Пролонгированные лекарственные формы местного действия, обладающие антибактериальной и иммуноактивирующей способностью

 

Изобретение относится к медицине и касается создания лечебного средства местного действия, обладающего антибактериальным и иммуноактивирующим действием. Средство выполнено в виде биосовместимой полимерной пленки из гидрофильного и гидрофобного слоев, при этом гидрофильный слой включает иммуномодулирующие, иммуностимулирующие средства, антибиотики, противомикробные, противовоспалительные средства, средства, улучшающие микроциркуляцию крови, антиоксиданты. Предлагаемое средство местного действия оказывает активирующее влияние на иммунную систему, одновременно обладает противовоспалительным, антибактериальным, антиоксидантным действием, улучшает микроциркуляцию крови в сосудах десен, что очень важно при лечении заболеваний пародонта. 14 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к стоматологии, и описывает получение новых лекарственных средств местного действия, обладающих антибактериальной и иммуноактивирующей способностью.

В настоящее время в возникновении воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) наряду с микробными рассматриваются и иммунные механизмы (Левин и др. Пародонтология, 1999, 2 стр. 10-13, Орехова и др. Пародонтология, 1995, 1, стр. 27-29, Page R.C., J. Periodontal, 1992. Vol. 63 3 p. 356-366. Socransky S.S. et al, J. Periodontal, 1992 Vol. 63. 3 p. 322-331).

Изучение иммунологических показателей больных с генерализованным пародонтитом средне-тяжелой степени показало, что у всех пациентов были выявлены изменения как общего статуса, так и местного иммунитета (Пиекалните И.Я. и др. , труды V съезда стоматологической ассоциации России, Москва, 1999, стр. 160-161).

Изучение местного иммунитета полости рта у больных с сахарным диабетом показало, что происходит его изменение, характеризующиеся снижением адсорбционной активности эпителиальных клеток (Злобина О.А. и др., Труды V съезда стоматологической ассоциации России, Москва 1999, стр. 193-195).

На примере клинического и иммунологического исследования другой болезни с поражением слизистой оболочки полости рта - красного плоского лишая также было установлено, что у пациентов происходит изменение гуморального и клеточного звена иммунной системы (Рабинович О.Ф. и др., Труды V съезда стоматологической ассоциации России, Москва, 1999, стр.204-206; 206-208).

Известно, что развитие и исход одонтогенной инфекции определяется состоянием иммунологической реактивности организма (Т.Г. Робустова, 1985, Олейник и соавторы 1990-91 и др.). Поэтому эффективность лечения инфекционных заболеваний в полости рта и десны, по-видимому, помимо антибактериальной терапии в значительной степени зависит также от использования средств, оказывающих активирующее влияние на иммунную систему человека - иммуномодуляторов, метаболических корректоров, витаминов и др. (B.C. Стародубцев с соавт. 1986 и др.).

Если учесть еще, что многие антибактериальные препараты, используемые в настоящее время для общего и местного лечения воспалительных заболеваний в полости рта, оказывают иммуносупрессорное воздействие на организм (что может отрицательно сказываться на течение раневого процесса) (М.М. Соловьев, 1985, A. Szentivayi 1987; D, Greenwood, 1989 и др.), то очевиден факт необходимости комплексной терапии - антибактериальной и иммуностимулирующей.

Установлено, что реактивация латентной герпетической инфекции у больных с рецидивирующим афтозным и герпетическим стоматитом, красным плоским лишаем и с синдромом Мелькерссона-Розенталя происходит в результате развития иммунодефицитного состояния (Терехова и др. Материалы 2-го съезда стоматологов Закавказья. 1988. - С. 162-164. Тезисы 1-го съезда стоматологов Эстонии. 1988. - С. 210).

Предполагается, что при таких болезнях на первом этапе бактериальная колонизация способствует заболеваниям тканей пародонта, с последующим развитием в них воспалительно-дистрофических процессов (Sjcransky S.S. et al., J. Periodontal, 1992. Vol. 63. 3. р. 322-331).

Однако было установлено, что между количеством микрофлоры и активностью воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта не всегда наблюдается прямая связь. Местные и общие иммунологические механизмы в такой ситуации приобретают особое значение - они оказывают противовоспалительное воздействие микрофлоры на ткани пародонта и во многом предопределяют течение ВЗП.

В связи с такими представлениями были предприняты попытки лечения различных заболеваний пародонта препаратами, которые оказывают активирующее влияние на иммунную систему организма.

Так описаны применения иммуностимулирующего препарата "Имудон" (смесь лизатов штаммов наиболее частых бактериальных и грибковых возбудителей патологических процессов в полости рта, таблетки для рассасывания, Солвей-Фарма, Франция) для лечения острых герпетических стоматитов у детей (Елизарова и др. Русский Медицинский журнал 2000. 2). Хронического генерализованного пародонтита на фоне общесоматических заболеваний (Новикова Н.А. и др.. Медицина и техника. Спец. Выпуск, Стоматология 1999, 1. - С. 35-37). Однако лечение было не всегда эффективным.

Анализ результатов применения "Имудона" у пациентов с типичными и атипичными формами воспалительных заболеваний пародонта, показало, что препарат имеет поверхностное действие за счет активного восстановления факторов местного иммунитета и более эффективен при незначительных нарушениях местного иммунного статуса (Безрукова И.В., Пародонтология. 2000. 3. - С. 46-47).

Улучшение основных клинических показателей (уменьшение кровоточивости, подвижности зубов, отека и гиперемии) в группе пациентов с глубокими деструктивными изменениями в пародонте и при БПП (быстро прогрессирующий пародонтит) наступали значительно позже.

Все это свидетельствует о том, что при наличии высокоактивного микробного фактора в полости рта лечение заболеваний пародонта ограничить только препаратами, которые активируют иммунную систему недостаточно.

Целесообразен комплексный подход к лечению воспалительных поражений пародонта: применению средств, устраняющих негативное действие микрофлоры полости рта и одновременно нормализующих состояние защитных механизмов статуса (Безрукова И.В., Пародонтология. 2000. 3. - С. 46-47).

В частности, учитывая полиморфизм заболеваний пародонта при создании новых лекарственных средств комплексного действия, иммунностимулирующие препараты, кроме антибактериальных, необходимо сочетать и с другими препаратами.

Например, известно, что при лечении пародонтита эффективны противовоспалительные и антиоксидантные препараты, улучшающие микроциркуляцию крови (Белоусов А.В., Чухаджян Г.А., Белоусова М.А., пат. РФ 2.153.319; Зеленская А. В., Гаража Н.Н. Труды V съезда Стомат. ассоциации России. 1999. - С. 127; Закирова, там же, - С. 125) и др.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является состав для лечения заболеваний десен и слизистой оболочки полости рта. Он выполнен в виде пленки из совмещенных гидрофильного и гидрофобного слоев. Пленка включает антибиотики, антибактериальные препараты, поверхностно-активные вещества, экстракты лекарственных растений (патент РФ 2075965). Пленки предназначены для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний десен и слизистой полости рта. Пленки такого типа выпускаются под названием "Диплен" и "Диплен-Дента"/ фирма НОРД-ОСТ РФ по ТУ9391-001-292442200-98/ и широко применяются в стоматологической практике.

Технической задачей настоящего изобретения является расширения арсенала лекарственных средств, создание пролонгированных лекарственных форм местного комбинированного действия, содержащих комбинацию веществ, оказывающих активирующее влияние на иммунную систему с другими препаратами как антибиотиками, антибактериальными и противовоспалительными препаратами, препаратами, улучшающими микроциркуляцию крови, антиоксидантами.

Средство предназначено для местного действия и служит для доставки строго дозированных количеств лекарственных препаратов в пораженный участок. Оно выполнено в виде пленки, состоящей из совместного гидрофобного и гидрофильного слоев. Источники лекарств включены в гидрофильный, клеящийся слой пленки. Пленка дополнительно содержит ряд вспомогательных компонентов, которые включаются как в гидрофильный, так и гидрофобный слои пленки. Каждая из этих компонентов играет определенную роль.

Предлагаемые пленки конструктивно состоят: 1) из гидрофильного слоя; 2) из гидрофобного слоя; 3) лекарственных препаратов; 4) вспомогательных компонентов; 5) дополнительно пленка может содержать частично растворимые природные и синтетические полимеры, совместимые с основным компонентом гидрофильного слоя.

1. В качестве основного компонента для гидрофильного слоя служат водорастворимые природные или синтетические полимеры и сополимеры, их производные, в частности полисахариды или их производные, как трагакант, желатиновая смола, денатурированные желатин и коллаген, обработанный янтарной кислотой или фталевым ангидридом, крахмал и его эфиры, эфиры целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза (натриевая соль), гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, аравийская камедь, агароза, агар-агар, ксантановая смола, пектины, полимеры альгиновой кислоты и ее соли (натриевая и аммониевая), пропиленгликольадипинатнат, хитин, хитозан и их производные; синтетические полимеры и сополимеры как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимеры на основе винилацетата, винилпирролидона, виниловых эфиров, малеиновой кислоты, полимеры акриловой и метакриловой кислот, их соли и эфиры, водорастворимые полимеры молочной и гликолевой кислоты, водорастворимые полиуретаны, полиэфиры органических двухосновных кислот с полисахаридами и их производными (ацетаты, алкил - гидроксипропил - карбоксиметилцеллозы, крахмала, амилозы и др.), поливиниловым спиртом и его производными.

2. В качестве основного компонента для гидрофобного слоя (подложка) служат нерастворимые или умеренно растворимые в воде полимеры, такие как, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, ацетатцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, коллаген, полимеры эфиров акриловой кислоты, производные поливинилового спирта, полиуретаны, обработанные F-газом полиолефины, сшитые производных альгиновой кислоты, нетканые материалы, умеренно растворимые модификации биоразлагаемых полимеров полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, политетраметилгликолида, поликапролактона, поли(DL -деканолактона), полиалкиленадипинаты и их сополимеры, некоторые ионообменные смолы.

3. Лекарственные препараты: 1. Вещества, оказывающие активирующее влияние на иммуную систему.

Иммуномодуляторы: а) эндогенные цитокины, интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины, миелопептиды.

б) экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, как вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы.

в) синтетические высоко- и низкомолекулярные вещества, как поверхностно-активные вещества (адаптогены), производные пирана, имидазола, флуорена, фосфорорганические соединения, синтетические аналоги естественных нуклеотидов-нуклеозиды 2) Иммуностимулирующие средства: а) препараты животного происхождения из
- вилочковой железы (тимуса) животных
- селезенки животных
- зобных желез млекопитающих
б) препараты бактериального происхождения
- комбинированные препараты лизат бактерий
- бактериальные рибосомы
- препараты из клеточных стенок бактерий
- высокомолекулярный полисахаридный комплекс из микроорганизмов
в) препараты растительного происхождения из
Растительные цитокинины
- транс-зеатин [6-(4-гидрокси-3-метил)-транс-бутен-2-ил]аминопурин
- кинетин (6-фурфуриламинопурин)
- 6-бензиламинопурин (N⁶-бензиладенин).

2. В качестве антибиотиков использовали: антибиотики, образуемые бактериями, в особенности пептидные антибиотики как грамицидин, тироцидин, бацитрацин, тизотрицин, полимиксины, а также антибиотики, образуемые актиномицетами, грибами, лишайниками, высшими растениями и животными, в том числе цефалоспорины всех генераций, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, аминогликозидные, линкозамидные и т.п.

Особое внимание было обращено на антибиотики, обладающие одновременно и иммунотропной и иммуномодулирующей активностью, как:
- грамицидин С
- рифампицин SV
- спиромицин (ровамицин) и др. макролиды
- линкомицин и др. линкозамиды
- цефизин (модевит), цефтриксонин и другие цефалоспорины III поколения
3) Антимикробные агенты - бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, этилбензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримид, соли хлоргексидина, поливинилпирролидон-йод, имидазолидинилмочевина, метронидазол, диазолидинилмочевина, пероксид водорода и его кристаллические комплексы (с мочевиной, поливинилпирролидоном, циклодекстрином), Ag-сульфазин, Ag-протеины, диоксидин, фенол и его производные.

4) Противовоспалительные средства: бензидамин, диклофенак натрия, индометацин, кетопрофен, кеторолак, метамизол натрия, пироксикам и др.

5) Средство, улучшающее микроциркуляцию.

Известно, что в развитие заболеваний пародонта большую роль отводится гипоксии тканей. При электронно-гистохимическом изучении тканей отмечено значительное уменьшение активности дыхательных ферментов и АТФ-азной активности в эндотелиальных клетках и перицитах сосудов по сравнению с нормой. Это указывает на функциональные нарушения в капиллярной стенке, которые предшествуют морфологическим изменениям. Наблюдается значительные колебания PO₂ в десне (Иванов B.C. Заболевания пародонта - М., Медицина 1989).

Повышение тонуса сосудов, а впоследствии и длительная стойкая вазоконстрикция приводит к уменьшению числа функционирующих капилляров в десне и увеличению времени диффузии кислорода из сосудов в ткани. Нарушение транскапиллярного обмена в конечном счете приводит к гипоксии тканей.

Структурно-функциональные изменения в микрососудах пародонта и нарушения состояния кровотока в них особенно отчетливо проявляется у пациентов с пародонтитом тяжелой степени.

Для улучшения микроциркуляции в десне в состав пленок в качестве второго комплемента вводили:
- винпоцетин
- ксантиноникотинат
- пентоксифиллин
- танакан
Б. Антиоксиданты:
- дибунол
- эхинохром-природный аналог нафтохинона
- пробукол
- токоферола ацетат
- селенит натрия
4. Вспомогательные компоненты
а) пластификаторы - содержание пластификаторов как в гидрофильном, так и в гидрофобном слоях должно быть не более 10% от веса основного полимерного компонента данного слоя;
б) пролонгирующие действие лекарств компоненты применяются в количестве от 0,005 до 0,05 мг/см в готовой пленке;
в) рН-регулирующие компоненты применяются в количестве от 0,05 до 0,5 мг/ см в готовой пленке;
г) сшивающие агенты применяются для сшивки гидрофобного слоя с гидрофильным в количестве до 10% от общего веса полимеров.

5. Частично-растворимые полимеры - это в основном биорастворимые полимеры, такие как полигликолевая кислота, полимолочная кислота, политетраметиленгликолид, поликапролактон, поли(DL-деканолактон), полиалкиленоксидные полимеры и их сополимеры, ионообменные смолы, а так же шеллак, производные целлюлозы, как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, бутилцеллюлоза, частично растворимые в воде полимеры и сополимеры винилацетата.

Их содержание в готовой пленке колеблется в пределах 0-30% от веса основного компонента. В большинстве случаев их вводили в гидрофильный слой.

Таким образом, предлагаемые в настоящей заявке пленки:
1. Обладают комбинированным действием, обусловленным наличием в составе одной пленки комбинации препаратов, оказывающих активирующее влияние на иммунную систему с:
а) антибиотиками;
б) антибактериальными препаратами;
в) противовоспалительными препаратами;
г) препаратами, улучшающими микроциркуляцию крови;
д) антиоксидантными препаратами.

2. Выполнены в такой лекарственной форме местного действия, чтобы обеспечить поступление строго контролируемого количества препаратов в пораженный участок
3. Предотвращают распространение препаратов и вспомогательных компонентов в пленки по всей ротовой полости, для предотвращения неконтролируемого их воздействия на слизистую и попадания в желудочно-кишечный тракт.

Толщина пленок регулируется в пределах 0,02-0,06 мм; соотношение толщины гидрофильного слоя к гидрофобному составляет от 1:1 до 10:1.

Пленки получали в два этапа - сначала на горизонтальную поверхность отливался один из слоев (предпочтительно гидрофобный), затем на высушенную поверхность отливали второй слой.

Ниже описывается получение пленок:
1. Приготовление исходных растворов:
а) для отливки гидрофобного слоя
40 г полимера, предназначенного для отливки гидрофобного слоя, и 5 г пластификатора растворяется в 500 см изопропилового спирта (марки о.с.ч.) при перемешивании и нагревании на водяной бане при 40-45^oС. Полученный раствор охлаждают до 25^oС и фильтруют через капроновую ткань для сит 49-67 (ГОСТ 1748-82);
б) для отливки гидрофильного слоя к 830 см² деионизированной воды при перемешивании добавляется 120 г полимера, предназначенного для отливки гидрофильного слоя, 13,4 г пластификатора. Растворение ведется при температуре 40-45^oС в течение 6 ч; при необходимости перемешивание можно вести еще 2 ч при 80-85^oС. Охлаждают раствор до 25^oС, фильтруют через капроновую ткань, дополнительно вводят 3,6 г частично растворимого полимера, перемешивают еще 4 ч при 40^oС, снова фильтруют.

2. Отливка пленок:
а) нанесение гидрофобного слоя:
на горизонтальную поверхность полированного стекла с антиадгезивным покрытием, размером 30 х 40 см, наносят 20 см приготовленного раствора для отливки гидрофобного слоя и равномерно распределяют раствор стеклянной палочкой. Сушка производится в камере в токе инертного газа при температуре не выше 30^oС в течение 5 ч;
б) отливка гидрофильного слоя
на высушенную поверхность описанного выше гидрофобного слоя наносят 60-70 см раствора для получения гидрофильного слоя: раствор равномерно распределяется по поверхности и сушится при температуре не выше 25^oС в токе инертного газа в течение примерно 48 ч. Конец сушки контролируют содержанием воды в готовой пленке; оно должно быть в пределах 5-7%, но не выше 10%. Толщину пленок регулируют в пределах 0,02-0,06 мм;
в) рассчитанные количества лекарственного препарата и вспомогательных компонентов вносятся в растворы гидрофильного и/или гидрофобного слоев перед их нанесением.

Примеры
Пример 1
К 60 см³ раствора для нанесения гидрофильного слоя добавляют 0,5 г низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают и после полного растворения смеси добавляют 0,3 доксициклина растворенного в 10 см³ воды и 0,1 г моноэтаноламина. Перемешивают до полного растворения. Добавляют в раствор 0,03 г тималина (комплекс полипептидов, выделенных из тимуса телят, субстанция - Белмедпрепараты), растворенного в 6 см³ воды. Полученный раствор наносят на поверхность заранее приготовленного, высушенного гидрофобного слоя размером 30 х 40 см, равномерно распределяют по поверхности и сушат в течение 48 ч при 25^oС. Содержание доксициклина в готовой пленке не менее 0,03 мг/см², а тималина 0,001 мг/см².

Пример 2
Аналогично примеру 1 готовят пленку из комплекса Рифампицина с β-циклодскстрином (Субстанция, порошок для инъекции 150 мг в амп. - Белмедпрепараты, Беларусь) и ликопида(N-ацетилглюкозаминил-N-ацетил-мурамил-L-аланил-Д-изоглютамин. Препарат ЗАО "Пептек", Россия).

Содержание Рифампицина в готовой пленке не менее 0,03 мг/см², а Ликопида не менее 0,007 мг/см².

Пример 3
Аналогично примеру 1 готовят пленку из Роваамицина (спирамицин, Robn PoulecK-orer, Франция) и рибомунила (бактериальные рибосомы, титрованные до 70% РНК и протеогликоны мембранной части Klebsiella pneumonue, препарат фирмы Pierre Fabre Medicament, Франция). Содержание Ровамицина готовой пленке не менее 0,03 мг/см², а рибомунила 0,01 мг/см².

Пример 4
Аналогично примеру 1 готовят пленку из Грамицидина С и спленина (безбелковый экстракт селезенки крупного рогатого скота, производство Дарница). Содержание Грамицидина С в готовой пленке не менее 0,01 мг/см² и спленина 0,007 мг/см² (в пересчете на сухое вещество).

Пример 5
Аналогично примеру 1 готовят пленку из клиндамицина и солко-Уровака (инактивированные микроорганизмы селекционных штаммов Solko Ваsel?Швейцария). Содержание клиндамицина в готовой пленке не менее 0,05 мг/см² и солкоурвака 0,006 мг/см² (в пересчете на сухое вещество).

Пример 6.

Аналогично примеру 1 готовят пленку из линкомицина и Галавита (синтетический иммуномодулятор натриевая соль 5-амино-1,2,3,4-тетри, гидрофтолазин-1,4-диона, ЗАО Медикор, Москва). Содержание линкомицина и галавита в готовой пленке не менее 0,05 мг/см²,
Пример 7
Аналогично примеру 1 готовят пленку из метронидазола и нуклеината натрия. Содержание метронидазола в готовой пленке не менее 0,01 мг/см², нуклеината натрия 0,008 мг/см².

Пример 8
Аналогично примеру 1 готовят пленку из метронидазола и Ридостина (смесь натриевых солей двухспиральной и одноцепочечной РНК; Вектор-фарм, Россия.) Содержание метронидазола и Ридостина в готовой пленке не менее 0,01 мг/см².

Пример 9
Аналогично примеру 1 готовят пленку с Циклофероном ("Полисан" Россия) и диклофенаком натрия. Содержание Циклоферона в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,01-0,03 мг/см², диклофенака натрия 0,03-0,05 мг/см².

Пример 10
Аналогично примеру 1 готовят пленку с Винпоцетином (Кавинтон, Гедеон Рихтер, Венгрия) и ликопидом (ЗАО "Пептек", РФ).

Содержание Винпоцетина и ликопида в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,01-0,03 мг/см².

Пример 11
Аналогично примеру 1 готовят пленку с циклофаном (Полисан, РФ "Полисан") и селенитом натрия. Содержание Циклофана в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм составляет 0,01-0,03 мг/см², селенита натрия 0,03-0,05 мг/см².

Пример 12
Аналогично примеру 1 готовят пленку с линкомицином. Содержание линкомицинана в готовой пленке 0,03-0,05 мг/см² полудана не менее 0,01 мг/см. Полуданом (комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот, лиофилизированный порошок, лэнсфарм, Россия.)
Пример 13
Аналогично примеру 1 готовят пленку с бензалконийхлоридом и Реафероном (интерферонатальфа-2в, сухое вещество для инъекции, Векторфарм, Россия). Содержание Реаферона в готовой пленке толщиной 0,02-0,06 мм не менее 0,01 мг/см, бензалконий хлорида 0,03 мг/см.

Эксперимент 1
Изучение влияния пленки с линкомицином и галавитом, описанным в примере 6 данной заявки, на респираторный метаболизм лейкоцитов in vitro (иммунотропное действие на уровне гранулоцитов)
При проведении люминолзависимой хемилюминесценции лейкоцитов установлено, что все компоненты пленки существенно активировали спонтанную XЛ гранулоцитов, однако линкомицин по сравнению с дипленом снижал выброс кислородных радикалов на 72,7%, а галавит увеличивал на 160%.

Аналогичная картина отмечалась в отношении галавита при оценке продукции активных кислородных радикалов в процессе фагоцитоза (индуцированная ХД). Галавит резко увеличивал индуцированную ХЛ на 184,7% (Р<0,05), то есть обладал ярко выраженным стимулирующим эффектом. Дипленовая основа пленки, напротив, снижала на 71,7% индуцированную реакцию гранулоцитов, что можно трактовать как истощение резервов клеток на фоне резкой активации спонтанной реакции. Линкомицин таким эффектом не обладал.

По-видимому, линкомицин является не только антибактериальным, но и модулирующим компонентом. Его введение в состав пленки может снижать выброс радикалов, индуцированный дипленом. Кроме того, линкомицин, по-видимому, также способствует сохранению ресурсов клеточной активности за счет уменьшения стимулирующего эффекта галавита на продукцию радикалов в процессе фагоцитоза.

С другой стороны, и для самого галавита характерно стимулирующее действие без выраженного истощения клеточных ресурсов.

Полученные данные позволяют характеризовать комбинированную лекарственную форму пленки линкомицином и галавитом (Диплен ГЛ) как своеобразный комплексный модулятор активности лейкоцитов, поскольку ярко выраженное стимулирующее действие галавита и эффект истощения ресурсов клетки дипленом нивелируются модулирующим действием линкомицина. Оптимальной концентрацией препаратов в пленке является 5 мкг на 1 см².

Влияние компонентов адгезивной пленки "Диплен-ГЛ" на показатели кислородного метаболизма нейтрофилов после инкубации in vitro при 4 и 25^oC показано в табл.1, 2.

Больная Н. , 1962 г. р., обратилась с жалобами на неприятный запах изо рта, подвижность зубов, чувство зуда в деснах и болезненность при чистке зубов. Объективно: слизистая оболочка десневого края пастозна, гиперемирована, отечна, десневые сосочки цианотичны, кровоточат при инструментальном исследовании. Отмечается подвижность зубов 1-2 степени, глубина пародонтальных карманов в области жевательных зубов верхней и нижней челюстей составляет 4-5 мм, имеется гнойное отделяемое в области отдельных зубов. Гигиеническое состояние неудовлетворительное, значительные отложения зубного налета и камня.

Диагноз: хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести.

Лечение. Под инфильтрационной анестезией проведено удаление зубных отложений и кюретаж пародонтальных карманов. Проведено обучение навыкам чистки зубов и уходу за полостью рта. На десневой край в 4-х квадрантах апплицирована пленка, содержащая одновременно линкомицин и Галавит (см. Пример 6 данной заявки) ("Диплен-ГЛ").

Пленка также выдана больной для самостоятельного использования дважды в день после утренней и вечерней чистки зубов.

На 3 сутки после начала аппликации пленки отмечалось существенное улучшение клинического состояния: гноетечение из пародонтальных карманов прекратилось, болезненные ощущения и кровоточивость при приеме пищи и чистке зубов значительно уменьшились. Степень выраженности воспалительных явлений в области дешевого края значительно ниже таковой при первичном обращении.

При осмотре на 10 день после начала лечебного курса: слизистая оболочка десны розового цвета, плотно прилежит к поверхности зубов; неприятный запах изо рта и кровотечение при чистке зубов и приеме пищи не отмечаются. Больная отмечает уменьшение подвижности зубов и болезненности десен, а также исчезновение чувства зуда в деснах. Данные объективной обследования позволяют констатировать купирование обострения воспалительного процесса в пародонте и стабилизацию состояния пациентки. Рекомендована явка через 6 месяцев при отсутствии признаков обострения заболевания.

В качестве примера рассмотрим выписку из истории болезни пациента И., 1947 г. р. Обратился в пародонтологическое отделение с жалобами на значительную болезненность десен во время приема пищи и чистки зубов, затруднение пережевывания пищи, неприятный запах изо рта, непроизвольную кровоточивость десен, вызванную механическими раздражителями. При осмотре полости рта - выраженная гиперемия и цианоз десны. Десневые сосочки набухшие. При зондировании пуговчатым зондом - глубина пародонтальных карманов - 6 мм и более, отмечается выделение гнойного экссудата и крови. При рентгенологическом исследовании определяется деструкция костной ткани межзубных перегородок на 2/3 длины корня. Патологическая подвижность 3 степени с 14 по 24 и 4 степени - с 44 по 33 зубы. При микробиологическом исследовании отмечена высокая степень обсемененности (10⁸-10⁹КОЕ). Выделены пародонтопатогенные бактерии 4 видов (Р. gingivalis, P. melaninogenica, S. intermedius, A. naeslundii), чувствительные к рокситромицину, спирамицину, левомицетину, грамицидину С и рифампицину. Кривая хемилюминесценции гранулоцитов была гиперэргического типа: наблюдалась высокоамплитудная фоновая реакция, которая резко увеличивалась под действием Диплена, но принимала нормальный вид в случае его комбинации с грамицидином С или линкомицином.

Больному поставлен диагноз: хронический генерализованный пародонтит тяжелой степени в стадии обострения. Проведено противовоспалительное лечение: аппликации биополимерной пленки с грамицидином С на десневой край с вестибулярной и оральной стороны. Пленку накладывал стоматолог при первом и всех последующих посещениях. Кроме того, биополимерная пленка с грамицидином С использовалась больным в домашних условиях на ночь еще в течение 7 дней. В течение этого периода больной получал рокситромицин по 150 мг 2 раза в сутки до еды. На 7 день проведено снятие зубных отложений и кюретаж. После проведенного лечения исчезла болезненность при приеме пищи и чистке зубов, кровоточивость десен. Уменьшилась глубина пародонтальных карманов в пределах 4-5 мм. Показатели микробной обсемененности экссудата уменьшились до 10⁵ КОЕ, исчезли бактерии пародонтопатогенных видов. Больному проведена лоскутная операция в пародонтологическом отделении. Клинический эффект отмечен при повторных вызовах больного через 6 и 12 месяцев. При микробиологическом контроле выделяли лишь S. intermedius.

Таким образом, после лечения с использованием биополимерных адгезивных мембран с антибактериальными компонентами наблюдается нормализация клинической картины - существенно снижаются ИГ, ПМА, исчезают кровоточивость и гноетечение, уменьшается степень обсемененности пародонтального кармана и частота выявления агрессивных пародонтопатогенных видов бактерий.

Формула изобретения

1. Лечебное средство местного действия в виде биосовместимой полимерной пленки, выполненной из гидрофильного и гидрофобного слоев и включающей лекарственные препараты, отличающееся тем, что гидрофильный слой включает экзогенные, эндогенные или синтетические высоко- и низкомолекулярные иммуномодуляторы, иммуностимуляторы животного, бактериального и растительного происхождения, антибиотики с иммунотропной и иммуномоделирующей активностью, антимикробные, противовоспалительные, антиокислительные средства, средства, улучшающие микроциркуляцию крови, а также гидрофильный и гидрофобный слои содержат вспомогательные вещества.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит эндогенные иммуностимуляторы, выбранные из группы: цитокины, интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующий фактор, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухоли, эритропоэтин, миелопептиды.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, выбранные из группы: вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, монополисахариды, глюканы.

4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит синтетические высоко- и низкомолекулярные вещества, выбранные из группы: адаптогены, производные пирана, хинона, имидазола, флуорена, фосфорорганические соединения, синтетические аналоги естественных нуклеотидов - нуклеотиды.

5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит иммуномоделирующее средство животного происхождения, выбранное из группы препаратов вилочковой железы, селезенки, зобной железы.

6. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит эндогенные иммуностимуляторы бактериального происхождения, выбранные из группы: лизат бактерий, бактериальные рибосомы, препарат из клеточных стенок бактерий, высокомолекулярный полисахаридный комплекс из микроорганизмов.

7. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит растительные цитокины, выбранные из группы: транс-зеатин [6-(4-гидрокси-3-метил)-транс-бутен-2 ил] аминопурин; кинетин(6-фурфурил-аминопурин); 6-бензиламинопурин (N-бензиламин).

8. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит антибиотик, обладающий иммунотропной и иммуномодулирующей активностью, выбранный из группы грамицидин С, рифампицин SV, спирамицин, линкомицин, цефизин, цефтриаксон.

9. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит антимикробные агенты, выбранные из группы: бензалконий хлорид, бензэтонийхлорид, стилбэтонийхлорид, цетиллиридиний хлорид, цетримид, соли хлоргексидина, поливинилпирролидонйод, имидазолидинилмочевина, митронидазол, диазолидинилмочевина, пероксид водорода.

10. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит противовоспалительные средства, выбранные из группы: бензидамин, диклофенак натрия, индометацин, кетопрофен, кеторолак, метамизол натрия, пироксикам.

11. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит средство, улучшающие микроциркуляцию крови, выбранное из группы: винпоцетин, ксантинолникотинат, пентоксифиллин, танакан, а также антиоксиданты, выбранные из группы: дибунол, эхинохром, пробукол, токоферола ацетат селинита натрия.

12. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит пластификатор, при этом он может быть включен как в гидрофильный, так и гидрофобный слой в количестве не более 10% от веса основного компонента.

13. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит вещества, пролонгирующие действие препаратов в количестве от 0,005 до 0,5 мг/см² в готовой пленке.

14. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит рН регулирующие компоненты в количестве от 0,05 до 0,5 мг/см² в готовой пленке.

15. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества оно содержит сшивающий агент для сшивки гидрофильного и гидрофобного слоев в количестве до 10% от общего веса пленки.

РИСУНКИ

Рисунок 1