Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование

 

Настоящее изобретение раскрывает новые стереоизомерные индольные соединения формулы (1), где Y, X, R₁, R₂ и R охарактеризованы в описании, способ их получения и использование. Вышеуказанные соединения могут быть получены конденсацией триптофана со стереоизомерной α-аминокислотой или карбоновой кислотой с получением амидной формы и последующей циклизацией амидной формы с образованием оксазольного кольца. Соединения обладают физиологической активностью, такой как ингибирующее действие против перокисления липидов и могут использоваться в качестве ингибиторов перокисления липидов, содержащих указанный активный ингредиент. 5 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым стереоизомерным индольным соединениям или их солям, к способу получения таких соединений и их использованию.

Описание достигнутого уровня техники Известно индольное соединение Мартефрагин A (Martefragin А), которое было выделено из экстракта морской водоросли ("Ayanishiki") (Martensia fragilis Harvey) и которое принадлежит к семейству Congregatocarpus [Proceedings of Japan Pharmaceutical Society, the 116^th annual meeting, page 2215 (1996)].

Известно также, что указанное выше индольное соединение обладает антиоксидантной активностью и имеет ряд применений, включая фармацевтическое. Однако синтетический способ получения и стереохимия указанного индольного соединения до сих пор неизвестны.

Авторы настоящего изобретения попытались, во-первых, синтезировать стереоизомеры вышеуказанного соединения с целью выяснения его пространственной структуры, определения физиологической активности, механизма действия и др. Стратегия синтеза стереоизомеров указанного соединения, выбранная авторами, включает синтез в качестве промежуточных продуктов L-триптофана (2) и стереоизомерной α-аминокислоты (3а') (далее стереоизомерная α-аминокислота называется как гомоизолейцин).

(где R, R₁ и R₂ имеют указанные ниже значения, а символ * обозначает положение асимметричного атома углерода).

Поскольку стереоизомеры указанного выше гомоизолейцина не относятся к коммерчески доступным соединениям, авторы разработали также способ синтеза стереоизомеров гомоизолейцина, указанный ниже, и благодаря этому смогли успешно синтезировать стереоизомерное индольное соединение (1а') из вышеуказанного L-триптофана (2) и стереоизомерного гомоизолейцина (3а').

Кроме того, на основании того факта, что был разработан способ синтеза стереоизомерного индольного соединения (1а') из указанного выше L-триптофана (2) и стереоизомерного гомоизолейцина (3а'), таким же самым образом, что и стереоизомерный гомоизолейцин, в качестве исходных материалов с целью поиска соединений, обладающих более мощной физиологической активностью, чем указанное соединение (3а'), могут быть синтезированы новые индольные алкалоиды из L-триптофана и различных α-аминокислот, отличных от стереоизомерного гомоизолейцина, и в этой связи были получены различные соединения.

Авторы изобретения также обнаружили, что дезаминированная форма вышеуказанного соединения (1а') обладает большей ингибирующей активностью в отношении перокисления липидов, чем любой из четырех изомеров указанного выше Мартефрагина А, такие как (1"S,3"S) форма, (1"R,3"S) форма, (1"R,3"R) форма и (1"S,3"R) форма, и также разработали способы их синтеза.

Раскрытие изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к стереоизомерным индольным соединениям приведенной ниже формулы (1) или их солям: где Y обозначает группу:
где Х обозначает алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода (алкильная группа может быть необязательно замещена гидроксильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, метилтиогруппой, меркаптогруппой, гуанидильной группой, имидазолильной группой или бензильной группой), и R₁ и R₂, каждый, независимо обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу, или Y обозначает группу

R обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, атом одновалентного металла, амин или аммоний; и символ * обозначает положение асимметричного атома углерода.

Особенно может быть указана аминоформа соединения формулы (la):

или его соли, а также дезаминированная форма соединения формулы (1а): имеющая формулу (1b), или его соли:

где R, R₁, R₂ и Х имеют те же самые значения, что и в формуле (1).

Для соединений вышеуказанных формул (1), (la) и 1(b) могут быть указаны следующие конкретные примеры подходящих заместителей.

Так, в дополнение к тому, что заместитель R обозначает атом водорода, типичными примерами заместителей R являются алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, включающая 1-12, предпочтительно 1-6 атомов углерода, такая как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, третичная бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, октильная группа, децильная группа и додецильная группа; циклоалкильная группа, включающая 5 или 6 атомов углерода в кольце, такая как циклопентильная группа, метилциклопентильная группа, циклогексильная группа и метилциклогексильная группа; арильная группа, включающая 6-16 атомов углерода, и аралкильная группа, включающая 7-16 атомов углерода, такие как фенильная группа, нафтильная группа, бензильная группа и фенилэтильная группа, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой и т.д. Кроме того, заместитель R может представлять собой одновалентный металл, такой как натрий и калий, амин или аммоний.

Кроме того, приемлемые заместители R₁ и R₂ могут представлять собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, включающую 1-12, в частности 1-6, атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, третичная бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, октильная группа, децильная группа и додецильная группа; циклоалкильную группу, включающую 5 или 6 атомов углерода в кольце, такую как циклопентильная группа, метилциклопентильная группа, циклогексильная группа и метилциклогексильная группа; арильную группу, включающую 6-16 атомов углерода, и аралкильную группу, включающую 7-16 атомов углерода, такие как фенильная группа, нафтильная группа, бензильная группа и фенилэтильная группа, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой и др.

В качестве примера солей соединений формул (1), (1a) и (1b) могут быть приведены соли неорганических кислот и органических кислот. При этом особенно предпочтительными являются гидрохлориды.

Индольные соединения по настоящему изобретению включают один или более асимметричных атомов углерода, в связи с чем существуют S-форма или R-форма изомеров, в зависимости от их положения. Так, например, в случае аминоформы соединения (1а'):

указанное соединение содержит асимметричные атомы углерода в положениях 1" и 3". В связи с этим соединения по настоящему изобретению имеют 4 изомера соответственно положению асимметричного атома углерода, т. е. (1"S,3"S) форма, (1"R, 3"S) форма, (1"R,3"R) форма и (1"S,3"R) форма. Кроме того, дезаминированная форма (1b):

индольного соединения по настоящему изобретению содержит асимметричный атом в положении 3". В связи с этим соединение по настоящему изобретению имеет два изомера соответственно положению асимметричного атома углерода, т. е. S-форму и R-форму.

Настоящее изобретение включает все указанные изомеры и смеси таких изомеров.

На приведенной ниже иллюстрации индольное соединение указанной выше формулы (1b) называется также как "дезаминомартефрагин".

Настоящее изобретение также относится к способу получения стереоизомерных индольных соединений формулы (1):

конденсацией триптофана формулы (2):

с кислотой формулы (3):

с получением соединения формулы (4):

с последующей циклизацией соединения формулы (4), где Y обозначает группу:

где X обозначает алкильную группу, включающую 1-5 атомов углерода (алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, метилтиогруппой, меркаптогруппой, гуанидильной группой, имидазолильной группой или бензильной группой), и R₁ и R₂, каждый, независимо обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу, или Y обозначает группу:

R обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, атом одновалентного металла, амин или аммоний; и символ * обозначает положение асимметричного атома углерода.

В соответствии с рассматриваемым методом аминоформа стереоизомерного индольного соединения вышеуказанной формулы (1а) может быть получена конденсацией триптофана вышеуказанной формулы (2) с кислотой формулы (3а):

с получением соединения формулы (4а):

и последующей циклизацией соединения формулы (4а), тогда как дезаминированная форма стереоизомерного индольного соединения вышеуказанной формулы (1b) может быть получена конденсацией триптофана вышеуказанной формулы (2) с кислотой формулы (3b):

с получением соединения формулы (4b):

с последующей циклизацией соединения формулы (4b), где R, R₁, R₂ и Х имеют вышеуказанные значения.

Для соединений вышеуказанных формул (2)-(4), (2а)-(4а) и (2b)-(4b) могут быть указаны те же самые конкретные примеры подходящих заместителей, что и в случае формул (1), (la) и (1b).

Как отмечалось выше, кислота, используемая для синтеза стереоизомерных соединений по настоящему изобретению, представляет собой стереоизомерную α-аминокислоту в случае получения аминоформы, а в случае получения дезаминированной формы соединения 4-метилкапроновую кислоту, которая представляет собой стереоизомерную карбоновую кислоту.

Типичные стереоизомерные α-аминокислоты включают, например, 4 стереоизомера (+)аланина, (+)валина, (-)лейцина, (+)изолейцина, (+)лизина, (-)серина, (-)треонина, (-)фенилаланина, (-)тирозина, (-)аспарагиновой кислоты, (+)глютаминовой кислоты, (-)метионина, (+)аргинина, (-)гистидина, (+)орнитина, (+)норлейцина, (+)оксиглютаминовой кислоты, (-)цистеина и гомоизолейцина. В связи с тем что 4 стереоизомера гомоизолейцина коммерчески недоступны, примеры их синтеза также приведены в разделе I в рамках Примеров 1-4 получения аминоформ стереоизомерных индольных соединений.

4-Метилкапроновая кислота имеет два изомера, которые получают в качестве промежуточных продуктов, соответственно, при синтезе (2S,4S)-гомоизолейцина в Примере получения 1 и при синтезе (2S,4R)-гомоизолейцина в Примере получения 3, описанных ниже.

В соответствии с настоящим изобретением стереоизомерное индольное соединение получают при (1) конденсации триптофана со стереоизомерной α-аминокислотой или 4-метилкапроновой кислотой с образованием амида и затем (2) при проведении окислительной циклизации амида с образованием сразу же, по новому методу синтеза, оксазольного кольца. При конденсации триптофана со стереоизомерной α-аминокислотой или 4-метилкапроновой кислотой предпочтительно провести защиту аминогруппы в α-аминокислоте. Можно отметить в этом контексте такие способы, как диалкилирование, предпочтительно диметилирование, трет-бутоксикарбонилирование и др., однако с целью защиты аминогруппы предпочтительно иметь в качестве защищающей группы трет-бутоксикарбонильную группу (Воc группу), поскольку, в частности, в таком случае более эффективно проходит конденсация триптофана со стереоизомерной α-аминокислотой и последующая циклизация амида.

При этом, в особенности в том случае, если окислительная циклизация амида проводится в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (ДДХ), циклизация проходит эффективно и приводит к получению циклической формы с высоким выходом.

В случае соединений формулы (1) по настоящему изобретению можно получать различные виды соединений путем варьирования группы Y, выбирая соответствующий исходный материал, например, используя стереоизомерную α-аминокислоту и карбоновую кислоту, и путем варьирования заместителей R, R₁, R₂, при выборе соответствующей сложноэфирной группы в исходном материале, например при использовании сложного триптофанового эфира, и при выборе аминозаместителя в стереоизомерной α-аминокислоте или при замене заместителей в соединениях, получаемых после синтеза, другими заместителями R, R₁, R₂, отличными от указанных выше.

Новые стереоизомерные индольные соединения по настоящему изобретению являются алкалоидами, содержащими индольное кольцо и оксазольное кольцо, которые обладают ингибирующим действием против перокисления липидов, и в этой связи они могут использоваться как профилактические препараты и лекарственные средства для лечения нарушений кровообращения, таких как атеросклероз, гипертензия, тромбоз; воспалительных состояний, таких как нефрит; заболеваний печени, таких как алкогольный гепатит; заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язва желудка; диабета, карциногенеза и старческого состояния, а также нарушений, связанных с ультрафиолетовым облучением, и, кроме того, они могут использоваться как средства защиты от разрушения ультрафиолетовым излучением в косметических продуктах и др.

В этой связи настоящее изобретение относится также к ингибиторам перокисления липидов, содержащим в качестве активного ингредиента стереоизомерные индольные соединения или их соли, которые имеют вышеуказанную формулу (1) и примерами которых могут быть формулы (1а) и (1b).

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
I. Синтез аминоформ стереоизомерных индольных соединений (Мартефрагина А и его солей или сложных эфиров)
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие способ синтеза аминоформ индольных соединений по настоящему изобретению. Перед синтезом соединений по настоящему изобретению осуществляют синтез стереоизомерного гомоизолейцина, который представляет собой исходный материал, по способу, приведенному в Примерах получения 1-4, а в Примерах 1-5 приведены варианты синтеза стереоизомерных индольных соединений с их использованием.

[Пример получения 1] Синтез (2S,4S)-гомоизолейцина (см. схему 1).

(2S, 4S)-гомоизолейцин может быть синтезирован с использованием в качестве исходных материалов оптически активного метилбутанола или оптически активного метилиодбутана.

1. Тозилирование оптически активного метилбутанола (стадия 1 в Схеме 1)
1 г (11,3 ммоль) (S)-2-метил-1-бутанола: (S)-1 (Tokyo Kasei) и 30 мл безводного пиридина помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона и перемешивают при 0^oС, а затем добавляют 4,31 г (22,6 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают при 0^oС в течение 30 минут, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют ледяную воду и доводят рН водного слоя до значения 2-3 3N соляной кислотой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (75 г SiO₂, гексан/этилацетат = 10:1) с получением 2,5 г тозилированной формы (S)-2 (бесцветное маслянистое вещество: выход - 91,4%).

C₁₂H₁₈SO₃ (М.в. 242,10), бесцветное маслянистое вещество, [α]²⁰_D+5,66 (с= 1,060, МеОН).

2. Иодирование тозилированной формы (S)-2 (стадия 2 в Схеме 1)
1,94 г (8 ммоль) тозилированной формы (S)-2 и 30 мл безводного ацетона помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона, защищают от света и затем добавляют 2,4 г (16 ммоль) иодида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней добавляют пентан для разбавления реакционного раствора и охлаждают его с целью осаждения натриевой соли. После удаления указанной натриевой соли фильтрованием на стеклянном фильтре проводят экстракцию водой для удаления ацетона, сушат безводным сульфатом магния и отгоняют пентан при нормальном давлении с получением 1,08 г (выход - 68,0%) иодированной формы (S)-3. Структуру полученного вещества подтверждают сравнением с коммерчески доступным препаратом.

3. Синтез сложного малонового эфира с использованием иодированной формы (S)-3 (стадия 3 в Схеме 1)
1,38 г металлического натрия и 50 мл безводного этанола помещают в трехгорлую колбу объемом 200 мл в атмосфере аргона при 0^oС и перемешивают. После растворения всего натрия добавляют 9,45 мл диэтилмалоната по каплям с помощью шприца и затем по каплям добавляют 6,5 мл иодированной формы (S)-3 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют 100 мл водного раствора хлорида аммония, удаляют этанол отгонкой при пониженном давлении и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным солевым раствором, после чего сушат его безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (200 г SiO₂ для флэш-хроматографии, гексан/этилацетат = 30:1) с получением 8,80 г (выход - 76,5%) формы сложного диэфира (S)-4.

C₁₂H₂₂O₄ (М.в. 230,15), бесцветное маслянистое вещество, [α]²⁰_D/+15,3 (с= 1,060, МеОН).

4. Гидролиз сложной диэфирной формы (S)-4 (стадия 4 в Схеме 1)
6,90 г сложной диэфирной формы (S)-4 и 20 мл этанола помещают в колбу типа "баклажан" объемом 300 мл и перемешивают. Добавляют 5,71 мг (102 ммоль) гидроксида калия, предварительно растворенного в 100 мл воды, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Температуру раствора снова доводят до комнатной температуры и этанол отгоняют при пониженном давлении, а затем удаляют примеси экстракцией этилацетатом. После этого к водному слою добавляют 3N НС1 для доведения значения рН до 1-2 и указанный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой высаливают добавлением хлорида натрия, сушат безводным сульфатом магния и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 5,22 г (выход - 100%) целевого соединения в виде дикарбоновой кислоты (S)-5.

C₈H₁₄0₄ (М.в. - 174,09), белый порошок, [α]²⁶_D+16,9 (с=1,10, МеОН).

5. Декарбоксилирование дикарбоновой кислоты (S)-5 (стадия 5 в Схеме 1)
5,05 г (29 ммоль) дикарбоновой кислоты (S)-5, 16 мл 7% водного раствора ДМСО и 1,87 г (32 ммоль) хлорида натрия помещают в колбу типа "баклажан" объемом 50 мл и нагревают при температуре 150-175^oС в течение 4 часов. Температуру раствора снова доводят до комнатной температуры, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают органический слой водой. Указанный слой сушат безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (120 г SiO₂, пентан/диэтиловый эфир = 5:1) с получением 2,82 г (выход - 75%) целевой карбоновой кислоты (S)-6. Указанная карбоновая кислота (S)-6 является исходным материалом для синтеза дезаминомартефрагина, описанного ниже.

С₇Н₁₄О₂ (М. в. - 130,10), бесцветное и маслянистое вещество, [α]²⁶_D+9,69 (с=1,042, МеОН).

6. Синтез хлорангидрида (S)-7 (стадия 6 в Схеме 1)
2,82 г карбоновой кислоты (S)-6, 18,0 мл безводного бензола и 9,0 мл тионилхлорида помещают в колбу типа "баклажан" объемом 50 мл и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Температуру раствора снова доводят до комнатной температуры и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 2,92 г (выход - 91%) хлорангидрида (S)-7. (S)-7 подвергают конденсации с асимметричной вспомогательной группой (S)-8, без какой-либо очистки после получения подтверждающего спектра ИК абсорбции карбонильной группы, указывающего на наличие хлорангидрида.

С₇Н₁₃С1 (М.в. 148,55), бесцветное и маслянистое вещество.

7. Конденсация асимметричной вспомогательной группы (S)-8 (стадия 7 в Схеме 1)
3,85 г (21,7 ммоль) (4S)-бензилоксазолидинона и 50 мл безводного ТГФ помещают в трехгорлую колбу объемом 200 мл в атмосфере аргона и охлаждают до -78^oС. Затем добавляют 13,6 мл 1,6 М раствора н-бутиллитий/н-гексан и перемешивают при -78^oС в течение 40 минут, после чего добавляют 2,92 г (19,7 ммоль) хлорангидрида (S)-7 и перемешивают при -78^oС в течение 1,5 часов. Затем добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют раствор диэтиловым эфиром, промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом магния и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (45 г SiO₂, гексан/этилацетат = 5:1) с получением 4,93 г (выход - 86,5%) целевого соединения (S)-9 в виде бесцветных кристаллов.

С₁₇Н₂₃NO₃ (М.в. 289,29), белый порошок, [α]²⁷_D+59,3 (с=1,088, СНС1₃).

8. Непосредственное азидирование до карбоксимида (стадия 8 в Схеме 1)
1,03 г (5,19 ммоль) дитриметилсилиламида калия и 10 мл безводного ТГФ помещают в двухгорлую колбу объемом 100 мл в атмосфере аргона и охлаждают до -78^oС. Затем добавляют с помощью канюли 1 г (3,46 ммоль) (S)-9, предварительно растворенного в 10 мл безводного ТГФ, и перемешивают при -78^oС в течение 30 минут. После этого с помощью канюли добавляют 1,35 г (4,36 ммоль) триизопропилбензолсульфонилазида, предварительно растворенного в 6 мл безводного ТГФ, и перемешивают в течение 2 минут и затем добавляют 0,91 мл (15,9 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Все это перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, добавляют к нему насыщенный солевой раствор и дважды экстрагируют этилацетатом. Указанный экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 1,85 г желтого маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (60 г SiO₂ для проведения флэш-хроматографии, гексан/дихлорметан =3:1) с получением 893 мг (выход - 78,1%) целевой азидной формы (2S,4S)-10.

C₁₇H₂₂N₄О₃ (М. в. 330,39), бесцветные кристаллы, Т.пл.: 71,5-72,5^oС, [α]²⁴_D+112,2 (с=1,032, СНС1₃).

9. Удаление асимметричной вспомогательной группы [Синтез α-азида карбоновой кислоты (2S,4S)-11] (стадия 9 в Схеме 1)
850 мг азидной формы (2S,4S)-10 и 50 мл 75% ТГФ помещают в колбу типа "баклажан" объемом 200 мл в атмосфере аргона и доводят температуру до 0^oС, после чего добавляют 216 мг моногидрата гидроксида лития и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, отгоняют ТГФ при пониженном давлении, после чего экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 450 мг (выход - 99%) (S)-8. Доводят значение рН водного слоя до 1-2 3N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 425 мг (выход - 96,7%) целевого α-азида карбоновой кислоты (23,43)-11 в виде бесцветного маслянистого вещества.

С₇Н₁₃N₃О₂ (М. в. 171,101), бесцветное маслянистое вещество, [α]²³_D+3,26 (с=0,982, СНС1₃).

10. Восстановление α-азида карбоновой кислоты: синтез (2S,4S)-гомоизолейцина (стадия 10 в Схеме 1)
378 мг (2,21 ммоль) α-азида карбоновой кислоты (2S,4S)-11, 4,0 мл безводного этанола и 37,8 мг 10% Pd-C помещают в колбу типа "баклажан" объемом 25 мл в атмосфере аргона при проведении замещения водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Pd-C удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 285 мг (выход - 88,9%) (2S,4S)-12 [(2S,4S)-гомоизолейцин] в виде бесцветных кристаллов.

C₇H₁₅NO₂ (М.в. 145,1103), бесцветные кристаллы, ИК: ν [см^-1] 2962, 2920, 1584, 1513, 1405, 669, 554, 471.

LREIMS: m/z (%) 154 (М⁺, 1), 100 (100).

HREIMS вычислено для C₇H₁₅NO₂: 145,1103, найдено: 145,1127.

[Пример получения 2] Синтез (2R,4S)-гомоизолейцина (см. Схему 2).

Стадии синтеза до момента получения хлорангидрида (S)-7 совпадают с теми, что указаны в Примере получения 1. Используемая асимметричная вспомогательная группа имеет R-конфигурацию. Реакционные стадии после конденсации с асимметричной вспомогательной группой проводят по процедурам, аналогичным тем, что указаны в Примере получения 1. Реакционные стадии от момента конденсации с асимметричной вспомогательной группой до синтеза (2R,4S)-гомоизолейцина [(2R, 4S)-23] и физические данные для (2R,4S)-гомоизолейцина приведены ниже.

[Пример получения 3] Синтез (2S,4R)-гомоизолейцина (см. Схему 3).

(2S, 4R)-гомоизолейцин синтезируют с использованием (S) цитронеллола в качестве исходного материала.

1. Мезилирование (S)-цитронеллола (стадия 1 в Схеме 3)
5 г (32,0 ммоль) (S)-цитронеллола, 180 мл дихлорметана и 4,86 г (35,2 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона и охлаждают льдом до -10^oС, после чего добавляют по каплям 4,03 г (35,2 ммоль, 1,1 экв.) мезилхлорида. После перемешивания реакционного раствора при температуре от -10^oС до 0^oС в течение 2,5 часов его промывают ледяной водой, 5% соляной кислотой и водой, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества (S)-30. Указанное вещество подвергают восстановлению на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

2. Восстановление мезилата (S)-30 (стадия 2 в Схеме 3)
400 мл диэтилового эфира и 1,80 г (47,3 ммоль, 1,4 экв.) алюмогидрида лития помещают в трехгорлую колбу объемом 200 мл, снабженную трубкой с хлоридом кальция и обратным холодильником, и затем охлаждают льдом. Добавляют по каплям раствор 7,92 г (33,8 ммоль) (S)-30 в диэтиловом эфире и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждают льдом и добавляют 3,6 мл воды и перемешивают в течение 1 часа, после чего добавляют еще 2,88 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 1 часа, после чего фильтруют через целит для удаления алюмогидрида лития и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 4,5 г (98%) бесцветного маслянистого вещества (R)-31.

3. Окисление (R)-31 (стадия 3 в Схеме 3)
24,1 г (115,6 ммоль, 3,6 экв.) периодата натрия и 175 мл водного раствора ацетона (ацетон:вода = 70:105) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона и суспендируют. Добавляют по каплям раствор 4,5 г (32,1 ммоль) (R)-31 в ацетоне и доводят температуру до 5^oС. Сразу же добавляют по каплям 40 мл раствора 0,86 г (5,46 ммоль, 0,17 экв.) перманганата калия в воде и 40 мл ацетона. Все перемешивают при температуре от 5^oС до комнатной температуры в течение 20 часов. Красновато-коричневый остаток удаляют фильтрованием через целит, а ацетон отгоняют при нормальном давлении. Затем к остатку добавляют 1N гидроксид натрия до щелочной реакции, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления растворимых компонентов. Водный слой подкисляют 3N соляной кислотой, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (50 г SiO₂, гексан/этилацетат = 5:1) с получением 2,389 г (57%) (R)-32. (R)-32 является исходным материалом для описанного ниже синтеза дезаминомартефрагина.

4. Стадии (4)-(8) в Схеме 3
Стадии (4)-(8) в Схеме 3 проводят аналогично стадиям (6)-(10) в Примере получения 1. Ниже приведены физические данные полученного (2S,4R)-гомоизолейцина [(2S,4R)-37].

С₇Н₁₅NO₂(М.в.145,1103) бесцветные кристаллы.

ИК (чистый): ν[cм^-1]: 2964, 1587, 1404.

[Пример получения 4] Синтез (2R, 4R)-гомоизолейцина (см.схему 4).

Стадии получения хлорангидрида (R)-33 совпадают с теми, что были приведены выше в Примере получения 3. Стадии, идущие после конденсации с асимметричной вспомогательной группой, при использовании асимметричной вспомогательной группы в (R) -конфигурации проводят аналогично стадиям, указанным в Примере получения 1.

Стадии от момента конденсации с асимметричной вспомогательной группой до синтеза (2R, 4R)-гомоизолейцина [(2R,4R)-47] и физические данные (2R,4R)-гомоизолейцина приведены ниже.

Кроме того, ниже приведены примеры синтеза стереоизомерных индольных соединений из сложного триптофанового эфира и стереоизомерного гомоизолейцина (см.схему 5).

[Пример 1] Синтез (1"S,3"S)-индола
1. трет-Бутоксикарбонилирование (2S,4S)-гомоизолейцина (стадия 1 в Схеме 5)
1285 мг (1,96 ммоль) (2S,4S)-гомоизолейцина, полученного в Примере получения 1, а также 2,5 мл 1N водного раствора гидроксида натрия, 1,5 мл воды, 1,5 мл диоксана и 643 мг (2,95 ммоль) Вос₂О помещают в колбу типа "баклажан" объемом 25 мл и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и промывают полученную смесь диэтиловым эфиром, после чего водный слой подкисляют (примерно до рН 3) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Указанный слой промывают водой, безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 456 мг (выход - 95%) (2S,4S)-13 [Вос-форма (2S,4S)-гомоизолейцина] в виде бесцветного маслянистого вещества.

C₁₂H₂₃NO₄ (М.в. 245,32) бесцветное масло.

ИК (чистый): ν [см^-1] = 2965, 1724, 1516, 1456, 1252, 1165, 1051, 1024, 852, 779.

2. Конденсация сложного триптофан-0-бензилового эфира и Вос-формы (2S, 4S)-гомоизолейцина (стадия 2 в Схеме 5)
325 мг сложного бензилового эфира L-триптофана, 30 мл безводного ТГФ и 265 мг Вос-формы гомоизолейцина [(2S,4S)-13] помещают в двухгорлую колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона и доводят температуру до ^oС. Затем с помощью шприца добавляют по каплям 0,3 мл конденсирующего агента ДЭФЦ (диэтилфосфорилцианида) и 0,33 мл триэтиламина и перемешивают при 0^oС в течение 1 часа, затем при комнатной температуре также в течение 1 часа. После этого добавляют этилацетат, сушат насыщенным раствором бикарбоната натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (20 г SiO₂, гексан/этилацетат = 2:1) с получением 493,7 мг (выход - 97%) целевого конденсата -дипептида-15 в виде аморфного вещества. Указанное вещество повторно кристаллизуют из этилацетата и гексана.

C₃₀H₃₉N₃O₅ (М. в. 521,66) белый порошок, Т.пл.123,5-124,5^oC, [[α]⁶_D] _D ⁶+5,28 (c=0,985,CHCl₃).

ИК (КВr) ν[см^-1]=3365, 2962, 1734, 1684, 1647, 1520, 1458, 1437, 1275, 1256, 1160, 741.

¹³С-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 172,15 (с), 171,42 (c), 155,44 (c), 136,24 (c), 135,32 (c), 128,50 (c), 128,32 (c), 127,72 (c), 123,07 (c), 122,19 (c), 119,67 (c), 118,65 (c), 111,23 (c), 109,84 (c), 80,01 (c), 67,13 (c), 53,08 (c), 39,59 (c), 30,07 (c), 28,70 (c), 28,29 (c), 27,79 (c), 19,27 (c), 10,84 (c).

LRFABMS: m/z (%) 522 (М+Н⁺, 20), 130 (100) HRFABMS Вычислено для C₃₀H₃₉N₃O₅+H: 522,2968. Найдено: 522,2957
¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):
δ 8,14 (1Н, ш, 1-Н)
δ 7,51 (1Н, д, J=7,6, 7-H)
δ 7,28-6,85 (9Н, м, ароматические Н)
δ 6,52 (1Н, д, 2-Н)
δ 5,04 (2Н, с, 4'-Н)
δ 4,93 (1Н, м, 2'-Н)
δ 4,82 (1Н, ш, 9"-Н)
δ 4,07 (1Н, с, 3"-Н)
δ 3,29 (2Н, м, 1'-Н)
δ 1,72 (1Н, м, 5"-Н)
δ 1,40 (9Н, с, BOC-H'ы)
δ 1,28 (2Н, м, 4"-Н)
δ 1,07 (1Н, м)
0,84 (6Н, м, 6"-Н, 7"-Н)
3. ДДХ окисление дипептида-15 (стадия 3 в Схеме 5)
300 мг (0,60 ммоль) дипептида-15, 30 мл безводного ТГФ и 313 мг (1,38 ммоль) ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона) помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона и нагревают при температуре кипения с обратным в холодильником в течение 1 часа. Температуру раствора вновь доводят до комнатной температуры и отгоняют ТГФ при пониженном давлении, после чего добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением твердого коричневого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (10 г SiO₂ для проведения флэш-хроматографии, гексан/этилацетат = 3: 1) с получением 224 мг (выход - 62,5%) целевой циклической формы (1"S,3"S)-16.

C₃₀H₃₅N₃O₅ (М.в. 517,6261) бесцветный порошок, Т.пл. 210,5-211,5 [[α]⁶_D] _D ⁶-39,01 (c=0,810,CHCl₃).

ИК (KBr): ν[cм^-1] = 3278, 2964, 1689, 1593, 1280, 1245, 1188, 1074, 741, 696.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):
δ 8,66 (1Н, ш, l'N-Н)
δ 8,60 (1Н, с, 2'-Н)
δ 8,13 (1Н, д, J=7,8, 7'-H)
δ 7,45 (3Н, м, 4'-6'-H)
δ 7,24-7,38 (5Н, и, -Ph)
δ 5,32 (2Н, дд, J=12,5, 16,4, -CH₂Ph)
δ 5,28 (1Н, д, 1"-Н)
δ 5,10 (1Н, д, N-Н)
δ 1,74 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,52 (2Н, м, 4"-Н)
δ 1,45 (9Н, с, ВОС-Н)
δ 1,22 (1Н, м, 3"-Н)
δ 0,99 (3Н, д, J=6,6, 6"-Н)
δ 0,88 (3Н, т, J=7,3, 5"-H)
LRFABMS: m/z (%) 518 (М+Н, 100) HRFABMS Вычислено для C₃₀H₃₅N₃O₅+H: 518,2655. Найдено: 518,2639.

Элементный анализ для C₃₀H₃₅N₃0₅:
Вычислено: С 69,61; Н 6,82; N 8,12.

Найдено: С 68,35; Н 6,83; N 7,74.

4. Де-трет-бутоксикарбонилирование циклической формы (1"S, 3"S)-16 (стадия 4 в Схеме 5)
16,80 мг (0,15 ммоль) циклической формы (1"S,3"S)-16 и 2 мл дихлорметана помещают в двухгорлую колбу объемом 30 мл в атмосфере аргона и охлаждают до температуры 0^oС. Затем добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при температуре 0^oС в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного материала. Указанный продукт охлаждают снова до 0^oС и нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, после чего удаляют растворитель отгонкой при пониженном давлении и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 59 мг (выход - 91%) аминной формы (1"S, 3"S)-17 в виде коричневого твердого вещества. Указанное вещество перекристаллизовывают из этилацетатного эфира и гексана.

C₂₅H₂₇N₃O₃ (М. в. 417,5081) коричневые кристаллы, Т. пл. 169~170,5, [α]²⁰_D-16,4 (c=0,68, CHCl₃).

ИК (КВr): ν[cм^-1] = 3143, 2962, 1707, 1593, 1280, 1244, 1074, 741, 698.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):
δ 9,20 (1Н, ш, 1'N-H)
δ 8,67 (1Н, д, J=2,7, 2'-H)
δ 8,11 (1Н, м, 7'-Н)
δ 7,42 (3Н, м, 4'~6'-Н)
δ 7,29 (5Н, м, -Ph)
δ 5,42 (2Н, c, -CH₂Ph)
δ 4,26 (1Н, ш, 1"-Н)
δ 2,03 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,76 (2Н, ш, N-H)
δ 1,69 (1Н, м, 4"-Н)
δ 1,51 (Н, м, 4"-Н)
δ 1,21 (1Н, м, 3"-Н)
δ 0,97 (3Н, д, J=6,6, 6"-H)
δ 0,97 (3Н, т, J=7,5, 5"-H)
LRFABMS: m/z (%) 417 (М⁺, 85), 401 (100).

HRFABMS Вычислено для C₂₅H₂₇N₃O₃+H: 418,2131. Найдено: 418,2115.

Элементный анализ для C₂₅H₂₇N₃O₃:
Вычислено: С 71,92; Н 6,52; N 10,06.

Найдено: С 71,99; Н 6,62; N 10,25.

5. Диметилирование аминной формы (1"S, 3"S) -17 (стадий 5 в Схеме 5)
85 мг (0,20 ммоль) аминной формы (1"S,3"S)-17, 3,4 мл 37% раствора формальдегида, 1,7 мл уксусной кислоты и 3,0 мл 1,4-диоксана помещают в колбу типа "баклажан" объемом 25 мл в атмосфере аргона и добавляют туда также 85 мг 10% Pd-C при охлаждении льдом. Проводят замещение водородом и продолжают перемешивание при комнатной температуре до исчезновения исходных материалов (примерно 1,5 часа). Добавляют этанол, удаляют фильтрованием Pd-C и отгоняют при пониженном давлении растворитель с получением 466 мг бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (15 г силикагеля для флэш-хроматографии, гексан/эфир = 1:5) с получением 4,7 мг (выход - 53%) диметильной формы (1"S,3"S)-18 в виде бесцветного маслянистого вещества.

C₂₇H₃₁N₃O₃ (М.в. 445,5617) бесцветное масло.

ИК (чистый): ν[cм^-1] = 3300, 2962, 1701, 1589, 742, 702.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):
δ 9,36 (1Н, ш, l'N-Н)
δ 8,71 (1Н, д, J=2,9, 2'-Н)
δ 8,16 (1Н, м, 7'-H}
7,42 (3Н, м, 4'~6'-H)
δ 7,28 (5Н, м, -Ph)
δ 5,42 (2Н, дд, J=12,4, 16,3 -CH₂Ph)
δ 4,01 (1Н, дд, J-5,3, 9,7, 1"-Н)
δ 2,39 (6Н, с, N(СН₃)₂)
δ 2,21 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,72 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,39 (1Н, м, 4"-Н)
δ 1,26 (1Н, м, 4"-Н)
δ 1,19 (1Н, м, 3"-Н)
δ 0,93 (3Н, д, J-6,6, 6"-H)
δ 0,84 (3Н, т, J=7,3, 5"-H)
LAFABMS: m/z (%) 446 (М+Н, 15), 401 (100).

HRFABMS Вычислено для С₂₇Н₃₁N₃О₃+Н: 446,2444. Найдено: 446,2449.

6. Дебензилирование диметильной формы (1S",3"S)-18 (стадия 6 в Схеме 5)
44 мг (0,0988 ммоль) диметильной формы (1S",3"S)-18 и 4 мл этилацетата помещают в колбу типа "баклажан" объемом 25 мл в атмосфере аргона и охлаждают льдом, а затем добавляют 44 мг 10% Pd-C. Проводят замещение водородом и продолжают перемешивание при комнатной температуре до исчезновения исходных материалов. Затем добавляют этанол и удаляют фильтрованием Pd-C, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (1 г Si0₂, СНСl₃/МеОН/NH₄ОН = 7:3:0,3) с получением 10 мг (выход - 57,4%) (1"S, 3"S)-19.

C₂₀H₂₅N₃O₃ (М.в. 355,4373) белый порошок, Т.пл.163-164.

ИК (KBr): ν[cм^-1] = 3430, 2962, 1595, 1458, 1389, 744.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDС1₃):
δ 8,60 (1Н, ш, 2'-Н)
δ 8,01 (1Н, д, 7'-H)
δ 7,33 (1Н, дд, J=1,0, 7,6, 4'-Н)
δ 7,05 (2Н, м, 5', 6'-Н)
δ 4,24 (1Н, дд, J=4,5, 11,0, 1"-Н)
δ 2,36 (1Н, ддд, J=10,5, 10,5, 2,7)
δ 1,74 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,36 (1Н, м, 4"-Н)
δ 1,26 (1Н, м, 3"-Н)
δ 1,18 (1Н, м, 4"-Н)
δ 0,96 (3Н, Д, J=6,4, 6"-H)
δ 0,84 (3Н, т, J=7,1, 5"-H)
[Пример 2] Синтез (1"R,3"S)-индола (см.схему 6).

По процедуре, аналогичной приведенной в Примере 1, получают (1"R,3"S)-индол из сложного эфира триптофана и (2R,4S)-гомоизолейцина, указанных в Примере получения 2. Ниже приведен способ синтеза указанных соединений.

Ниже приведены физические данные для соответствующих соединений.

(Соединение 25)

C₃₀H₃₉N₃O₅ (М.в. 521,66) белый порошок.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDС1₃):
δ 7,99 (1H, ш, 1N-Н)
δ 7,52 (1H, д, J=7,3, 7-H)
δ 7,20 (9Н, м, ароматические Н)
δ 6,85 (1H, с, 2-Н)
δ 6,65 (1H, ш, 1"N-H)
δ 5,06 (2Н, с, 4'-H)
δ 4,93 (1H, д, J=7,5 2'-H)
δ 4,70 (1H, ш, 9"-Н)
δ 4,12 (1H, кв, J=7,0, 3"-Н)
δ 3,32 (2Н, м, 1'-Н)
δ 1,58 (1H, дд, J=4,1, 12,9, 5"-Н)
δ 1,47 (2Н, м, 6"-Н)
δ 1,40 (9Н, с, BOC-H'ы)
δ 1,25 (1H, т, J=7,0 4"-H)
δ 1,16 (1H, ф, J=7,0 4"-H)
δ 0,84 (3Н, д, J=6,6, 8"-H)
δ 0,83 (3Н, т, J=7,5, 7"-H)
(1''R,3''S)-26

C₃₀H₃₅N₃O₅ (М.в. 517,6261) коричневый порошок,
¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃):
δ 8,67 (1Н, ш, 1'N-H)
δ 8,53 (1Н, с, 2'-Н)
δ 8,14 (1Н, д, J=7,9, 7'-Н)
δ 7,24-7,48 (8Н, м, ароматические Н)
δ 5,29 (2Н, дд, J=11,9, 17,0, -СH₂Ph)
δ 5,12 (1Н, м, 1"-Н)
δ 5,10 (1Н, ш, N-H)
δ 1,87 (2Н, м, 2"-Н)
δ 1,53 (2Н, м, 4"-Н)
δ 1,46 (9Н, с, BOC-H'ы)
δ 1,28 (1Н, м, 3"-Н)
δ 0,99 (3Н, д, J=6,6, 6"-H)
δ 0,91 (3Н, т, J=7,5, 5"-H)
(1 ''R,3''S)

C₂₇H₃₁N₃O₃ (М.в. 445,5617) бесцветное масло,
¹Н-ЯМР (400 МГц, СDС1₃):
δ 9,15 (1Н, ш, 1'N-H)
δ 8,70 (1Н, д, J=3,0, 2'-H)
δ 8,15 (1Н, м, 7'-H)
δ 7,43 (3Н, м, 4'~6'-H)
δ 7,29 (5Н, м, -Ph)
δ 5,43 (2Н, дд, J=12,5, 14,6, -CH₂Ph)
δ 4,04 (1Н, т, J=7,5, 1'-Н)
2,39 (6Н, с, N(СН₃)₂)
δ 2,05 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,84 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,46 (2Н, м, 4"-Н)
δ 1,22 (1Н, м, 3"-Н)
δ 0,89 (3Н, д, J=6,6, 6"-H)
δ 0,88 (3Н, т, J=7,4, 5"-H)
(1''R,3''S)-29

C₂₀H₂₅N₃O₃ (М.в. 355,4373) бесцветный порошок.

ИК (KBr): ν[cм^-1] = 3421, 2962, 1597, 1385, 754.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):
δ 8,67 (1Н, с, 2'-Н)
δ 8,09 (1Н, д, J=7,5, 7'-H)
δ 7,42 (1Н, д, J=7,6, 4'-Н)
δ 7,14 (2Н, м, 5', 6'-Н)
δ 3,91 (1Н, дд, J=6,3, 8,8, 1''H)
δ 2,36 (6H, c, N(CH₃)₂)
δ 1,96 (2H, м, 2''-H)
δ 1,49 (1Н, м, 4''-H)
δ 1,41 (1Н, м, 4''-H)
δ 1,21 (1Н, м, 3''-H)
δ 0,90 (3Н, д, J=6,8, 6''-Н)
δ 0,89 (3Н, т, J=7,4, 5''-Н)
¹³C-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 163,71 (с), 160,71 (с), 159,13 (с), 152,42 (с), 137,73 (с), 131,49 (с), 130,10 (с), 129,6 (с), 123,19 (с), 121,60 (с), 121,46 (с), 112,74 (с), 61,99 (с), 42,21 (с), 42,10 (с), 38,74 (с), 32,92 (с), 29,96 (с), 19,78 (с), 11,37 (с).

[Пример 3] Синтез (1"S,3"R)-индола (см.схему 7).

По процедуре, аналогичной приведенной в Примере 1, получают (1"S,3"R)-индол из сложного эфира триптофана и (2R,4S)-гомоизолейцина, указанных в Примере получения 3, в соответствии с приведенной ниже схемой синтеза.

Ниже приведены физические данные для соответствующих соединений.

(Соединение 39)

C₃₀H₃₉N₃O₅ (М.в. 521,66) белый порошок, [α]²⁴_D-5,92 (c=0,950, CHCl₃).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СDС1₃):
δ 8,02 (1Н, ш, 1N-H)
δ 7,52 (1Н, д, J=7,8, 7-H)
δ 7,21 (9Н, м, ароматические Н)
δ 6,86 (1Н, с, 2-Н)
δ 6,54 (1H, ш, 1"N-H)
δ 5,06 (2Н, с, 4'-Н)
δ 4,94 (1H, д, J=7,8, 2'-H)
δ 4,74 (1H, ш, 9'-H)
δ 4,10 (1H, ш, 3"-Н)
δ 3,32 (2Н, д, J=4,9, 1'-Н)
δ 1,56 (1H, м, 5"-Н)
δ 1,46 (9Н, с, BOC-H'ы)
δ 1,26 (1H, т, J=7,0, 4"-H)
δ 1,16 (1H, ф, J=7,0, 4"-H)
δ 0,85 (3Н, д, J=6,6, 8"-H)
δ 0,83 (3Н, т, J=7,4, 7"-H)
(1''S,3''R)-40

C₃₀H₃₅N₃O₅ (М. в. 517,6261) коричневый порошок, [α]²³_D-48,0 (c=1,038, CHCl₃).

ИК (КВr): ν[cм^-1] = 3276, 2962, 1685, 1593
(1''S,3''R)-41

C₂₅H₂₇N₃O₃ (М. в. 417,5081) коричневые кристаллы, [α]²²_D-30,9 (c=0,950, CHCl₃).

ИК (КВr): 2958, 1707, 1593
(1''S,3''R)-42

С₂₇H₃₁N₃O₀ (М.в. 445,5617) бесцветное масло.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDС1₃):
δ 9,15 (1Н, ш, 1'N-H)
δ 8,70 (1H, д, J=2,9, 2'-Н)
δ 8,16 (1H, м, 7'-Н)
δ 7,43 (3Н, м, 4'-6'-Н)
δ 7,30 (5Н, м, -Ph)
δ 5,43 (2Н, дд, J=12,3, 15,2, -CH₂Ph)
δ 4,03 (1Н, t, 1"-H)
δ 2,39 (6Н, с, N(СН₃)₂)
δ 2,06 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,80 (1Н, м, 2"-Н)
δ 1,50 (1Н, м, 4"-Н)
δ 1,43 (1Н, м, 4"-Н)
δ 1,23 (1Н, м, 3"-Н)
δ 0,89 (3Н, д, J=6,6, 6"-H)
δ 0,89 (3Н, т, J=7,3, 5"-Н)
(1''S,3''R)-43

C₂₀H₂₅N₃O₃ (М. в. 355,4373) бесцветный порошок, [α]²³_D-21,1 (c=0,870, MeOH).

ИК (KBr) ν[cм^-1] = 3400, 2960, 1591, 1458, 1389, 744.

[Пример 4] Синтез (1"R,3"R)-индола (см.схему 8).

По процедуре, аналогичной приведенной в Примере 1, (1"R,3"R)-индол получают из указанных в Примере получения 4 сложного эфира триптофана и (2R, 4R)-гомоизолейцина в соответствии с приведенной ниже схемой синтеза.

[Пример 5] Синтез стереоизомерного индольного соединения из сложного эфира триптофана и L-изолейцина (см.схему 9).

1. трет-Бутоксикарбонилирование L-изолейцина (стадия 1 в Схеме 9)
3,00 мг (22,87 ммоль) L-изолейцина (S)-11 помещают в колбу типа "баклажан" объемом 300 мл и растворяют при добавлении 21 мл 1N NaOH. Затем добавляют 15 мл воды, 15 мл диоксана и 5,49 мг (25,15 ммоль) Вос₂О и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, после чего вновь добавляют 2,70 мг (12,37 ммоль) Вос₂О и перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционный раствор промывают 3 раза 30 мл эфира, доводят рН до значения 2-3 добавлением к водному слою на ледяной бане лимонной кислоты и затем дважды промывают 50 мл диэтилового эфира, экстрагируют 30 мл этилацетата, промывают 5 раз 20 мл воды, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель с получением 4,69 г (выход - 88,7%) Вос-формы (S)-12 L-изолейцина в виде бесцветного масла.

2. Конденсация сложного триптофан-0-бензилового эфира с Вос-формой L-изолейцина (стадия 2 в Схеме 9)
После помещения в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл 0,60 г (1,81 ммоль) гидрохлорида сложного триптофан-бензилового эфира и проведения замещения аргоном добавляют 30 мл безводного ТГФ и перемешивают. Затем в другую колбу также помещают 0,48 г (1,94 ммоль) Вос-формы (S)-12 L-изолейцина, проводят замещение аргоном и растворяют в 10 мл безводного ТГФ, после чего добавляют в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл. Указанный продукт охлаждают до 0^oС на ледяной бане и добавляют по каплям 0,58 мл (3,88 ммоль) конденсирующего агента ДЭФЦ (диэтилфосфорилцианид) и 0,60 мл (3,59 ммоль) триэтиламина и перемешивают при 0^oС в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 50 мл этилацетата, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. При этом получают 1,28 г коричневого масла, которое очищают на колонке с силикагелем (60 г SiO₂, этилацетат/гексан = 1: 2) и затем перекристаллизовывают из этилацетата и гексана с получением 888,4 мг (выход - 96,5%) целевого конденсата, дипептида (S)-13 в виде белых игольчатых кристаллов.

3. ДДХ окисление дипептида (S)-13 (стадия 3 в Схеме 9)
1,50 г (2,94 ммоль) конденсата - дипептида (S)-13 помещают в колбу типа "баклажан" объемом 200 мл, проводят в ней замещение аргоном и растворяют продукт добавлением 75 мл безводного ТГФ. Затем добавляют 1,31 г (5,77 ммоль) ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон), перекристаллизованного из бензола, и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняют из реакционного раствора и к остатку добавляют 200 мл этилацетата и 20 мл воды для проведения экстракции, а затем реакционный раствор промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель. Получают 1,52 г остатка, который очищают на колонке с силикагелем (90 г Si0₂, этилацетат/гексан =1:3), с получением 1,46 г (выход - 98,3%) неочищенных кристаллов. Указанные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата и н-гексана с получением 746,9 мг (50,2%) целевой циклической формы (S)-14 в виде белых кристаллов.

4. Де-трет-бутоксикарбонилирование циклической формы (S)-14 (стадия 4 в Схеме 9)
200 мг (0,40 ммоль) циклической формы (S)-14 помещают в двухгорлую колбу типа "баклажан" объемом 30 мл, растворяют в 5,0 мл (6,49 ммоль) дихлорметана и охлаждают до 0^oС на ледяной бане, после чего добавляют трифторуксусную кислоту и перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходных материалов. Реакционный раствор охлаждают снова до 0^oС, нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, отгоняют дихлорметан и экстрагируют этилацетатом, а затем органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 185,8 мг остатка. Указанный остаток очищают на колонке с силикагелем (15 г SiO₂, этилацетат/гексан = 1:3), с получением 143,5 мг (93,3%) циклической формы (S)-15, который далее перекристаллизовывают из этилацетата и н-гексана с получением 109,0 мг (68,0%) белых кристаллов.

C₂₄H₂₅N₃0₃ (М.в. 403,48), Т. пл. 137-138^oС.

[α]^21,5_D-41,6 (с=0,58, СНС1₃).

ИК (KBr) ν[cм^-1] = 3282, 2962, 1707, 1593, 1458, 1389, 1360, 1281, 1244, 1192, 1144, 1074, 958, 744, 698, 418.

5. Диметилирование циклической формы (S)-15 (стадия 5 в Схеме 9)
298,0 мг (0,74 ммоль) циклической формы (S)-15 помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл и растворяют добавлением 14 мл 37% формальдегида, 8,0 мл уксусной кислоты и 6,0 мл 1,4-диоксана, к указанной смеси добавляют 300 мг 10% Pd-C при охлаждении на ледяной бане и затем проводят замещение водородом. После этого удаляют ледяную баню и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют этанол, Pd-C удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. При этом получают 967,7 мг остатка, который очищают на колонке с силикагелем (45 г SiO₂, этилацетат/гексан = 1: 2), получая 216,2 мг (выход - 67,9%) целевой белой аморфной диметильной формы (S)-16.

С₂₆Н₂₉Н₃О_з, [α]¹⁹_D-60,4 (с=0,33, СНС1_з).

ИК (KBr) ν[cм^-1] = 3406, 2964, 2931, 2875, 2829, 2783, 1707, 1589, 1458, 1389, 1331, 1281, 1244, 1190, 1136, 1074, 958, 744, 698.

6. Дебензилирование диметильной формы (S)-16 (стадия 6 в Схеме 9)
87,0 мг диметильной формы (S)-16 помещают в колбу типа "баклажан" объемом 50 мл и растворяют добавлением 4,0 мл этилацетата, затем к полученной смеси добавляют 170 мг 10% Pd-C при охлаждении льдом, проводят замещение водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этанол, Pd-C удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют с получением 64,3 мг (выход - 93,5%) почти чистого целевого соединения в виде порошка. Далее к остатку добавляют дихлорметан и нерастворимые фракции промывают этиловым эфиром с получением 24,8 мг (выход - 36,0%) чистого целевого соединения (S)-17.

C₁₉H₂₃N₃O₃, [α]²⁰_D-61,0 (с=0,30, МеОН).

ИК (КВr) ν[cм^-1] = 3855, 3413, 2966, 2927, 2875, 2789, 1601, 1523, 1458, 1396, 1244, 1122, 951, 816, 742.

II. Синтез дезаминоформы стереоизомерного соединения (дезаминомартефрагин)
Примеры синтеза дезаминоформ индольных соединений по настоящему изобретению приведены ниже. Перед синтезом соединения по настоящему изобретению осуществляют синтез исходного материала - 4-метилкапроновой кислоты, как показано в Примерах получения 5 и 6, а в Примере 6 приведены примеры синтеза с его использованием.

В приведенном ниже описании дезаминоизомеры индольных соединений формулы (1) обозначаются как соединения 55 и 56; триптофан формулы (2) обозначается как соединение 14; 4-метилкапроновая кислота формулы (3) обозначается как соединение S-6, R-32; и амидная форма соединения формулы (4) обозначается как соединение 54.

[Пример получения 5] Синтез оптически активной (S)-4-метилкапроновой кислоты (S-6)
Оптически активную (S)-4-метилкапроновую кислоту получают из оптически активного метилбутанола, используемого в качестве исходного материала, при реализации Схемы 1 по указанной выше схеме синтеза (2S,4S)-гомоизолейцина (I. Синтез аминоформ индольных соединений, Пример получения 1) до реакционной стадии (5).

[Пример получения 6] Синтез оптически активной (R)-4-метилкапроновой кислоты (R-32) (см. Схему 10).

Оптически активную (R)-4-метилкапроновую кислоту получают из (S)-цитронеллола, используемого в качестве исходного материала, при реализации Схемы 3 по указанной выше схеме синтеза (2S,4R)-гомоизолейцина (I. Синтез аминоформ индольных соединений. Пример получения 3) до реакционной стадии (3).

(S)-4-метилкапроновая кислота может быть также получена по процедуре, аналогичной приведенной в Примере получения 6, в том случае, когда в качестве исходного материала используется (R)-цитронеллол.

Ниже приведен пример синтеза индольных соединений, дезаминомартефрагинов (соединения 55 и 56) из сложного эфира триптофана (соединение 14) и 4-метилкапроновой кислоты (соединение S-6).

[Пример 6] Синтез дезаминомартефрагина (см. схему 10).

1. Синтез соединения 54
К раствору гидрохлорида сложного бензилового эфира L-триптофана (2,31 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют (S)-4-метилкапроновую кислоту (1,0 г, 1,1 эквивалента) и диэтил-фосфорилцианид (ДЭФЦ, 2,07 мл, 2,0 эквивалента) и перемешивают при 0^oС, затем добавляют триэтиламин (2,34 мл, 2,4 эквивалента) и перемешивают при 0^oС еще 1 час. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют этилацетат. Этилацетатный раствор промывают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего промывают 10% соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смешанного растворителя этилацетат:н-гексан (1:1) с получением соединения 54 (2,54 г, выход - 89%).

C₂₅H₃₀N₂O₃ (М.в. 406,23); бесцветный порошок; Т.пл. 80-81^oС (этилацетат: н-гексан, 1:1).

[α]²³_D:-5,03 (с=1,09, СНС1₃).

ИК (чистый) ν[cм^-1] = 3300 (-NH), 3112, 2959, 1732 (-СОО), 1651 (-CONH), 1519, 1456, 1379, 1354, 741, 697.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,59 (1Н, шир, 1N-H), 7,53 (1Н, д, J=7,8, 7-Н), 7,21 (9Н, ароматический-Н), 6,74 (1Н, д, J=1,7, 2-Н), 6,12 (1H, д, J= 7,8, 1"N-H), 5,09 (2H, дд, J=12,2, 19,5, 4'-Н), 5,03 (1H, м, 2'-H), 3,32 (2H, дд, J= 2,0, 5,4, 1'-Н), 2,13 (2H, м, 3"-Н), 1,61 (1H, м, 4"-Н), 1,38 (1H, м, 4"-Н), 1,29 (2H, м, 6"-Н), 1,10 (1H, м, 5"-Н), 0,84 (3Н, д, J=7,1, 8"-Н), 0,82 (3Н, т, J=6,2, 7"-H).

2. Синтез соединения 55 [дезаминоформа индольного соединения формулы (1), где R является бензильной группой]
Соединение 55 (500 мг, 1,23 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл), к раствору добавляют 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (ДДХ, 698 мг, 2,5 эквивалента) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси добавляют воду и ТГФ отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат для проведения экстракции. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором и после этого сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель, этилацетат: н-гексан, 1: 5) с получением почти чистого соединения 55 (232 мг, выход -47%). Затем соединение 55 перекристаллизовывают из этилацетата.

C₂₅H₂₆N₂O₃ (M. в. 402,19); бесцветный порошок; Т. пл. 138,5-139,5^oС (этилацетат).

[α]²³_D:+7,14 (с=1,00, СНС1₃).

ИК (чистый): ν[cм^-1] = 3323, 2960, 1684 (СО), 1604, 1570, 1280, 1246, 1203, 1140, 1076, 785, 746.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,71 (1Н, д, J=2,9, 2'-Н), 8,59 (1H, шир., 1N-H), 8,18-8,13 (1H, м, 7'-Н), 7,45 (3Н, м, 4',5',6'-H), 7,31 (5Н, м, -Ph), 5,43 (2Н, с, -CH₂Ph), 2,92 (2Н, м, 1"-Н), 1,93 (1H, м, 2"-Н), 1,71 (1H, м, 2"-Н), 1,45 (2Н, м, 4^"-H), 1,23 (1H, м, 3"-H), 0,96 (3Н, д, J=6,5, 6"-Н), 0,91 (3Н, т, J=7,3, 5"-H).

3. Синтез соединения 56 (дезаминоформа индольного соединения формулы (1), в котором R обозначает Н)
Соединение 55 (100 мг, 0,25 ммоль) растворяют в 10 мл этилацетата, к указанному раствору добавляют 100 мг 10% палладия на угле и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют этанол, отфильтровывают катализатор и после этого концентрируют фильтрат при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (95,4 мг), который затем очищают хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат: метанол, 10:1) с получением соединения 56 (53 мг, выход - 69%).

С₁₈Н₂₀N₂О₃ (М. в. 312,15); бесцветный порошок; Т.пл. 181,0-183,0^oС (водный этанол).

ИК (чистый): ν[cм^-1] = 3161, 2960, 1676, 1603, 1560, 1458, 1414, 1278, 1130, 1082, 949, 741.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,64 (1Н, с, 2'-Н), 8,04 (1Н, д, J=8,0, 7'-H), 7,42 (1Н, д, J=7,3, 4'-Н), 7,20-7,13 (2Н, м, 5' и 6-Н), 2,88-2,74 (2Н, м, 1"-Н), 1,90-1,80 (1Н, м, 2"-Н), 1,66-1,57 (1Н, м, 2"-H), 1,45-1,34 (2Н, м, 4"-Н), 1,25-1,13 (1Н, м, 3"-Н), 0,92 (3Н, д, J=6,6, 6"-Н), 0,87 (3Н, т, J=7,2, 5"-Н).

III. Биологическая активность стереоизомерных индольных соединений
[Пример 7] : Действие стереоизомерных индольных соединений против перокисления липидов в микросомах печени крыс
(1) Определение уровня пероксидированного липида
10 мкл микросомной фракции (концентрация белка 30-50 мг/мл), полученной из печени крыс, и 10 мкл раствора тестируемого соединения в этаноле добавляют к 0,5 мл 0,1 М Трис-гидрохлоридного буфера (рН 7,5), содержащего 14 мМ MgCl₂, перемешивают и предварительно инкубируют при 37^oС в течение 5 минут. Затем добавляют 10 мкл 0,2 М аденозиндифосфата, 10 мкл 12 мМ FeSO₄, 40 мкл НАДФН-воспроизводящей системы и доводят объем смеси до 1 мл дистиллированной водой, смешивают и проводят реакцию при 37^oС в течение 10 минут. После завершения реакции добавляют 2 мл 15% раствора трихлоруксусной кислоты, содержащей 0,375% тиобарбитуровой кислоты (ТБК) и 0,25N соляной кислоты, и проводят реакцию на кипящей водяной бане в течение 15 минут, после чего, измеряя поглощение при длине волны 535 нм, определяют количество веществ, способных к реакции с тиобарбитуровой кислотой, включая малоновый диальдегид, образуемый при реакции. На основании полученных значений определяют величину 50% уровня ингибирующего действия против перокисления липидов (значение ИK₅₀).

(2) Результаты тестирования
В результате определения ингибирующего действия против перокисления липидов соответствующих стереоизомерных соединений были получены значения ИК₅₀ для соответствующих стереоизомерных индольных соединений: (1"S,3"S)-19 из Примера 1, (1"R,3"S)-29 из Примера 2, (1"R,3"R)-53 из Примера 4, (1"S, 3"R') -43 из Примера 3 и (S)-17 из Примера 5 для соединений типа гомоизолейцина (S,S)-формы, (R,S)-формы, (R,R)-формы и (S,R)-формы, которые составляют соответственно 1,07, 1,10, 1,24 и 1,10 мкг/мл соответственно, как показано в приведенной ниже Таблице. Кроме того, значение ИК₅₀ для (S)-формы гомоизолейцина составляет 1,89 мкг/мл, указывая на то, что указанное соединение обладает несколько более слабой активностью.

Соединение - Ингибирующая концентрация - (ИК₅₀ мкг/мл)
(1"S,3"S)-19 - 1,07
(1"R,3"S)-29 - 1,10
(1"R,3"R)-53 - 1,24
(1"S,3"R)-43 - 1,10
(S)-17 - 1,89
[Пример 8]: Действие индольных соединений против перокисления липидов в микросомах печени крыс
(1) Определение уровня пероксидированного липида
Указанное определение проводят по методу, описанному в Примере 7.

(2) Результаты тестирования
Было проведено сравнение и изучение ингибирующего действия против перокисления липидов соответствующих индольных соединений, т.е. дезаминомартефрагина (соединение 56) из Примера 6 и синтетического (1'S,3"S) Мартефрагина А (вышеуказанного соединения 19). В результате, как показано на приведенной ниже Таблице, были получены данные по значениям ИК₅₀ рассматриваемого и синтетического (1'S, 3"S) Мартефрагина А на уровне 0,33 мкг/мл и 1,35 мкг/мл, соответственно, которые подтверждают, что дезаминомартефрагин проявляет более высокую активность.

Соединение - Ингибирующая концентрация - (ИK₅₀ мкг/мл)
Дезаминомартефрагин (соединение 56) - 0,33
Синтетический Мартефрагин А [соединение (1"S,3"S)-19] - 1,35
Эффективность изобретения
Благодаря использованию нового метода синтеза, включающего конденсацию триптофана со стереоизомерной α-аминокислотой или 4-метилкапроновой кислотой с образованием амидной формы при последующей окислительной циклизации аминоформы с образованием сразу же оксазольного кольца, представляется возможным получать различные новые индольные соединения по настоящему изобретению. Полученные алкалоиды, которые включают индольное кольцо и оксазольное кольцо, обладают физиологической активностью, такой как ингибирующее действие против перокисления липидов, и в этой связи могут использоваться как материал для получения фармацевтических и косметических продуктов и др. Более того, дезаминоформы индольных соединений обладают более высокой, чем аминоформы, физиологической активностью, такой как ингибирующее действие против перокисления липидов.

Формула изобретения

1. Синтетическое индольное соединение в R-форме или S-форме формулы (1) или его соль

где Y обозначает группу

где Х представляет алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу,
или Y представляет группу
-(CH₂)₂-(CH₃)H-CH₂CH₃,
R представляет атом водорода, аралкильную группу или арильную группу;
символ (*) обозначает положение асимметричного атома углерода.

2. Синтетическое индольное соединение по п. 1 в R-форме или S-форме формулы (1а) или его соль

где X представляет алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу;
R представляет атом водорода, аралкильную группу или арильную группу;
символ (*) обозначает положение асимметричного атома углерода.

3. Стереоизомерное индольное соединение по п. 1 формулы (1b) или его соль:

R представляет атом водорода, аралкильную группу или арильную группу;
символ (*) обозначает положение асимметричного атома углерода.

4. Способ получения стереоизомерного индольного соединения формулы (1)

конденсацией триптофана формулы (2)

с кислотой формулы (3):

с получением соединения формулы (4)

с последующей циклизацией полученного соединения формулы (4), где Y обозначает группу

где Х представляет алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу,
или Y представляет группу
-(CH₂)₂-(CH₃)H-CH₂CH₃,
R представляет атом водорода, аралкильную группу или арильную группу;
символ (*) обозначает положение асимметричного атома углерода.

5. Способ получения стереоизомерного индольного соединения формулы (1а)

конденсацией триптофана формулы (2)

со стереоизомерной α-аминокислотной формулы (3а)

с получением соединения формулы (4а)

с последующей циклизацией полученного соединения формулы (4а),
где Х представляет алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
R₁ и R₂ каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу;
R представляет атом водорода, аралкильную группу или арильную группу;
символ (*) обозначает положение асимметричного атома углерода.

6. Способ получения стереоизомерного индольного соединения формулы (1b)

конденсацией триптофана формулы (2)

с карбоновой кислотой формулы (3b)

с получением соединения формулы (4b)

с последующей циклизацией полученного соединения формулы (4b),
R представляет атом водорода, аралкильную группу или арильную группу;
символ (*) обозначает положение асимметричного атома углерода.

7. Ингибитор перокисления липидов, включающий в качестве активного ингредиента синтетическое индольное соединение или его соль по любому одному из пп. 1-3.

Приоритет по пунктам:
05.09.1997 - по пп. 1-7;
09.02.1998 - по пп. 1-7 (уточнение радикалов).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13