Способ получения изоксазолидиндионового соединения, способ получения оксазолилэтанольного соединения (варианты), способ получения аспартатного соединения, способ получения оксазолилацетатного соединения, способ получения метансульфонатного соединения, способ получения бензилиденового соединения

 

Изобретение относится к новому способу получения изоксазолилиндионового соединения формулы (II), в котором R представляет необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу или его соли, путем взаимодействия соединения формулы (1) или его соли с соединением формулы (2) в присутствии неорганического основания в водном растворителе с получением аспартатного соединения формулы (3), которое взаимодействует с уксусным ангидридом с использованием диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания с последующим нагреванием для декарбоксилирования с получением соединения формулы (4), к которому добавляют п-толуолсульфоновую кислоту для получения оксазолилацетатаного производного формулы (5), которое далее восстанавливают тетрагидрофураном в присутствии NaBH₄ и метанола с получением оксазолилэтанольного соединения формулы (6) и дальнейшее его взаимодействие с мезилхлоридом в присутствии триэтиламина с получением метансульфонатного производного формулы (7), которое взаимодействует с соединением формулы (8) в присутствии карбоната калия с получением бензилиденового производного формулы (9), которое далее восстанавливают в атмосфере водорода для получения производного малоновой кислоты формулы (10), которое взаимодействует с гидроксиламином в присутствии основания с получением соединения формулы (11). Технический результат - новый способ получения производных изоксазолидиндиона. 7 с.п. ф-лы.

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы [11]

где R представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу,
которое применимо в качестве терапевтического средства от диабета, и способу получения промежуточного соединения для получения этого соединения [11].

Предпосылки создания изобретения
Вышеназванное соединение [11] , применимое в качестве терапевтического средства от диабета, промежуточное соединение и способ их получения уже раскрыт в описании W095/18125, а промежуточное соединение [6']

и способ его получения были конкретно описаны в Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, 14, 2625.

Однако в этих обычных способах получения необходимо проведение многих стадий и выход конечного продукта и промежуточных соединений для него недостаточно удовлетворительны. Кроме того, растворитель, основание, катализатор и тому подобное для использования на каждой стадии удовлетворительны для использования на лабораторном уровне, но многие из них являются труднореализуемыми на практике и не могут использоваться для промышленного получения.

Описание изобретения
Поэтому были предприняты многочисленные попытки решить такие проблемы на каждой стадии. Чтобы быть более конкретным, рассмотрены стадии 1-4 этого способа (здесь далее называемые способом А), описанные в Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, 14, 2625, которые представляют способ получения, наиболее похожий на способ этого изобретения.

В способе А, например, соединение [6'], где R представляет собой фенил, который является одним из промежуточных соединений в данном изобретении, получают по следующим стадиям с 1 по 4 (см. в конце описания)
Стадия 1
По способу А соединение [1] приводится во взаимодействие с соединением [2'] в дихлорметане в присутствии триэтиламина с получением соединения [3']. Дихлорметан, используемый здесь в качестве растворителя, является практически неприменимым для промышленного производства из-за того, что большое его количество после использования не может быть сброшено в сток в соответствии с правилами. Было обнаружено, что для этой реакции можно также использовать безопасный и экономичный водный растворитель (в частности, воду) и решить эту проблему. Было неожиданно то, что использование неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобного здесь в качестве основания, как также обнаружено, повышает выход до 92-97%. В результате выход смогли повысить на 10% по сравнению с обычными способами.

Стадия 2 и стадия 3
По способу А соединение [3'] реагирует в 10 эквивалентах уксусного ангидрида в присутствии 6-7 эквивалентов триэтиламина, используя диметиламинопиридин с получением соединения [4']. Однако для получения соединения [4'] необходима послереакционная стадия, которая включает добавление воды к растворителю, уксусному ангидриду, для превращения его в уксусную кислоту с последующим выделением и очисткой. Эта послереакционная стадия требует много времени, в течение которого соединение [4'] частично разлагается. Были проведены интенсивные исследования для решения этой проблемы, связанной с послереакционной стадией, также чтобы улучшить выход. В результате было обнаружено, что соединение [4'] может быть получено путем добавления уксусного ангидрида заранее в количестве (примерно 4 эквивалентов), необходимом для следующей стадии и использования диметиламинопиридина в толуольном растворителе в присутствии 0,25 эквивалента N-метилморфолина. Полученное соединение [4'] может использоваться на следующей стадии без выделения и очистки, и циклизация соединения [4'] с использованием моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты приводит в результате к получению соединения [5'] с высоким выходом (95-97%). В результате выход соединения [5'] смогли повысить примерно на 40% по сравнению со способом А.

Оксихлорид фосфора (РОС1₃), использованный на стадии 3 способа А, является токсичным веществом, обладающим высокой коррозионной способностью, так что его использование связано с большими ограничениями, которое весьма проблематично для промышленного использования. Авторами данного изобретения обнаружено, что моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты смог обеспечить безопасное и облегченное использование, посредством чего был найден промышленно применимый способ производства.

Стадия 4
По способу А соединение [5'] приводят во взаимодействие с литийалюмогидридом [LiA1H₄] в диэтиловом эфире с получением соединения [6']. Как литийалюмогидрид, так и диэтиловый эфир, используемые здесь, являются высоко воспламеняемыми, что ставит проблемы безопасности, когда они используются в промышленности. Авторы этого изобретения решили эту проблему путем использования боргидрида натрия (NaBH₄) и тетрагидрофурана, а также метанола в качестве ускорителя (активатора) восстановления, тем самым установлен способ получения соединения [6'], свободный от проблем промышленного производства.

Неожиданно то, что использование этого способа, как к тому же обнаружено, не только решает проблемы безопасности, но также увеличивает выход до 85-95%. Следовательно, выход смогли улучшить по сравнению со способом А.

В качестве способа получения конечного соединения [11'] из соединения [6'] наиболее похож на способ данного изобретения способ, описанный в W0 95/18125 (здесь далее этот способ называется способом Б). Авторы данного изобретения подробно рассмотрели способ Б (см. в конце описания).

Стадия 5
По способу Б соединение [6'] приводится во взаимодействие с п-толуолсульфонилхлоридом (TsCl) в дихлорметане в присутствии пиридина с получением соединения [7'].

Дихлорметан, используемый здесь как растворитель, подвергается большому ограничению по спуску отходов, когда используется в больших количествах, как упоминалось на стадии 1 способа А, так что он является практически неприменимым при промышленном производстве. Авторы данного изобретения обнаружили, что это соединение может также эффективно реагировать и в толуоле, который безопасен, и тем самым эта проблема была решена.

Что касается выхода, способ Б сопровождается, кроме получения целевого соединения [7'], получением соединения [15]

в качестве побочного продукта, который снижает выход целевого соединения [7']. Чтобы решить эту проблему, использовали способ, в основном приведенный в качестве примера в описании W0 95/18125, но не раскрытый подробно в качестве одного из примеров. Более конкретно использовали мезильную группу в качестве удаляемой группы вместо тозильной группы. А именно метансульфонилхлорид (MsCl) приводился в реакцию с соединением [6'] вместо TsCl, что неожиданно дает целевое соединение [7'']

с выходом 99-100%.

Стадия 6 и стадия 7
В способе Б соединение [7'] приводят во взаимодействие с 4-гидроксибензальдегидом [12] с получением соединения [13], и затем соединение [13] реагирует с производным малоновой кислоты [14] с получением соединения [9']. На этой стадии соединение [13] является довольно нестабильным и выход соединения [9'] из соединения [7'] составлял 65%, что неудовлетворительно. Авторы данного изобретения предварительно синтезировали соединение [8] из соединения [12] и соединения [14]

где R¹ имеет то же значение, что и выше, чтобы улучшить выход, и приводили во взаимодействие полученное соединение и соединение [7''], и обнаружили, что соединение [9'] можно получить с высоким выходом (80-85%).

Стадия 8 и стадия 9
В способе Б соединение [9'] восстанавливается в атмосфере водорода при использовании катализатора с получением соединения [10'], и соединение [10'] приводят во взаимодействие с гидроксиламином в безводном спирте с получением конечного целевого соединения [11']. По этой стадии выход (примерно 40%) конечного соединения неудовлетворителен. Чтобы повысить выход, авторы данного изобретения не выделяли соединение [10'], а приводили соединение во взаимодействие с гидроксиламином в смешанном растворителе из тетрагидрофурана, воды и спирта в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната натрия или метоксида натрия) с получением целевого соединения [11'] с высоким выходом (80%).

Хотя предшествующее относится к способу получения соединения [11'] из соединения [6'], нет необходимости говорить о том, что соединение [6'] также применимо для получения следующего соединения [16]

где X представляет собой атом кислорода или атом серы.

Как упомянуто выше, авторы данного изобретения детально изучили проблемы на каждой стадии с целью улучшения выхода целевого соединения и получения способа, дающего возможность промышленного производства, они обнаружили, что использование вышеупомянутых растворителя, основания, катализатора и тому подобного на каждой стадии дает в результате целевое соединение с высоким выходом, а также промышленно осуществимый способ производства, который дает в результате завершение данного изобретения. То есть данное изобретение представляет следующее (1)-(7).

(1) Способ получения изоксазолидиндионового соединения формулы [11]

где R представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную алициклическую углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, или его соли, включающий стадии:
(а) взаимодействие соединения [1]

или его соли с соединением формулы [2]

где R имеет значение, которому дано определение выше, в присутствии неорганического основания в водном растворителе с получением аспартатного производного формулы [3]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(b) реакции этого соединения с уксусным ангидридом при использовании диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания с последующим нагреванием для декарбоксилирования для получения соединения формулы [4]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(с) добавления п-толуолсульфоновой кислоты без выделения этого соединения с получением оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(d) восстановления этого соединения в тетрагидрофуран в присутствии NaBH₄ в качестве восстанавливающего средства и метанола в качестве активирующего вещества с получением оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(e) реакции этого соединения с мезилхлоридом в толуоле в присутствии триэтиламина в качестве основания-катализатора с получением метансульфонового производного формулы [7]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(f) реакции этого соединения с соединением формулы [8]

где R¹ представляет собой низший алкил, в присутствии карбоната калия и соли четвертичного аммония или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амина в качестве катализатора с получением бензилиденового производного формулы [9]

где R и R¹ имеют значения, которым дано определение выше;
(g) восстановления этого соединения в атмосфере водорода с получением производного малоновой кислоты формулы [10]

где R и R¹ имеют значения, которым дано определение выше и
(h) реакции этого соединения с гидроксиламином в присутствии основания.

(2) Способ получения оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R имеет значение, которому дано определение выше или его соли, включающий стадии
(а) реакции соединения [1]

или его соли в водном растворителе с соединением формулы [2]

где R имеет значение, которому дано определение выше, в присутствии неорганического основания с получением аспартатного производного формулы [3]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(b) реакции этого соединения с уксусным ангидридом при использовании диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания с последующим нагреванием для декарбоксилирования с получением соединения формулы [4]

где R имеет значение, которому дано определение выше;
(c) присоединения п-толуолсульфоновой кислоты без выделения этого соединения с получением оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R имеет значение, которому дано определение выше и
(d) восстановления этого соединения в тетрагидрофуране в присутствии NaBH₄ в качестве восстанавливающего средства и метанола в качестве активирующего вещества.

(3) Способ получения аспартатного производного формулы [3]

где R имеет значение, которому дано определение выше, или его соли, включающий реакцию соединения [1]

или его соли с соединением формулы [2]

где R имеет значение, которому дано определение выше, в водном растворителе в присутствии неорганического основания.

(4) Способ получения оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R имеет значение, которому дано определение выше, или его соли, включающий реакцию соединения формулы [3]

где R имеет значение, которому дано определение выше, с уксусным ангидридом при использовании диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания, с нагреванием для декарбоксилирования с получением соединения формулы [4]

где R имеет значение, которому дано определение выше, и присоединение п-толуолсульфоновой кислоты без выделения этого соединения.

(5) Способ получения оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R имеет значение, которому дано определение выше, или его соли, включающий реакцию оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R имеет значение, которому дано определение выше, в тетрагидрофуране в присутствии NaBH₄ в качестве восстанавливающего вещества и метанола в качестве активирующего средства.

(6) Способ получения метансульфонатного производного формулы [7]

где R имеет значение, которому дано определение выше, или его соли, включающий реакцию оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R имеет значение, которому дано определение выше, с мезилхлоридом в толуоле в присутствии триэталамина в качестве основания-катализатора.

(7) Способ получения бензилиденового производного формулы [9]

где R и R¹ имеют значения, которым дано определение выше, или его соли, включающий реакцию метансульфонатного производного формулы [7]

где R имеет значение, которому дано определение выше, с соединением формулы [8]

где R¹ имеет значение, которому дано определение выше, в присутствии карбоната калия и соли четвертичного аммония или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амина в качестве катализатора.

Термины, использованные в данном описании, разъясняются следующим образом.

Ароматическая углеводородная группа означает фенил, бифенил, нафтил и тому подобное. Она может быть аралкильной группой, такой как бензил. Предпочтительным является фенил.

Алициклическая углеводородная группа означает алициклическую углеводородную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, и ее примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропенил, циклобутенил, циклобутадиенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил и тому подобное, причем предпочтение отдается алициклической углеводородной группе, имеющей от 5 до 7 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил и циклогептадиенил, с особым предпочтением отдаваемым циклопентилу и циклогексилу.

Гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий в качестве атомов, образующих кольцо, 1-3, предпочтительно 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода, атома серы, кроме атомов углерода, предпочтительно ароматический гетероцикл. Ее конкретные примеры включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, дитиазолил, диоксоланил, дитиолил, пирролидинил, дитиадиазинил, тиадиазинил, морфолинил, оксазинил, тиазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил и тиопиранил, с предпочтением отдаваемым тиенилу, фурилу, пирролилу, имидазолилу, пиридилу и пиримидинилу, и особым предпочтением отдаваемым пиридилу, пиримидинилу и имидазолилу.

Конденсированная гетероциклическая группа представляет собой кольцо, в котором 5- или 6-членные гетероциклы, имеющие в качестве атома, образующего кольцо, 1-3, предпочтительно 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода, атома серы, кроме атома углерода, предпочтительно ароматические гетероциклы были конденсированными, или кольцом, в котором такой гетероцикл, предпочтительно ароматический гетероцикл, и 4-6-членное ароматическое углеводородное кольцо, предпочтительно бензольное кольцо, было конденсированными. Конкретные его примеры включают фуроизоксазолил, имидазотиазолил, тиеноизотиазолил, тиенотиазолил, имидазопиразолил, циклопентапиразолил, пирролопирролил, циклопентатиенил, тиенотиенил, оксадиазолопиразинил, бензофуразанил, тиадиазолопиридинил, тиазолотиазинил, триазолопиримидинил, триазолопиридинил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, оксазолопиридинил, бензоксазолил, тиазолопиридазинил, тиазолопиримидинил, бензизотиазолил, бензотиазолил, пиразолотриазинил, пиразолотиазинил, имидазопиразинил, пуринил, пиразолопиридазинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, пиранопиразолил, бензимидазолил, индазолил, бензоксатиолил, бензодиоксолил, дитиолопиримидинил, бензодитиолил, индолидинил, индолил, изоиндолил, фуропиримидинил, фуропиридинил, бензофуранил, изобензофуранил, тиенопиразинил, тиенопиримидинил, тиенодиоксинил, тиенопиридинил, бензотиенил, изобензотиенил, циклопентаоксазинил, циклопентафуранил, бензотиадиазинил, бензотриазинил, пиридоксазинил, бензоксазинил, пиримидотиазинил, бензотиазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидинил, пиридопиридазинил, пиридопиримидинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензоксатиинил, бензодиоксинил, бензодитиинил, нафтиридинил, изохинолил, хинолил, бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, изохроманил, индолинил и тому подобное, с предпочтением отдаваемым бензоксазолилу, бензизотиазолилу, бензотиазолилу, бензимидазолилу, индазолилу, бензоксатиолилу, бензодиоксолилу, бензодитиолилу, индолилу, изоиндолилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, бензотиенилу, изобензотиенилу, бензотиадиазинилу, бензотриазинилу, бензоксазинилу, бензотиазинилу, циннолинилу, хиназолинилу, хиноксалинилу, бензоксатиинилу, бензодиоксинилу, бензодитиинилу, изохинолилу, хинолилу, бензопиранилу, бензотиопиранилу, хроманилу, изохроманилу и индолинилу, с особенным предпочтением отдаваемым индолилу, изоиндолилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, бензотиенилу, изобензотиенилу, изохинолилу и хинолилу.

Низший алкил является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил и тому подобное, с предпочтением отдаваемым алкилу, имеющему от 1 до 4 атомов углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил и трет-бутил, и особенным предпочтением отдаваемым метилу.

Необязательно замещенный означает, что группа может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Их конкретные примеры включают низший алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и тому подобное; низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси и тому подобное; атом галогена; нитро; циано; гидрокси; ацил (например, низший алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и тому подобное, ароил, такой как бензоил, нафтоил и тому подобное); ацилокси (ацильный заместитель определен выше), такой как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, бензоилокси и тому подобное; аралкилокси, такой как бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси и тому подобное; меркапто; низший алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио и тому подобное; амино; низший алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и тому подобное; ди(низший)алкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и тому подобное; карбокси; низший алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное; ациламино (ацильный заместитель определен выше); трифторметил; фосфорил; сульфонил; сульфонилокси; карбамоил; сульфамоил; низший алкилфосфонамид, такой как метилфосфонамид, этилфосфонамид, пропилфосфонамид, изопропилфосфонамид и тому подобное; метилендиокси; низший алкоксифосфорил, такой как метоксифосфорил, этоксифосфорил, пропоксифосфорил, изопропоксифосфорил и тому подобное; низший алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и тому подобное; низший алкилсульфониламино, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, бутилсульфониламино, трет-бутирилсульфониламино и тому подобное; и тому подобное, с предпочтением отдаваемым гидрокси, низшему алкилу, низшему алкокси, аралкилокси, меркапто, низшему алкилтио, нитро, атому галогена, трифторметилу, амино, ди(низший)алкиламино, низшему алкиламино, ацилу, циано, карбамоилу, ацилокси, сульфонилу, карбокси и низшему алкоксикарбонилу и особым предпочтением, отдаваемым гидрокси, низшему алкилу и низшему алкокси. Как он используется здесь, низший означает, что число атомов углерода предпочтительно составляет от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4.

Соли соединений формул [3], [5]-[7], [9] и [11] могут быть любыми, если только они образуют нетоксические соли с соединениями вышеназванных формул [3], [5]-[7], [9] и [11]. Конкретные их примеры включают соли щелочных металлов, таких как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль, кальциевая соль и тому подобное; соль аммония; соли органических оснований, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, пиридиновые соли, пиколиновые соли, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина и тому подобное, и соли с аминокислотами, такие как лизиновая соль, аргининовая соль и тому подобное.

Соли соединения [1] могут быть любыми и включают, например, соль с присоединением неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид и тому подобное; соль с присоединением органической кислоты, такой как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензилсульфоновая кислота и тому подобное; соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль, кальциевая соль и тому подобное; аммониевая соль; соли органического основания, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, пиридиновая соль, пиколиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензил-этилендиаминовая соль и тому подобное; и тому подобное.

Способ получения соединения [11] и промежуточного соединения описан детально (см. в конце описания).

Общий способ получения
Стадия 1
Соединение [1] или его соль приводят во взаимодействие с соединением [2] в водном растворителе в присутствии неорганического основания с получением соединения [3].

Водный растворитель, который должен использоваться для этой реакции, в частности, представляет собой воду, которая может содержать полярный растворитель, такой как метанол, этанол, уксусную кислоту и тому подобное, в количестве, которое не мешает реакции.

Неорганическое основание представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, с предпочтением отдаваемым карбонату натрия.

Температура реакции составляет от -20 до -50^oС, предпочтительно от 0 до 30^oС. Время реакции составляет 2-24 ч, предпочтительно, 2-5 ч.

Стадия 2
Соединение [4] может быть получено путем реакции соединения [3] с уксусным ангидридом в органическом растворителе в присутствии основания и с использованием катализатора с последующим нагреванием. Полученное соединение циклизируется путем добавления кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота и тому подобного, без выделения, тем самым может быть получено соединение [5].

Предпочтительно органическим растворителем, который может использоваться для реакции, является толуол. Чтобы перейти к следующей реакции без выделения соединения [4], используется уксусный ангидрид в количестве, необходимом для следующей реакции, предпочтительно примерно 4 эквивалента.

Примером основания является третичный амин. Предпочтительным является N-метилморфолин или пиридин, и более предпочтителен N-метилморфолин. Основание предпочтительно используется в количестве 0,25-1,0 эквивалента.

Катализатором предпочтительно является диметиламинопиридин.

Кислота, необходимая для получения соединения [5] из соединения [4], предпочтительно представляет собой моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты.

Температура нагревания при декарбоксилировании составляет от 40 до 70^oС, предпочтительно 55-60^oС. Время реакции декарбоксилирования составляет 4-48 ч, предпочтительно 4-24 ч.

Температура реакции циклизации составляет 70-100^oС, предпочтительно 85-90^oС. Время реакции циклизации составляет 2-24 ч, предпочтительно 4-6 ч.

Стадия 3
Соединение [5] восстанавливают в растворителе, используя восстановитель с получением соединения [6] . С использованием активирующего вещества для восстановителя реакция проходит гладко.

Растворитель, который можно использовать для реакции, предпочтительно является тетрагидрофураном.

Восстанавливающее средство предпочтительно является боргидридом натрия (NaBH₄).

Активирующим веществом для восстанавливающего средства является предпочтительно метиловый спирт.

Температура реакции составляет от 30 до 100^oС, предпочтительно 40-80^oС. Время реакции составляет 1-10 ч, предпочтительно, 1-2 ч.

Стадия 4
Соединение [6] приводят во взаимодействие с метансульфонилхлоридом (мезилхлоридом) в растворителе в присутствии основания с получением соединения [7].

Растворитель, который можно использовать для реакции, предпочтительно является органическим растворителем, таким как толуол, дихлорметан и тому подобное, с предпочтением отдаваемым толуолу.

Примером основания является третичный амин. Предпочтительными являются триэтиламин и N-метилморфолин, с особым предпочтением отдаваемым триэтиламину.

Температура реакции составляет от 0 до 100^oС, предпочтительно 0-50^oС. Время реакции составляет 0,5-24 ч, предпочтительно 1-10 ч.

Стадия 5
Соединение [7] приводят во взаимодействие с соединением [8] в растворителе в присутствии основания и используя катализатор с получением соединения [9].

Растворитель, который можно использовать для реакции, предпочтительно является толуолом.

Предпочтительным основанием является карбонат калия.

Катализатором является соль четвертичного аммония, такая как тетрабутиламмония бромид, тетраметиламмония бромид, тетраэтиламмония бромид, тетраэтиламмония хлорид, бензилтриметиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония бромид и тому подобное, или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил] амин, с предпочтением отдаваемым тетрабутиламмония бромиду и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амину.

Температура реакции составляет от 0 до 150^oС, предпочтительно 10-120^oС. Время реакции составляет от 5 до 24 ч, предпочтительно, 6-10 ч.

Стадия 6
Соединение [9] восстанавливают в атмосфере водорода в растворителе, используя катализатор восстановления с получением соединения [10]. Без выделения это соединение приводят во взаимодействие с гидроксиламином в растворителе в присутствии основания, в условиях от охлаждения до нагревания с получением соединения [11].

Растворитель, который можно использовать для реакции, является органическим растворителем, таким как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, уксусная кислота и тому подобное, или смешанный из них растворитель, который предпочтительно является тетрагидрофураном.

Катализатором восстановления является палладий на угле, палладиевая чернь и тому подобное, которым предпочтительно является палладий на угле.

Время реакции восстановления составляет от 4 до 24 ч, предпочтительно, 6-10 ч.

Растворителем, который можно использовать для реакции получения из соединения [10] соединения [11], является метанол, этанол, пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, уксусная кислота, вода и тому подобное, или смешанный из них растворитель. Предпочтительным является смешанный растворитель из метанола, тетрагидрофурана и воды.

Основанием является, например, карбонат калия, карбонат натрия, метоксид натрия или этоксид натрия. Предпочтительным является карбонат калия.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 50^oС, предпочтительно 20-30^oС. Время реакции составляет от 4 до 24 ч, предпочтительно 6-10 ч.

Примеры
Пример 1.2 Получение β-метил N-бензоил-L-аспартата (соединение [3] (R= фенил))
β-метил L-аспартата гидрохлорид (соединение [1]; 183,6 г) растворяли в воде (800 мл). Этот раствор охлаждали до 5^oС при перемешивании и добавляли раствор карбоната натрия (265 г) в воде (1 л). К этой реакционной смеси добавляли бензоилхлорид (121,9 мл) при 5^oС в течение 1 ч 20 мин. После перемешивания при 10-18^oС в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли воду (1,2 л), и реакционную смесь делали гомогенной. Туда добавляли дихлорметан (0,5 л), чтобы разделить раствор, и органический слой удаляли. К водному слою добавляли концентрированную соляную кислоту, чтобы довести до рН 2, и добавляли этилацетат (1,5 л) и экстрагировали. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (0,5 л), и органические слои объединяли. Органический слой последовательно промывали водой (1л), насыщенным раствором соли (1л) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрировали под пониженным давлением до примерно половины количества и осажденные кристаллы собирали фильтрованием. Фильтрат дополнительно концентрировали под пониженным давлением до примерно половины количества, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы сушили с получением соединения заголовка (соединение [3]; 229,9 г, выход 91,5%).

Т. пл. 124-125^oС
¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, ТМС)
δ: 2,80 (1H, дд, J=16,2; 8,1 Гц), 2,94 (1H, дд, J=16,2; 6,3 Гц), 3,61 (3Н, с), 4,79 (1H, м), 7,45-7,58 (3Н, м), 7,83-7,86 (2Н, м), 8,77 (1H, д, J= 7,8 Гц), 12,82 (1H, шир.с)
FAB-MS: 252,1 (М+Н)⁺
Пример 2. Получение метил 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) ацетата (соединение [5] (R=фенил))
К β-метил-N-бензоил-L-аспартату (соединение [3]; 229,9 г), полученному в примере 1, последовательно добавляли толуол (1,2 л), уксусный ангидрид (346 мл), N-метилморфолин (4,7 мл) и 4-диметиламинопиридин (1,04 г), и смесь перемешивали при внутренней температуре 55-60^oС в течение 4 ч с получением раствора метил 3-бензоиламино-4-оксопентаноата (соединение [4]) в толуоле. Без выделения соединения [4] к этому раствору метил-3-бензоиламино-4-оксопентаноата (соединение [4]) в толуоле добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (31,8 г). Смесь перемешивали при 85-90^oС в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли при перемешивании водный раствор карбоната натрия (75,6 г) в воде (303 мл), и доводили смесь до рН 7-7,5. После отстаивания водный слой удаляли, а органический слой концентрировали с получением соединения, названного в заголовке (соединение [5]; 206,7 г, выход 97,7%).

Пример 3. Получение 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этанола (соединение [6] (R=фенил)
Метил 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)ацетат (соединение [5] ; 170 г), полученный в примере 2, растворяли в тетрагидрофуране (935 мл) и добавляли боргидрид натрия (27,81 г) при комнатной температуре. Эту суспензию нагревали до 60^oС и перемешивали, и по каплям добавляли метиловый спирт (57,9 мл) в течение 1 ч. После добавления по каплям реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли воду (35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали для удаления твердых компонентов. Твердые компоненты промывали тетрагидрофураном, и промывные жидкости объединяли с предыдущим фильтратом, который затем концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли этилацетат (1 л) и после растворения для разделения добавляли воду (1 л). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (0,5 л) и органические слои объединяли и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1 л) и насыщенным раствором соли (1 л) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенных кристаллов (соединение [6]; 149 г). Кристаллы перекристаллизовывали из смешанного растворителя из н-гексана (1 л) и этилацетата (0,2 л) с получением соединения, названного в заголовке (соединение [6]; 134 г, выход 89,7%).

Т. пл. 73,0-73,8^oС
¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃, TMC)
δ: 2,34 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,27 (1H, шир.с), 3,92 (2Н, т, J=5,4 Гц), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,95-7,99 (2Н, м)
ИК(КВr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 см^-1.

FAB-MS: 204,1 (М+Н)⁺
Пример 4. Получение 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этилметансульфоната (соединение [7] (R=фенил))
2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этанол (соединение [6]; 108,6 г), полученное в примере 3, растворяли в толуоле (600 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (45,4 мл), затем следовало перемешивание при охлаждении льдом. К этому раствору по каплям добавляли триэтиламин (81,7 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч добавляли толуол (1 л) и добавляли 1 н. соляную кислоту (1 л) для разделения. Водный слой опять экстрагировали толуолом (0,5 л). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (1 л), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1 л) и насыщенным раствором соли (1 л) и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, названного в заголовке (соединение [7]; 150 г; выход 100%) в виде кристаллов.

Т. пл. 88,2-89,0^oС
¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃, TMC)
δ: 2,36 (3Н, с), 2,96 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,53 (2Н, т, J= 6,6 Гц), 7,39-7,47 (3Н, м), 7,94-7,99 (2Н, м)
ИК(КВr): 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 см^-1
FAB-MS: 282,1 (М+Н)⁺
Пример получения 1. Получение диметил 2-(4-гидроксибензилиден)малоната (соединение [8])
К смеси 4-гидроксибензальдегида (280,9 г), диметилмалоната (289,2 мл) и толуола (1,12 мл) последовательно добавляли уксусную кислоту (13,2 мл) и пиперидин (11,4 мл). После дегидратации при кипячении с обратным холодильником при внутренней температуре, равной 70-75^oС, в течение 4 ч смесь охлаждали до внутренней температуры не более 10^oС и перемешивали еще в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и промывали толуолом (350 мл) с получением соединения, названного в заголовке (соединение [8]; 523,7 г, выход 96,4%).

Т. пл. 157,4-158,0^oС
¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃, TMC)
δ: 3,84 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 5,71 (1Н, м), 6,81-6,84 (2Н, м), 7,26-7,34 (2Н, м), 7,70 (1Н, с)
ИК(КВr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 см^-1
Пример 5. Получение диметил[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден]малоната (соединение [9] (R=фенил, R¹=метил))
2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этилметансульфонат, полученный в примере 4 (соединение [7]; 24,4 г), и диметил 2-(4-гидроксибензилиден)малонат, полученный в примере получения 1 (соединение [8]; 20,5 г), смешивали с тетрабутиламмония бромидом (1,4 г) и толуолом (210 мл). Смесь нагревали до 90^oС и растворяли. Добавляли карбонат калия (13,2 г) и смесь перемешивали при 110^oС в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли воду (210 мл), после чего следовало перемешивание. После отстаивания водный слой удаляли и к органическому слою добавляли 10%-ный водный раствор хлорида натрия (210 мл) при перемешивании. Реакционную смесь оставляли стоять и водный слой удаляли. Органический слой концентрировали и концентрированный остаток растворяли в метаноле (150 мл) при нагревании. Реакционную смесь охлаждали до 10^oС или менее и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и промывали метанолом (65 мл) с получением соединения, названного в заголовке (соединение [9]; 31,1 г, выход 85,0%).

Т. пл. 104,0-105,0^oС
¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃, TMC)
δ: 2,37 (3Н, с), 2,99 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,28 (2Н, т, J=6,7 Гц), 6,89 (2Н, д, J=6,8 Гц), 7,35-7,43 (5Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,97 (2Н, м)
ИК(КВr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 см^-1
FAB-MS: 422,1 (М+Н)⁺
Пример 6. Получение 4-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-бензил] -3,5-изоксазолидиндиона (соединение [11] (R=фенил))
Диметил [4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малонат (соединение [9] ; 2,5 г), полученный в примере 5, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли 5% Pd-C (150 мг). Смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода при нормальной температуре и нормальном давлении. Через 8 ч катализатор отфильтровывали и к фильтрату добавляли гидроксиламин (360 мг), метанол (4 мл) и карбонат калия (574 мг). По каплям добавляли воду (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч.

Растворитель выпаривали и к остатку для подкисления добавляли 1 н. водный раствор НС1 (50 мл). Смесь экстрагировали дважды простым эфиром и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из метанола с получением соединения, названного в заголовке (соединение [11]; 650 мг, выход 80%).

Промышленная применимость
Как видно из вышеизложенного, способ данного изобретения делает возможным чрезвычайно эффективное производство соединения формулы [11] и промежуточного соединения для него, которые применимы в качестве терапевтических средств для лечения диабета, с высоким выходом по сравнению с общепринятыми способами. Способ получения данного изобретения высоко практичен и полностью применим в промышленности.

Эта заявка имеет в основе заявку 104098/1998, поданную в Японии, содержание которой включено сюда в виде ссылки.

Формула изобретения

1. Способ получения изоксазолидиндионового соединения формулы [11]

в котором R представляет необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, или его соли, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения [1]

или его соли с соединением формулы [2]

где R такой, как определено выше, в присутствии неорганического основания в водном растворителе с получением аспартатного производного формулы [3]

где R такой, как определено выше;
(b) взаимодействие соединения формулы [3] с уксусным ангидридом с использованием диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания с последующим нагреванием для декарбоксилирования с получением соединения формулы [4]

где R такой, как определено выше;
(c) добавления п-толуолсульфоновой кислоты без выделения соединения формулы [4] с получением оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R такой, как определено выше;
(d) восстановление соединения формулы [5] в тетрагидрофуране в присутствии NaBH₄ в качестве восстанавливающего агента и метанола в качестве активирующего агента с получением оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R такой, как определено выше;
(e) взаимодействие соединения формулы [6] с мезилхлоридом в толуоле в присутствии триэтиламина в качестве основного катализатора с получением метансульфонатного производного формулы [7]

где R такой, как определено выше;
(f) взаимодействие соединения формулы [7] с соединением формулы [8]

где R¹ представляет низший алкил, в присутствии карбоната калия и четвертичной аммониевой соли или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил] амина в качестве катализатора с получением бензилиденового производного формулы [9]

где R и R¹ такие, как определено выше;
(g) восстановление соединения формулы [9] в атмосфере водорода с получением производного малоновой кислоты формулы [10]

где R и R¹ такие, как определено выше; и
(h) взаимодействие соединения формулы [10] с гидроксиламином в присутствии основания с получением соединения формулы [II] или его соли.

2. Способ получения оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R такой, как определено в п. 1, или его соли, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения [1]

или его соли в водном растворителе с соединением формулы [2]

где R такой, как определено выше, в присутствии неорганического основания с получением аспартатного производного формулы [3]

где R такой, как определено выше;
(b) взаимодействие соединения формулы [3] с уксусным ангидридом с использованием диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания с последующим нагреванием для декарбоксилирования с получением соединения формулы [4]

где R такой, как определено выше;
(с) добавления п-толуолсульфоновой кислоты без выделения соединения формулы [4] с получением оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R такой, как определено выше;
(d) восстановление соединения формулы [5] в тетрагидрофуране в присутствии NaBH₄ в качестве восстанавливающего агента и метанола в качестве активирующего агента с получением соединения формулы [6] или его соли.

3. Способ получения аспартатного производного формулы [3]

где R такой, как определено в п. 1, или его соли, включающий взаимодействие соединения [1]

или его соли с соединением формулы [2]

где R такой, как определено выше, в водном растворителе, в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы [3] или его соли.

4. Способ получения оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R такой, как определено в п. 1, или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы [3]

где R такой, как определено выше, с уксусным ангидридом с использованием диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания, нагревание для декарбоксилирования с получением соединения формулы [4]

где R такой, как определено выше,
и добавления п-толуолсульфоновой кислоты без выделения соединения формулы [4] с получением соединения формулы [5] , или его соли.

5. Способ получения оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R такой, как определено в п. 1, или его соли, включающий взаимодействие оксазолилацетатного производного формулы [5]

где R такой, как определено выше, в тетрагидрофуране в присутствии NaBH₄ в качестве восстанавливающего агента и метанола в качестве активирующего агента с получением соединения формулы [6] , или его соли.

6. Способ получения метансульфонатного производного формулы [7]

где R такой, как определено в п. 1, или его соли, включающий взаимодействие оксазолилэтанольного производного формулы [6]

где R такой, как определено выше, с мезилхлоридом в толуоле в присутствии триэтиламина в качестве основного катализатора с получением соединения формулы [7] или его соли.

7. Способ получения бензилиденового производного формулы [9]

где R такой, как определено в п. 1, а R¹ представляет низший алкил, или его соли, включающий взаимодействие метансульфонатного производного формулы [7]

где R такой, как определено выше, с соединением формулы [8]

где R¹ такой, как определено выше, в присутствии карбоната калия и четвертичной аммониевой соли или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил] амина в качестве катализатора с получением соединения формулы [9] , или его соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4