Способ получения 2-бутирилбензофурана

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-бутирилбензофурана, который используется в качестве полупродукта производства 2-бутил-3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодбензоил]бензофурана. Описывается способ получения 2-бутирилбензофурана ацилированием бензофурана производным масляной кислоты в присутствии 85% фосфорной кислоты при нагревании, при этом в качестве производного масляной кислоты используют хлорангидрид и процесс проводят в среде толуола при кипении при мольном соотношении бензофуран: хлорангидрид масляной кислоты:фосфорная кислота, равном 1:1,3-1,6:0,2-0,4, и целевой продукт выделяют известными приемами. Технический результат - разработка пригодного для промышленного использования способа получения 2-бутирилбензофурана, исключающего применение дефицитного и дорогостоящего масляного ангидрида.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения 2-бутирилбензофурана полупродукта производства 2-бутил-3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодбензоил] бензофурана, известного под международным названием амиодарон и применяемого в медицине в качестве антиангинального и антиаритмического средства.

В доступной литературе нами выявлен единственный способ получения 2-бутирилбензофурана [Заявка 86/07056 РСТ, МКИ4 С 07 D 417/06, Заявл. 21.05.85; Опубл. 04.12.86; см. также Buu-Hoi N.P., Xuong N.D., Bac N.N.//J. Chem. Soc. - 1964. - Jan. - P. 173-176] посредством ацилирования бензофурана масляным ангидридом в среде масляной кислоты в присутствии 85% фосфорной кислоты при 130oC в течение 4 час. Целевой продукт выделяют экстракцией хлористым метиленом после подщелачивания реакционной смеси с последующей сушкой экстракта, отгонкой растворителя и дистилляцией в вакууме. Процесс проводят при мольном соотношении бензофуран: масляный ангидрид:масляная кислота: фосфорная кислота, равном 1,01:1,0:1,14:0,26. Выход 2-бутирилбензофурана составляет 50%. Температура плавления 71oС.

Недостатком известного способа является использование дефицитного и дорогостоящего масляного ангидрида.

Задачей настоящего изобретения является разработка пригодного для промышленного использования способа получения 2-бутирилбензофурана, исключающего применение масляного ангидрида.

Поставленная задача решается заявляемым способом, заключающимся в том, что бензофуран обрабатывают хлорангидридом масляной кислоты в среде толуола в присутствие 85% фосфорной кислоты при кипении при мольном соотношении бензофуран: хлорангидрид масляной кислоты:фосфорная кислота, равном 1:1,3-1,6-0,2-0,4, соответственно.

Целевой продукт выделяют обычными приемами: избыток хлорангидрида масляной кислоты разлагают водой, реакционную смесь нейтрализуют водным раствором аммиака, органический слой отделяют, очищают углем, отгоняют толуол. Получают 2-бутирилбензофуран с выходом 56%, идентичный продукту, полученному по способу-прототипу. УФ-спектры обоих веществ, измеренные на приборе Specоrd M40 в этиловом спирте, имеют два максимума поглощения при длинах волн 227 нм и 296 нм, минимум поглощения при длине волны 247 нм.

Использование хлорангидридов кислот для ацилирования бензофурана в литературе не описано. Возможность получения 2-бути-рилбензофурана с приемлемыми выходом и качеством посредством ацилирования бензофурана хлорангидридом масляной кислоты не вытекает с очевидностью из существующего уровня техники. Процессы ацилирования хлорангидридами кислот протекают с выделением хлористого водорода, в то время как из литературных данных известно, что бензофуран под действием кислот Льюиса почти полностью осмоляется [Ahmed Mustafa. Benzofurans/John Wiley&Sons. New Jork, 1974. - P.65], а в условиях реакции Фриделя-Крафтса наблюдается такая сильная полимеризация бензофурана, что практически не удается выделить никаких ацилированных производных [Гетероциклические соединения /под ред. Эльдерфилда, пер. с англ. - М.: ИЛ, 1954. - Том II. - С. 20].

Для лучшего понимания изобретения предлагаются следующие конкретные примеры.

Пример 1.

а) Получение толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты В чистую сухую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, загружают 308,38 г (3,5 моль) масляной кислоты, 175 мл толуола, 4 мл диметилформамида и перемешивают.

К перемешиваемой смеси очень медленно в течение 1,5-2 час приливают 281,3 мл, 461,1 г (3,9 моль) хлористого тионила. После прилива хлористого тионила делают в течение 25-30 мин выдержку и медленно, в течение 1,5-2 час, нагревают массу до 100-102oС. Масса начинает "кипеть" при температуре 40-45oС (за счет выделения газов), длительность выдержки с момента "закипания" 9 час.

По окончании выдержки обратный холодильник переключают на прямой и ведут отгонку толуола вместе с хлорангидридом масляной кислоты при атмосферном давлении и температуре в парах 101-105oС до прекращения погонов.

Получают 510,9 г толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты с массовой долей основного вещества 67% (343 г), что соответствует выходу 92% от теоретического в расчете на загруженную масляную кислоту.

Полученный толуольный раствор хлорангидрида масляной кислоты используют для получения 2-бутирилбензофурана.

б) Получение 2-бутирилбензофурана В чистую сухую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 236,28 г (2 моль) бензофурана в 375 мл толуола, 418 мл толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты (277,16 г; 2,6 моль хлорангидрида масляной кислоты) и 39,2 г (0,4 моль) 85% фосфорной кислоты. Включают мешалку и нагревают реакционную смесь до кипения в течение 1,5 час, при температуре кипения дают выдержку в течение 4 час.

По окончании выдержки реакционную смесь охлаждают до 18-20oС и переносят толуольный раствор в другую колбу, приливают 500 мл толуола, 500 мл теплой воды, перемешивают в течение 30 миг и разделяют слои.

Затем толуольный слой нейтрализуют раствором водного аммиака (75 мл 25% водного аммиака и 245 мл воды) до рН 7-8, перемешивают, дают отстой в течение 30 мин и слои разделяют, толуольный слой промывают водой.

В промытый толуольный слой загружают 37,6 г активированного угля, доводят до кипения и кипятят 15 мин. Затем отфильтровывают уголь и толуольный фильтрат переносят в перегонную колбу.

В перегонной колбе создают разрежение 7-15 мм рт.ст., массу нагревают и отгоняют толуол при температуре в парах 25-40oС.

Получают 376 г кубового остатка, в который добавляют 376 мл 75% изопропилового спирта, размешивают и ставят в холодильник на 12 час при температуре 6-8oС. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 50 мл 75% изопропилового спирта, охлажденного до 6-8oС. Получают 210,8 г 2-бутирилбензофурана. Выход 56%. Т.пл. 69-70oС.

Пример 2.

Подобно примеру 1 получают 2-бутирилбензофуран при взаимодействии 238,28 г (2 моль) бензофурана в 375 мл толуола с 514,5 мл толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты (340,96 г, 3,2 моль хлорангидрида масляной кислоты) в присутствии 49 г (0,5 моль) 85% фосфорной кислоты. Получают 210,8 г 2-бутирилбензофурана. Выход 56%.

Формула изобретения

Способ получения 2-бутирилбензофурана ацилированием бензофурана производным масляной кислоты в присутствии 85% фосфорной кислоты при нагревании, отличающийся тем, что в качестве производного масляной кислоты используют хлорангидрид и процесс проводят в среде толуола при кипении при мольном соотношении бензофуран: хлорангидрид масляной кислоты: фосфорная кислота, равном 1: 1,3-1,6: 0,2-0,4, и целевой продукт выделяют известными приемами.

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 10.04.2009

Дата публикации: 10.12.2011




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к гетеробициклическим соединениям и фармацевтическим композициям на их основе, а также способам получения этих соединений

Изобретение относится к новым производным бензофуранилалкан-карбоновой кислоты, обладающим противовоспалительной активностью, общей формулы I в которой R1 - группа формулы OR3, где R3 - циклоалкил, 6-членный насыщенный гетероцикл; R2 - незамещенный или замещенный фенил; V - алкиленовая цепь; W - тетразолил, группа COR6 или CONR7R8, где R6, R7 и R8 - алкил, циклоалкил, фенил, водород

Изобретение относится к производным 2-фенил-бензо(в) фурана и -тиофена, которые могут быть пригодны для лечения зависящих от экстрогенов заболеваний, например гиперплазии предстательной железы, рака молочной железы, рака эндометрия, неовуляторного бесплодия и меланомы

Изобретение относится к новым производным ряда бензофурана, а конкретно к гидрохлоридам 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5-оксибензофурана общей формулы I где R1 = R2 = H, R3 = Br, R4 = R5 = CH3 (Ia); R1 = R2 = H, R3 = F, R4 = R5 = CH3 (Iб); R1 = R2 = H, R3 = OCH3, R4 = R5 = -(CH2)5- (Iв); R1 = R3 = OCH3, R2 = H, R4 = R5 = CH3 (Iг); R1 = R3 = OCH3, R2 = H, R4 = R5 = C2H5 (Iд); R1 = H, R2 = R3 = OCH3, R4 = R5 = CH3 (Iе); R1 = H, R2 = R3 = OCH3, R4 = R5 = C2H5 (Iж) или R1 = R2 = R3 = OCH3, R4 = R5 = CH3 (Iз), обладающим местноанестезирующей активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3- (2,5- диметоксибензоил) -4- диметиламинометил -5-окси-6- бромбензофурана, обладающему анальгетическим, местно-анестезирующим, противосудорожным, противоаритмическим, стимулирующим коронарный, мозговой и почечный кровоток действиями
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения 2-бутил-3-(3,5-дийод-4-оксибензоил)бензофурана - полупродукта производства лекарственного средства антиангинального и антиаритмического действия амиодарона

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8

Изобретение относится к новые производным бензофурана формулы II или их фармацевтически приемлемым солям,где R1 представляет собой H или C1-C10 алкил;R 2 представляет собой H или C1-C10 алкил;n обозначает 0 до 4; p обозначает от 0 до 1;R3 и R 4 представляют собой Н, а также к фармацевтическим композициям на их основе и способам лечения аритмии сердца с использованием этих композиции

Изобретение относится к области синтеза новых аналитических реагентов комплексообразующего типа, пригодных для допирования наночастиц и использования в области люминесцентно-спектрального анализа, технологии биочипов, а также в качестве экстрагентов ионов тяжелых и редкоземельных металлов

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и (2) или к их гидрату, сольвату, соли или таутомерной форме, где R1 независимо представляет собой Н или галоген; R2 представляет собой Н или --R10 -NR11R12, где R10 представляет собой C1-С6 алкилен; R11 и R 12 независимо представляют собой Н, C1-C 4 алкил; и R3 независимо представляет собой Н или галоген
Наверх