками, которые аналогичны методике, приведенной в примере 44.

ПРИМЕР 73: Синтез 1-[1-(4-цианобензил) -1H-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиофен -2-ил)карбонил-1H-пиррола (73)
80 мг (0,3 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 29-5), и 90 мг (0,3 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 44-2), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют 36 мг гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1, об/об), получая 83 мг (0,17 ммоль, выход 56%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,02 (с, 2Н), 5,08 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,32-7,45 (м, 11Н), 7,63 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

FAB MS: 499 (М+1).

ПРИМЕРЫ 74-77:
Соединения, характеристики которых указаны в таблице 3, получают в соответствии с методиками, которые аналогичны методике, приведенной в примере 73.

ПРИМЕР 78: Синтез 3-(4-фторбензоил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (78)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 75% согласно той же методике, что и в примере 44-3), за тем исключением, что используют 3-(4-фторбензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол и соединение, полученное в подготовительном примере 31-2).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,42 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 6,73 (м, 3Н), 7,11 (с, 1Н), 7,24-7,57 (м, 8Н), 7,67-7,75 (м, 2Н).

FAB MS (M+1): 410.

ПРИМЕР 79: Синтез 1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(4-феноксибензоил)-1H-пиррола (79)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 70% согласно той же методике, что и в примере 44-3), за тем исключением, что используют 4-(нафталин-1-ил)-3-(4-феноксибензоил) -1H-пиррол и соединение, полученное в подготовительном примере 31-2).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,52 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 6,63 (д, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,28-7,40 (м, 7Н), 7,51 (д, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н).

FAB MS (M+1): 484.

ПРИМЕР 80: Синтез (S)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-[N-(1-метоксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (80)
80-1) Этил 3-(нафталин-1-ил)акрилат
22,4 г (0,10 моль) триэтилфосфоноацетата растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и затем медленно добавляют 12,4 г (1,1 моль) трет-бутоксида калия. К полученному раствору медленно добавляют 15,6 г (0,10 моль) 1-нафтальдегида, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают в течение 8 часов. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают дважды водой, высушивают над безводным сульфатом магния, упаривают и подвергают колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 95/5, об/об), получая 20,3 г (0,090 моль, выход 90%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,42 (т, 3Н), 4,30 (кв, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,73 (д, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 8,20 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н).

80-2) 3-Этоксикарбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
500 мг (1,89 ммоль) этил-3-(нафталин-1-ил)акрилата, полученного согласно примеру 80-1), и 368 мг (1,89 ммоль) тозилметилизоцианида растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют 255 мг (2,27 ммоль) трет-бутоксида калия, растворенного в тетрагидрофуране (10 мл), и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционному раствору для прекращения реакции добавляют 10 мл воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка (элюент: этилацетат/гексан = 1/3, об/об) получают 385 мг (1,45 ммоль, выход 77%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,86 (т, 3Н), 4,02 (кв, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,48-7,61 (м, 5Н), 7,90-7,97 (м, 3Н), 8,92 (с, 1Н).

80-3) 3-Этоксикарбонил-1-(1Н-имидазол-4-ил) метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 39%, используя методики, которые описаны в примерах 44-3) и 44-4), из соединений, полученных согласно примеру 80-2) и подготовительному примеру 28-2).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (т, 3Н), 4,20 (кв, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,38-7,49 (м, 6Н), 7,85-7,97 (м, 3Н).

80-4) 3-Гидроксикарбонил-1-(1Н-имидазол-4-ил) метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
220 мг (0,64 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 80-3), растворяют в 5 мл 50% этанола. Затем добавляют по каплям 216 мг (3,8 ммоль) гидроксида калия и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят значение рН до 4-5, экстрагируют этилацетатом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением 162 мг (0,51 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения. Полученное соединение используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ: 5,01 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,42-7,70 (м, 7Н), 7,82-7,89 (м, 3Н).

80-5) (S)-1-(1Н-Имидазол-4-ил)метил -3-[N-(1-метокси-карбонил-3-метилтио) пропил]-карбамоил-4-(нафталин -1-ил)-1H-пиррол
200 мг (0,60 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 80-4), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют 150 мг (0,78 ммоль) EDC и 105 мг (0,78 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 120 мг (0,60 ммоль) метилового эфира L-метионина, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и к полученному остатку затем добавляют 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1, об/об), получая 104 мг (0,225 ммоль, выход 37%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (м, 1Н), 1,55 (м, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 4,43 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 5,60 (д, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,21-7,45 (м, 7Н), 7,75-7,87 (м, 3Н).

FAB MS: 463 (М+1).

ПРИМЕР 81: Синтез (S)-3-[N-(1-гидроксикарбонил-3-метилтио) пропил]карбамоил-1-(1H-имидазол -4-ил)метил-4-(нафталин -1-ил)-1H-пиррола (81)
70 мг (0,15 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 80-5), растворяют в 2 мл смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол/вода (3/2/1, об/об/об), добавляют 10 мг (0,18 ммоль) гидроксида лития и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 68 мг (0,15 ммоль, выход 99,7%) литиевой соли указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CD₃OD+CDCl₃) δ: 1,25 (м, 1Н), 1,49 (м, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 5,58 (д, 1Н), 6, 70 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,15-7,38 (м, 7Н), 7,76-7,81 (м, 3Н).

FAB MS: 449 (М+1).

ПРИМЕРЫ 82-98:
Соединения, характеристики которых указаны в таблицах 4-1 и 4-2, получают в соответствии с методиками, которые аналогичны методике, приведенной в примере 80.

ПРИМЕР 99: Синтез 1-(1-метил-1H-имидазол-5 -ил)метил-3-(морфолин-4-ил) карбонил-4- (нафталин-1-ил) -1H-пиррола (99)
В соединение, полученное согласно примеру 85, вводят тритильную защитную группу, согласно той же методике, которая описана в подготовительном примере 28-1), после чего получают указанное в заглавии соединение с выходом 55%, применяя методики, которые описаны в подготовительных примерах 29-2) и 29-3), и используя метилйодид.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,80-3,45 (м, 8Н), 3,58 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,72 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н).

FAB MS: 401 (М+1).

ПРИМЕР 100: Синтез (S)-1-[1-(4-цианобензил)-1H -имидазол-5-ил]метил-3- [N- (1-метоксикарбонил-3-метилтио) -пропил] карбамоил-4-(нафталин-1 -ил)-1H-пиррола (100)
100-1) 1-[1-(4-Цианобензил)-1Н-имидазол -5-илметил] -3-гидроксикарбонил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 75% из соединений, полученных согласно примеру 80-2) и подготовительному примеру 29-5), последовательно применяя методики, которые описаны в примере 73 и в примере 80-4).

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 5,02 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,25-7,82 (м, 12Н).

100-2) (S) -1- [1- (4-Цианобензил) -1Н-имидазол-5-ил]метил -3-[N-(1-метоксикарбонил-3-метилтио)пропил]-карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 35% согласно той же методике, которая описана в примере 80-5), за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно примеру 100-1).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,85 (с, 3Н), 2,04 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 4,83 (м, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 5,11(с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,22-7,43 (м, 7Н), 7,65-7,92 (м, 4Н).

FAB MS: 578 (М+1).

ПРИМЕР 101: Синтез (S)-1-[1-(4-цианобензил) -1H-имидазол-5-ил]метил-3- [N- (1-гидроксикарбонил-3-метилтио) -пропил]карбамоил-4-(нафталин -1-ил)-1H-пиррола (101)
Литиевую соль указанного в заглавии соединения получают с выходом 96% согласно методике, аналогичной той, которая описана в примере 81, из соединения, полученного согласно примеру 100-2).

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 1,82 (с, 3Н), 2,00 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,17-7,32 (м, 7Н), 7,62-7,83 (м, 4Н).

FAB MS: 564 (М+1).

ПРИМЕРЫ 102-103:
Соединения, характеристики которых указаны в таблице 5, получают в соответствии с методиками, которые аналогичны методике, приведенной в примерах 100 и 101.

ПРИМЕРЫ 104-105:
Соединения, характеристики которых указаны в таблице 6, получают в соответствии с методиками, которые аналогичны методике, приведенной в примере 101.

ПРИМЕР 106: Синтез 1- [2- (1Н-имидазол-1-ил)этил] -3-(морфолин-4-ил) -карбонил-4- (нафталин-1-ил) -1H-пиррола (106)
106-1) 2-(1Н-Имидазол-1-ил)этил-п-тозилат
0,24 г (2,41 ммоль) 2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола и 0,55 г (2,88 ммоль) тозилхлорида растворяют в 20 мл дихлорметана и затем медленно добавляют при 0^oС 0,67 мл триэтиламина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 10 мл этилацетата, промывают последовательно 1 н. раствором хлороводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и затем упаривают. После колоночной хроматографии полученного остатка (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1, об/об) получают 0,30 г (1,13 ммоль, выход 47%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,42 (с, 3Н), 4,17-4,28 (м, 4Н), 6,88 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н).

106-2) 3-Гидроксикарбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 80% гидролизом соединения, полученного согласно примеру 80-2), согласно той же методике, которая описана в примере 80-4).

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) δ: 7,12 (м, 3Н), 7,20-7,31 (м, 3Н), 7,50 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н).

106-3) 3-(Морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 99% согласно той же методике, которая описана в примере 80-5), из соединения, полученного согласно примеру 106-2), и морфолина.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68-3,62 (шир.с, 8Н), 6,88 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,30-7,62 (м, 4Н), 7,78 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 8,08 (д, 1Н), 10,34 (с, 1Н).

106-4) 1-[2-(1Н-Имидазол-1-ил)этил] -3-(морфолин -4-ил)-карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получавют с выходом 51% взаимодействием соединения, полученного согласно примеру 106-1), с соединением, полученным согласно примеру 106-3), в соответствии с той же методикой, которая описана в примере 44-3).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,20-3,72 (шир.с, 12Н), 7,20 (с, 1Н), 7,40-7,55 (м, 8Н), 7,82 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н).

FAB MS: 401 (М+1).

ПРИМЕР 107: Синтез (S)-1-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-[N- (1-метоксикарбонил-3-метилтио) пропил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (107)
107-1) 3-Этоксикарбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)аллил]-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 85% взаимодействием соединения, полученного согласно примеру 80-2), и соединения, полученного согласно подготовительному примеру 30-4), используя ту же методику, которая описана в примере 44-3).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,82 (т, 3Н), 3,95 (кв, 2Н), 4, 67 (с, 2Н), 6,23 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,25-7,81 (м, 24Н).

107-2) 3-Этоксикарбонил-4-(нафталин -1-ил)-1-[3-(1-тритил-1Н-имидазол -4-ил)пропил]-1H-пиррол
300 мг (0,49 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 107-1), растворяют в 2 мл метанола, добавляют каталитическое количество Pd/C и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа в атмосфере водорода. Смесь отфильтровывают для удаления катализатора и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После колоночной хроматографии остатка (элюент: дихлорметан/метанол = 98/2, об/об) получают 246 мг (0,40 ммоль, выход 82%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,92 (т, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 4,01 (м, 4Н), 6,70 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,32-7,73 (м, 21Н), 7,91 (м, 3Н).

107-3) (S)-1-[3-(1Н-имидазол-4-ил) пропил]-3-[N-(1-метоксикарбонил -3-метилтио)пропил]карбамоил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Соединение, полученное согласно примеру 107-2), обрабатывают в соответствии с методиками, описанными в примерах 44-4) и 80-4) для того, чтобы удалить тритильную группу и гидролизовать. Затем полученный таким образом продукт взаимодействует с метиловым эфиром (L)-метионина в соответствии с такой же методикой, как и описанная в примере 80-5), с образованием указанного в заглавии соединения с выходом 29%.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,65(м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,12 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 4,02 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,42-7,67 (м, 7Н), 7,82-8,01 (м, 5Н).

FAB MS: 491 (M+1).

ПРИМЕР 108: Синтез (S)-3-[N-(1-гидроксикарбонил-3-метилтио) пропил]карбамоил-1-[3-(1Н-имидазол-4-ил) -пропил]-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (108)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 95% согласно методике, аналогичной представленной в примере 81, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно примеру 107-3).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,57 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,34-7,58 (м, 7Н), 7,80-7,89 (м, 5Н).

FAB MS: 477 (M+1).

ПРИМЕР 109: Синтез 1-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил] -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4- (нафталин -1-ил) -1H-пиррола (109)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 42% согласно методике, аналогичной представленной в примере 107-3), за тем исключением, что используют морфолин и соединение, полученное согласно примеру 107-2).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,16 (м, 2Н), 2,35 (шир.с, 3Н), 2,63 (м, 2Н), 2,80-3,50 (шир. с, 6Н), 3,54 (с, 3Н), 3,96 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,36-7,50 (м, 4Н), 7,76 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB MS: 415 (M+1).

ПРИМЕР 110: Синтез 1-[1-(4-цианобензил) -1Н-имидазол-5-ил]метил-3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (110)
110-1) 3-N-(2-Метоксиэтил)-N-метил] карбамоил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
100 мг (0,42 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 106-2), и 38 мг (0,4 ммоль) N-(2-метоксиэтил)-N-метиламина взаимодействуют согласно методике, аналогичной используемой в примере 80-5), с образованием 110 мг (0,35 ммоль, выход 85%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,21 (с, 3Н), 2,64 (шир.с, 1Н), 2,75 (шир. с, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 3,13 (шир.с, 3Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 8,78 (шир.с, 1Н).

110-2) 1-[1-(4-Цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3- [N-(2-метоксиэтил)-N-метил]карбамоил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
98 мг (0,32 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 110-1), и 85 мг (0,32 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 29-5), взаимодействуют согласно методике, аналогичной используемой в примере 44-3), с образованием 115 мг (0,23 ммоль, выход 72%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,41 (с, 3Н), 2,75 (шир.с, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,17 (шир. с, 1Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,40-7,68 (м, 9Н), 7,78 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).

FAB MS: 504 (M+1).

ПРИМЕР 111: Синтез 1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (111)
105 мг (0,29 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 110-1), и 78 мг (0,29 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 32-2), взаимодействуют согласно методике, аналогичной используемой в примере 44-3), с образованием 121 мг (0,21 ммоль, выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,37 (с, 3Н), 2,72 (шир.с, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,15 (шир. с, 1Н), 3,31 (шир.с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,23-7,65 (м, 10Н), 7,81 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н).

FAB MS: 557 (M+1).

ПРИМЕР 112: Синтез 1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррола (112)
100 мг (0,33 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 106-3), и 105 мг (0,33 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 32-2), взаимодействуют согласно методике, аналогичной используемой в примере 44-3), с образованием 130 мг (0,23 ммоль, выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,04 (шир.с, 2Н), 2,25 (шир.с, 1Н), 3,03 (шир.с, 5Н), 4,93 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 7,29 (м, 2Н), 7,41 (м, 3Н), 7,60 (м, 3Н), 7,81 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB MS: 555 (М+1).

ПРИМЕР 113: Синтез 1-[1-(4-цианобензил)-1Н -имидазол-5-ил] метил-3-(морфолин-4-ил) тиокарбонил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (113)
20 мг (0,04 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 104, и 18 мг 2,4-бис(фенилтио)-1, 3-дитиа-2,4-дифосфатан-2,4-дисульфида растворяют в 1 мл тетрагидрофурана и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 9/1, об/об), получая 9 мг (0,017 ммоль, выход 43%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,88 (шир.с, 2Н), 2,64 (шир.с, 6Н), 4,86 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 7,26-7,58 (м, 8Н), 7,81 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н).

FAB MS: 518 (М+1).

ПРИМЕР 114: Синтез 3- [N- (2-мeтpoкcиэтил) -N-метил] -карбамоил-1-(1-метил-1H -имидазол-5-ил) метил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (114)
114-1) 4- (Нафталин-1-ил)-1H-пиррол-3-карбоновая кислота
2,64 г (10 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 80-2), растворяют в 50 мл 50% этанола и добавляют 2,24 г (40 ммоль) гидроксида калия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов, охлаждают до комнатной температуры, доводят значение рН до 4-5, экстрагируют этилацетатом, высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,62 г (8,1 ммоль, выход 81%) указанного в заглавии соединения. Полученный таким образом продукт используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,60 (с, 1Н), 7,32-7,49 (м, 5Н), 7,54 (с, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 9,92 (с, 1Н).

FAB (M+H): 236.

114-2) 3-[N-(2-Метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
234 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-1), растворяют в 2 мл диметилформамида и затем добавляют 230 мг (1,2 ммоль) EDC, 101 мг (1 ммоль) триэтиламина и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 124 мг (1 ммоль) гидрохлорида N-(2-метоксиэтил)-N-метиламина, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора карбоната калия. Полученный раствор экстрагируют 20 мл этилацетата, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, промывают водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая 246 мг (0,8 ммоль) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,46 (с, 2Н), 2,80-3,40 (м, 7Н), 3,40 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 10,66 (с, 1Н).

FAB (M+H): 309.

114-3) 1-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)метил-3- [N-(2-метоксиэтил)N-метил] карбамоил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррол
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 367 мг (2,2 ммоль) гидрохлорида 5-хлорметил-1-метилимидазола и полученную таким образом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем эту смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 644 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,42 (с, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 3,10 (шир.с, 6Н), 3,30 (шир. с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 4Н), 7,72 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 403.

ПРИМЕР 115: Синтез 1- (1-изобутил-1H-имидазол-5-ил) -метил-3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нaфтaлин-1-ил) -1H-пиррола (115)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 459 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 33-2), и полученную таким образом смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 667 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (д, 6Н), 1,75 (м, 1Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 3,62 (д, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 4Н), 7,78 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 445.

ПРИМЕР 116: Синтез 1-(1-циклогексилметил-1Н-имидазол -5-ил)метил-3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (116)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 647 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 34-2), и полученную таким образом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 726 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ/ : 0,87 (м, 2Н), 1,12 (м, 3Н), 1,30 (шир.с, 1Н), 1,40-1,80 (м, 5Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир. с, 1Н), 3,63 (д, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 485.

ПРИМЕР 117: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]-карбамоил-4- (нафталин-1-ил) -1-(1-пентил-1Н-имидазол-5-ил)метил-1Н-пиррола (117)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 429 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 35-2), и полученную затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 714 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (т, 3Н), 1,08 (шир.с, 2Н), 1,30 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 459.

ПРИМЕР 118: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил) -1-(1-октил-1Н-имидазол-5-ил)метил-1Н-пиррола (118)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 508 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 36-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 760 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,87 (т, 3Н), 1,17 (шир.с, 2Н), 1,30 (шир с, 10Н), 1,44 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир. с, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 501.

ПРИМЕР 119: Синтез 1-(1-децил-1Н-имидазол-5-ил) метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (119)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 567 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 37-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 667 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,87 (т, 3Н), 1,17 (шир.с, 2Н), 1,30 (шир с, 14Н), 1,44 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 529.

ПРИМЕР 120: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] -карбамоил-1-[1-(3-метилбутил)-1Н -имидазол-5-ил]метил-4-(нафталин -1-ил)-1H-пиррола (120)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 429 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 38-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 667 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,91 (д, 6Н), 1,31 (кв, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 2,41 (шир. с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир с, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 459.

ПРИМЕР 121: Синтез 1- [1- (2-метоксиэтил) -1Н-имидазол-5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]карбамоил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (121)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 429 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 39-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 667 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир. с, 1Н), 3,37(с, 3Н), 3,45 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 447.

ПРИМЕР 122: Синтез 3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] -карбамоил-1-[1-(3-метоксипропил) -1Н-имидазол-5-ил]-метил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (122)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 459 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 40-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол=90/10, об/об), получая 683 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,71 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир с, 1Н), 3,01 (шир. с, 6Н), 3,31 (с, 3Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 461.

ПРИМЕР 123: Синтез 1-[1-(3-этоксипропил)-1Н-имидазол-5-ил]метил-3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (123)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^оC 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 459 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 41-2), и полученную таким образом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 712 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,20 (т, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир.с, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 3,63 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,19 (c, 1H), 7,25 (c, 1H), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1H).

FAB (M+H): 475.

ПРИМЕР 124: Синтез 1-[1-(3-изопропоксипропил)-1Н-имидазол-5-ил]метил-3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (124)
618 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 459 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 42-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 751 мг (выход 73%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,16 (д, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,72 (шир.с, 1H), 3,01 (шир.с, 6Н), 3,32 (шир.с, 1H), 3,45-3,55 (м, 3Н), 3,63 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,72 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,30-7,49 (м, 3Н), 7,78 (д, 1H), 7,83 (д, 2Н), 8,08 (д, 1H).

FAB (M+H): 489.

ПРИМЕР 125: Синтез 1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррола (125)
125-1) 3-[4-Метилпиперазин-1-ил]карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 90% согласно методике, аналогичной представленной в примере 80-5), из соединения, полученного согласно примеру 106-2), и метилпиперазина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,15 (шир, 2Н), 1,87 (шир, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 2,96 (шир, 2Н), 3,41 (шир, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 4Н), 7,73 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 10,52 (с, 1Н).

FAB (M+H): 320.

125-2) 1-[1-(4-Бромбензил)-1Н-имидазол- 5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 66 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 32-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 91 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,15 (шир, 3Н), 1,77 (шир, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,82 (шир, 2Н), 3,28 (шир, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,36-7,39 (м, 5Н), 7,50 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н).

FAB (М+Н): 568.

ПРИМЕР 126: Синтез 1-[1-(4-хлорбензил) -1Н-имидазол-5-ил]метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррола (126)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 55 мг (0,22 ммоль) гидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-5-хлорметилимидазола, полученного согласно методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 32, и полученную таким образом смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 77 мг (выход 57%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,15 (шир, 3Н), 1,77 (шир, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,82 (шир, 2Н), 3,28 (шир, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,36-7,48 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н).

FAB (M+H): 524.

ПРИМЕР 127: Синтез 1-[1-(4-фторбензил) -1Н-имидазол-5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (127)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 51 мг (0,22 ммоль) гидрохлорида 1-(4-фторбензил)-5-хлорметилимидазола, полученного согласно методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 32, и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 77 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,12 (шир, 3Н), 2,72 (шир, 1Н), 3,00-3,20 (м, 5Н), 3,32 (с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,95-7,10 (м, 5Н), 7,21 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (М+Н): 497.

ПРИМЕР 128: Синтез 1-1-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-5-ил]метил-3- [4-метилтиперазин-1-ил] карбонил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррола (128)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 51 мг (0,22 ммоль) гидрохлорида 1-(4-фторбензил)-5-хлорметилимидазола, полученного согласно методике, аналогичной описанной в подготовительном примере 32, и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматогра-фии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 79 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,15 (шир, 2Н), 1,77 (шир, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,82 (шир, 2Н), 3,28 (шир, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,25-7,36 (м, 3Н), 7,36-7,47 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н).

FAB (M+H): 508.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 43: Синтез 5-хлорметил-1-(4-метоксибензил)имидазол гидрохлорида
43-1) 5-Гидроксиметил-1-(4-метоксибензил)имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 30%, применяя ту же методику, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 4-метоксибензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃+СD₃OD) δ: 3,75 (с, 3Н), 4,50 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,86 (м, 3Н), 7,08 (д, 2Н), 7,42 (с, 1Н).

FAB (M+H): 219.

43-2) 5-Хлорметил-1-(4-метоксибензил)имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 95% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 43-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 44: Синтез 5-хлорметил-1-(3-хлорбензил)имидазол гидрохлорида
44-1) 5-Гидроксиметил-1-(3-хлорбензил)имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 60% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 3-хлорбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃+CD₃OD) δ: 3,81 (с, 3Н), 4,47 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,30 (д, 2Н), 7,61 (с, 1Н).

FAB (M+H): 239,5.

44-2) 5-Хлорметил-1-(3-хлорбензил)имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 92% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 44-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 45: Синтез 5-хлорметил-1-(2-хлорбензил)имидазол гидрохлорида
45-1) 5-Гидроксиметил-1-(2-хлорбензил)имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 60% согласно той же самой методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 2-хлорбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,24 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,78 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н).

FAB (M+H): 239,5.

45-2) 5-Хлорметил-1-(2-хлобензил)имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 92% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 45-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 46: Синтез 5-хлорметил-1-(2-фторбензил)имидазол гидрохлорида
46-1) 5-Гидроксиметил-1-(2-фторбензил)имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 71% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 2-фторбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,25 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н).

FAB (M+H): 223.

46-2) 5-Хлорметил-1-(2-фторбензил)имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 93% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 46-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 47: Синтез 5-хлорметил-1-(4-метилбензил)имидазол гидрохлорида
47-1) 5-Гидроксиметил-1-(4-метилбензил)имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 65% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 4-метилбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,32 (с, 3Н), 4,50 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,59 (с, 1Н).

FAB (M+H): 219.

47-2) 5-Хлорметил-1-(4-метилбензил)имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 91% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 47-1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 48: Синтез 5-хлорметил-1-(3-метилбензил)имидазол гидрохлорида
48-1) 5-Гидроксиметил-1-(3-метилбензил)имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 60% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 31-1), используя в качестве исходных соединений дигидроксиацетон и гидрохлорид 3-метилбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,27 (с, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 4,52 (шир, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н).

FAB (M+H): 219.

48-2) 5-Хлорметил-1-(3-метилбензил)имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 92% согласно той же методике, что и в подготовительном примере 28-2, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное в подготовительном примере 48-1).

ПРИМЕР 129: Синтез 1-[1-(4-метоксибензил)-1H-имидазол-5-ил] метил-3- [N- (2-мeтoкcиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (129)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 60 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 43-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 77 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,41 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 3,03 (м, 5Н), 3,10 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,76 (м, 3Н), 4,91 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,90-7,07 (м, 3Н), 7,21 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 509, C₃₁H₃₂N₄О₃.

ПРИМЕР 130: Синтез 1-[1-(4-метоксибензил)-1H -имидазол-5-ил]метил-3- (4-метилпиперазин-1-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (130)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 60 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 43-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 79 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (шир, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 2,86(шир, 2Н), 3,28 (шир, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,91 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 6,90-7,07 (м, 3Н), 7,23 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н).

FAB (M+H): 520, С₃₂Н₃₃N₅O₃.

ПРИМЕР 131: Синтез 1-[1-(3-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил]метил-3- (4-метилпиперазин-1-ил) карбонил-4- (нафталин-1-ил)-1H-пиррола (131)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 61 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 44-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 75 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,02 (шир, 2Н), 1,78 (шир, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 2,84 (шир, 2Н), 3,30 (шир, 2Н), 6,64 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,10-7,30 (м, 4Н), 7,31-7,47 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н).

FAB (M+H): 524, C₃₁H₃₀N₅ОCl.

ПРИМЕР 132: Синтез 1-[1-(3-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3- [N- (2-метоксиэтил) -N-метил]карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (132)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 61 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 44-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 80 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,39 (шир, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 3,02 (шир, 4Н), 3,09 (шир, 1Н), 3,32 (шир, 1Н), 4,09 (шир, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,20-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,74 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,85 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н).

FAB (M+H): 513, C₃₀H₂₉N₄О₂Cl.

ПРИМЕР 133: Синтез 1-[1-(2-хлоробензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил) карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (133)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 61 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 45-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 80 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (шир, 2Н), 1,80 (шир, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,84 (шир, 2Н), 3,30 (шир, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,63 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,12-7,30 (м, 4Н), 7,32-7,46 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н).

FAB (M+H): 524, C₃₁H₃₀N₅OCl.

ПРИМЕР 134: Синтез 1-[1-(2-хлорбензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (134)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 114-2), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 61 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 45-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 77 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,37 (шир, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 3,01 (шир, 4Н), 3,10 (шир, 1Н), 3,32 (шир, 1Н), 4,18 (шир, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 6,76 (1, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,13-7,35 (м, 4Н), 7,36-7,50 (м, 4Н), 7,71 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB (M+H): 513, C₃₀H₂₉N₄О₃Cl.

ПРИМЕР 135: Синтез 1-[1-(2-фторбензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (135)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 51 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 46-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол= 90/10, об/об), получая 79 мг (выход 77%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (шир, 2Н), 1,80 (шир, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,93 (шир, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 6,66 (м, 2Н), 6,87 (м, 1Н), 7,12-7,30 (м, 4Н), 7,32-7,46 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н).

FAB (M+H): 508, C₃₁H₃₀N₅OF.

ПРИМЕР 136: Синтез 1-[1-(4-метилбензил)-1H-имидазол -5-ил]метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррола (136)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 57 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 47-2), и полученную таким образом смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 81 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,09 (шир, 2Н), 1,83 (шир, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,93 (шир, 2Н), 3,30 (шир, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н).

FAB (M+H): 504, C₃₂H₃₃N₅О.

ПРИМЕР 137: Синтез 1-[1-(4-метилбензил)-1H-имидазол -5-ил] метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил -4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррола (137)
62 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 106-3), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 57 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 47-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 80 мг (выход 81%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,29 (с, 3Н), 2,30-3,60 (шир, 8Н), 4,94 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,35-7,50 (м, 4Н), 7,71 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н).

FAB (M+H): 491, С₃₁Н₃₀N₄O₂.

ПРИМЕР 138: Синтез 1-[1-(3-метилбензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил -4-(нафталин-1-ил) -1H-пиррола (138)
64 мг (0,2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 125-1), растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 26 мг (0,66 ммоль) гидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 57 мг (0,22 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 48-2), и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Затем полученную смесь дважды экстрагируют 10 мл этилацетата, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 74 мг (выход 73%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (шир, 2Н), 1,80 (шир, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,91 (шир, 2Н), 3,27 (шир, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 6,57 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,37 (м, 3Н), 7,51 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н).

FAB (M+H): 504, C₃₂H₃₃N₅O.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 49: Синтез 3-(нафталин-1-ил) карбонил-1H-пиррола
49-1) Метил (N-метил-1-нафталин гидроксамат)
3,44 г (20 ммоль) 1-нафтойной кислоты растворяют в 20 мл диметилформамида и затем добавляют 4,6 г (24 ммоль) EDC, 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина и 3,24 г (24 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 1,85 г (20 ммоль) гидрохлорида N, O-диметилгидроксиламина, после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют 100 мл насыщенного раствора карбоната калия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают последовательно 1 н. водным раствором хлороводордной кислоты, водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и после упаривания получают 3,04 г (1,50 ммоль) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,42 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 7,47 (м, 4Н), 7,67 (д, 1Н), 7,74 (м, 2Н).

FAB 216 (М+Н).

49-2) 1-(Нафталин-1-ил)-проп-2-ен-1-он
2,03 г (9,4 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 49-1), растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и затем при 0^oС медленно добавляют 20 мл 1 н. раствора винилмагнийбромида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют к ней 20 мл 1 н. хлороводородной кислоты, затем полученный раствор экстрагируют 50 мл этилацетата. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают 1,63 г (9 ммоль, выход 96%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 6,92 (м, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,74 (д, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н).

49-3) 3-(Нафталин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол
901 мг (5 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 49-2), и 1,01 г (5,5 ммоль) тозилметилизоцианида растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют 555 мг (5/5 ммоль) трет-бутоксида калия, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору для прекращения реакции добавляют 10 мл воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 1/3, об/об) получают 884 мг (4 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 6,57 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 7,48 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 9,91 (с, 1Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 50: Синтез 4-(нафталин-1-ил)-карбонил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоил]-1Н-пиррола
50-1) 4-(Нафталин-1-ил)-4-оксо-2-бутеновая кислота
5,88 г (60 ммоль) сухой малеиновой кислоты растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана и полученную смесь охлаждают до -78^oС. 4,14 г (20 ммоль) 1-бромнафталина растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана и при -78^oС добавляют 13,8 мл 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане. Реакционный раствор перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют его с помощью канюли к приготовленному заранее раствору сухой малеиновой кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего добавляют воду для прекращения реакции. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток подкисляют 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и водным раствором хлорида натрия, затем высушивают над безводным сульфатом магния, упаривают при пониженном давлении и подвергают колоночной хроматографии (элюент: этилацетат/гексан = 2/1, об/об), получая 1,35 г (6,0 ммоль, выход 30%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 6,81 (д, 1Н), 7,52-7,65 (м, 3Н), 7,85 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н).

50-2) N-(2-Метоксиэтил)-М-метил-4-(нафталин-1-ил)-4-оксо-2-бутеноамид
1,3 г (5,9 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 50-1), растворяют в 10 мл диметилформамида и затем при 0^oС добавляют 1,7 г (8,9 ммоль) EDC и 1,2 г (8,9 ммоль) НОВТ. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 530 мг (5,9 ммоль) N-(2-метоксиэтил) -N-метиламина и 1,2 мл (8,9 ммоль) триэтиламина, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляют 50 мл воды. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния упаривают при пониженном давлении. После колоночной хрсматографии полученного остатка (элюент: этилацетат/гексан = 1/1 об/об) получают 1,4 г (4,7 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,05 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 3,54 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 7,40-7,58 (м, 4Н), 1,71 (т, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н).

50-3) 3-[N-(2-Метоксиэтил)-N-метил)карбамоил -4-(нафталин-1-ил)карбонил-1H-пиррол
1,4 г (4,7 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 50-2), и 1,0 г (5,1 ммоль) тозилметилизоцианида растворяют в 20 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 790 г (7,0 ммоль) трет-бутоксида калия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору для прекращения реакции добавляют 2 мл воды и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии (элюент: этилацетат/гексан = 2/3, об/об), получая 1,2 г (3,6 ммоль, выход 76%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,04 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,47 (м, 2Н), 3,64 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 4Н), 7,74 (м, 2Н), 8,00 (м, 1Н), 11,4 (шир, 1Н).

ПРИМЕР 139: Синтез 1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол -5-ил] метил-3-(нафталин-1-ил)карбонил-1Н-пиррола (139)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 35% согласно той же методике, что и в примере 1, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 29-5), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 49-3).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 4,86 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,89 (м, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,49 (м, 6Н), 7,75 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н).

FAB: 417 (М+1).

ПРИМЕР 140: Синтез 1-[1-(4-бромбензил) -1H-имидазол-5-ил] метил -3-(нафталин-1-ил)карбонил-1H-пиррола (140)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 20% согласно той же методике, что и примере 1, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 32-2), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 49-3).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 4,84 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,78 (д, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 7,58 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н).

FAB: 470 (М+1).

ПРИМЕР 141: Синтез 1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол -5-ил]метил-3-[N-(2-мeтoкcиэтил) -N-метил] карбамоил-4-(нафталин -1-ил)карбонил-1H-пиррола (141)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% согласно той же методике, что и в примере 1, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 32-2), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 50-3).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,94 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,42 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6, 64 (м, 4Н), 7,28-7,48 (м, 8Н), 7,81 (м, 2Н), 8,14 (м, 1Н).

FAB: 585 (М+1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 51: Синтез этил-(1-нафтоил-глицината) гидрохлорида
51-1) Этил-N-(дифенилметилен)глицинат
В соответствии с методикой, описанной в: M.J. O'Donnell, R.L. Polt, J. Org. Chem. , 47, 2663, 1982, гидрохлорид этилового эфира глицина и дифенилкетимин реагируют с образованием соединения, указанного в заглавии, с выходом 90%.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,20 (т, 3Н), 4,12 (м, 4Н), 7,10-7,40 (м, 8Н), 7,59 (д, 2Н).

51-2) Этил 1-нафтоилглицинат гидрохлорид
В соответствии с методикой, описанной в J.Singh, et al., Tetrahedron Lett., 34(2), 211, 1993, 1-нафтоилхлорид и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 51-1), реагируют с образованием соединения, указанного в заглавии, с выходом 48%.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,78 (с, 3Н), 3,65 (кв, 1Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 7,58-7,85 (м, 3Н), 8,15 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,38 (д, 2Н), 8,42 (д, 2Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 52: Синтез 2-[1-(4-хлорбензил) -1Н-имидазол-5-ил]тиоацетамида
52-1) 1-(4-Хлорбензил)-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 50% в соответствии с методикой, описанной в: J.M. Dener, L.-H. Zhang, H. Rapoport, J.Org Chem., 1993, 58, 1159, используя в качестве исходных соединений димер дигидроксиацетона и гидрохлорид 4-хлорбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃+CD₃OD) δ: 4,50 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,46 (с, 1Н).

52-2) 1-(4-Хлорбензол)-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
3,00 г (13,5 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 52-1), растворяют в 40 мл хлороформа и затем медленно при 0^oС добавляют 2,88 мл (40,5 ммоль) тионилхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением 3,64 г (13,1 ммоль, выход 97%) указанного в заглавии соединения. Соединение используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

52-3) [1-(4-Хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил]ацетонитрил
1,2 г (4,3 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 52-2), растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и затем добавляют 1,3 г (26 ммоль) цианида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем добавляют 30 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл х 3). Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и после упаривания получают 0,96 г (4,1 ммоль, выход 96%) указанного в заглавии соединения. Это соединение используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,70 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,71 (с, 1Н).

52-4) 2-[1-(4-Хлорбензил) -1Н-имидазол-5-ил]тиоацетамид
150 мг (0,64 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 52-3), растворяют в смеси растворителей, состоящей из 1 мл пиридина и 0,3 мл триэтиламина, и затем насыщают газообразным сероводородом, барботируя его через раствор в течение 30 минут. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Полученную смесь экстрагируют 10 мл этилацетата. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1, об/об), получая 110 мг (0,41 ммоль, выход 64%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃+CD₃OD) δ: 3,21 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 7,67 (с, 1Н).

FAB: 266 (М+1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 53: Синтез 2-{1-[1-(бензил-оксикарбонил) пиперидин-4-ил]метил-1H-имидазол-5-ил}-тиоацетамида
53-1) 4-Аминометил-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин
22,2 г (0,2 моль) 4-аминометилпиперидина растворяют в 250 мл толуола и добавляют 21,2 г (0,2 моль) бензальдегида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов с ловушкой Дина-Старка для удаления воды и затем охлаждают до 0^oС. При перемешивании медленно добавляют 34,2 г (0,2 моль) бензилхлорформиата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и добавляют 220 мл 1 н. водного раствора KHSO₄. Полученную смесь экстрагируют 3 раза 200 мл диэтилового эфира и водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный раствор насыщают хлоридом натрия. Водный слой три раза экстрагируют 100 мл дихлорметана, высушивают над безводным сульфатом магния и после перегонки при пониженном давлении получают 38 г (выход 91%, молекулярный вес 248) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,11 (с, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,70 (д, 2Н), 2,57 (д, 2Н), 2,78 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 7,34-7,35 (м, 5Н).

53-2) 1-[1-(Бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил] метил-5-гидроксиметил-2-меркапто-1Н-имидазол
24,8 г (0,1 моль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 53-1), и 6,0 г (0,1 моль) уксусной кислоты растворяют в 50 мл н-бутанола, затем добавляют раствор 12,6 г (0,13 моль) тиоцианата калия, 15,2 г (0,1 моль) 1,3-димера дигидроксиацетона и 10,0 г (0,17 моль) уксусной кислоты в 50 мл н-бутанола, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 48 часов растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, после чего полученный остаток растворяют в 200 мл этилацетата и промывают три раза 100 мл воды. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и после упаривания получают 27 г (75 ммоль, выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,22 (д, 2Н), 1,57 (д, 2Н), 2,30 (с, 1Н), 2,72 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,15 (д, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,26-7,37 (м, 5Н).

53-3) 1-[1-(Бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил] метил -5-гидроксиметил-1Н-имидазол
18,05 г (50 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 53-2), добавляют к смеси 100 мл 10% азотной кислоты и 10 мл этилацетата, реакционную смесь охлаждают ледяной водой и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подщелачивают, используя 4 н. водный раствор гидроксида натрия и дважды экстрагируют 100 мл этилацетата. Экстрагированный органический раствор высушивают над сульфатом магния и после перегонки при пониженном давлении получают 12,3 г (38 ммоль, выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,16 (д, 2Н), 1,56 (д, 2Н), 1,98 (с, 1Н), 2,70 (с, 2Н), 3,88 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,49 (с, 1Н), 4,56 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 6Н).

53-4) 1-[1-(Бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил] метил-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
9,9 г (30 моль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 53-3), растворяют в 50 мл хлороформа и медленно добавляют при 0^oС 7,1 г (60 ммоль) тионилхлорида. Реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая 9,9 г (выход 95%, молекулярный вес 347,5) соли - гидрохлорида указанного в заглавии соединения. Это соединение используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

53-5) [1-[1-(Бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил] метил-1Н-имидазол-5-ил} ацетонитрил
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 39% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в подготовительном примере 52-3), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 53-4).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,19(шир, 2Н), 1,60(шир, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 2,72 (шир, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,81 (д, 2Н), 4,22 (шир, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 5Н), 7,51 (с, 1Н).

53-6) 2-{ 1-[1-(Бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил] метил -1Н-имидазол-5-ил}тиоацетамид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 74% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в подготовительном примере 52-4), используя соединение, полученное согласно подготовительному примеру 53-5).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,21 (шир, 2Н), 1,63 (шир, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 2,71 (шир, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,84 (д, 2Н), 4,25 (шир, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,33-7,41 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н).

FAB: 373 (М+1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 54: Синтез метил-3-хлор-3- (нафталин-1-ил)-2-оксопропионата
7,80 г (49,9 ммоль) 1-нафтальдегида и 7,15 г (49,9 ммоль) метилдихлорацетата растворяют в 100 мл трет-бутанола и при ^oС добавляют 6,15 г (54,8 ммоль) трет-бутоксида калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем для прекращения реакции добавляют 50 мл воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 90/10, об/об), получая 2,5 г (9,52 ммоль, выход 19%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,78 (с, 3Н), 6,92 (с, 1Н), 7,45-7,73 (м, 4Н), 7,95 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 55: Синтез метил-2-хлор-3-(нафталин-1-ил)-3-оксопропионата
55-1) Метил-3-(нафталин-1-ил)-3-оксопропионат
10,2 г (59,9 ммоль) 1-ацетонафтона и 4,8 г (60% в минеральном масле, 120 ммоль) гидрида натрия добавляют к 100 мл диметилкарбоната и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 100 мл 1 н. раствора HCl и полученную смесь экстрагируют 100 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (100 мл х 3), высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. После колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 90/10, об/об), получая 10,0 г (43,8 ммоль, выход 73%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,75 (с, 3Н), 4,14 (с, 2Н), 7,45-7,68 (м, 3Н), 7,82-8,08 (м, 3Н), 8,77 (д, 1Н).

55-2) Метил-2-хлор-3-(нафталин-1-ил)-3-оксопропионат
4,56 г (20,0 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 55-1), растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана и медленно добавляют при 0^oС 2,70 г (20,0 ммоль) сульфурилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением 4,70 г (17,9 ммоль, выход 89%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,75 (с, 3Н), 5,82 (с, 2Н), 7,50-7,72 (м, 3Н), 7,85-8,15 (м, 3Н), 8,65 (д, 1Н).

ПРИМЕР 142: Синтез 4-этоксикарбонил-2- (1Н-имидазол-5-ил-метил)-5-(нафталин-1-ил)оксазола (142)
142-1) Этил-2-[(1Н-имидазол-5-ил)ацетиламино])-3-(нафталин-1-ил)оксопропионат
293 мг (0,997 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 51-2), 162 мг (0,996 ммоль) гидрохлорида 4-имидазолуксусной кислоты, 135 мг (0,999 ммоль) НОВТ и 191 мг (0,996 ммоль) EDC добавляют к 10 мл диметилформамида и затем медленно при перемешивании добавляют 202 мг (1,99 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 30 мл этилацетата, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, упаривают и подвергают полученный остаток колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об), получая 200 мг (0,547 ммоль, выход 55%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,92 (т, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,98-4,15 (м, 2Н), 6,20 (д, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,65 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,12 (шир, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н).

142-2) 4-Этоксикарбонил-2-(1Н-имидазол-5 -ил-метил)-5-(нафталин-1-ил)оксазол
100 мг (0,27 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 142-1), растворяют в 5 мл ТГФ и затем нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об) получают 40 мг (0,12 ммоль, выход 44%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,98 (т, 3Н), 4,13 (кв, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,45-7,58 (м, 4Н), 7,65-7,75 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н).

FAB: 348 (М+1).

ПРИМЕР 143: Синтез 2-(1Н-имидазол-5-илметил)-4- (морфолин-4-ил)карбонил-5-(нафталин-1-ил)оксазола (143)
31 мг (0,09 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 142-2), растворяют в смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол/вода (0,6 мл/0,3 мл/1 мл) и добавляют 6 мг (0,13 ммоль) гидроксида лития. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Значение рН полученного остатка доводят до 6 с помощью 0,1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, после чего экстрагируют этил-ацетатом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Концентрат растворяют в 1 мл диметилформамида, при 0^oС добавляют 18 мг (0,13 ммоль) НОВТ и 26 мг (0,13 ммоль) EDC и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют 9 мкл (0,09 ммоль) морфолина и 18 мкл (0,13 ммоль) триэтиламина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор обрабатывают в соответствии с методикой, аналогичной приведенной в примере 142-1), получая 14 мг (0,04 ммоль, выход 45%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,97 (шир, 2Н), 3,24 (шир, 2Н), 3,43 (шир, 2Н), 3,57 (шир, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,52-7,67 (м, 6Н), 7,81-7,95 (м, 3Н).

FAB: 389 (М+1).

ПРИМЕР 144: Синтез 4-этоксикарбонил-2- (1Н-имидазол-5-илметил)-5-(нафталин-1-ил)тиазола (144)
105 мг (0,287 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 142-1), и 116 мг (0,287 ммоль) реагента Лауссона растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляют
перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, упаривают и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об) получают 26 мг (0,075 ммоль, выход 26%) соединения согласно примеру 142-2) и 24 мг (0,066 ммоль, выход 23%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,63 (т, 3Н), 3,92 (кв, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,405-7,75 (м, 6Н), 7,85-7,95 (м, 2Н).

FAB: 364 (М+1).

ПРИМЕР 145: Синтез 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-метоксикарбонил-5- (нафталин -1-ил) тиазола (145)
130 мг (0,49 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 52-4), и 129 мг (0,49 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 54, растворяют в 5 мл этанола и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 40/1, об/об) получают 45 мг (0,095 ммоль, выход 19%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,50 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,21-7,43 (м, 7Н), 7,53 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н).

FAB: 474 (М+1).

ПРИМЕР 146: Синтез 2-1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-5-(нафталин-1-ил)-тиазола (146)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 23% в соответствии с методикой, аналогичной методике в примере 143, используя соединение, полученное согласно примеру 145.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ/ : 2,63 (шир, 2Н), 3,02 (шир, 2Н), 3,24 (шир, 2Н), 3,42 (шир, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 7,02 (м,2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,43-7,60 (м, 5Н), 7,78-7,96 (м, 3Н).

FAB: 529 (М+1).

ПРИМЕР 147: Синтез 2-[1-(4-хлоробензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метокси) этил-N-метилкарбамоил] -5-(нафталин-1-ил)тиазола (147)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 41% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 143, используя соединение, полученное согласно примеру 145, за тем исключением, что вместо морфолина используют N-(2-метоксиэтил)метиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,68 (шир, 3Н), 2,89-3,39 (м, 7Н), 4,22 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,40-7,61 (м, 5Н), 7,71-7,82 (м, 3Н).

FAB: 531 (М+1).

ПРИМЕР 148: Синтез 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -5-метоксикарбонил-4- (нафталин-1-ил) тиазола (148)
250 мг (0,95 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 52-4), и 249 мг (0,95 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 55-2), растворяют в 10 мл этанола и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 40/1, об/об) получают 180 мг (0,38 ммоль, выход 40%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 3,53 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,21-7,54 (м, 7Н), 7,83 (м, 3Н).

FAB: 474 (М+1).

ПРИМЕР 149: Синтез 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -5-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин -1-ил)-тиазола (149)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 39% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 143, используя соединение, полученное согласно примеру 148.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,38 (шир, 2Н), 2,82 (шир, 2Н), 3,21 (шир, 2Н), 3,42 (шир, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 7,50-7,61 (м, 5Н), 7,89-7,99 (м, 3Н).

FAB: 529 (М+1).

ПРИМЕР 150: Синтез 2-{1-[1-(бензилоксикарбонил)-пиперидин-4-илметил] -1Н-имидазол-5-илметил}-5-метокси-карбонил-4-(нафталин-1-ил) -тиазола (150)
124 мг (0,33 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 53-6) и 87 мг (0,33 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 55-2), растворяют в 10 мл этанола и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 95/5, об/об) получают 95 мг (0,16 ммоль, выход 48%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,10 (шир, 2Н), 1,53 (шир, 3Н), 2,50 (шир, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,81 (д, 2Н), 4,19 (шир, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 5,14 (д, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,27-7,61 (м, 10Н), 7,78 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н).

FAB: 595 (М+1).

ПРИМЕР 151: Синтез 2 -{1-[1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-4-илметил] -1Н-имидазол-5-илметил} -5- [N- (2-метокси) -этил-N-метилкарбамоил] -4-(нафталин-1-ил)тиазола (151)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 36% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 143, используя соединение, полученное согласно примеру 150, за тем исключением, что вместо морфолина используют N-(2-метоксиэтил)метиламин.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,68 (шир, 3Н), 2,89-3,39 (м, 7Н), 4,22 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,40-7,61 (м, 5Н), 7,71-7,82 (м, 3Н).

FAB: 638 (М+1).

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 56: Синтез бензилового эфира 4-(5-хлорметил-1Н-имидазол-5-илметил) -пиперидин-1-карбоновой кислоты
56-1) Бензиловый эфир 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты
22,2 г (0,2 моль) 4-аминометилпиперидина растворяют в 250 мл толуола, затем добавляют 21,2 г (0,2 моль) бензальдегида. Смесь нагревают с обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка в течение 3 часов, охлаждают до 0^oС и затем добавляют при перемешивании 34,2 г (0,2 моль) бензилхлорформиата. После перемешивания в течение 3 часов добавляют при комнатной температуре 1 н. водный раствор гидросульфата калия (220 мл). Смесь три раза экстрагируют 200 мл диэтилового эфира и затем подщелачивают водный слой гидроксидом натрия. Водный раствор насыщают хлоридом натрия и три раза экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органический раствор высушивают над сульфатом магния и после перегонки при пониженном давлении получают 38 г (выход 91%, молекулярный вес 248) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,11 (с, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,70 (д, 2Н), 2,57 (д, 2Н), 2,78 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 7,34-7,35 (м, 5Н).

FAB (M+H): 249.

56-2) Бензиловый эфир 4-(5-гидроксиметил-2-меркапто -1Н-имидазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
24,8 г (0,1 моль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 56-1), и 6,0 г (0,1 моль) уксусной кислоты растворяют в 50 мл н-бутанола и полученный раствор добавляют к раствору, полученному растворением 12,6 г (0,13 моль) тиоцианата калия, 15,2 г (0,1 моль) 1,3-димера дигидроксиацетона и 10,0 г (0,17 моль) уксусной кислоты в 50 мл н-бутанола. Полученную смесь перемешивают в течение 48 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, добавляют 200 мл этилацетата и полученную смесь три раза промывают 100 мл воды. Органический слой высушивают над сульфатом магния и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 27 г (75 ммоль, выход 75%, молекулярный вес 361) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,22 (д, 2Н), 1,57 (д, 2Н), 2,30 (с, 1Н), 2,72 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,15 (д, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,26-7,37 (м, 5Н).

FAB (M+H): 362.

56-3) Бензиловый эфир 4-(5-гидроксиметил-1Н-имидазол -1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
18,05 г (50 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 56-2), добавляют к смеси 100 мл азотной кислоты (10%) и 10 мл этилацетата. Полученную смесь выдерживают в течение 5 минут в ледяной воде и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подщелачивают 4 н. водным раствором гидроксида натрия и затем дважды экстрагируют 100 мл этилацетата. Органический слой высушивают над сульфатом магния и после перегонки при пониженном давлении получают 12,3 г (38 ммоль, выход 75%, молекулярный вес 329) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,16 (д, 2Н), 1,56 (д, 2Н), 1,98 (с, 1Н), 2,70 (с, 2Н), 3,88 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,49 (с, 1Н), 4,56 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 5Н).

FAB (M+H): 330.

56-4) Бензиловый эфир 4-(5-хлорометил-1Н-имидазол -1-ил-метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
9,9 г (30 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 56-3), растворяют в 50 мл хлороформа и медленно добавляют при 0^oС 7,1 г (60 ммоль) тионилхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 часов, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают 9,9 г (выход 95%, молекулярный вес 347,5) соли - гидрохлорида указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,12 (д, 2Н), 1,53 (д, 2Н), 2, 65 (с, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,49 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, 5Н).

FAB (M+H): 349.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 57: Синтез 1-(4-хлорбензил)-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорида
57-1) 1-(4-Хлорбензил)-5-гидроксиметил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 50% в соответствии с методикой, описанной в: J.M. Dener, L.-H. Zhang, H. Rapoport, J.Org.Chem., 1993, 58, 1159, используя в качестве исходных соединений димер дигидроксиацетона и гидрохлорид 4-хлорбензиламина.

¹H-ЯМР (СDСl₃+CD₃OD) δ: 4,46 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,65 (с, 1Н).

57-2) 1-(4-Хлорбензил)-5-хлорметил-1Н-имидазол гидрохлорид
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 96% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 56-4), за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 57-1). Это соединение используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 58: Синтез 4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразола
58-1) N-Трет-бутил-N-нафталин-1-илметиленил)гидразин
5,0 г (32 ммоль) 1-нафтальдегида и 3,99 г (32 ммоль) гидрохлорида трет-бутилгидразина растворяют в 100 мл метанола, после чего полученная смесь взаимодействует с 1 мл уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 24 часов. После удаления растворителя перегонкой при пониженном давлении к остатку добавляют 20 мл этилацетата. Смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Затем отделенный органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и для удаления растворителя перегоняют при пониженном давлении, получая 6,3 г (28 ммоль, выход 86%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,70 (с, 9Н), 7,23 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,60 (д, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 12,1 (шир, 1Н).

FAB (М+Н): 227.

58-2) Этиловый эфир 1-(трет-бутил)-3-(нафталин -1-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
6,3 г (28 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 58-1), и 2,44 г (30,8 ммоль) этилпропиолата растворяют в растворителе, состоящем из смеси 27 мл уксусной кислоты и 32 мл ацетонитрила, и полученная смесь взаимодействует на воздухе в течение 3 дней. Растворитель удаляют и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан = 9/1, об/об) получают 6,76 г (21 ммоль, выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,80 (т, 3Н), 1,65 (с, 9Н), 3,98 (кв, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 11,31 (шир, 1Н).

FAB (M+H): 323.

58-3) Этиловый эфир 3- (нафталин-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
3,65 г (11,3 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 58-2), растворяют в 50 мл муравьиной кислоты и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан = 6/4, об/об) получают 1,1 г (4,1 ммоль, выход 37%) указанного в заглавии соединения (см. J.Hetero.Chem., 31, 1447, 1994).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 0,80 (т, 3Н), 3,98 (кв, 2Н), 7,35-7,60 (м, 5Н), 7,90 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н).

FAB (M+H): 267.

58-4) 3-(Нафталин-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
1,1 г (4,1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 58-3), и 2,1 г (12,4 ммоль) гидроксида калия растворяют в 50 мл растворителя, состоящего из смеси метанола и воды (1:1, об/об). Смесь взаимодействует при нагревании с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток подкисляют 1 н. водным раствором хлороводородной кислоты, экстрагируют 50 мл этилацетата и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 910 мг (3,8. ммоль, выход 92%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СD₃OD+CDСl₃) δ: 7,30 (м, 3Н), 7,56 (д, 1Н), 7,80-7,95 (м, 3Н), 8,07 (с, 1Н).

FAB (М +Н): 239.

58-5) 4-N-(2-Метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол
238 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 58-4), растворяют в 10 мл диметилформамида и добавляют 230 мг (1,2 ммоль) EDC, 101 мг (1 ммоль) триэтиламина и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ (1-гидроксибензотриазола), после чего смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К смеси добавляют 124 мг (1 ммоль) гидрохлорида N-(2-метоксиэтил)-N-метиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 10 мл насыщенного водного раствора карбоната калия. Смесь экстрагируют 20 мл этилацетата, промывают 10 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, насыщенным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и после упаривания получают 247 мг (0,8 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,40 (с, 2Н), 2,81 (с, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 2,96 (с, 1Н), 3,02 (с, 4Н), 3,15 (с, 1,5Н), 3,34 (с, 1,5Н), 7,24-7,52 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,93 (д, 1Н).

FAB (M+H): 310.

ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 59: Синтез 4-(морфолин-4-ил)- карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразола
238 мг (1 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 58-4), растворяют в 10 мл диметилформамида, затем добавляют 230 мг (1,2 ммоль) EDC и 162 мг (1,2 ммоль) НОВТ и смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 минут. К полученной смеси добавляют 87 мг (1 ммоль) морфолина и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 10 мл насыщенного водного раствора карбоната калия. Смесь экстрагируют 20 мл этилацетата, промывают 10 мл 1 н. раствора хлороводородной кислоты, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и после упаривания получают 240 мг (0,8 ммоль, выход 80%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,5 (шир, 2Н), 2,95 (шир, 2Н), 3,15 (шир, 2Н), 3,40 (шир, 2Н), 7,50 (м, 4Н), 7,95 (м, 4Н), 9,73 (шир, 1Н).

FAB (M+H): 308.

ПРИМЕР 152: Синтез 1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илметил) -1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-3- (нафталин-1-ил) -1H-пиразола (152)
616 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 56-4), растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%) и полученную смесь перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют 765 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 58-5), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 10 мл воды. Затем смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над сульфатом магния, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 930 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,11 (м, 2Н), 1,37 (шир, 1Н), 1,50 (шир, 2Н), 2,35 (шир, 1Н), 2,55 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 1Н), 2,90-3,21 (м, 7Н), 3,35 (шир, 1Н), 3,90 (шир, 2Н), 3,98 (д, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,21-7,40 (м, 6Н), 7,41-7,60 (м, 4Н), 7,70 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н).

FAB (M+H) 621.

ПРИМЕР 153: Синтез 1-[1-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-1H -имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразола (153)
153-1) 1-[1-(Пиперидин-4-илметил)-1H -имидазол-5-ил-метил] -4-[N- (2-метоксиэтил)-N-метил]карбамоил -3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол
227 мг (0,36 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 152, растворяют в метаноле, добавляют 20 мг гидроксида палладия на угле и полученная смесь взаимодействует при давлении водорода, равном 1 атм, в течение 2 часов. После завершения реакции смесь фильтруют и удаляют растворитель. После колоночной хроматографии фильтрата на силикагеле (элюент: водный раствор аммиака/метанол = 15/85, об/об) получают 128 мг (0,26 ммоль, выход 74%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,08 (с, 2Н), 1,53 (м, 4Н), 2,33 (с, 2Н), 2,64 (шир, 4Н), 3,20 (м, 6Н), 3,31 (с, 1Н), 3,75 (д, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,30 (м, 9Н), 7,74 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н).

FAB (M+H): 486.

153-2) 1-[1-(1-Метоксикарбонилпиперидин-4-илметил) -1H-имидазол-5-илметил]-4-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил]-карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол
30 мг (62 мкмоль) соединения, полученного согласно примеру 153-1), добавляют к 2 мл дихлорметана, с помощью шприца добавляют 5,4 мг (6,9 мкмоль) метилхлорформиата и перемешивают смесь в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и после колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 80/20, об/об) получают 27,8 мг (5,3 мкмоль, выход 85%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,11 (шир, 2H), 1,33 (шир, 1H), 1,53 (шир, 2H), 2,39 (с, 2H), 2,70 (шир, 4H), 2,90-3,20 (шир, 6Н), 3,32(с, 1H), 3,62 (с, 3Н), 3,78 (д, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,21-7,50 (м, 14Н), 7,76 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н).

FAB (M+H): 545.

ПРИМЕР 154: Синтез 1-[1-(4-бромобензил)-1Н-имидазол -5-илметил]-4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1Н-пиразола (154)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 152, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 32-2), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 58-5).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,41 (с, 2Н), 2,82 (с, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 3,04 (с, 4Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 5,11 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,35-7,60 (м, 5Н), 7,64 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 8,11 (д, 1Н).

FAB (M+H): 558.

ПРИМЕР 155: Синтез 1-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол -5-илметил]-4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1Н-пиразола (155)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 152, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 57-2), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 58-5).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,41 (с, 2Н), 2,82 (с, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 3,04 (с, 4Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 5,20 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,35-7,46 (м, 5Н), 7,47 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 8,11 (д, 1Н).

FAB (M+H): 514.

ПРИМЕР 156: Синтез 1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил) -N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил) -1H-пиразола (156)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 152, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 29-5), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 58-5).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,41 (с, 2Н), 2,82 (с, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 3,04 (с, 4Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 5,20 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,35-7,46 (м, 5Н), 7,48 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н).

FAB (M+H): 505.

ПРИМЕР 157: Синтез 1-[1-метил-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил]карбамоил -3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразола (157)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с методикой, аналогичной применяемой в примере 152, за тем исключением, что используют гидрохлорид 1-метил-5-хлорметил-1Н-имидазола и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 58-5).

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,42 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 1Н), 3,10 (шир, 5Н), 3,30 (шир, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,41 (м, 9Н), 7,74 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н).

FAB (M+H): 404.

ПРИМЕР 158: Синтез 1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илметил) -1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3- (нафталин-1-ил)-1Н-пиразола (158)
612 мг (2,0 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 59, растворяют в 10 мл диметилформамида и затем добавляют при 0^oС 264 мг (6,6 ммоль) гидрида натрия (60%), после чего смесь перемешивают в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 765 мг (2,2 ммоль) соединения, полученного согласно подготовительному примеру 56-4), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл воды. Полученную смесь дважды экстрагируют 20 мл этилацетата, высушивают над сульфатом магния, упаривают и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 90/10, об/об), получая 930 мг (выход 75%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,11 (шир, 2H), 1,37 (шир, 1H), 1,50 (шир, 2H), 1,62 (шир, 1H), 2,35 (шир, 1Н), 2,55 (шир, 2Н), 2,71 (шир, 1Н), 3,14 (шир, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 3,90 (шир, 2Н), 4,15 (м, 4Н), 5,02 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,21-7,40 (м, 6Н), 7,41-7,60 (м, 4Н), 7,76 (д, 1Н), 7,70 (с,1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н).

FAB (M+H): 619.

ПРИМЕР 159: Синтез 1-[1-(1-метоксикарбонилпиперидин-4- илметил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)-карбонил-3-(нафталин-1-ил) -1H-пиразола (159)
159-1) 1-[1-(Пиперидин-4-илметил)-1H-имидазол-5-ил- метил]-4-(морфолин-4-ил) карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол
227 мг (0,36 мкмоль) соединения, полученного согласно примеру 158, растворяют в метаноле, добавляют 20 мг гидроксида палладия угле и полученная смесь взаимодействует при давлении водорода, равном 1 атм, в течение 2 часов. После завершения реакции смесь фильтруют и удаляют растворитель. После колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (элюент: водный раствор аммиака/метанол = 15/85, об/об) получают 120 мг (0,26 ммоль, выход 74%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,06 (м, 2H), 1,43 (м, 3H), 1,36 (шир, 5H), 2,41-3,79 (шир, 13H), 3,78 (д, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,35 (м, 3Н), 7,63 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н).

FAB (M+H): 484.

159-2) 1-[1-(1-Метоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-1Н- имидазол-5-илметил]-4-(морфолин-4-ил) -карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол
30 мг (62 мкмоль) соединения, полученного согласно примеру 159-1), растворяют в 2 мл дихлорметана, и затем с помощью шприца добавляют 5,4 мг (6,9 мкмоль) метилхлорформиата, после чего смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 80/20, об/об), получая 27,8 мг (5,3 мкмоль, выход 85%) указанного в заглавии соединения.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 1,05 (шир, 2Н), 1,32 (шир, 1Н), 1,53 (шир, 2Н), 2,31-2,72 (м, 5Н), 3,03-3,33 (м, 7Н), 3,62 (с, 3Н), 3,66 (м, 2Н), 4,13 (шир, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,24-7,43 (м, 5Н), 7,74 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н).

FAB (M+H): 543.

ПРИМЕР 160: Синтез 1-[1-(4-бромбензил) -1H-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил) карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1Н-пиразола (160)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с методикой, аналогичной методике, применяемой в примере 152, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 32-2), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 59.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,35 (шир, 2Н), 2,80 (шир, 2Н), 3,15 (шир, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 7,20-7,35 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 4Н), 7,72 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB (M+H): 556.

ПРИМЕР 161: Синтез 1-[1-(4-хлоробензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразола (161)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с той же методикой, что и в примере 152, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 57-2), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 59.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,35 (шир, 2Н), 2,80 (шир, 2Н), 3,15 (шир, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 7,20-7,35 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 4Н), 7,72 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB (M+H): 512.

ПРИМЕР 162: Синтез 1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин -1-ил)-1H-пиразола (162)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с той же методикой, что и в примере 152, за тем исключением, что используют соединение, полученное согласно подготовительному примеру 29-5), и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 59.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,35 (шир, 2Н), 2,80 (шир, 2Н), 3,15 (шир, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 7,20-7,35 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 4Н), 7,72 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB (M+H): 503.

ПРИМЕР 163: Синтез 1-(1-мечил-1Н-имидазол-5-илметил) -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразола (163)
Указанное в заглавии соединение получают с выходом 81% в соответствии с той же методикой, что и в примере 152, за тем исключением, что используют гидрохлорид 1-метил-5-хлорметил-1Н-имидазола и соединение, полученное согласно подготовительному примеру 59.

¹H-ЯМР (СDСl₃) δ: 2,35 (шир, 2Н), 2,80 (шир, 2Н), 3,15 (шир, 2Н), 3,35 (шир, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 7,20-7,35 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н).

FAB (M+H): 402.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Исследование ингибирующей активности в отношении Ras фарнезилтрансферазы in vitro
Для исследования используют Ras фарнезилтрансферазу, полученую по методике генетической рекомбинации в соответствии с усовершенствованным методом Помплиано (Pompliano et al., Biochemistry, 1992, 31, 3800), а также субстратный белок Ras (Ras-CVLS), описанный в патентной заявке Кореи 97-14409, который используют после очистки по известной методике (см. Chung et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1992, 278, 1129).

Ферментативную реакцию проводят в 50 мкл 50 мМ буферного раствора натриевой соли HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты), содержащего 25 мМ хлорид калия, 25 мМ хлорид магния, 10 мМ DTT (дитиотреитол) и 50 мкМ хлорид цинка. Используют 1,5 мкМ субстратный белок Ras, 0,15 мкМ тритий-фарнезилпирофосфат и 4,5 нМ фарнезилтрансферазу.

Более конкретно, на первой стадии фарнезилтрансферазу добавляют к указанному выше буферному раствору, проводят реакцию в течение 30 минут при 37^oС, после чего останавливают реакцию добавлением 1 мл этанольного раствора, содержащего 1 М НС1. Образующийся осадок адсорбируют на GF/B фильтре, используя для связывания на фильтре харвестер Хоппера (Hopper FH 225V), промывают этанолом и затем измеряют радиоактивность высушенного фильтра, используя β-счетчик LKB. Титр фермента определяют при ненасыщенном состоянии субстрата, когда между концентрацией субстратного белка Ras и концентрацией фарнезилтрансферазы имеется количественная зависимость. Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, растворенное в диметилсульфоксиде (DMSO), добавляют к реакционному раствору в количестве менее чем 5% от общего количества реакционного раствора, после чего измеряют активность ингибирования фермента. Активность ингибирования фермента представляют в виде отношения в процентах количества фарнезила, связанного с субстратным белком Ras в присутствии исследуемого соединения, к количеству фарнезила, связанного с субстратным белком Ras в отсутствие исследуемого соединения. Величину IC₅₀ для исследуемого соединения определяют как концентрацию, при которой ингибируется 50% активности фермента.

Для оценки селективности ингибирования активности фермента под действием соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, измеряли активноть ингибирования геранилгеранилтрансферазы. Геранилгеранилтрансферазу выделяли из бычьего мозга в соответствии с модифицированной методикой Шабера (Schaber et al., J.Biol.Chem., 1990, 265, 14701) и проводили исследование с применением геранилгеранилпирофосфата и Ras-CVIL и с использованием тех же экспериментальных методик, что и в случае фарнезилтрансферазы.

Результаты испытаний представлены в таблице 7.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2: Исследование ингибирующей активности в отношении Ras фарнезилтрансферазы in vivo
В настоящем исследовании использовали линию клеток Rat2, которая экспрессирует белок C-Harvey-Ras, обладающий трансформирующей активностью, и линию клеток Rat2, которая трансформируется слитым белком H-Ras с полиосновным участком лизина на С-конце K-Ras. Эксперимент проводили с использованием модифицированного метода Деклю (Declue J.E. et al., Cancer Research, 1991, 51, 712). Далее методика эксперимента будет описана более подробно.

3•10⁵ трансформированных клеток фибробластов линии Rat2 помещали в 60 мм кювету для выращивания клеток и выращивали клетки в течение 48 часов при 37^oС в инкубаторе для клеток, и после того как достигалась плотность клеток 50% или более, клетки обрабатывали исследуемым соединением. Соединение согласно настоящему изобретению использовали в виде раствора в диметилсульфоксиде. Как в контрольной, так и в исследуемой группе использовали раствор диметилсульфоксида 1%-ной концентрации. Через 4 часа после обработки исследуемым соединением добавляли метионин, меченный радиоактивным изотопом [³⁵S] , из расчета 150 мкКи на 1 мл среды, и через 20 часов после культивирования клетки промывали физиологическим солевым раствором. Клетки лизировали, используя 1 мл холодного буферного раствора для лизиса клеток (50 мМ буферный раствор натриевой соди HEPES, содержащий 5 мМ хлорид магния, 1 мМ DTT, 1% NP 40, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ ФМСФ (фенилметансульфонилфторид), 2 мкМ лейпептин, 2 мкМ пепстатин А и 2 мкМ антипэин), и надосадочную жидкость, в которой находились лизированные клетки, получали высокоскоростным центрифугированием при 12000g х 5 минут. Для получения количественных характеристик реакции иммунопреципитации измеряли и приводили к стандартным условиям количество радиоактивного изотопа в надосадочной жидкости, после чего добавляли моноклональные антитела Y13-259, специфически связывающиеся с Ras белком (Furth, V.E. et al., J.Virol., 1982, 43, 294), и проводили реакцию в течение 15 часов при 4^oС. К раствору добавляли суспензию белок А (связанный с козьими антителами против иммуноглобулина мыши) - агароза и проводили реакцию в течение 1 часа при 4^oС, затем удаляли неспецифически связанный продукт, иммунопреципитат промывали буферным раствором (50 мл Tris хлоридного буферного раствора, содержащего 50 мл хлорида натрия, 0,5% диоксиколат натрия, 0,5% NP и 0,1% SDS (додецилсульфат натрия)). Осадки добавляли к буферному раствору для электрофореза и кипятили, после чего проводили электрофорез, используя 13,5% SDS-полиакриламидный гель. После проведения электрофореза гель фиксировали и высушивали. Затем гель экспонировали на рентгеновской пленке, проявляли и печатали. По результатам эксперимента оценивали интенсивность полосы белка, связанного с фарнезилом Ras белка или без фарнезила Ras белка, и определяли концентрацию исследуемого соединения, ингибирующую на 50% связывание фарнезила, обозначенную как CIC₅₀ принимаемую за активность ингибирования Ras-фарнезилтрансферазы in vivo. Результаты испытаний приведены в таблице 7.

Формула изобретения

1. Производное имидазола, представленное следующей формулой (1):

где n₁ представляет собой целое число от 1 до 3;
А представляет собой водород; линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси; или радикал, выбранный из следующей группы:



где R₁ и R'₁ независимо представляют собой водород, галоген, циано, низший алкокси;
R₂ представляет собой водород или низший алкил, или представляет собой группу -E-F, где Е обозначает -С(О)- и F представляет низший алкокси, который может быть необязательно замещен фенилом; бензилокси;
R₃ представляет собой водород или низший алкил;
R₄ представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где n₂ и n₃ независимо обозначают 0, 1, 2, 3 или 4;
R₅ и R₉ независимо представляют водород, низший алкокси или галоген;
R₆ и R₈ независимо представляют собой водород, низший алкил или галоген;
R₇ представляет собой водород; низший алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₆-циклоалкилом; низший алкокси; гидрокси; С₃-С₆-циклоалкил или галоген;
R₁₀ представляет собой водород, низший алкил или низший алкокси,
Y представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где Х представляет собой О или S;
В представляет собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен фенилом;
С представляет собой водород или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:


где R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород;
D представляет собой аминокислотный остаток или остаток низшего алкилового эфира аминокислоты или представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:




где R₁₀ определен как указано выше;
Q представляет собой О или S;
Z представляет собой О, S, S= O, SO₂, C= O или представляет N-R₂₀ (где R₂₀ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси);
n₅ = 1 или 2;
R₁₆ и R₁₇ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, который может быть необязательно замещен фенилом или цианофенилом;
R₁₈ представляет водород или галоген;
R₁₉ представляет водород, галоген, низший алкокси, алкоксиалкил, алкилтио, алкилтиоалкилокси;
G представляет радикал

где R₁₁ и R₁₂ определены как указано выше;
I представляет собой низший алкокси или представляет радикал, выбранный из следующей группы:

где R₁₆ и R₁₇ определены как указано выше;
Z представляет собой О;
L представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:

где Z и Q определены как указано выше,
при условии, что
(1) значение n₂ отличается от 0, когда R₃ представляет собой водород, и
(2) Y является иным, чем

когда А представляет собой

или его фармацевтически приемлемые соли.

2 Соединение по п. 1, в котором n₁ и Y определены как указано в п. 1; и
А представляет собой водород; линейный или разветвленный C₁-С₁₀-алкил, который может быть необязательно замещен С₃-С₇-циклоалкилом или низшим алкокси; или радикал, выбранный из следующей группы:



где R₁, R'₁, R₂ и R₃ определены как указано в п. 1;
R₄ представляет собой радикал, выбранный из следующей группы:



где n₂, n₃, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены как указано в п. 1;
R₁₀ представляет собой водород, метил или метокси.

3. Соединение по п. 1, в котором Y представляет собой

а С представляет собой

4. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-(3,4-метилендиоксибензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (1),
1-[1-(3,4-метилендиоксибензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (2),
1-[1-(3,4-метилендиоксибензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол (3),
3-{ N-[2-(N, N-диметиламино)этил] -N-метил} карбамоил-1-[1-(3,4-метилендиоксибензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (4),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-нафталин-1-илметил)-1Н-имидазол-5-илметил] -1Н-пиррол (5),
3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(нафталин-1-илметил)-1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррол (6),
3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(нафталин-1-илметил)-1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррол (7),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-((R)-α-метилбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол (8),
1-[1-((R)-α-метилбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (9),
1-[1-((R)-α-метилбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (10),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-((S)-α-метилбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол (11),
1-[1-((S)-α-метилбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (12),
1-[1-((S)-α-метилбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (13),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(фенетил)-1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррол (14),
3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(фенетил)-1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррол (15),
3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(фенетил)-1Н-имидазол-5-илметил] -1H-пиррол (16),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-(2-метокси)-фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (17),
1-[1-(2-метокси)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (18),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-(4-метокси)-фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (19),
1-[1-(4-метокси)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (20),
1-[1-(2-фтор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (21),
1-[1-(2-фтор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол (22),
1-[1-(2-хлор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (23),
1-[1-(2-хлор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (24),
1-[1-(3-хлор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (25),
1-[1-(3-хлор)фенетил-1H[-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (26),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(3-фенил)пропил-1Н-имидазол-5-ил] метил-1Н-пиррол (27),
3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(3-фенил)пропил-1Н-имидазол-5-ил] метил-1Н-пиррол (28),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(нафталин-2-ил)метил-1Н-имидазол-5-ил] метил-1Н-пиррол (29),
3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-[1-(нафталин-2-ил)метил-1Н-имидазол-5-ил] метил-1H-пиррол (30),
3-N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-{ 1-[2-(нафталин-1-ил)этил] -1Н-имидазол-5-ил} метил-1Н-пиррол (31),
3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-{ 1-[2-(нафталин-1-ил)этил] -1Н-имидазол-5-ил} метил-1Н-пиррол (32),
1-[1-(4-бром)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (33),
1-[1-(4-бром)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (34),
1-[1-(4-фтор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (35),
1-[1-(4-фтор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (36),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-(4-метил)-фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (37),
1-[1-(4-метил)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (38),
1-[1-(4-хлор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (39),
1-[1-(4-хлор)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (40),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-{ 1-[2-(нафталин-2-ил)этил] -1Н-имидазол-5-ил} метил-1Н-пиррол (41),
3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1-{ 1-[2-(нафталин-2-ил)этил] -1Н-имидазол-5-ил} метил-1Н-пиррол (42),
1-[1-(4-гидрокси)фенетил-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (43),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиофен-2-ил)карбонил-1Н-пиррол (44),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиофен-3-ил)карбонил-1Н-пиррол (45),
3-бензоил-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (46),
3-(2-бромбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (47),
3-(3-бромбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (48),
3-(4-бромбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (49),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(2-метилбензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (50),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилбензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (51),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(4-метилбензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (52),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метоксибензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (53),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(4-метоксибензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (54),
3-(2-хлорбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (55),
3-(4-хлорбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (56),
3-(2,4-дихлорбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (57),
3-(4-фторбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (58),
3-(2,4-дифторбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (59),
3-(4-цианобензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (60),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(4-метилтиометилбензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (61)
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-[4-(2-метилтиоэтил)бензоил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (62),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-[4-(2-метилтиоэтокси)бензоил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (63),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиометилбензоил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (64),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(3-фенилбензоил)-1H-пиррол (65),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(4-фенилбензоил)-1H-пиррол (66),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(4-феноксибензоил)-1H-пиррол (67),
3-(4-бензилбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (68),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(нафталин-1-ил)карбонил-1H-пиррол (69),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(4-метилбензоил)-4-(N-метилиндол-3-ил)-1H-пиррол (70),
5-н-бутил-3-(2,4-дихлорбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (71),
5-бензил-3-(2,4-дихлорбензоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (72),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиофен-2-ил)карбонил-1Н-пиррол (73),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиофен-3-ил)карбонил-1Н-пиррол (74),
3-бензоил-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (75),
3-(3-бромбензоил)-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (76),
3-(4-бромбензоил)-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] -метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (77),
3-(4-фторбензоил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (78),
1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(4-феноксибензоил)-1H-пиррол (79),
(S)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-[N-(1-метоксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (80),
(S)-3-[N(1-гидроксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-1-(1Н-имидазол-4-ил)-метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (81),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(N-фенилкарбамоил)-1H-пиррол (82),
3-(N-бензилкарбамоил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (83),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол (84),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (85),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиоморфолин-4-ил)карбонил-1Н-пиррол (86),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(S, S-диоксотиоморфолин-4-ил)карбонил-1Н-пиррол (87),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(пиперазин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол (88),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (89),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(тиазолидин-3-ил)карбонил-1Н-пиррол (90),
3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (91),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-3-(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол (92),
3-N-(2-гидроксиэтил)карбамоил-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (93),
3-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-(1H-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (94),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] -карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (95),
1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(хинолин-4-ил)-1H-пиррол (96),
4-(1,2-дигидроаценафтилен-5-ил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-1Н-пиррол (97),
3-N-(4-цианобензил)карбамоил-1-(1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (98),
1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (99),
(S)-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(1-метоксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (100),
(S)-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(1-гидроксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (101),
(S)-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(1-метоксикарбонил-3-метил)бутил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол (102),
(S)-1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(1-гидроксикарбонил-3-метил)бутил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (103),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (104),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (105),
1-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил] -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (106),
(S)-1-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил] -3-[N-(1-метоксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (107),
(S)-3-[N-(1-гидроксикарбонил-3-метилтио)пропил] карбамоил-1-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил] -4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (108),
1-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил] -3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (109),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (110),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (111),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (112),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(морфолин-4-ил)тиокарбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (113),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (114),
1-(1-изoбyтил-1H-имидaзoл-5-ил)мeтил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (115),
1-(1-циклогексилметил-1Н-имидазол-5-ил)метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (116),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-(1-пентил-1Н-имидазол-5-ил)метил-1Н-пиррол (117),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1-(1-октил-1Н-имидазол-5-ил)метил-1Н-пиррол (118),
1-(1-децил-1Н-имидазол-5-ил)метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (119),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-(3-метилбутил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (120),
1-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (121),
3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-1-[1-(3-метоксипропил)-1Н-имидазол-5-ил] -метил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (122),
1-[1-(3-этоксипропил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (123),
1-[1-(3-изопропоксипропил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1Н-пиррол (124),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (125),
1-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (126),
1-[1-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (127),
1-[1-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[4-метилпиперазин-1-ил] карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (128),
1-[1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (129),
1-[1-(4-метокси[бензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (130),
1-[1-(3-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (131),
1-[1-(3-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (132),
1-[1-(2-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (133),
1-[1-(2-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (134),
1-[1-(2-фторбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (135),
1-[1-(4-метилбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (136),
1-[1-(4-метилбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (137),
1-[1-(3-метилбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)-1H-пиррол (138),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(нафталин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол (139),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-(нафталин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол (140),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-ил] метил-3-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-4-(нафталин-1-ил)карбонил-1Н-пиррол (141),
4-этоксикарбонил-2-(1Н-имидазол-5-илметил)-5-(нафталин-1-ил)оксазол (142),
2-(1Н-имидазол-5-илметил)-4-(морфолин-4-ил)карбонил-5-(нафталин-1-ил)оксазол (143),
4-этоксикарбонил-2-(1Н-имидазол-5-илметил)-5-(нафталин-1-ил)тиазол (144),
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-метоксикарбонил-5-(нафталин-1-ил)тиазол (145),
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-5-(нафталин-1-ил)тиазол (146),
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метокси)этил-N-метилкарбамоил] -5-(нафталин-1-ил)тиазол (147),
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -5-метоксикарбонил-4-(нафталин-1-ил)тиазол (148),
2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -5-(морфолин-4-ил)карбонил-4-(нафталин-1-ил)тиазол (149),
2-{ 1-[1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-4-илметил] -1H-имидазол-5-илметил} -5-метоксикарбонил-4-(нафталин-1-ил)тиазол (150),
2-{ 1-[1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-4-илметил] -1H-имидaзол-5-илметил} -5-[N-(2-метокси)этил-N-метилкарбамоил] -4-(нафталин-1-ил)тиазол (151),
1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-1H-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (152),
1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-1H-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (153),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (154),
1-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (155),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (156),
1-[1-метил-1Н-имидазол-5-илметил] -4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метил] карбамоил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (157),
1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (158),
1-[1-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-илметил)-1H-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1Н-пиразол (159),
1-[1-(4-бромбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (160),
1-[1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (161),
1-[1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-илметил] -4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1H-пиразол (162),
1-(1-метил-1Н-имидазол-5-илметил)-4-(морфолин-4-ил)карбонил-3-(нафталин-1-ил)-1Н-пиразол (163).

5. Способ получения производного имидазола формулы (1) по п. 1, характеризующийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (4):

где n₁ и А определены как указано в п. 1,
взаимодействует в среде растворителя в присутствии основания с соединением, представленным следующей формулой (3):

где В, С, D и Х определены как указано в п. 1;
с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):

где n₁, А, В, С, D и Х определены как указано в п. 1.

6. Соединение, представленное следующей формулой (3):

где В, С, D и Х определены как указано в п. 1, при условии, что С не представляет собой водород.

7. Соединение, представленное следующей формулой (8):

где ш, А, В и С определены как указано в п. 1.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фарнезилтрансферазы, содержащая терапевтически эффективное количество активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента указанная композиция содержит соединение формулы (1) по п. 1 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или его изомер.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, пригодная для предупреждения и лечения рака.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8 для предупреждения и лечения рестеноза.

11. Фармацевтическая композиция по п. 8 для предупреждения и лечения атеросклероза.

12. Фармацевтическая композиция по п. 8 для предупреждения и лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гепатита дельта и связанными с ним вирусами.

Приоритет по пунктам:
28.11.1997 по пп. 1-12;
31.03.1998 по пп. 1-12 (уточнение притязаний);
23.06.1998 по пп. 1-12 (уточнение притязаний);
26.06.1998 по пп. 1-12 (уточнение притязаний);
03.08.1998 по пп. 1-12 (уточнение притязаний);
30.10.1998 по пп. 1-12 (уточнение притязаний).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59