Изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность

 

Изобретение относится к классу гидразидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному изоникотиноилгидразиду цитраконовой кислоты формулы Соединение получено взаимодействием гидразида изоникотиновой кислоты с цитраконовым ангидридом. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМФА с Тпл=103-104oС (р). Соединение обладает гипогликемической активностью, снижая уровень сахара в крови здоровых крыс при внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг на 34,62,4% через 3 ч и на 29,96,9% через 5 ч; при пероральном введении крысам с аллоксановой моделью диабета в дозе 50 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови на 41,33,0% через 3 ч и на 37,73,2% через 5 ч. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам равна 410 (350-470) мг/кг. 1 табл.

Заявляемое соединение относится к области органический химии, классу гидразидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному изоникотиноилгидразиду цитраконовой кислоты (I) формулы который может найти применение в качестве лекарственного гипогликемического препарата. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является лекарственное средство изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты формулы используемое в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, "Торсинг", Т.2, С.332, (1997)]. Препарат гипогликемической активностью не обладает.

Известны и применяются в лечебной практике гипогликемические препараты: гликлазид [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, "Торсинг", Т. 2, С. 24-25, (1997)] и метформин [РЛС-Энциклопедия лекарств/ Гл. редактор Ю.Ф. Крылов, М,, "РЛС - 2000", С.573, (2000)], которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения гипогликемического действия.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее изоникотиноилгидразида цитраконовой кислоты, обладающего гипогликемическим действием. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида цитраконовой кислоты ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом цитраконовой кислоты Методика получения изоникотиноилгидразида цитраконовой кислоты. Раствор 1,12 г (0,01 моль) ангидрида цитраконовой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, перемешивая при температуре 20oС, выдерживают сутки. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,1 г (85%). Тпл= 103-104oС (р).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМФА. В спектре ЯМР 1Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения имеются: синглет трех протонов метильной группы при 1,78 м.д., синглет одного протона метиновой группы при 6,18 м.д., два дублета четырех протонов пиридинового кольца при 7,82 м. д. и 8,85 м. д., уширенный сигнал двух протонов гидразидной группы при 10,85 м.д.

Соединение I исследовали на наличие гипогликемической активности [Колотова Н. В. , Долженко А.В., Котегов В.П., Година А.Т., Козьминых В.О. Хим. -фармац. журнал, N12, С.9-11, (1999)]. Опыты по изучению гипогликемической активности проводили на здоровых крысах обоего пола и крысах обоего пола с аллоксановой моделью диабета. Вещество и препараты сравнения вводили здоровым животным в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и животным с диабетом в дозе 50 мг/кг перорально. В контроле использовали эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом до введения веществ, через 3 и 5 часов после него. Животных лишали пищи за 14 часов до опыта и на время его проведения, питьевой режим не ограничивали. В каждой серии были использованы шесть животных. Результаты обрабатывали статистически с использованием коэффициента Стьюдента.

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых мышах массой от 17 до 25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., N4, С.497-502, (1978)].

Сравнивали степень гипогликемической активности через 3 и 5 часов после введения исследуемого соединения с эталонными препаратами и их токсичность. Результаты испытаний представлены в таблице.

Для изучаемого соединения ЛД50 составила 410 (350-470) мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение I относится к классу малотоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М., "Медицина", С.196-197, (1977)].

Как видно из таблицы, исследуемое соединение, проявляя высокую гипогликемическую активность, при достоверно не отличающейся острой токсичности, превосходит препараты сравнения по скорости наступления эффекта и по выраженности действия через 3 часа после введения.

Таким образом, изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты (I) проявляет высокую гипогликемическую активность, является малотоксичным и отличается быстротой наступления эффекта. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипогликемического лекарственного средства.

Формула изобретения

Изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты

обладающий гипогликемической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к непрерывному способу гидролиза цианопиридинов в адиабатических условиях, который заключается в непрерывном объединении двух или более подаваемых потоков с образованием реакционной смеси, содержащей цианопиридин, воду и основание, нагревании ее до температуры, достаточной для того, чтобы инициировать гидролиз цианопиридина

Изобретение относится к способу получения N-(2- нитроксиэтил)-никотинамида формулы I известного также под названием никорандил
Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается амидоалканолнитратов, а также способа их получения

Изобретение относится к амидам сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, а также к их применению в фармацевтических композициях для лечения фиброзов

Изобретение относится к новым инозитолгликанам с инсулиноподобным действием формулы I, где А обозначает Н-Р(О)(ОН)-, H-P(S)(OH)-, HO-P(S)(OH)-, S(О)2(OR1)-, или NH2-C(О)-, где R1 обозначает атом водорода или (С1-С4)-алкил, Z обозначает 2-6 сахарных остатков из группы: манноза, глюкоза, глюконовая кислота, галактоновая кислота, манноновая кислота, глюкозамин, фруктоза или галактоза или 2-6 сахарных остатков из группы, указанной для Z, замещенных одно-шестикратно независимо друг от друга метилом, маннозой, глюкозамином, диманнозой или манноза-глюкозамином, и гликозидная связь обоих сахаров маннозы и глюкозамина находится между С-атомами 1-3, 1-2 или 1-6 обоих сахаров, и R обозначает инозитол, инозитолфосфат, инозитолтиофосфат, инозитолциклотиофосфат или инозитолциклофосфат

Изобретение относится к области медицины

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированного противотуберкулезного средства, содержащего в качестве активных веществ изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ - кальция фосфата дигидрат и/или крахмал, поливинилпирролидон и/или тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и способа его получения смешением активных компонентов с кальция фосфатом дигидратом и/или крахмалом, увлажнением смеси водным раствором крахмала или поливинилпирролидона с последующей грануляцией, сушкой и опудриванием
Изобретение относится к медицине, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения туберкулеза

Изобретение относится к медицине, конкретно к неврологии

Изобретение относится к фтизиатрии

Изобретение относится к фтизиатрии
Наверх