Фармацевтическая композиция в виде таблетки и способ ее получения

 

Изобретение относится к фармакологии и касается фармацевтической композиции в виде таблеток и способа ее получения. В качестве депрессантов холестерина описаны таблетки в оболочке и без оболочки для перорального приема, которые содержат анионообменную смолу формулы I где Х представляет физиологически приемлемый противоион; р представляет среднюю степень полимеризации и больше, чем 10000, двуокись кремния и кристаллическую целлюлозу, но не содержат воды. Полученные таблетки без оболочки предпочтительно покрывают целлюлозными веществами. Изобретение обеспечивает получение таблеток, которые легко принимать, так как в них отсутствует горечь. Дозу принимаемых таблеток можно снизить, так как таблетки могут содержать большую дозу активного ингредиента. Смесь, содержащую составляющие компоненты, можно легко таблетировать в отсутствии воды. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к таблеткам и к таблеткам в оболочке, которые содержат анионообменную смолу, особенно несшитую анионообменную смолу общей формулы (I), которая приводится далее, и которые можно использовать в качестве депрессанта холестерина. Более конкретно, оно относится к таким таблеткам в оболочке, отличающимся высокой стабильностью, в которых содержание активного ингредиента увеличено для того, чтобы их было легче принимать, а число приемов в день можно было бы уменьшить.

Кроме того настоящее изобретение относится к способу получения таблеток, а также таблеток в оболочке.

Предпосылки изобретения Холестирамины сшитого типа, которые являются обычными депрессантами холестерина, выдвигают проблемы, состоящие в том, что их количество, которое нужно принимать ежедневно, велико (8-16 г/день), а также необходимо принимать их в форме суспензий. Поэтому до сих пор предпринималось множество исследований с целью получения таблеток и таблеток в оболочке, содержащих ионообменные смолы. Так, например, сообщается о способе получения таблеток в оболочке, содержащих твердый холестирамин с содержанием воды от 8 до 14% с расплавленным полиэтиленгликолем и стеариновой кислотой без растворителя для получения таблеток в оболочке, которые не набухали бы во рту (см. выложенную японскую патентную заявку 3-236326).

Что касается таблеток с анионообменной смолой имидазольного типа (см. выложенную японскую патентную заявку 60-209523), то известен способ получения таких таблеток в присутствии определенного количества воды (см. выложенную японскую патентную заявку 2-286621); способ получения таблеток в оболочке за счет нанесения покрытия на эти таблетки, которые получены в присутствии заранее определенного количества воды, из гидроксипропилцеллюлозы или тому подобного (см. японскую патентную заявку 4-320155, опубликованную до рассмотрения выложенной заявки 6-157325); и способ получения таких таблеток в присутствии заранее определенного количества воды и двуокиси кремния (см. выложенную японскую патентную заявку 7-97330).

Кроме того, известны способы получения таблеток с анионообменной смолой в оболочке с хорошей стабильностью по отношению к воде, которые включают таблетирование анионообменной смолы в присутствии воды для получения таблеток без оболочки с последующим нанесением на них покрытия из целлюлозного вещества или тому подобного, и в которых гигроскопичность анионообменной смолы в таблетках без оболочки понижена, за счет чего достигается уменьшение изменений диаметра каждой из таблеток без оболочки в зависимости от влажности окружающей среды (см. выложенную японскую патентную заявку 7-97330 и 6-157325). Эти известные способы сводятся к нанесению покрытия на таблетки без оболочки, которые содержат заранее определенное количество воды, чтобы за счет этого уменьшить изменения диаметра каждой из таблеток без оболочки в зависимости от влажности окружающей среды.

Однако обычные способы требуют добавления заранее определенного количества воды к гигроскопичным анионообменным смолам, подлежащим таблетированию.

С другой стороны, авторы настоящего изобретения уже сообщали, что несшитая анионообменная смола формулы (II): где R₁ представляет аралкильную группу, содержащую от 7 до 10 атомов углерода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода; R₂ и R₃ одинаковы или различны, и каждый независимо представляет низшую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R₄ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет физиологически приемлемый противоион; n является целым числом от 1 до 3; а р представляет среднюю степень полимеризации от 10 до 10000, чрезвычайно полезны в качестве депрессантов холестерина (см. WО 93/13781). Будучи несшитым линейным полимером, эта анионообменная смола не набухает и не увеличивает своего объема, в отличие от таких сшитых полимеров, как холестирамин, и поэтому не обладает такими нежелательными побочными эффектами, как вздутие живота и запор. Кроме того, эффективная абсорбция желчных кислот такой анионообменной смолой на единицу веса велико. Соответственно, такая анионообменная смола очень удобна.

Однако эта смола растворима в воде и очень горькая, а кроме того, она очень гигроскопична и разжижается. Поэтому новый несшитый депрессант холестерина, включающий соединение формулы (II) проблематичен в том, что если его таблетировать любым из обычных способов, которые требуют на стадии смешивания присутствия воды, он образует таблетки, которые рассыпаются и малостабильны, так как его сыпучесть и способность к таблетированию весьма низки. Даже если депрессант холестерина, содержащий соединение формулы (II), таблетируют в отсутствии воды, получаемые таблетки все еще представляют проблему в том, что они очень горькие, так как эта сильная горечь присуща самому соединению формулы (II). Доза соединения формулы (II), хотя и меняется в зависимости от случая, в котором она применяется, относительно велика и составляет обычно от 0,1 до 9 г/день, предпочтительно от 0,1 до 5 г/день, использование таблеток, содержащих соединение формулы (II) и содержащих большое количество носителя для уменьшения горечи соединения, проблематично, так как при этом нужно будет принимать большое количество таблеток.

Для получения практичных медицинских продуктов, содержащих соединение формулы (II), с такой чрезвычайно высокой эффективностью, желательно вводить соединение в высокостабильные препараты без сильной горечи, при этом добавляя насколько можно меньшее количество носителя.

Относительно указанных проблем авторами настоящего изобретения было обнаружено, что смесь, содержащая депрессант холестерина, несшитую анионообменную смолу формулы (II) наряду с, по крайней мере, двуокисью кремния и кристаллической целлюлозой, можно формировать в виде таблеток без использования воды, в промышленном масштабе, причем на полученные таким образом таблетки без оболочки можно нанести покрытие из кроющего материала, содержащего целлюлозное вещество для получения таблеток в оболочке, и такие таблетки в оболочке позволяют преодолеть существующие в этой области проблемы (см. японскую патентную заявку 8-235718).

У несшитых анионообменных смол формулы (II) средняя степень полимеризации не превышает 10000. В результате дополнительных исследований авторы обнаружили далее, что несшитая анионообменная смола общей формулы (I), указанная далее, со средней степенью полимеризации более чем 10000 обладает превосходным фармацевтическим эффектом в качестве депрессанта холестерина.

Кроме того авторы обнаружили, что композиции таких смол формулы (I) выдвигают те же самые проблемы с точки зрения получения препаратов, что и смолы формулы (II) со средней степенью полимеризации от 10 до 10000. В частности, несшитые анионообменные смолы формулы (I) со средней степенью полимеризации более чем 10000 высоко гигроскопичны, и поэтому известные способы таблетирования, в которых требуется заранее определенное количество воды, непосредственно не применимы.

Содержание изобретения Учитывая вышеуказанные проблемы, авторы провели тщательные исследования, и в результате обнаружили, что смесь, содержащая несшитую анионообменную смолу формулы (I): где Х представляет физиологически приемлемый противоион; а р представляет среднюю степень полимеризации и больше, чем 10000, и, по крайней мере, двуокись кремния и кристаллическую целлюлозу, можно формовать в виде таблеток в промышленных масштабах, не добавляя к ней воду, и что на получаемые таким образом таблетки без оболочек можно наносить кроющий агент, содержащий целлюлозу для создания оболочек у таблеток, и решения таким образом вышеуказанных проблем. Кроме того, авторы обнаружили далее, что за счет того, что такие высоко гигроскопичные таблетки, покрытые таким кроющим агентом, содержащим целлюлозу, приводят к получению таблеток в оболочке, что не только контролирует горечь соединения формулы (I), но также снимает проблему гигроскопичности таблеток без оболочки, полученных без добавления воды. Поэтому такие таблетки оказываются стабильными в течение длительного времени хранения.

В настоящем изобретении предложены таблетки, содержащие анионообменную смолу, полученные при таблетировании смеси, включающей несшитую анионообменную смолу формулы (I) и, по крайней мере, двуокись кремния и кристаллическую целлюлозу, но не содержащей воды. В настоящем изобретении предложен также способ получения анионообменной смолы, содержащейся в таблетках, который включает добавление, по крайней мере, двуокиси кремния и кристаллической целлюлозы к несшитой анионообменной смоле формулы (I), но без добавления воды, для получения смеси, с последующим таблетированием полученной смеси.

В настоящем изобретении предложены также таблетки в оболочке, содержащие анионообменную смолу, полученные при таблетировании смеси, включающей сшитую анионообменную смолу формулы (I) и, по крайней мере, двуокись кремния и кристаллическую целлюлозу, но не содержащую воды, с последующим нанесением покрытия на полученные таблетки из кроющего материала, содержащего целлюлозное вещество, и предложен способ получения таких таблеток в оболочке.

Препараты настоящего изобретения отличаются тем, что они содержат минимальное количество носителя, или тем, что они содержат наибольшее из возможных количество активного ингредиента. Препараты настоящего изобретения можно получать на любой непрерывной линии в промышленном масштабе.

Если смесь, из которой надо получить таблетки по способу настоящего изобретения, не содержит одного из агентов - двуокиси кремния и кристаллической целлюлозы, ее не только будет трудно таблетировать, но также и вес таблеток будет сильно отличаться, и, кроме того, поверхность получаемых таблеток будет трескаться и их края - крошиться, что приведет к тому, что получение таблеток приемлемого качества резко снизится (см. примеры 4 и 5 рассматриваемой заявки).

Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Далее подробно описывается несшитая анионообменная смола формулы (I).

Противоион Х несшитой анионообменной смолы формулы (I) для использования в способе настоящего изобретения специфически не определен, лишь бы он был физиологически приемлемым противоионом. Однако для этой цели предпочтительны галоиды, сульфаты и фосфаты; более предпочтительны такие ионы галоидов, как ионы хлора, брома, фтора и иода.

Средняя степень полимеризации р несшитой анионообменной смолы формулы (I) для использования в способе настоящего изобретения больше чем 10000, предпочтительно от более чем 10000 до 50000, более предпочтительно от более чем 10000 до 30000, и еще более предпочтительно от более чем 10000 до 15000. Более конкретно, средняя степень полимеризации р, предпочтительна от 10000 до 50000, более предпочтительна от 10001 до 30000, и еще более предпочтительна от 10001 до 15000.

Одним из предпочтительных примеров несшитой анионообменной смолы формулы (I) для использования в способе настоящего изобретения является поли(акрилоилоксиэтил-N-N-диметил-N-бензиламмонийхлорид) со средней степенью полимеризации р от 10001 до 30000, более предпочтительно от 10001 до 15000.

Для получения средней степени полимеризации р можно использовать обычные способы, предпочтительно следующий способ.

Вначале молекулярный вес определяют с помощью эксклюзионной хроматографии (прибор: SHIMAZU SEISAKUSHO К.К.), RI (дифференциальное определение показателя преломления в качестве детектора и TOSOH G6000PWXL - G3000PWXL колонка).

Температура колонки: 40^oС,
Подвижная фаза: 50 мМ - NaCl раствор,
Скорость потока: 1 мл/мин,
а затем полученное значение молекулярного веса делят на молекулярный вес основной структурной единицы (молекулярный вес монометра).

Несшитую анионообменную смолу формулы (I) для использования в способе настоящего изобретения можно получить любым обычным способом, в котором получают соответствующие мономеры, а затем полимеризуют обычным способом. Более конкретно, получают четвертичные аммониевые соли соответствующих мономеров и полимеризуют их до нужной степени в присутствии инициатора полимеризации, такого как инициатор радикальной полимеризации. Если полимеризацию ведут в мягких условиях, средняя степень полимеризации р у полученного полимера может оказаться небольшой. Поэтому желательно вести полимеризацию до достижения достаточной величины степени полимеризации.

Далее описываются препараты настоящего изобретения.

Количество соединения формулы (I) в таблетках без оболочки настоящего изобретения может быть от 50 до 95 вес.%, предпочтительно от 70 до 90 вес.%, более предпочтительно от 75 до 90 вес.% по отношению к полному весу каждой таблетки без оболочки.

Двуокись кремния и кристаллическая целлюлоза, которые используют в способе настоящего изобретения, конкретно не определены, при условии, что разрешено их пероральное введение. Однако из общих соображений предпочтительны те, которые до сих пор использовались для получения обычных лекарств для перорального приема.

Двуокись кремния предназначена для хорошей флюидизации подлежащей таблетированию смеси. Так, например, можно использовать коллоидный гидрат двуокиси кремния (т.е. белый уголь), двуокись кремния (например, силикагель, ангидрид кремниевый) и т.д. Предпочтительна безводная с мелкими частицами двуокись кремния или легкий кремниевый ангидрид. Двуокись кремния для использования в способе настоящего изобретения имеет кажущийся удельный вес от 20 до 70 г/л, предпочтительно от 20 до 50 г/л. Предпочтителен легкий кремниевый ангидрид с небольшим кажущимся удельным весом. Количество добавляемой двуокиси кремния может быть от 0,01 до 5 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 3 вес. %, более предпочтительно от 0,1 до 1 вес.% в расчете на полный вес каждой таблетки без оболочки.

В качестве кристаллической целлюлозы предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза и размер ее зерен может быть от 5 до 50 мкм, предпочтительно от 10 до 30 мкм. Количество добавляемой кристаллической целлюлозы может составлять от 0,1 до 30 вес.%, предпочтительно от 1 до 30 вес.%, более предпочтительно от 10 до 30 вес.% в расчете на полный вес каждой таблетки без оболочки.

Что касается двуокиси кремния, особенно легкого кремниевого ангидрида, добавляемого к смеси для таблетирования настоящего изобретения, то увеличение его количества и уменьшение его кажущегося удельного веса (объемной плотности) приводит к повышению сыпучести порошкообразной смеси, при этом очень часто ухудшая способность к таблетированию (в плотные таблетки) этой смеси. Поэтому, если двуокись кремния добавляют к смеси в количестве 5 частей или более в расчете на соединение формулы (I), способность смеси к таблетированию оказывается плохой, и это приводит к большому количеству разрушенных таблеток.

С другой стороны, что касается кристаллической целлюлозы, добавляемой к подлежащей таблетированию смеси настоящего изобретения, то увеличение ее количества и уменьшение среднего размера зерен приведет к улучшению способности к таблетированию (в компактные таблетки) порошкообразной смеси, но при этом часто снижает сыпучесть смеси. В частности, если к смеси добавляют кристаллическую целлюлозу в количестве более чем 30 частей в расчете на соединение формулы (I), вес образующихся таблеток сильно колеблется. Так как нет серьезных причин добавлять кристаллическую целлюлозу к смеси в таких количествах (более чем 30 частей), желательно добавлять любой дешевый носитель, такой, как лактозы. К полученной смеси, при необходимости добавления большого количества носителя.

Обсуждая более подробно, в настоящем изобретении предложены таблетки, содержащие анионообменную смолу, включающие несшитую анионообменную смолу формулы (I), и содержащие, по крайней мере, легкий кремниевый ангидрид с небольшим кажущимся удельным весом от 20 до 70 г/л, предпочтительно от 20 до 50 г/л, и кристаллическую целлюлозу со средним размером зерен от 10 до 50 мкм, предпочтительно от 10 до 30 мкм, но не содержащие воды, и предложен способ для получения таблеток.

Также более подробно, в настоящем изобретении предложены таблетки, содержащие анионообменную смолу, полученные путем таблетирования смеси, включающей несшитую анионообменную смолу формулы (I), и содержащий, по крайней мере, двуокись кремния с небольшим кажущимся удельным весом от 20 до 50 г/л, предпочтительно от 20 до 40 г/л, и кристаллическую целлюлозу со средним размером зерен от 10 до 50 мкм, предпочтительно от 10 до 30 мкм, но без воды, в которой анионообменная смола составляет от 50 до 95 вес.%, предпочтительно от 70 до 90 вес.%, более предпочтительно от 75 до 90 вес.% в расчете на полный вес каждой таблетки, и предложен способ получения таких таблеток.

Далее в настоящем изобретении предложены таблетки в оболочке, содержащие несшитую анионообменную смолу, полученные путем нанесения на таблетки без оболочки покрытия, состоящего из кроющего материала, включающего целлюлозное вещество, и предложен способ получения таблеток в оболочке.

Таблетки без покрытия настоящего изобретения, которые затем можно покрыть оболочкой, могут содержать, в дополнении к вышеуказанным двуокиси кремния и кристаллической целлюлозе, любые другие обычные добавки, которые обычно используют при формовании таблеток, из тех, которые не мешают целям настоящего изобретения. Так, например, таблетки настоящего изобретения могут содержать любые носители, например, биозы и монозы, такие, как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит, и такие крахмалы, как картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал; такие скользящие, как например, неорганические вещества, например, фосфат кальция и сульфат кальция, высшие жирные кислоты и их соли металлов (например, стеариновая кислота, стеарат магния), высшие спирты, тальк и синтетический силикат алюминия; такие разрыхлители, как крахмалы, натриевая и калиевая соли карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, карбоксиметилкрахмал и альгинат натрия; и такие связующие, как крахмалы, сахароза, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и полиметилпирролидон. Таблетки без оболочки настоящего изобретения, которые могут быть основой таблеток с оболочкой, можно получить, смешивая составляющие компоненты и таблетируя полученную смесь. Порядок добавления компонентов для получения смеси конкретно не определен. Однако, предпочтительно, вначале смешать кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния, а затем добавить соединение формулы (I), предпочтительно постепенно, и все вместе смешать. Затем можно добавить необязательные компоненты, и перемешать их с полученной смесью.

Добавление при прессовании специально не определено, но предпочтительно оно должно быть не более 2 т.

Целлюлозное вещество, включенное в кроющий материал, который используют при нанесении покрытия на таблетки настоящего изобретения без оболочки специально не определено, при условии, что оно не зависит от величины рН и является водорастворимым. Более конкретно, например, можно использовать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, причем предпочтительна гидроксипропилметилцеллюлоза.

Эти целлюлозные материалы можно использовать отдельно, но, при желании их можно использовать вместе с небольшим количеством воска, окиси титана, талька, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полиэтиленгликоля, триэтилцитрата и т.п. Учитывая прочность пленки покрытия и экономические соображения, к материалу оболочки предпочтительно добавлять полиэтиленгликоль (Macrogol).

Что касается концентрации целлюлозного вещества в кроющей жидкости, то если она слишком высока, тогда количество целлюлозного вещества в кроющем материале окажется слишком большим. Поэтому нежелательно использовать слишком высокие концентрации целлюлозного вещества в кроющей жидкости. Предпочтительно, чтобы концентрация целлюлозного вещества была менее 20 вес.%, и более предпочтительно от 6 до 15 вес.%, или около этого. Если к кроющей жидкости добавляют полиэтиленгликоль (Macrogol) то его концентрация должна составлять предпочтительно от 1 до 50 вес.% или около этого, более предпочтительно от 5 до 40 вес.% или около этого, по отношению к целлюлозному веществу. Для нанесения покрытия на таблетки без оболочки можно также использовать растворимые в кислоте, пленкообразующие вещества. Так например, можно использовать кроющие материалы, способные растворяться в желудочном соке, например, диэтиламинометакрилат, поливинилацетальдиаминоацетат (АЕА), сополимер диметиламиноэтилметакрилат-метилметакрилата (в продаже как EUDRAGIT (сополимер метилметакрилат-бутилметакрилат-диметиламиноэтилметакрилата), N, N-ди-н-бутилгидроксипропиловый эфир ацетата целлюлозы (САВР) и т.д.

Способ нанесения покрытия специфически не определен, но предпочтительно нанесение распылением.

Количество кроющего материала, которое надо нанести на таблетки без покрытия, предпочтительно таково, чтобы кроющая пленка составляла от 1 до 10 вес. % от веса каждой таблетки без оболочки. Чтобы замаскировать горечь таблеток без оболочки, на таблетки можно нанести пленку, которая составляет 1 вес. % или более. Однако, даже если таблетки покрывают пленкой более 10 вес. %, это не дает дополнительной выгоды. Более предпочтительно, чтобы оболочка составляла около 3 вес.%. Перед нанесением покрытия, предпочтительно определить содержание воды в таблетках без оболочки, и нанесение покрытия продолжают до тех пор, пока больше не наблюдается увеличение содержания воды в таблетках с оболочкой.

ПРИМЕРЫ
Далее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако, очевидно, что изобретение этими примерами не ограничено, но может охватывать любые другие изменения и модификации, не выходя за рамки объема и сути изобретения.

Пример 1
(1) Стадия смешивания
Для смешивания используемых составляющих компонентов применяют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMVl00 (POWR_EX)
(1-1) Способ смешивания
Для смешивания указанных далее компонентов 1000 г кристаллической целлюлозы и 50 г легкого кремниевого ангидрида взвешивают, помещают в смеситель и смешивают в нем в течение 5 минут.

Полное количество поли(акрилоилоксиэтил-N-N-диметил-N-бензиламмонийхлорида) (формулы (I), где Х представляет ион хлора - здесь и далее именуемое как "соединение 1") со средней степенью полимеризации 12000 делят на 4 порции, которые по отдельности добавляют к смеси с интервалами 5 минут при непрерывном перемешивании. Затем 50 г стеарата магния взвешивают, добавляют к смеси и перемешивают в течение 1 минуты.

(122) Смесь. Композиция (10 кг):
Соединение 1 - 8900 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(в продаже как Avicel PH-F20 (средний размер зерен: 17 мкм))
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремневая кислота - 50 г
(кажущийся удельный вес (объемная плотность): 30 г/л)
(2) Стадия таблетирования
Для формовки смеси в таблетки используют следующее таблетирующее устройство:
Роторная таблетирующая машина, HT-AP-15SS (Ната Ironworks Со.)
(2-1) Условия таблетирования
Число оборотов: 35 об/мин
Толщина таблетки: 5 мм
Прочность таблетки: 7 или более
Вертикальное давление для таблетирования: 2 тонны или менее.

Система подачи: используют систему подачи под давлением
(3) Стадия нанесения покрытия
Для покрытия таблеток без оболочки используют следующее устройство для нанесения покрытия:
Dria Coater 650 (POWREX)
(3-1) Способ нанесения покрытия
7 кг таблеток без оболочки, полученных на предшествующей стадии (2) помещают в барабан для нанесения покрытия, в котором температуру паров, которые должны абсорбироваться таблетками, поддерживают при 80^oС, причем поддон не вращают (число оборотов: 0) до тех пор, пока температура паров, выходящих из барабана, не становится постоянной. На этой стадии температура выходящих паров должна быть 50^oС или выше. 20 таблеток извлекают из барабана и взвешивают. Затем их измельчают, и измеряют содержание в них воды. После этого кроющую жидкость с указанным далее составом распыляют на таблетки в барабане при скорости распыления 12 г/мин, при этом барабан вращается со скоростью 7 об/мин. Спустя 30 мин число оборотов барабана изменяют на 15 об/мин и распыление продолжают при скорости распыления около 18 г/мин. С регулярными интервалами во время распыления отбирают по 20 таблеток и измеряют их вес и содержание в них воды. Если у образца не обнаруживают увеличения содержания воды, считают, что таблетки покрыты оболочкой, и когда вес таблетки в оболочке достигает 103% от веса таблетки без оболочки, напыление прекращают. Затем барабан продолжают вращать со скоростью 5 об/мин еще примерно 60 мин для высушивания таблеток в оболочке.

(3-2) Кроющая жидкая композиция:
Гидрооксиметилцеллюлоза 2910 - 400 г
Макрогол 6000 - 120 г
Ионообменная вода - 4600 г
Пример 2
(1) Стадия смешивания
Для смешивания составляющих компонентов используют следующее устройство для смешивания:
Смеситель V-типа, FMV100 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Из указанного далее состава смеси 2000 г кристаллической целлюлозы и 50 г легкого кремневого ангидрида взвешивают, помещают в смеситель и смешивают в нем в течение 5 минут.

Полное количество соединения 1 делят четыре порции, которые отдельно добавляют к смеси одну за другой с интервалами 5 минут, продолжая перемешивать смесь.

Затем взвешивают 50 г стеарта магния и добавляют к смеси, и перемешивание продолжают еще 1 минуту.

(1-2) Состав смеси (10 кг)
Соединение 1 - 7900 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(в продаже как Avicel PH-310 (средний размер зерен 40 мкм)
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремневая кислота - 50 г
(кажущийся удельный вес (объемная плотность 50 г/л)
(2) Стадия таблетирования, стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 смесь таблетируют и наносят на таблетки покрытия.

Пример 3
(1) Стадия смешивания
Для смешивания используемых составляющих компонентов используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMV100 (POWREX)
(1) Способ смешивания
Как для смеси, состав которой приводится далее, 1000 г кристаллической целлюлозы, 550 г лактозы и 50 г легкого кремневого ангидрида взвешивают, помещают в смеситель и смешивают в течение 5 минут.

Полное количество соединения 1 разделяют на четыре порции, которые по отдельности добавляют к смеси поочередно с интервалами 5 минут, продолжая перемешивать смесь.

Затем взвешивают 50 г стеарата магния, добавляют к смеси и продолжают перемешивать еще 1 минуту.

(1-2) Композиция смеси (10 кг):
Соединение 1 - 8350 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(В продаже как Avicel PH-F20 (средний размер зерен 17 мкм)
Лактоза - 550 г
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремневая кислота - 50 г
(Кажущийся удельный вес (объемная плотность) 50 г/л)
(2) Стадия таблетирования. Стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 полученную смесь таблетируют и на таблетки наносят оболочку.

Пример 4
(1) Стадия смешивания, стадия таблетирования
По способу примера 1 составляющие компоненты смешивают и таблетируют.

(2) Стадия нанесения покрытия
(2-1) Способ нанесения покрытия
По способу примера 1 таблетки без оболочки покрывают указанной далее кроющей жидкостью, а затем сушат. Затем 5 г воска карнауба добавляют в барабан для нанесения покрытия, в котором находятся высушенные таблетки в оболочке, и барабан продолжают вращать со скоростью 5 об/мин в течение 5 минут.

(2) Состав кроющей жидкости:
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 400 г
Макрогол 6000 - 120 г
Окись титана - 28 г
Ионообменная вода - 4000 г
(2-3) Скользящее:
Порошок воска Карнауба - 5 г
Пример 5
Таблетки без оболочки получают по способу примера 1-(1) и (2), за исключением того, что используют поли(акрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-бензиламмонийхлорид (формулы I), где Х представляет ион хлора)) со средней степенью полимеризации 13000. Затем таблетки покрывают оболочкой по способу примера 1-(3) для получения таблеток в оболочке.

Пример 6
Таблетки без оболочки получают по способу примера 1-(1) и (2), за исключением того, что используют поли(акрилоилоксиэтил-N,N-диметил-N-бензиламмонийхлорид (формула (I), где Х представляет ион хлора) со средней степенью полимеризации 15000. Затем эти таблетки покрывают оболочкой по способу примера 1-(3) для получения таблеток в оболочке.

Сравнительный пример 1
(1) Стадия смешивания
Для смешивания составляющих компонент используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMV100 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Как в указанном далее составе смеси, 1000 г кристаллической целлюлозы и 50 г легкого кремниевого ангидрида взвешивают, помещают в смеситель и перемешивают в течение 5 минут.

Полное количество соединения 1 разделяют на четыре порции, которые добавляют к смеси друг за другом с интервалами 5 минут, продолжая перемешивать смесь.

Затем взвешивают 50 г стеарата магния, добавляют его к смеси и перемешивание продолжают в течение 1 минуты.

Так как оказывается трудно смешать соединение 1 и воду, 890 г воды распыляют на систему, подлежащую перемешиванию.

(1-2) Состав смеси (10 кг):
Соединение 1 - 8010 г
Вода - 890 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(продается как Avicel PH-F 20 (средний размер зерен: 17 мкм))
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремниевая кислота - 50 г
(кажущийся удельный вес (объемная плотность): 30 г/л)
Сравнительный пример 2
(1) Стадия смешивания
Для смешивания составляющих компонентов используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMV100 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Как указано для композиции смеси, приведенной далее:
1000 г кристаллической целлюлозы и 50 г легкого кремниевого ангидрида взвешивают, помещают в смеситель и смешивание проводят в течение 5 минут.

Полное количество соединения 1 делят на четыре порции, которые по отдельности добавляют к смеси друг за другом с интервалом 5 минут, продолжая при этом перемешивать смесь.

Затем взвешивают 50 г стеарата магния и добавляют к полученной смеси, а перемешивание продолжают еще 1 минуту.

(1-2) Композиция смеси (10 кг):
Соединение 1 - 8900 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(продается как Avicel PH-301 (средний размер зерен: 40 мкм)
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремниевая кислота - 50 г
(кажущийся удельный вес (объемная плотность): 30 г/л)
(2) Стадия таблетирования, стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 полученную смесь таблетируют, и на таблетки наносят покрытие, получая таблетки в оболочке.

Сравнительный пример 3
(1) Стадия смешивания
Для смешивания составляющих компонентов используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMV100 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Как указано далее для композиции смеси, 1000 г кристаллической целлюлозы и 50 г легкого кремниевого ангидрида взвешивают, помещают в смеситель, и перемешивают в нем в течение 5 минут.

Полное количество соединения 1 делят на четыре порции, которые по отдельности добавляют к смеси одну за другой с интервалом 5 минут, при этом перемешивая смесь.

Затем взвешивают 50 г стеарата магния, добавляют к смеси, и перемешивание продолжают еще 1 минуту.

(1-2) Композиция смеси (10 кг):
Соединение 1 - 8900 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(продается как Avicel PH-302 (средний размер зерен: 120 мкм)
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремниевая кислота - 50 г
(кажущийся удельный вес (объемная плотность): 30 г/л)
(2) Стадия таблетирования, стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 полученную смесь таблетируют и наносят на таблетки покрытие, получая таблетки в оболочке.

Сравнительный пример 4
(1) Стадия смешивания
Для смешивания составляющих компонентов используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMVl00 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Как указано далее для композиции смеси, 50 г легкого кремниевого ангидрида взвешивают и помещают в смеситель.

Полное количество соединения 1 делят на четыре порции, которые по отдельности добавляют к ангидриду друг за другом с интервалами 5 минут, причем смесь при этом продолжают перемешивать.

Затем взвешивают 50 г стеарата магния и добавляют к полученной смеси, и перемешивание продолжают в течение 1 минуты.

(1-2) Композиция смеси (10 кг):
Соединение 1 - 9900 г
Стеарат магния - 50 г
Легкая кремниевая кислота - 50 г
(кажущийся удельный вес (объемная плотность): 30 г/л)
(2) Стадия таблетирования, стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 полученную смесь таблетируют, на таблетки наносят покрытие, получая таблетки в оболочке.

Сравнительный пример 5
Для смешивания составляющих компонентов используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FMV100 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Как указано далее для композиции смеси, 1000 г кристаллической целлюлозы взвешивают и помещают в смеситель.

Полное количество соединения 1 делят на четыре порции, которые по отдельности добавляют к кристаллической целлюлозе друг за другом с интервалами 5 минут, при перемешивании.

Затем 50 г стеарата магния взвешивают, добавляют к смеси и продолжают перемешивание в течение 1 минуты.

(1-2) Композиция смеси (10 кг):
Соединение 1 - 8950 г
Кристаллическая целлюлоза - 1000 г
(продается как Avicel PH-F20 (средний размер зерен: 17 мкм))
Стеарат магния - 50 г
(2) Стадия таблетирования, стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 полученную смесь таблетируют, на таблетки наносят покрытие, получая таблетки в оболочке.

Сравнительный пример 6
(1) Стадия перемешивания
Для смешивания составляющих компонентов используют следующее смешивающее устройство:
Смеситель V-типа, FM100 (POWREX)
(1-1) Способ смешивания
Как указано далее для композиции смеси, 9950 г соединения 1 и 50 г стеарата магния взвешивают и помещают в смеситель, и перемешивают в течение 1 минуты.

(1-2) Композиция смеси (10 кг):
Соединение 1 - 9950 г
Стеарат магния - 50 г
(2) Стадия таблетирования, стадия нанесения покрытия
По способу примера 1 полученную смесь таблетируют, на таблетки наносят покрытие, получая таблетки в оболочке.

Сравнительный пример 7
По способу примера 1 получают таблетки без оболочки.

Тестовый пример 1
Полученные как указано ранее образцы тестируют по сыпучести их порошка и способности к прессованию (таблетированию). Как представлено в таблице 1, отклонения в весе для таблеток без оболочки указывают на сыпучесть порошка, а частота откалывания и растрескивания таблеток в оболочке, для которых таблетки без покрытия получали в результате прессования порошкообразной смеси при давлении 2 т или ниже, продемонстрировали способность к прессованию. Так как таблетки без оболочки были высоко гигроскопичны, их вес в тесте на абразивность увеличился. Внешний вид тестированных таблеток свидетельствует об их способности к прессованию. Данные тестов представлены в таблице 1.

В сравнительном примере 1, когда компоненты смешивают вместе с водой, их не удается хорошо перемешать, так как они разжижаются и образуют комочки, но не таблетируются.

Во всех примерах и сравнительных примерах, в которых компоненты смешивали без воды, смеси можно было таблетировать и наносить на полученные таблетки покрытие. Однако только образцы примеров 1, 2 и 3 не представляли проблем в отношении сыпучести составляющего композицию порошка и в отношении способности к прессованию.

В сравнительном примере 4 не использовали кристаллическую целлюлозу; в сравнительном примере 5 не использовали легкий кремневый ангидрид; а в сравнительном примере 6 не использовали ни то, ни другое. Без кристаллической целлюлозы таблетируемость (способность к прессованию) была крайне низкой, а поверхность таблеток в оболочке покрылась трещинами. Без легкого кремниевого ангидрида плохой была сыпучесть смеси, и при этом увеличились отклонения в весе таблеток. Без обоих компонентов, кристаллической целлюлозы и легкого кремниевого ангидрида, отклонения в весе таблеток сильно возрастают, а сами таблетки трескаются и рассыпаются, что означает, что таблетируемость такой смеси плохая.

В сравнительном примере 2 используют кристаллическую целлюлозу со средним размером зерен 40 мкм; а в сравнительном примере 3 используют кристаллическую целлюлозу с размером зерен 120 мкм. В этих двух случаях используют легкий кремниевый ангидрид с кажущимся удельным весом (объемной плотностью) 30 г/л. Даже если используют кристаллическую целлюлозу с большим средним размером зерен, полученную смесь не удается таблетировать, если к ней добавляют легкий кремневый ангидрид с низким кажущимся удельным весом (объемной плотностью) (см. пример 2). Однако, как видно в сравнительных примерах, если к смеси добавляют легкий кремневый ангидрид с большим кажущимся удельным весом (объемной плотностью), оказывается, что такие таблетки трескаются или рассыпаются, а таблетируемость такой смеси плохая.

В примере 1, когда используют легкий кремневый ангидрид с небольшим кажущимся удельным весом (объемной плотностью) и кристаллическую целлюлозу с небольшим средним размером зерен, получаемые таблетки содержат много активного ингредиента. Таким образом, таблетки настоящего изобретения имеют то преимущество, что можно уменьшить дозу принимаемых таблеток. Кроме того, композицию смеси для таблеток настоящего изобретения можно легко таблетировать при непрерывном фабричном производстве непосредственно после стадии ее перемешивания, без необходимости использовать еще и стадию гранулирования.

Тестовый пример 2
Таблетки настоящего изобретения разрушаются, если содержание воды в них превышает 7%. Кроме того, после того, как абсорбируется большее количество воды, они начинают ожижаться. Стабильность таблеток можно обеспечить, заключая их в оболочку. Для оценки стабильности таблеток, таблетки примера 1, примера 4 и сравнительного примера 7 выдерживают при 60^oС и при 90% RH (относительной влажности) в течение 20 минут и определяют, произошло ли изменение их внешнего вида и не появились ли трещины. Кроме того, их тестируют на горечь, беря их в рот на 30 секунд. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Эти результаты свидетельствуют о том, что стабильность таблеток в оболочке высока, и что таблетки в оболочке легко принимать, так как их горечь маскируется оболочкой.

Таблетки, полученные в примерах 5 и 6, также подвергали тем же самым тестам в тестовых примерах 1 и 2, и были получены такие же хорошие результаты.

Несшитая анионообменная смола формулы (I) настоящего изобретения демонстрирует превосходное фармацевтическое действие, и может быть использована в качестве депрессанта холестерина для перорального приема. В соответствии со способом таблетирования настоящего изобретения, пероральный депрессант холестерина для перорального приема формулы (I) с хорошим фармацевтическим эффектом можно приготовлять в виде лекарства, которое легко принимать.

Промышленная применимость
В настоящем изобретении предложены содержащие анионообменную смолу таблетки для перорального приема, являющиеся депрессантами холестерина, которые превосходят по своим качествам имевшиеся ранее в том, что позволяют уменьшить дозу, и их более легко принимать. Кроме того, способ таблетирования настоящего изобретения весьма выгоден в том плане, что не требует дополнительной стадии гранулирования. Таблетки настоящего изобретения можно покрыть кроющим материалом, включающим целлюлозный материал, и полученные при этом таблетки в оболочке легче принимать, так как они не горькие.

Способ настоящего изобретения выгоден, так как может быть применен в промышленности.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в виде таблетки, в основном свободной от воды, содержащая анионообменную смолу в качестве активного ингредиента, двуокись кремния и кристаллическую целлюлозу, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют несшитую анионообменную смолу формулы I

где Х представляет физиологически приемлемый противоион;
р представляет среднюю степень полимеризации и больше, чем 10000.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество двуокиси кремния составляет от 0,1 до 5 вес. %.

3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что количество добавляемой кристаллической целлюлозы составляет от 1 до 30 вес. %.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что кажущийся удельный вес (объемная плотность) добавляемой двуокиси кремния составляет от 20 до 70 г/л, а средний размер зерен добавляемой кристаллической целлюлозы составляет от 10 до 50 мкм.

5. Фармацевтическая композиция в виде таблетки в оболочке, в основном свободной от воды, содержащая таблетку без оболочки, полученную из фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4, и кроющий агент.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что кроющий агент включает целлюлозу.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что целлюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза.

8. Композиция по любому из пп. 5-7, отличающаяся тем, что на таблетки без оболочки наносят покрытие кроющим агентом, составляющим от 1 до 10 вес. %.

9. Способ получения фармацевтической композиции в виде таблетки, в основном свободной от воды, по пп. 1-4, включающий смешение несшитой анионообменной смолы формулы I

где Х представляет физиологически приемлемый противоион;
р представляет среднюю степень полимеризации и больше, чем 10000, с двуокисью кремния и кристаллической целлюлозой в отсутствие воды с последующим таблетированием полученной смеси.

10. Способ получения фармацевтической композиции в виде таблетки в оболочке, в основном свободной от воды, по пп. 5-8, включающий покрытие таблетки без оболочки, полученной из фармацевтической композиции по пп. 1-4, кроющим агентом.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2