Ациламиноалкениленамидные производные, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к ациламиноалкениленамидным производным формулы (I), где R обозначает фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, R₁ - водород, алкил, R₂ - водород, алкил или фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, R₃ - фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, или обозначает нафтил, lH-индол-3-ил или 1-алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄"- водород, алкил, причем один из радикалов R₄' и R₄" - водород, и R₅ - циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его соль. Соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью и поэтому могут использоваться в фармацевтической композиции в качестве действующего вещества. Изобретение также относится к способам получения новых соединений формулы (I), например, путем N-ацилирования соединения формулы (II) карбоновой кислотой R-C(=О)-OH, или конденсация карбоновой кислоты формулы (III) с циклоалкиламином или с D(+)- или L(-)-3-амино-ε-капролактамом. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I где R обозначает фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш.)алкоксигруппу, R₁ обозначает водород или (низш.)алкил, R₂ обозначает водород, (низш. )алкил или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш.)алкоксигруппу, R₃ обозначает фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, трифторметил, гидрокси- или (низш. )алкоксигруппу, или обозначает нафтил, lH-индол-3-ил и 1-(низш.)алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает С₃-С₈циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, и к их солям, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к применению этих соединений для терапевтического лечения человека или животного или для изготовления фармацевтических композиций.

В контексте настоящего описания общие понятия, использованные выше и ниже, предпочтительно имеют следующие значения.

Понятие "низш." обозначает радикал, имеющий не более 7 и предпочтительно не более 4 атомов углерода.

(Низш. )алкил представляет собой, например, С₁-С₇алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил, особенно предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил. Примерами (низш. )алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и н-гептил.

Галоген обозначает, например, фтор, хлор, бром или йод.

Галоидфенил обозначает, например, (фтор-, хлор-, бром- или йод-)фенил, предпочтительно фторфенил или хлорфенил, особенно предпочтительно 4-фторфенил или 4-хлорфенил и наиболее предпочтительно 4-хлорфенил.

Дигалоидфенил обозначает, например, дихлорфенил, дифторфенил или хлорфторфенил, предпочтительно дихлорфенил или дифторфенил, особенно 3,4-дихлорфенил или 3,4-дифторфенил и наиболее предпочтительно 3,4-дихлорфенил.

Тригалоидфенил обозначает, например, трифторфенил или трихлорфенил.

1-(низш.)алкилиндол-3-ил обозначает, например, 1-метилиндол-3-ил.

С₃-С₈циклоалкил и аналогично С₅-С₇циклоалкил обозначают в каждом случае циклоалкильный радикал, имеющий указанное количество кольцевых атомов углерода. Следовательно, С₃-С₈циклоалкил обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно циклогексил.

D-азациклогептан-2-он-3-ил соответствует следующей группе

которую получают из D(+)ε-капролактама, замещенного аминогруппой в положении 3 [≈D-3-аминоε-капролактам = (R)-3-аминогексагидро-2-азепинон]. Аналогично L-азациклогептан-2-он-3-ил соответствует группе

которую получают из L(-)-ε-капролактама, замещенного аминогруппой в положении 3 [≈L-3-амино-ε-капролактам = (S)-3-аминогексагидро-2-азепинон].

Соли соединений формулы I предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Соединения формулы I, имеющие основную группу, могут, например, образовывать кислотно-аддитивные соли с пригодными минеральными кислотами, такими, как галоидводородные кислоты, серная кислота или фосфорная кислота, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты или фосфаты.

Если соединения формулы I содержат кислотную группу, также возможно образование солей с основаниями, например, солей соответствующих щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, солей натрия, калия или магния, или солей с аммиаком или органическими аминами, например, солей аммония.

Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они действуют в качестве антагонистов нейрокинина (NК-антагонисты) и поэтому обладают способностью предупреждать симптомы болезни, вызванные, среди прочего, продуцированием вещества Р (NK1-рецептор) и нейрокинина A [NKA] (NK2-рецептор).

Дыхательные пути снабжены чувствительными нервами, которые содержат большое количество нейропептидов, в частности, тахикининов и CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонита). Активация чувствительных нервов приводит к местному высвобождению нейропептидов внутри легких. В частности, продуцируются вещество Р и нейрокинин А, которые инициируют острую воспалительную реакцию, называемую нейрогенным воспалением. Эта воспалительная реакция происходит в основном вследствие активации NK1-рецептора и, в частности, включает расширение кровеносных сосудов, просачивание через капилляры, рекрутмент воспалительных лейкоцитов и избыточную секрецию слизи, а также бронхостеноз [в основном вследствие активации рецептора нейрокинина 2 (NK2-рецептора)]. Такие воздействия тахикинина являются типичными признаками астмы.

Фармакологическое действие соединений формулы I основано, в частности, на том, что они являются антагонистами NК1-рецептора, а также, как правило, антагонистами NК2-рецептора (см. табл.) Поэтому соединения формулы I обладают способностью ингибировать нейрогенное воспаление и индуцированный тахикинином бронхостеноз.

Эффективность соединений формулы I может быть продемонстрирована различными методами оценки в опытах in vitro или in vivo. Например, в опытах in vitro они ингибируют [бета-Аlа-8]NКА(4-10) - индуцируемый поток Са²⁺ в трансфектированные клетки яичников китайских хомячков, которые экспрессируют рекомбинантные человеческие рецепторы нейрокинина 2, при этом значения IC₅₀ составляют приблизительно 10 нМ. Кроме того, в опыте по связыванию NK-2, в котором изучают их способность ингибировать связывание ¹²⁵I-NKA с клетками hrNK2CHO [условия культивирования и выделения клеток hrNK2CHO см. у N. Subramanian и др. , Biochem. Biophys. Res. Comm. 200 (1994) 1512-1520], было установлено, что значения IC₅₀ этих соединений составляют приблизительно 1 нМ. Кроме того, они являются эффективными в опытах in vivo, например, на морских свинках в отношении бронхостеноза, индуцируемого NK1, причем значения ED₅₀ соединений при пероральном введении составляют приблизительно 0,05-1 мг/кг, когда тестируемые соединения вводят за 2, 4, 12 или 24 ч до внутривенного введения 3,0 мкг/кг конъюгата [Sar9, Met(О2) 11]-вещество Р [далее обозначен как SarSP]. Контрольное заражение SarSP индуцирует увеличение внутритрахеального давления у морских свинок. Кроме того, некоторые из соединений формулы I эффективны при пероральном введении в опытах in vivo на морских свинках в отношении бронхостеноза, индуцируемого NK2. В этом случае увеличение внутритрахеального давления индуцируют путем внутривенного введения 0,8 мкг/кг [бета-А1а-8] NКА(4-10), а тестируемые соединения вводят, например, за 2 ч до контрольного заражения.

Соединения формулы I особенно эффективны в качестве антагонистов NK1-рецепторов. Их действие в отношении этого класса рецепторов и их действие на аналогичные рецепторные системы, например, NK2, делает соединения формулы I терапевтически ценными веществами для предупреждения, лечения или диагностики большого количества болезней, например, болезней верхних и нижних дыхательных путей, например, бронхиальной астмы, аллергической астмы, неаллергической астмы, состояний аллергической гиперчувствительности и гиперсекреции, таких, как хронический бронхит и муковисцидоз; пневмосклероза различных этиологий; нарушений легочного и бронхиального кровообращения, таких, как легочное повышенное кровяное давление, ангиогенез, метастазы; болезней желудочно-кишечного тракта, таких, как болезнь Крона, болезнь Гиршспрунга, диарея, синдром недостаточности всасывания, воспалительные состояния; эмоциональных, травматических или воспалительных нарушений центральной и периферической нервной системы, таких, как депрессия, состояния тревоги, мигрень и другие формы головной боли, удары, рвота; болезней кровеносных сосудов, таких, как сосуды головного мозга; болезней, связанных с капиллярным кровообращением в различных тканях, таких, как кожа и глаза; болезней иммунной системы и ретикулохистиоцитарной системы, таких, как селезеночные и лимфатические ткани; болезненных состояний и других нарушений, на патогенез, патологию и этиологию которых оказывают воздействие нейрокинины, тахикинины или другие близкие к ним вещества.

Как уже упоминалось выше, соединения формулы I действуют в качестве антагонистов вещества Р. Вещество Р играет важную роль при различных нарушениях, например, при болезненных состояниях, мигрени и при определенных нарушениях центральной нервной системы, таких, как состояния тревоги, рвота, шизофрения и депрессия, и при определенных двигательных нарушениях, таких, как болезнь Паркинсона, а также при воспалительных заболеваниях, таких, как ревматоидный артрит, ирит и конъюнктивит, при заболеваниях органов дыхания, таких, как астма и хронический бронхит, при расстройствах желудочно-кишечной системы, таких, как язвенный колит и болезнь Крона, и при гипертензии.

Антагонистические действия в отношении вещества Р могут быть продемонстрированы, например, следующим образом: в опытах in vitro, например, при оценке связывания ³Н-вещества Р с бычьей сетчаткой, которое проводят с помощью радиоизотопного рецепторного анализа согласно методу Н. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, было установлено, что концентрации соединений, вызывающие 50%-ное ингибирование (IC₅₀), составляют приблизительно 0,2 нМ.

Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, где
R обозначает фенил, 3,5-бистрифторметилфенил или 3, 4, 5-триметоксифенил,
R₁ обозначает водород или (низш.)алкил,
R₂ обозначает водород или фенил,
R₃ обозначает фенил, галоидфенил, дигалоидфенил, тригалоидфенил, 2-нафтил, lH-индол-3-ил или 1-(низш.)алкилиндол-3-ил,
R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и
R₅ обозначает С₅-С₇циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил;
и к их солям.

Особенно предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, где
R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил,
R₁ обозначает водород, метил или этил,
R₂ обозначает водород или фенил,
R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-нафтил, 1Н-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил,
R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или метил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и
R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил,
и к их фармацевтически приемлемым солям.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, где
R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил,
R₁ обозначает водород или метил,
R₂ обозначает водород или фенил,
R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-нафтил, lH-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил,
R₄' и R₄" обозначают водород,
R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил;
и к их фармацевтически приемлемым солям.

Следует особо отметить каждую из следующих подгрупп из группы соединений формулы I:
(1) соединения формулы I, где R₅ обозначает D-азациклогептан-2-он-3-ил; (2) соединения формулы I, где R₄' и R₄" обозначают водород; (3) соединения формулы I, где R обозначает фенил, 3,5-бистрифторметилфенил или 3,4,5-триметоксифенил; (4) соединения формулы I в свободной форме, т.е. не в форме соли.

Изобретение особенно предпочтительно относится к конкретным соединениям, описанным в примерах.

Соединения формулы I могут быть получены хорошо известным способом, например, путем
(А) N-ацилирования соединения формулы II

карбоновой кислотой R-C(=O)-OH или ее реакционноспособным производным, или
(Б) конденсирования карбоновой кислоты формулы III

или ее реакционноспособного производного с С₃-С₈циклоалкиламином или D(+)- или L(-)-3-амино-ε-капролактамом, или
(В) в качестве последней стадии путем синтеза двойной связи с помощью реакции Виттига или ее варианта, например, реакции Виттига-Хорнера, и при необходимости путем превращения соединения формулы I в различные соединения формулы I и/или при необходимости превращения образовавшейся соли в свободное соединение или в различные соли, и/или при необходимости превращения образовавшегося свободного соединения формулы I, обладающего способностью образовывать соль, в соль, и/или при необходимости путем разделения образовавшейся смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на отдельные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.

В приведенном ниже более подробном описании способов, если не указано иное, каждый из символов R, R₁-R₃, R₄', R₄" и R₅ имеет значения, указанные для формулы I.

Способ (А)
Взаимодействие согласно способу (А) соответствует хорошо известному N-ацилированию первичных и вторичных аминов, а именно, образованию амидов арилкарбоновой кислоты из соответствующих карбоновых кислот или их производных, и первичных и вторичных аминов. Одним из возможных способов, которые следует отметить, является N-ацилирование соединения формулы II хлоридом карбоновой кислоты R₁-COCl, например, хлоридом 3,5-бистрифторметилбензойной кислоты, например, в присутствии триэтиламина и необязательно 4-диметиламинопиридина (ДМАП).

Соединения формулы II получают, например, следующим способом: в качестве исходного продукта используют соединение формулы IV

где Pr обозначает аминозащитную группу [например, ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил (-СОО-трет-бутил)] , a Alk обозначает C₁-С₇алкил. Алкиловый эфир гидролизуют с получением карбоновой кислоты, радикал -NHR₅ вводят путем взаимодействия с соответствующим амином Н₂NР₅ [образование -C(=O)-NHR₅] и в завершение удаляют защитную группу Pr.

Соединение формулы IV может быть получено, например, при использовании в качестве исходного продукта производного α-аминокислоты формулы V

(например, R₂ обозначает Н, R₃ обозначает фенил, D-фенилаланин), путем защиты аминогруппы защитной группой "Рr" [например, ВОС, путем взаимодействия с (ВОС)₂О], необязательно введения группы R₁, например, путем N-алкилирования, и этерификации радикала карбоновой кислоты (предпочтительно с образованием эфира (низш.)алкила, прежде всего метилового эфира). При необходимости введение группы R₁ и этерификация радикала карбоновой кислоты также могут быть проведены в виде одной стадии, например, путем взаимодействия с метилйодидом и Ag₂O в ДМФ. Эфир карбоновой кислоты восстанавливают до соответствующего альдегида Va

(например, с помощью гидрида диизобутилалюминия в толуоле при -78^oС) и в завершение подвергают взаимодействию с получением соединения формулы IV с помощью реакции Виттига-Хорнера. Она может быть проведена, например, путем взаимодействия с триалкиловым эфиром фосфоналкановой кислоты формулы (AlkO)₂P(=O)-CH₂-COOAlk (где Alk обозначает С₁-С₇алкил).

В предпочтительном варианте получения описанных выше соединений формулы IV в качестве исходного продукта вместо карбоновых кислот формулы V используют известные сложные эфиры формулы Vb (где Alk обозначает (низш. )алкил, предпочтительно метил)

и затем работают аналогично тому, как описано выше, т.е. снова защищают свободную аминогруппу защитной группой "Рr", необязательно вводят группу R₁ и соединение восстанавливают до альдегида Va.

Если альдегид Va по реакции Виттига-Хорнера подвергают взаимодействию с триалкиловым эфиром фосфоналкановой кислоты формулы (AlkO)₂P(=O)-CH(-Alk)-COOAlk (Alk обозначает С₁-С₇алкил), то получают соединения формулы IV, где R₄" обозначает (низш.)алкил.

Если требуется получить соединения формулы IV, где R₄' обозначает (низш. )алкил, то, например, альдегид формулы Va может быть подвергнут взаимодействию с (низш.)алкилгалогенидом магния, например, с метилйодидом магния, с образованием вторичного спирта, который затем может быть превращен, например, путем окисления по Сверну (оксалилхлорид, ДМСО) в кетон формулы Vc

Затем полученный продукт аналогичным способом подвергают взаимодействию с альдегидом Va по реакции Виттига-Хорнера с получением соединения формулы IV (где R₄' обозначает (низш.)алкил).

Способ (Б)
Взаимодействие согласно способу (Б) соответствует хорошо известному способу получения амидов карбоновых кислот из соответствующих карбоновых кислот или их реакционноспособных производных и первичных аминов. Среди большого количества возможных способов можно отметить следующие: (1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III с первичным амином H₂NR₅, например, в присутствии гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП); (2) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III сначала с N-гидроксисукцинимидом и гидрохлоридом N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в присутствии ДМАП с получением соответствующего N-гидроксисукцинимидного эфира и затем с соответствующим амином H₂NR₅; (3) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III с амином H₂NR₅ в присутствии ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты.

Соединения формулы III получают, например, следующим способом:
используя в качестве исходного продукта соединение формулы IV, удаляют аминозащитную группу, например, в случае ВОС путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой, аминогруппу ацилируют карбоновой кислотой R-СООН (например, 3,5-бистрифторметилбензойной кислотой) или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)] и в завершение гидролизуют группу алкилового эфира, например, с помощью LiOH в метаноле и ТГФ.

Способ (В)
Возможным исходным продуктом для реакции Виттига-(Хорнера) является, например, альдегид формулы Va, в котором удаляют аминозащитную группу и который затем N-ацилируют карбоновой кислотой R-COOH (например, 3,5-бистрифторметилбензойной кислотой) или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)] . Такой альдегид может, например, быть подвергнут взаимодействию с амидом диалкилового эфира фосфоналкановой кислоты формулы (AlkO)₂P(= O)-CO-NHR₅ по реакции Виттига-Хорнера с получением соединения формулы I.

Соединения формулы I также могут быть превращены хорошо известным способом в другие соединения формулы I.

Например, соединения формулы I, где R₁ обозначает (низш.)алкил, могут быть получены N-алкилированием соединения формулы I, где R₁ обозначает водород, с помощью соединения Y₃-R₁, где Y₃ обозначает гидроксигруппу или реакционноспособную этерифицированную гидроксигруппу. Реакционноспособная этерифицированная гидроксигруппа представляет собой, например, галоид-, прежде всего бром-, йод- или хлор-, или сульфонилоксигруппу, например, метилсульфонилокси- или пара-толуолсульфонилоксигруппу. Другой возможный способ состоит во взаимодействии соединения формулы I, где R₁ обозначает водород, с соединением Y₄-R₁', где Y₄ обозначает формил, a R₁' обозначает радикал R₁, в котором отсутствует группа СН₂ [R₁=-CH₂-R₁'], в восстанавливающих условиях (восстановительное аминирование).

Если какие-либо промежуточные продукты содержат способные вступать во взаимодействие реакционноспособные группы, например, карбокси-, гидрокси-, меркапто- или аминогруппы, то эти группы могут быть временно защищены легко удаляемыми защитными группами. Выбор пригодных защитных групп и способы их введения и удаления являются хорошо известными и описаны, например, у J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.

Соли соединений формулы I могут быть получены хорошо известным способом. Например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают путем обработки пригодной кислотой или пригодным ионообменным реагентом, а соли с основаниями получают путем обработки пригодным основанием или пригодным ионообменным реагентом. Соли соединений формулы I могут быть превращены в свободные соединения формулы I общепринятым способом: кислотно-аддитивные соли, например, могут быть получены путем обработки пригодным основным агентом или пригодным ионообменным реагентом, а соли с основаниями, например, - путем обработки пригодной кислотой или пригодным ионообменным реагентом.

Соединения формулы I, включая их соли (соединений формулы I, способных образовывать соли), также могут быть получены в форме их гидратов и/или могут включать другие растворители, например, растворители, которые могут быть использованы для кристаллизации соединений в твердой форме.

В зависимости от природы варьируемых веществ и соответствующего количества центров асимметрии, а также от выбранных исходных продуктов и способов соединения формулы I могут быть получены в форме смесей стереоизомеров, например, смесей диастереоизомеров или смесей энантиомеров, таких, как рацематы, или возможно также в форме чистых стереоизомеров. Смеси диастереоизомеров, которые могут быть получены согласно способу по изобретению или каким-либо другим способом, могут быть разделены обычным методом на смеси энантиомеров, например, рацематов, или на отдельные диастереоизомеры, например, на основе физико-химических различий между компонентами, общепринятым способом с использованием фракционированной кристаллизации, дистилляции и/или хроматографии. Преимущественно выделяют более активные изомеры.

Смеси энантиомеров, в частности рацематов, получаемых согласно способу по изобретению или каким-либо другим способом, могут быть разделены на отдельные энантиомеры известными способами, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, хроматографией и/или взаимодействием с оптически активным вспомогательным соединением, например, основанием, кислотой или спиртом, с получением смесей солей диастереоизомеров или их функциональноспособных производных, таких, как сложные эфиры, их разделения и выделения требуемого энантиомера. Преимущественно выделяют более активные энантиомеры.

Изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в соответствии с которыми соединение, получаемое в качестве промежуточного продукта на любой стадии способа, используют в качестве исходного продукта и проводят остальные стадии или исходный продукт используют в форме производного или соли, либо, в частности, он образуется в условиях реакции. Изобретение также относится к конечным продуктам, которые имеют (4S)-конфигурацию, описанную в нижеприведенных примерах, и которые также обладают определенной активностью в качестве NК1/NК2-антагонистов.

В способе по настоящему изобретению предпочтительно применять такие исходные продукты и промежуточные продукты, в каждом конкретном случае в свободной форме или в форме соли, которые приводят к получению соединений формулы I или их солей, которые ранее описаны как наиболее ценные. Изобретение также относится к новым исходным продуктам и промежуточным продуктам, в каждом конкретном случае в свободной форме или в форме соли, предназначенным для получения соединений формулы I или их солей, к их применению и к способам их получения, при этом радикал R имеет значение, указанное для соединений формулы I.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения аллергических состояний и болезней, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемых композиций, особенно предназначенных для способа терапевтического лечения животного или человека, и к способу такого лечения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, и к способам их изготовления. Такие фармацевтические композиции представляют собой композиции для энтерального введения, такого, как оральное, а также ректальное введение, для парентерального введения, для местного нанесения и особенно для введения путем ингаляции теплокровным животным, прежде всего человеку, при этом композиции либо содержат только один фармакологически активный ингредиент, либо дополнительно к нему содержат общепринятые фармацевтические эксципиенты. Фармацевтические композиции включают (в мас.%), например, от приблизительно 0,001% до 100%, предпочтительно приблизительно от 0,1% до приблизительно 50% действующего вещества.

Фармацевтические композиции для энтерального и парентерального введения, например, представляют собой стандартные дозируемые формы, такие, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их изготавливают хорошо известным способом, например, с помощью общепринятых способов смешения, грануляции, конфекционирования (смешения со сладким наполнителем), растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для орального введения могут быть получены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, необязательно гранулирования образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул при необходимости после добавления пригодных эксципиентов с получением таблеток или ядер драже.

Пригодными носителями являются, в частности, наполнители, такие, как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие, как крахмальные пасты, полученные с использованием, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, такие, как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия. Эксципиенты предпочтительно представляют собой вещества, улучшающие текучесть, и замасливатели, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие, как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже наносят пригодные, необязательно энтеросолюбильные, покрытия, при этом, среди прочего, применяют концентрированные сахарные растворы, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрытия, наносимые из раствора, в пригодных органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий наносят растворы пригодных композиций на основе целлюлозы, таких, как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Другими фармацевтическими композициями для орального введения являются желатиновые капсулы с твердым покрытием, а также запечатанные капсулы с мягким покрытием, состоящим из желатина и пластификатора, такого, как глицерин или сорбит. Желатиновые капсулы с твердым покрытием могут включать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими, как лактоза, связующими веществами, такими, как крахмалы, и/или вещества, улучшающие скольжение, такие, как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких, как жирные масла, парафиновые масла или жидкие полиэтиленгликоли, при этом также можно добавлять стабилизаторы.

Пригодными фармацевтическими композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые представляют собой комбинацию действующего вещества с веществом основы суппозитория. Пригодными веществами основы суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы. Также возможно применять желатиновые капсулы для ректального введения, которые представляют собой комбинацию действующего вещества с веществом основы. Пригодными веществами основы являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Для парентерального введения особенно пригодны водные растворы действующего вещества в водорастворимой форме, а также суспензии действующего вещества, такие, как соответствующие масляные суспензии для инъекции, при этом применяют пригодные липофильные растворители или носители, такие, как жировые масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или водные суспензии для инъекции, которые включают повышающие вязкость вещества, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и необязательно также стабилизаторы.

Фармацевтические композиции для местного нанесения представляют собой, например, композиции для местного нанесения на кожу: лосьоны, кремы и мази, т. е. жидкие или полутвердые эмульсии типа масло в воде или вода в масле; жирные безводные мази; пасты, т.е. кремы и мази, включающие порошкообразные компоненты, абсорбирующие продукты секреции; гели, которые могут быть водными, иметь небольшое содержание воды или совсем не содержать воды и состоят из набухаемых, гелеобразующих веществ; пены, т.е. жидкие эмульсии типа масло в воде в аэрозольной форме, которые наносятся из контейнеров под давлением; и настои, имеющие водно-этанольную основу; каждый из этих компонентов, кроме того, может включать общепринятые фармацевтические эксципиенты, такие, как консерванты. Фармацевтические композиции для местного нанесения изготавливают хорошо известным способом путем смешения действующего вещества с фармацевтическими эксципиентами, например, путем растворения или суспендирования действующего вещества в веществе основы или при необходимости в определенной его части. Для получения эмульсий, в которых действующее вещество растворено в одной из жидких фаз, действующее вещество, как правило, растворяют в этой фазе до эмульгирования; для получения суспензий, в которых действующее вещество суспендировано в эмульсии, действующее вещество смешивают с частью вещества основы после эмульгирования, а затем добавляют к оставшейся части композиции.

Доза действующего вещества может зависеть от различных факторов, таких, как активность и продолжительность действия действующего вещества, серьезность болезни, подлежащей лечению, и ее симптомы, форма введения, вид, пол, возраст и вес теплокровного животного и/или его индивидуальное состояние. В обычном случае суточная доза для введения, например, для орального введения теплокровному животному весом приблизительно 75 кг, устанавливается приблизительно от 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 5 мг до приблизительно 200 мг. Эта доза может вводиться, например, в виде однократной дозы или в виде нескольких разделенных доз, например, от 10 до 100 мг.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. При этом температуры указаны в градусах Цельсия; ДМСО обозначает диметилсульфоксид; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; EtOH обозначает этанол; карбамоил обозначает -CONH₂; гексан обозначает смесь изомеров различных гексанов (например, поставляемых фирмой Fluka); TCX обозначает тонкослойную хроматографию; КТ обозначает комнатную температуру.

Пример 1: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино1-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору, содержащему 0,976 г N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метиламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты и 1,1 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, по каплям при 0^oС добавляют 0,525 мл 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 20^oС в течение 30 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют однократно водой и дважды соляным раствором. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (85 г силикагеля, этилацетат/ацетон в соотношении 3/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной твердой пены. R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 1/1)=0,4. ЖХВР: Chiracel OD, гептан/изопропиловый спирт в соотношении 80/20 +0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=24,39 мин. [α]_D ²⁰= +54,2^o±3,8^o (с=0,26, ЕtOН).

Исходные продукты могут быть получены следующим способом:
а) N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-метиламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
К 1,24 г N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты добавляют при 0^oС 27 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси лед/вода; добавляют 2 н. раствор карбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дважды соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток дважды растворяют в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме пены желтого цвета. R_f (этилацетат)=0,05.

б) N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
Смесь, содержащую 1,07 г (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты, 0,42 г D-3-амино-ε-капролактама, 0,63 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 0,48 г 4-диметиламинопиридина и 15 мл метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют дважды водой, однократно 1 н. соляной кислотой и дважды соляным раствором. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной пены. R_f (метиленхлорид/метанол в соотношении 9/1)=0,45.

в) (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору, содержащему 5,56 г этилового эфира (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты в 64 мл тетрагидрофурана и 64 мл метанола, добавляют при 0^oС раствор 4,26 г гидроксида лития в 27 мл воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, нейтрализуют с помощью приблизительно 25 мл 4 н. соляной кислоты и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в воде, подкисляют 4 н. соляной кислотой до значения рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют трижды в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме твердой пены. R_f (этилацетат/гексан в соотношении 1/1)=0,07.

г) Этиловый эфир (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору 4,86 г триэтилового эфира фосфонуксусной кислоты в 50 мл абсолютного ацетонитрила добавляют при 0^oС 0,848 г безводного LiCI, 1,77 г 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена (ДБУ) и раствор 5,75 г (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(1-метилиндол-3-ил)пропанала в 100 мл ацетонитрила. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем образовавшуюся суспензию сливают на воду и дважды экстрагируют, используя каждый раз по 500 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают трижды водой и дважды насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии (330 г силикагеля, гексан/этилацетат в соотношении 2/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной смолы. _f (гексан/этилацетат в соотношении 2/1)=0,25.

д) (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(1-метилиндол-3-ил)пропаналь
Раствор 6,28 г метилового эфира (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(1-метилиндол-3-ил)пропанкарбоновой кислоты в 117 мл толуола охлаждают до -78^oС в атмосфере аргона и к нему по каплям добавляют 41,6 мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле (40 мин). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при -78^oС еще в течение 90 мин. Затем добавляют 5,9 мл метанола и 200 мл диэтилового эфира при -74^oС и 10 г лимонной кислоты, растворенной в 190 мл воды, таким образом, чтобы температура не превышала -10^oС. Смесь интенсивно перемешивают при 0^oС в течение 2 ч. Образовавшуюся суспензию фильтруют под вакуумом. Затем в фильтрате разделяют фазы и водную фазу еще раз однократно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат натрия) и концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме вязкого масла. R_f (гексан/этилацетат в соотношении 2/1)=0,37.

е) Метиловый эфир (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(1-метилиндол-3-ил)пропанкарбоновой кислоты
К раствору 14,3 г метилового эфира трет-бутилоксикарбонил-D-триптофана в 90 мл N,N-диметилформамида добавляют при перемешивании при 5^oС 55 г оксида серебра(I). Затем при 5^oС добавляют 44 мл метилйодида и 2 мл уксусной кислоты (абсолютной). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разбавляют 1 л диэтилового эфира, фильтруют и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. После хроматографии остатка на 1 кг силикагеля (гексан/этилацетат в соотношении 2/1) получают указанное в заголовке соединение в форме смолы светло-желтого цвета. R_f (гексан/этилацетат в соотношении 2/1)=0,27.

ж) Метиловый эфир трет-бутилоксикарбонил-D-триптофана
К суспензии 12,12 г гидрохлорида метилового эфира D-триптофана в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана при 0^oС добавляют 10 г трет-бутанола, 10,1 г ВОС-ангидрида и 12,27 г диизопропилэтиламина, растворенного в 30 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре ракционную смесь сливают на смесь лед/470 мл 0,3 н. НС1 и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают однократно водой и дважды насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO₄) и концентрируют путем упаривания. Остаток превращают в суспензию в смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир и фильтруют под вакуумом. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветных кристаллов, имеющих _пл 148-149^oС. R_f (метиленхлорид) =0,24.

Работая аналогично способу, описанному в примере 1, но используя вместо D-3-амино-ε-капролактама соответствующие амины, можно получить следующие соединения:
Пример 2: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
При использовании L-3-амино-ε-капролактама. Твердая пена. R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 1/1) = 0,31. ЖХВР: Chiralpack OD, гептан/изопропиловый спирт в соотношении 80/20 +0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=29,96 мин. [α]_D ²⁰=+67^o±2,3^o (с=0,44, EtOH).

Пример 3: N-циклогексиламид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты
При использовании циклогексиламина. R_f (этилацетат) =0,41.

Пример 4: N-циклогексиламид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
Указанное в заголовке соединение может быть получено строго в соответствии со способом, описанным в примере 1, но с использованием на стадии 1г) триэтил-2-фосфонпропионата вместо эфира триэтилфосфонуксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают в форме аморфного бесцветного твердого вещества. R_f (этилацетат) =0,46.

Работая аналогично описанному способу, также можно получить следующие продукты:
Пример 5: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
Бесцветная пена, R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 1/1)=0,46; [α]_D ²⁰= -24.4^o±2,8^o (с=0,352, EtOH).

Пример 6: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
Бесцветная пена, R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 1/1) = 0,46. При использовании L-3-амино-ε-капролактама.

Работая аналогично способу, описанному в примере 5, но используя бензоилхлорид вместо 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, можно получить следующий продукт:
Пример 5/1: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-мeтил-N'-бензоиламино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
Бесцветная пена, R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 1/1)=0,23; [α]_D ²⁰= -10,7^o±3,5^o (с=0,283, EtOH).

Пример 7: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору 0,275 г (4R)-[N-метил-N-(3, 5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты в 6 мл метиленхлорида добавляют 78,3 мг D-3-амино-ε-капролактама, 116,9 мг гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 88 мг 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при 20^oС в течение 3,5 ч и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (40 гсиликагеля, этилацетат). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме твердого вещества светло-желтого цвета. _f (метиленхлорид/метанол в соотношении 15/1)=0,28.

Исходные продукты могут быть получены следующим способом:
а) (4R)-[N-метил-N-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновая кислота
К раствору, содержащему 0,325 г этилового эфира (4R)-[N-Meтил-N-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты в 3 мл тетрагидрофурана и 3 мл метанола, добавляют при 0^oС раствор 0,18 г гидроксида лития в 1,18 мл воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, нейтрализуют небольшим количеством 4 н. соляной кислоты и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в воде, подкисляют до значения рН 2 с помощью 4 н. соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют трижды в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной твердой пены. R_f (этилацетат/гексан в соотношении 1/1)=0,15.

б) Этиловый эфир (4R)-[N-метил-N-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору, содержащему 0,327 г этилового эфира (4R)-N-метиламино-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты и 0,48 мл триэтиламина в 5 мл метиленхлорида, при 0^oС добавляют по каплям 0,229 мл 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 20^oС в течение 60 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют однократно водой и дважды соляным раствором. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (40 г силикагеля, гексан/этилацетат в соотношении 2/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме твердой пены оранжевого цвета. R_f (этилацетат/гексан в соотношении 2/1)=0,59.

в) Этиловый эфир (4R)-N-метиламино-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты
К 0,30 г этилового эфира (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты добавляют при 0^oС 8 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси лед/вода; добавляют 2 н. раствор карбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дважды соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток дважды растворяют в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме пены желтого цвета. R_f (этилацетат) =0,65.

г) Этиловый эфир (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору 7,08 г триэтилового эфира фосфонуксусной кислоты в 80 мл абсолютного ацетонитрила добавляют при 0^oС 1,34 г высушенного LiCl, 4,37 г 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена (ДБУ) и раствор 9,0 г (R)-N-мeтил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропаналя в 150 мл ацетонитрила. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 45 мин. Затем образовавшуюся суспензию сливают на воду и дважды экстрагируют, используя каждый раз по 600 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают трижды водой и дважды насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии (800 г силикагеля, гексан/этилацетат в соотношении 8/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной смолы. _f (гексан/этилацетат в соотношении 8/1)=0,09. ЖХВР: Chiralcel OJ, гексан/изопропиловый спирт в соотношении 90/10+0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=15,86 мин.

д) (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропаналь
Раствор 21,8 г метилового эфира (R)-N -метил-N-трет-бутилоксикарбони-ламино-3-(нафт-2-ил)пропанкарбоновой кислоты в 497 мл толуола охлаждают до -78^oС в атмосфере аргона и к нему по каплям добавляют 146 мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия (DIBAH) в толуоле (60 мин). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при -78^oС еще в течение 60 мин. Затем добавляют 17,8 мл метанола при -74^oС и 35 г лимонной кислоты, растворенной в 665 мл воды, таким образом, чтобы температура не превышала -10^oС. Смесь интенсивно перемешивают при 0^oС в течение 2 ч. Образовавшуюся суспензию фильтруют под вакуумом. Затем в фильтрате разделяют фазы и водную фазу еще раз однократно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат натрия) и концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме кристаллов бежевого цвета, имеющих t_пл 98-100^oС. R_f (гексан/этилацетат в соотношении 3/2)=0,51.

е) Метиловый эфир (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропанкарбоновой кислоты
К раствору 20,1 г (R)-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропанкарбоновой кислоты (например, фирмы Bachem) в 191 мл N,N-диметилформамида добавляют при перемешивании при 5^oС 76,4 г оксида серебра(I). Затем при 5^oС добавляют 12,5 мл метилйодида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляют 1 л диэтилового эфира, фильтруют и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме масла светло-желтого цвета. R_f (гексан/этилацетат в соотношении 4/1)= 0,47. ЖХВР: Chiralcel OJ, гексан/изопропиловый спирт в соотношении 90/10+0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=11,32 мин.

Работая аналогично способу, описанному в примере 7, но используя на стадии 7б) бензоилхлорид вместо 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, получают следующее соединение:
Пример 7/1: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-мeтил-N'-бензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты
R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 9/1)=0,13.

Пример 8: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
К раствору, содержащему 0,27 г N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метиламино)-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты и 0,3 мл триэтиламина в 6 мл метиленхлорида, по каплям при 0^oС добавляют 0,153 мл 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 20^oС в течение 90 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют однократно водой и дважды соляным раствором. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (150 г силикагеля, этилацетат/гексан в соотношении 4/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной твердой пены. R_f (этилацетат) =0,43. ЖХВР: AD-колонка, гексан/изопропиловый спирт в соотношении 90/10+0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=17,87 мин.

Исходные продукты могут быть получены следующим способом:
а) N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-(N-метиламино)-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
К 0,342 г N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(нафт-2-ил) -2-метилпент-2-еновой кислоты добавляют при 0^oС 7,0 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси лед/вода; добавляют 2 н. раствор карбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дважды соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток дважды растворяют в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме пены желтого цвета. R_f (метиленхлорид/метанол в соотношении 95/5)=0,33.

б) N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-мeтил-N'-тpeт-бутилоксикарбониламино)-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
Смесь, содержащую 500 мг (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты, 0,183 г D-3-амино-ε-капролактама, 0,265 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 0,200 г 4-диметиламинопиридина и 16 мл метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют дважды водой, однократно 1 н. соляной кислотой и дважды соляным раствором. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (80 г силикагеля, этилацетат/гексан в соотношении от 7/3 до 9/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной пены. Rf (этилацетат) =0,39.

в) (4R)-(N-метид-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)-2-метилпент-2-еновой кислота
К раствору, содержащему 3,5 г этилового эфира (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты в 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола, добавляют при 0^oС раствор 2,6 г гидроксида лития в 17 мл воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, нейтрализуют приблизительно 15 мл 4 н. соляной кислоты и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в воде, подкисляют 4 н. соляной кислотой до значения рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют трижды в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме твердой пены. R_f (этилацетат/гексан в соотношении 1/1)=0,26.

г) Этиловый эфир (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты
К раствору 7,52 г триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты в 80 мл абсолютного ацетонитрила добавляют при 0^oС 1,36 г высушенного LiCl, 4,37 г 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена (ДБУ) и раствор 9 г (R)-N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропаналя в 150 мл ацетонитрила. После завершения добавления смесь перемешивают при 10^oС в течение 40 мин. Затем образовавшуюся суспензию сливают на воду и дважды экстрагируют, используя каждый раз по 600 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают трижды водой и дважды насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии (600 г силикагеля, гексан/этилацетат в соотношении от 95/5 до 93/7). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной смолы. R_f (гексан/этилацетат в соотношении 7/3)=0,53.

Работая аналогично способу, описанному в примере 8, но используя 3,4,5-триметоксибензоилхлорид вместо 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, можно получить следующее соединение:
Пример 8/1: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,4,5-триметоксибензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
R_f (метиленхлорид/метанол в соотношении 95/5)=0,42.

Работая аналогично способу, описанному в примере 8, но используя вместо D-3-амино-ε-капролактама соответствующие амины, можно получить следующие соединения:
Пример 9: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
При использовании L-3-амино-ε-капролактама, R_f (этилацетат) =0,44.

Пример 10: N-циклогексиламид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-биcтpифтopмeтилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
При использовании циклогексиламина, R_f (гексан/этилацетат в соотношении 1/1)= 0,43. ЖХВР: Chiralcel AD, гексан/изопропиловый спирт в соотношении 90/10+0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=6,25 мин.

Пример 11: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты (другой способ получения соединения из примера 2).

Указанное в заголовке соединение также может быть получено с использованием в качестве исходного продукта рацемического гидрохлорида метилового эфира D, L-триптофана (вместо гидрохлорида метилового эфира D-триптофана). Гидрохлорид метилового эфира D,L-триптофана подвергают взаимодействию способом, аналогичным способу, описанному в примере 1. На стадии 1б) используют L-3-амино-ε-капролактам. Образовавшуюся смесь диастереоизомеров затем разделяют на конечной стадии с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат). Таким способом получают в чистом виде N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты (R_f=0,31, этилацетат/ацетон в соотношении 1/1) и N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты {R_f=0,35, этилацетат/ацетон в соотношении 1/1; [α]_D ²⁰=-44,3^o±4,5^o (с=0,221, EtOH)}.

Пример 12: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4 -хлорбензил)бут-2-еновой кислоты
К раствору, содержащему 0,9 г N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метиламино)-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты и 0,75 мл триэтиламина в 35 мл метиленхлорида, добавляют по каплям при 0^oС раствор 0,71 г 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида (в 5 мл метиленхлорида). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 3 мл метанола и реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида. Раствор промывают 0,1 н. НСl, водой (дважды) и насыщенным
раствором NaCl, сушат (MgSO₂) и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (85 г силикагеля, этилацетат/метанол в соотношении 98/2). Указанное в заголовке соединение получают в форме аморфного твердого вещества белого цвета. _f=0,12 (этилацетат), [α]_D ²⁰= +42^o±1^o (с= 1, EtOH). R_t=20,38 мин. (Chiralcel-OJ, 0,46•25 см, обнаружение при 210 нм, гексан:этанол в соотношении 90:10+0,1% ТФК, расход потока 1,0 мл/мин, 30 бар).

Исходные продукты могут быть получены следующим способом:
а) N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-метиламино)-4-(4-хлообензил)бут-2-еновой кислоты
Раствор, содержащий 1,2 г N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метил-N'-третбутилоксикарбониламино)-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты и 8 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл метиленхлорида, перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют путем упаривания и растворяют в 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 0,05 н. раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат натрия), концентрируют путем упаривания и подвергают дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки.

б) N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты
Смесь, содержащую 1,53 г (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты, 0,58 г D-3-амино-ε-капролактама, 0,94 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 0,60 г 4-диметиламинопиридина, 0,725 г гидроксибензотриазола и 80 мл метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 1/1). В результате получают указанное в заголовке соединение, t_пл 154-156^oС.

в) (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино) -4-(4-хлорбензил)бут-2-еновая кислота
Раствор, содержащий 1,64 г этилового эфира (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты и 1,72 г гидроксида лития в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода в соотношении 3/3/1, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем сливают на 150 мл воды. Смесь подкисляют до значения рН 2 путем добавления 1 н. соляной кислоты и водные фазы экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания, получая бесцветное масло. ¹H-ЯМР, 400 МГц, CDCl₃, d (част./млн): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

г) Этиловый эфиp (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты
К раствору 2,37 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 40 мл абсолютного ацетонитрила добавляют при комнатной температуре 0,453 г высушенного LiCl и 1,46 г ДБУ. Затем к нему по каплям добавляют раствор 2,86 г (R)-N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино-(4-хлорфенил) аланиналя (в 10 мл ацетонитрила). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь сливают на воду и дважды экстрагируют, используя каждый раз по 100 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают трижды водой и однократно насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат магния) и концентрируют путем упаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 3/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветного масла. ¹H-ЯМР, 200 МГц, CDCl₃, d (част./млн): 7,35-7,05 (m, 4Н), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).

д) (R)-N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино-(4-хлорфенил)аланиналь
Раствор 2,95 г метилового эфира (R)-N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланина в 75 мл толуола охлаждают до -78^oС в атмосфере аргона. При этой температуре к нему медленно по каплям добавляют 17 мл 1 М раствора DIBAH (в толуоле). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют 2 мл метанола и 50 мл (18 г) водного раствора тартрата натрия/калия. Смесь интенсивно перемешивают в течение 2 ч при 0^oС. Затем разделяют фазы и водную фазу экстрагируют еще раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат (сульфат натрия) и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки (бесцветное масло). ¹H-ЯМР, 200 МГц, СDС1₃, d (част. /млн): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2Н), 2,90 (m, 1H), 2,70 и 2,62 (2s, 3Н), 1,40 (2s, 9H).

е) Метиловый эфир (R)-N'-мeтил-N'-тpeт-бутилoкcикapбoнилaминo-(4-хлорфенил)аланина
К раствору 3,1 г метилового эфира (R)-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланина в 45 мл N,N-диметилформамида добавляют при перемешивании 9,5 г оксида серебра(I). Затем добавляют 23 г метилйодида и 1 мл уксусной кислоты (абсолютной). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч, затем разбавляют 150 мл диэтилового эфира, фильтруют и концентрируют путем выпаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 5/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветного масла. ¹H-ЯМР: 7,25 (d, 2Н), 7,11 (d, 2H), 4,90 (bs, 0,5H), 4,47 (bs, 0,5H), 3,72 (s, 3Н), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,70 (s, 3Н), 1,35 (s, 9H).

ж) Метиловый эфир (R)-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланина
К суспензии 2,5 г метилового эфира D-4-хлорфенилаланина (например, фирмы Bachem) в 40 мл абсолютного ТГФ добавляют 4 мл трет-бутанола, 2,12 г ВОС-ангидрида и 2,57 г диизопропилэтиламина. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь сливают на смесь лед/0,1 н. НСl и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой (трижды) и насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO₄) и концентрируют путем упаривания, получая масло, которое полностью кристаллизуется при выстаивании. R_f=0,19 (гексан:этилацетат =5:1).

Получение D-3-амино-ε-капролактама
Раствор 12,8 г D,L-3-амино-ε-капролактама в 200 мл абсолютного этанола смешивают с раствором 12,9 г D-пироглутаминовой кислоты (в 200 мл абсолютного этанола) и дают выстояться при комнатной температуре в течение 20 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и растворяют приблизительно при 65-70^oС в смеси этанол:вода (в соотношении 9:1), охлаждают до комнатной температуры и снова дают выстояться в течение 20 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и растворяют в 50 мл воды. После ионообменной хроматографии (DOWEX 50W, кислая форма, элюирование свободного основания 1 н. раствором МН₃) получают указанное в заголовке соединение в форме свободного амина. Бесцветные кристаллы, [α]_D ²⁰=+41^o (с=2,2, вода).

Работая аналогично способу, описанному в примере 12, но используя на стадии 12б) соответствующие амины (вместо D-3-амино-ε-капролактама), также получают следующие соединения:
Пример 13: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4- (4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты
R_f=0,12 (этилацетат). Получают с использованием L-3-амино-ε-капролактама (поступающего в продажу, например, Fluca 07257). R_t=35,2 мин. (Chiracel-OD, 0,46х25 см, обнаружение при 210 нм, гексан:изопропанол в соотношении 80: 20+0,1% ТФК, расход потока 1,0 мл/мин, 30 бар).

Пример 14: N-циклогексиламид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты с t_пл 183-185^oC.

Получают с использованием циклогексанамина. R_t=10,5 мин. (Chiracel-АС, 0,46х25 см, обнаружение при 210 нм, гексан:изопропиловый спирт в соотношении 97: 3+0,1% ТФК, расход потока 1,0 мл/мин, 20 бар). [α]_d ²⁰=+60,4^o±4,4^o(с= 0,227, EtOH).

Работая аналогично способу, описанному в примерах 12 и 14, используя в качестве исходных продуктов соответствующие галогенированные производные фенилаланина, также можно получить следующие соединения:
Пример 14А: N-циклогексиламид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты
R_f=0,24 (гексан:этилацетат в соотношении 1:1).

Пример 14Б: N-циклогексиламид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-биcтpиФтopмeтилбензоил)амино]-4-(3,4-дифторбензил)бут-2-еновой кислоты
R_f=0,28 (гексан:этилацетат в соотношении 1:1).

Пример 15: N-циклогексиламид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, работая строго согласно способу, описанному в примере 14 (и в примере 12 соответственно), но используя на стадии 12г) триэтил-2-фосфонопропионат вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают в форме аморфного бесцветного твердого вещества. R_f=0,32 (гексан:этилацетат в соотношении 1:1).

Работая аналогично способу, описанному в примере 15, также можно получить следующие соединения:
Пример 16: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-мeтил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метилпент-2-еновой кислоты
R_f=0,14 (этилацетат). Получают с использованием D-3-амино-ε-капролактама. R_t= 6,24 мин. (Chiracel-AD, 0,46х25 см, обнаружение при 210 нм, гексан:этанол в соотношении 98:2+0,1% ТФК, расход потока 1,0 мл/мин, 30 бар). [α]_D ²⁰=-10,7^o ±4,4^o (с=0,225, EtOH).

Пример 17: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)-2-метилбут-2-еновой кислоты
R_f=0,14 (этилацетат). Получают с использованием L-3-амино-ε-капролактама.

Пример 18: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-этил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, используя в качестве исходного продукта метиловый эфир (R)-N-этил-N-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланина и работая строго согласно способу, описанному в примере 12 (с использованием L-3-амино-ε-капролактама). R_f=0,18 (этилацетат).

Исходный продукт, метиловый эфир (R)-N-этил-N-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланина может быть получен следующим способом.

К раствору 1,4 г метилового эфира N-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланина в 25 мл ДМФ добавляют порциями при 0^oС в атмосфере аргона 118 мг гидрида натрия (чистого). Смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 мин и при КТ в течение 30 мин. Затем добавляют 1,07 г этилбромида и реакционную смесь перемешивают при 50^oС в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливают на 200 мл воды и водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (MgSO₄) и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают хроматографии (гексан/этилацетат в соотношении 5/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветного масла.

Пример 19: N-циклогексиламид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-3-метилпент-2-еновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, работая строго согласно способу, описанному в примере 12, но используя трет-бутиловый эфир (R)-[1-(4-хлорбензил)-2-оксопропил] карбаминовой кислоты вместо метилового эфира (R)-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланиналя. R_f= 0,41 (гексан:этилацетат в соотношении 1:1).

Исходный продукт, трет-бутиловый эфир (R)-[1-(4-хлорбензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты, может быть получен следующим способом.

К раствору 0,45 мл оксалилхлорида (в 10 мл метиленхлорида) при -60^oС в течение 5 мин в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор 0,77 мл ДМСО (в 2,5 мл метиленхлорида) и затем смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем также при -60^oС к смеси по каплям добавляют раствор 1,4 г трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-хлорбензил)-2-гидроксипропил] карбаминовой кислоты (в 4 мл метиленхлорида). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч; добавляют триэтиламин, смесь нагревают до комнатной температуры и при этой же температуре добавляют 25 мл воды. Отделяют органическую фазу и водную фазу экстрагируют еще два раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (MgSО₄) и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (толуол/метиленхлорид/этилацетат в соотношении 4/4/2). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветного масла.

трет-Бутиловый эфир (R)-[1-(4-хлорбензил)-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты
К раствору 1,19 г (R)-N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)аланиналя в 25 мл ТГФ добавляют по каплям раствор Гриньяра (полученный из 0,64 мл метилйодида и 0,244 г магниевой стружки в 20 мл диэтилового эфира) и затем перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сливают на 100 мл воды и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (MgSO₄) и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (гексан/этилацетат в соотношении 1/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветного масла.

Работая аналогично способу, описанному в примере 19, но используя D-3-амино-ε-капролактам вместо циклогексиламина, также можно получить следующее соединение:
Пример 20: [(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)-3-метилбут-2-еновой кислоты
Получают с использованием L-3-амино-ε-капролактама. R_f=0,16 (этилацетат).

Пример 21: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты (другой способ получения соединения из примера 12)
Указанное в заголовке соединение также может быть получено с использованием в качестве исходного продукта рацемического метилового эфира 4-хлорфенилаланина (вместо метилового эфира D-4-хлорфенилаланина). Рацемический метиловый эфир 4-хлорфенилаланина подвергают взаимодействию согласно способу, описанному в примере 12. На стадии б) используют D-3-амино-ε-капролактам способом, описанным в 12б). Затем на конечной стадии образовавшуюся смесь диастереоизомеров разделяют с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат). В результате получают в чистой форме N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты [R_f= 0,12, этилацетат, R_t= 20,38 мин (Chiracel-OJ, 0,46х25 см, обнаружение при 210 нм, гексан:этанол в соотношении 90: 10+0,1% ТФК, расход потока 1,0 мл/мин, 30 бар)] и N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4S)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты [R_f=0,09, этилацетат, R_t=23,6 мин (Chiracel-OJ, 0,46х25 см, обнаружение при 210 нм, гексан:изопропанол в соотношении 80:20+0,1% ТФК, расход потока 1,0 мл/мин, 30 бар)].

Пример 22: Работая аналогично способу получения соединений, описанному в примере 21, также можно получить N-4-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты
Указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием в качестве исходного продукта рацемического метилового эфира 3,4-дихлорфенилаланина. Рацемический метиловый эфир 3,4-дихлорфенилаланина подвергают взаимодействию согласно способу, описанному в примере 12 [12ж)]. На стадии б) используют D-3-амино-ε-капролактам в соответствии со способом, описанным в 12б). Затем на конечной стадии образовавшуюся смесь диастереоизомеров разделяют с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат). В результате получают в чистой форме N-[(R)-ε-капролактам-3-ил]амид (4R)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты [R_f=0,12, этилацетат, t_пл 115-120^oС, [α]_D ²⁰=+39,4^o (с=0,97, этанол) и N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой кислоты [R_f=0,09, этилацетат).

Работая аналогично способу, описанному в примерах 21 и 22, но используя в качестве исходных продуктов соответствующие галогенированные производные фенилаланина, также можно получить следующие соединения:
Пример 22А: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3-фтор-4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты: 1-й диастереоизомер: R_f=0,24 (этилацетат) и 2-й диастереоизомер: R_f=0,28 (этилацетат).

Пример 22Б: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3,4-дифторбензил)бут-2-еновой кислоты: 1-й диастереоизомер: R_f=0,4 (этилацетат:ацетон в соотношении 1:1) и 2-й диастереоизомер: R_f=0,34 (этилацетат:ацетон в соотношении 1:1).

Пример 22В: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- и (4S)-4-[N'-мeтил-N'-(3,5-биcтpифтopмeтилбeнзoил)aминo] -4-(3,4-дибpoмбeнзил)бvт-2-еновой кислоты: 1-й диастереоизомер: R_f=0,17 (этилацетат) и 2-й диастереоизомер: R_f=0,11 (этилацетат).

Пример 22Г: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3,4,5-трифторбензил)бут-2-еновой кислоты: 1-й диастереоизомер: R_f=0,11 (этилацетат) и 2-й диастереоизомер: R_f=0,076 (этилацетат).

Пример 22Д: N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- и (4S)-4-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(4-фторбензил)бут-2-еновой кислоты: 1-й диастереоизомер: _f= 0,175 (этилацетат) и 2-й диастереоизомер: R_f=0,14 (этилацетат).

Пример 23: N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- или (4S)-[N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N'-метиламино] -5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты [предполагается, что соединение является (4R)-производным]
К суспензии 207 мг (0,40 ммоля) (4R)- или (4S)-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино] -5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты в 5 мл метиленхлорида последовательно добавляют 58 мг (0,47 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП), 85 мг (0,44 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК•НСl) и 58 мг (0,44 ммоля) (S)-3-аминогексагидро-2-азепинона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч смесь концентрируют путем упаривания и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (95:5). Указанное в заголовке соединение получают в форме твердого вещества кремового цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f = 0,32; ESI(+)-MC (M+H)⁺=632; [α]_D ²⁰=+41,9^o (с=1, метанол).

Исходный продукт получают следующим способом:
а) Метиловый эфир 2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3,3-дифенилпропановой кислоты
К раствору 34,2 г (0,10 моля) 2-трет-бутоксикарбониламино-3,3-дифенилпропановой кислоты J. Med. Chem. 35, 3364, 1992) в 250 мл N,N-диметилформамида последовательно добавляют в виде одной порции 121,9 г (0.52 моля) оксида серебра(I) и по каплям 26 мл (0,41 моля) метилйодида в течение 20 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 26 ч смесь разбавляют этилацетатом; оксид отфильтровывают с помощью фильтра типа Hyflo и затем промывают этилацетатом. Органическую фазу концентрируют путем упаривания сначала с использованием роторного испарителя, а затем в глубоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают трижды водой и однократно соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют путем упаривания. Указанное в заголовке соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f=0,28; FAB-MC (M+H)⁺=370.

б) трет-Бутиловый эфир (1-гидроксиметил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты
К раствору 32,0 г (86,6 ммоля) метилового эфира 2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3,3-дифенилпропановой кислоты в 400 мл простого эфира последовательно добавляют в виде нескольких порций 3,0 г (130,0 ммолей) борогидрида лития и по каплям 5,3 мл (130 ммолей) метанола (пенится!). Реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 3 ч, затем охлаждают в ледяной бане и добавляют 40 мл 0,5 н. соляной кислоты (пенится! ). После дальнейшего разбавления водой смесь экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют путем упаривания, получая указанное в заголовке соединение в форме пены белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f= 0,46; FAB-MC (М+Н)⁺=342.

в) трет-Бутиловый эфир (1-формил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты:
К раствору 14,5 г (42,5 ммоля) трет-бутилового эфира (1-гидроксиметил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты в 80 мл диметилсульфоксида последовательно добавляют 17,8 мл (127 ммолей) триэтиламина и раствор 22,8 г (127 ммолей) комплекса триоксид серы-пиридин в 100 мл диметилсульфоксида. Через 45 мин реакционную смесь сливают на смесь лед-вода и полностью экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические фазы промывают дважды 1 М бисульфатом калия, дважды водой и однократно 1 М бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют путем упаривания, получая указанное в заголовке соединение в форме масла желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f=0,88.

г) Этиловый эфир 4-(N-тpет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты:
К раствору 3,7 г (84 ммоля) 55-65%-ной дисперсии гидрида натрия (промытой трижды пентаном) в 130 мл тетрагидрофурана добавляют при 0^oС раствор 14 мл (68 ммолей) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 130 мл тетрагидрофурана. Через 1 ч к смеси по каплям добавляют раствор 13,6 г (40 ммолей) трет-бутилового эфира (1-формил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты в 130 мл тетрагидрофурана. Через 4 ч реакционную смесь нейтрализуют 1 М бисульфатом калия и затем разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают трижды водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (99: 1-98:2). Указанное в заголовке соединение получают в форме масла желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 98:2) R_f=0,45.

д) Этиловый эфир 4-метиламино-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты:
К раствору 14,2 г (34,7 ммоля) этилового эфира 4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты в 100 мл метиленхлорида по каплям добавляют 22 мл (0,28 моля) трифторуксусной кислоты. Через 5 ч реакционную смесь концентрируют путем упаривания и затем дважды добавляют толуол и смесь концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в метиленхлориде, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и снова концентрируют путем упаривания. Указанное в заголовке соединение получают в форме масла желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f=0,26.

е) Этиловый эфир 4-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино]-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты:
К раствору 6,7 мл (36,0 ммолей) 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида в 110 мл метиленхлорида через канюлю добавляли при 0^oС раствор 10,6 г (34,3 ммоля) этилового эфира 4-метиламино-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты в 110 мл метиленхлорида. Затем добавляют 5,8 мл (41,1 ммоля) триэтиламина и 0,4 г (3,4 ммоля) 4-диметиламинопиридина. Через 1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают дважды водой и однократно соляным раствором. Водные фазы повторно однократно экстрагируют этилацетатом. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении от 100:0 до 98:2). Указанное в заголовке соединение получают в форме пены светло-желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 98:2) R_f=0,38; FAB-MC (М+Н)⁺=550.

ж) Этиловый эфир (4R)- и (4S)-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино]-5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты
4,38 г (7,95 ммоля) этилового эфира 4-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино] -5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты подвергают хроматографии на препаративной колонке типа Chiracel®OD с использованием смеси гексан/изопропанол (99: 1). Разделенные указанные в заголовке соединения получают в форме пены светло-желтого цвета. ЖХВР (Chiracel®OD 250х4,6 мм): гексан/изопропанол (в соотношении 980: 20) R_t (энантиомер 1)= 5,28 мин, R_t (энантиомер 2)=7,57 мин.

з) (4R)- и (4S)-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино]-5,5-дифенилпент-2-еновая кислота
К раствору 2,16 г (3,93 ммоля) этилового эфира (4R)- или (4S)-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино] -5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты (энантиомер 2) в 30 мл смеси тетрагидрофуран/метанол (в соотношении 2:1) добавляют 6,7 мл 1 н. гидроксида натрия. Через 4 ч реакционную смесь концентрируют путем упаривания, разбавляют водой и подкисляют холодной 2 н. соляной кислотой. Осадок белого цвета отфильтровывают, промывают водой и сушат в глубоком вакууме при 60^oС. Указанное в заголовке соединение получают в форме твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f=0,22; ESI(-)-MC (M-H)=520; [α]_D ²⁰=+38,5^o (с=1, метанол).

Аналогичным способом [используя в качестве исходного продукта (4S)- или (4R)-[N-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N-метиламино] -5,5-дифенилпент-2-еновую кислоту, полученную из энантиомера 1 из примера 23ж)] можно получить N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4S)- или (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты [предполагается, что соединение является (4S)-производным]; ТСХ: метиленхлорид/метанол (в соотношении 95:5) R_f=0,36; ESI(+)-MC (M+H)⁺=632; [α]_D ²⁰=-31,2^o (с=1, метанол).

Примеры А-Д: Фармацевтические композиции
Пример А: Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг действующего вещества:
Состав (на 10000 таблеток)
действующее вещество - 500,0 г
лактоза - 500,0 г
картофельный крахмал - 352,0 г
желатин - 8,0 г
тальк - 60,0 г
стеарат магния - 10,0 г
двуокись кремния (высокодисперсная) - 20,0 г
этанол - q.s.

Действующее вещество смешивают с лактозой и 292 г картофельного крахмала, смесь увлажняют этанольным раствором желатина и гранулируют через сито. После сушки продукт смешивают с оставшейся частью картофельного крахмала, стеаратом магния, тальком и двуокисью кремния и смесь прессуют, формируя таблетки, каждая из которых имеет массу 145 мг и содержит 50 мг действующего вещества; при необходимости таблетки могут быть снабжены разделительными бороздками для более тонкого подбора дозы.

Пример Б: Таблетки с пленочным покрытием, каждая из которых содержит 100 мг действующего вещества:
Состав (на 1000 таблеток с пленочным покрытием)
действующее вещество - 100,0 г
лактоза - 100,0 г
кукурузный крахмал - 70,0 г
тальк - 8,5 г
стеарат кальция - 1,5 г
гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,36 г
шеллак - 0,64 г
вода - q.s.

дихлорметан - q.s.

Действующее вещество, лактозу и 40 г кукурузного крахмала смешивают вместе и смесь увлажняют пастой, полученной из 15 г кукурузного крахмала и воды (при нагревании), и гранулируют. Гранулы сушат и с гранулами смешивают оставшуюся часть кукурузного крахмала, тальк и стеарат кальция. Смесь прессуют, формируя таблетки (масса каждой 280 мг), которые затем покрывают пленкой с помощью раствора гидроксипропилметилцеллюлозы и шеллака в дихлорметане (конечная масса каждой таблетки с пленочным покрытием: 283 мг).

Пример В: Желатиновые капсулы с твердым покрытием, каждая из которых содержит по 100 мг действующего вещества:
Состав (на 1000 капсул)
действующее вещество - 100,0 г
лактоза - 250,0 г
микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
лаурилсульфат натрия - 2,0 г
стеарат магния - 8,0 г
К лиофилизированному действующему веществу добавляют лаурилсульфат натрия, просеивая через сито с размером пор 0,2 мм. Два компонента смешивают до одородности. Затем сначала добавляют лактозу, просеивая через сито с размерами ячеек 0,6 мм, а после этого добавляют микрокристаллическую целлюлозу, просеивая через сито с размерами пор 0,9 мм. Затем все четыре компонента смешивают до однородности в течение 10 мин. В завершение добавляют стеарат магния, просеивая через сито с размерами ячеек 0,8 мм. После дополнительного перемешивания (3 мин) порции по 390 мг полученной композиции вносят в желатиновые капсулы размером 0.

Пример Г: Раствор для инъекции или инфузии, содержащий 5 мг действующего вещества на ампулу объемом 2,5 мл:
Состав (на 1000 ампул)
действующее вещество - 5,0 г
хлорид натрия - 22,5 г
раствор фосфатного буфера (рН 7,4) - 300,0 г
деминерализованная вода - до 2500,0 мл
Действующее вещество и хлорид натрия растворяют в 1000 мл деминерализованной воды и фильтруют через микрофильтр. К фильтрату добавляют раствор фосфатного буфера и объем смеси доводят до 2500 мл с помощью деминерализованной воды. Для получения стандартных дозируемых форм порции смеси объемом по 2,5 мл вводят в стеклянные ампулы, в результате чего каждая из них содержит по 5 мг действующего вещества.

Пример Д: Суспензия для ингаляции, включающая пропеллент и образующая твердые аэрозольные частицы, с содержанием действующего вещества 0,1 мас.%:
Состав
действующее вещество, измельченное - 0,1
триолеат сорбитана - 0,5
пропеллент А (трихлортрифторэтан) - 4,4
пропеллент Б (дихлордифторметан и 1,2-дихлортетрафторэтан) - 80,0
В условиях отсутствия влаги действующее вещество суспендируют в трихлортрифторэтане с добавлением триолеата сорбитана с использованием обычного гомогенизатора и суспензию вносят в аэрозольный контейнер, снабженный мерным клапаном. Контейнер закрывают и заполняют под давлением пропеллентом Б.

Формула изобретения

1. Ациламиноалкениленамидные производные формулы I

где R обозначает фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш. )алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш. )алкоксигруппу;
R₁ обозначает водород или (низш. )алкил;
R₂ обозначает водород, (низш. )алкил или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш. )алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш. )алкоксигруппу;
R₃ обозначает фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш. )алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш. )алкоксигруппу, или обозначает нафтил, lH-индол-3-ил или 1-(низш. )алкилиндол-3-ил;
R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород;
R₅ обозначает С₃-С₈циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил,
или его соль.

2. Соединение формулы I по п. 1, где R обозначает фенил, 3,5-бистрифторметилфенил или 3,4,5-триметоксифенил, R₁ обозначает водород или (низш. )алкил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, галоидфенил, дигалоидфенил, тригалоидфенил, 2-нафтил, 1H-индол-3-ил или 1-(низш. )алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает С₅-С₇циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его соль.

3. Соединение формулы I по п. 1, где R обозначает фенил, 3,5-бистрифторметилфенил или 3,4,5-триметоксифенил, R₁ обозначает водород или (низш. )алкил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, галоидфенил, дигалоидфенил, 2-нафтил, 1H-индол-3-ил или 1-(низш. )алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает С₅-С₇циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его соль.

4. Соединение формулы I по п. 1, где R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил, R₁ обозначает водород, метил или этил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-нафтил, 1Н-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или метил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I по п. 1, где R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил, R₁ обозначает водород или метил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-нафтил, 1H-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или метил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы I по п. 1, где R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил, R₁ обозначает водород или метил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-нафтил, 1H-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил, R₄' и R₄" обозначают водород, и R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, представляющее собой N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.

8. Соединение по п. 1, представляющее собой N-[(S)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.

9. Соединение по п. 1, представляющее собой N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)- [N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(4-хлорбензил)бут-2-еновой кислоты.

10. Соединение по п. 1, представляющее собой N-[(R)-ε-капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -4-(3,4-дихлорбензил)бут-2-еновой.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, предназначенное для применения при лечении болезней, на которые оказывает воздействие антагонизм в отношении NK1-рецептора и/или NК2-рецептора.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении NK1- и NК2-рецепторов и содержащая действующее вещество и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по любому из пп. 1-10.

13. Способ получения ациламиноалкениленамидных производных формулы I по п. 1, включающий N-ацилирование соединения формулы II

карбоновой кислотой R-C(= O)-OH или ее реакционноспособным производным, и при необходимости превращение образовавшегося свободного соединения формулы I, обладающего способностью образовывать соль, в соль, и/или превращение образовавшейся соли в свободное соединение или в различные соли, и/или при необходимости разделение образовавшейся смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на отдельные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.

14. Способ получения ациламиноалкениленамидных производных формулы I по п. 1, включающий конденсацию карбоновой кислоты формулы III

или ее реакционноспособного производного с С₃-С₈циклоалкиламином или D(+)- или L(-)-3-амино-ε-капролактамом, и при необходимости превращение образовавшегося свободного соединения формулы I, обладающего способностью образовывать соль, в соль, и/или превращение образовавшейся соли в свободное соединение или в различные соли, и/или при необходимости разделение образовавшейся смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на отдельные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.

РИСУНКИ

Рисунок 1