Ингибитор активности холестерин этерифицированного транспортного белка, профилактическое или терапевтическое средство, производные бис-(2-амидофенил)дисульфида или амидотиофенола

 

Изобретение относится к ингибитору активности холестерин этерифицированного транспортного белка (ХЭТБ), включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I), где R представляет прямую или разветвленную алкильную группу; низшую галогеналкильную группу; замещенную или незамещенную циклоалкильную группу; замещенную или незамещенную циклоалкилалкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, Х1, X2, X3, и X4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу; низшую алкоксигруппу; цианогруппу; нитрогруппу; Y представляет -СО- и Z представляет атом водорода или меркаптозащитную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват. Соединения, представленные формулой (I) могут увеличивать ЛВП (HDL) и в то же самое время уменьшать ЛНП (LDL) посредством селективного ингибирования активности ХЭТБ и поэтому, как предполагается, могут использоваться в качестве нового типа профилактических или терапевтических средств для лечения атеросклероза или гиперлипидемии. 6 с. и 18 з.п. ф-лы, 48 табл.

Изобретение относится к новому ингибитору активности ХЭТБ (СЕТР), который включает в качестве активного ингредиента соединение, имеющее бис-(2-аминофенил)дисульфидную структуру или 2-аминофенилтио структуру, и, в частности, к фармацевтической композиции для лечения или профилактики атеросклероза или гиперлипидемии. Данное изобретение относится также к соединению, имеющему бис-(2-аминофенил)дисульфиднную структуру или 2-аминофенилтио структуру, пролекарственному соединению, фармацевтически приемлемой соли, гидратам или сольватам этих соединений.

Предшествующий уровень техники На основании результатов многих эпидемиологических исследований полагают, что существует определенная взаимосвязь между атеросклеротическими заболеваниями и сывороточным липопротеином. Например, Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)) сообщает о том, что после внутривенной инъекции фракций, содержащих ЛВП (HDL) (липопротеин высокой плотности) и ЛОВП (VHDL) (липопротеин очень высокой плотности) холестерин-нагруженным кроликам, наблюдается не только предотвращение развития атеросклеротических изменений, но также и регрессия атеросклеротических повреждений. Таким образом, с точки зрения взаимосвязи между атеросклеротическими заболеваниями и сывороточным липопротеином, предполагается, что ЛВП и ЛОВП могут иметь антиатеросклеротическую активность.

Недавно стало известно, что существуют белки, которые транспортируют липиды между сывороточными липопротеинами, т.е., ХЭТБ (СЕТР) (холестерин этерифицированный транспортный белок). Впервые на присутствие ХЭТБ указано Nichols и Smith в 1965 г. (J. Lipid Res. 6, 206 (1965)). Позднее кДНК белка была клонирована Drayna et al. в 1987 г. Молекулярная масса белка в виде гликопротеина составляет 74000 Да. Она составляет около 58000 Да после полного удаления сахарной цели; кДНК этого белка состоит из 1656 нуклеотидных остатков и кодирует 476 аминокислот, следующих после сигнального пептида из 17 аминокислотных остатков. Поскольку около 44% этих аминокислот гидрофобны, белок является высоко гидрофобным и склонен к инактивации путем окисления. ХЭТБ синтезируется в органах, таких как печень, селезенка, надпочечник, жировая ткань, тонкая кишка, почка, скелетная мышца и миокард. Имеется подтверждение, что ХЭТБ синтезируется в клетках, подобных макрофагам, получаемым из моноцитов человека, В лимфоцитах, жировых клетках, эпителиальных клетках тонкой кишки, СаСо2-клетках и печеночных клетках (например, HepG2-клетках, полученных из клеток гепатомы человека). Помимо этих тканей он присутствует также в цереброспинальной жидкости и семенной жидкости. Кроме того, присутствие подтверждается в культуральных средах клеток нейробластомы и нейроглиомы, и хореоподобном сплетении овцы.

Стало очевидно, что ХЭТБ участвует в метаболизме всех липопротеинов in vivo и играет важную роль в системе обратимого переноса холестерина. Она привлекает внимание как система, которая предотвращает аккумуляцию холестерина в периферических клетках и функционирует как защитный механизм против атеросклероза. Что касается ЛВП, который играет важную роль в системе обратимого переноса холестерина, большое число эпидемиологических исследований показало, что уменьшение в ЭХ (СЕ) (этерифицированный холестерин или сложные эфиры холестерина) ЛВП в крови представляет один из факторов риска для заболеваний коронарной артерии (коронарная болезнь сердца). Активность ХЭТБ различается в зависимости от вида животных, и стало очевидным, что холестериновая нагрузка не вызывает атеросклероз у животных с низкой активностью ХЭТБ, в то время как атеросклероз легко продуцируется у животных с высокой активностью ХЭТБ. Отсутствие ХЭТБ приводит к высокой ЛВП-мии + низкой ЛНП (липопротеин низкой плотности)-мии и вызывает состояние, резистентное к атеросклерозу. Таким образом, в настоящее время признана важность ХЭТБ как медиаторов переноса ЭХ в ЛВП в ЛНП крови в дополнение к важности ЛВП в крови.

Свободный холестерин (СХ, FC), синтезируемый в печени и секретируемый из нее, поглощается в липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП, VLDL). Затем ЛОНП метаболизирует в крови в ЛНП через липопротеин промежуточной плотности (ЛПП, IDL) благодаря действию липопротеин липазы (ЛПЛ, LPL) и триглицерид липазы печени (ТЛП, HTGL). ЛНП поглощается периферическими клетками, опосредованными ЛНП рецептором, и, таким образом, СХ поступает в клетки.

В противоположность этому потоку из печени в периферические клетки существует другой поток холестерина из периферических клеток в печень, называемый системой обратного переноса холестерина. СХ, аккумулированный в периферических клетках, экстрагируется ЛВП, этерифицируется на ЛВП посредством действия LCAT (Лецитин: холестерин ацилтрансфераза) с образованием ЭХ, переносится в гидрофобную часть каркаса ЛВП, и ЛВП созревает до глобулярных ЛВП частиц. ЭХ в ЛВП переносится в апоВ (ароВ)-содержащие липопротеины, такие как ЛОНП, ЛПП и ЛНП, с помощью присутствующего в крови ХЭТБ. При обмене TG переносится в ЛВП при мольном отношении 1:1. ЭХ, который переносится в апоВ-содержащий липопротеин, поглощается печенью через ЛНП рецептор на ней и, таким образом, холестерин переносится косвенно в печень. Также существуют механизмы, с помощью которых ЛВП становится ЭХ-обогащенным, апопротеин Е-содержащим ЛВП путем поглощения апопротеина Е, секретированного макрофагами и т. п. , который затем поглощается непосредственно печенью через ЛНП рецептор или рецептор-отрезок. В другом, клетки печени не поглощают ЛВП частицы, но поглощают селективно только ЭХ в ЛВП. В следующем (механизме) ЛВП частицы поглощаются клетками печени через так называемый ЛВП рецептор.

В состоянии, в котором активность ХЭТБ усиливается, ЭХ в ЛВП уменьшается и ЭХ в ЛОНП, ЛПП и ЛНП увеличивается благодаря увеличению ЭХ переноса из ЛВП. Увеличения при поглощении ЛПП и ЛНП в печени приводят к регуляции по типу отрицательной связи (down-regulation) ЛНП рецептора и увеличениям ЛНП в крови. В противоположность этому, в состоянии дефицита ХЭТБ, ЛВП удаляет холестерин из периферических клеток с помощью LCAT, увеличивает постепенно свой размер и овладевает апоЕ (ароЕ). ЛВП, который становится апоЕ-обогащенным, поглощается печенью через ЛНП рецептор печени и катаболизирует. Однако поскольку действие этого механизма у человека не адекватно, происходит удерживание большого ЛВП в крови и, как результат, депо холестерина в печени становится меньше. ЛНП рецептор становится регулированным по типу положительной связи (up-regulated) и ЛНП уменьшается.

Следовательно, путем селективного ингибирования ХЭТБ можно уменьшить ЛПП, ЛОНП и ЛНП, которые ускоряют атеросклероз и увеличивают ЛВП, что демонстрирует ингибирующее действие. Таким образом, можно прогнозировать разработку не существующих до настоящего времени лекарственных средств, полезных для профилактики или лечения атеросклероза или гиперлипидемии.

Совсем недавно появились сообщения о химических соединениях, которые предназначены для ингибирования такой активности ХЭТБ.

Например, в Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996) описаны производные дитиодипиридина и производные замещенного дитиобензола в качестве соединений, способных инактивировать ХЭТБ посредством модификации цистеиновых остатков. Однако в публикации не раскрываются и не предполагаются соединения, такие как соединения данного изобретения, которые имеют бис-(2-аминофенил)дисульфидную структуру или 2-аминофенилтио структуру.

В WO95/06626 описаны Wiedendiol-A и Wiedendiol-B в качестве ингибиторов активности ХЭТБ, но там нет описания предлагаемых соединений данного изобретения.

Кроме того, в JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 и JP-B-Sho 45-2730 описаны меркаптоанилиды, замещенные высшими жирными кислотами, такие как о-изостеароиламинотиофенол. Однако в этих публикациях только ссылаются на атеросклероз-профилактическое действие, но нет описания тестовых примеров, подтверждающих это действие. Нет также и описания ингибирующей активности ХЭТБ. Нет также сведений, указывающих на соединения данного изобретения.

Имеется несколько сообщений о соединениях, имеющих бис-(2-аминофенил)дисульфидную структуру или 2-аминофенилтио структуру, аналогичную тем, которые заявляются в данном изобретении.

Например, в WO96/09406 описаны дисульфидные соединения, такие как 2-ацетиламинофенил дисульфид и т.п. Однако упоминаемые в этой публикации соединения являются соединениями, которые используют для ретровируса, т.е. ВИЧ-1 (HIV-1), и применение их в качестве ингибиторов активности ХЭТБ не раскрывается. Кроме того, нет указаний, намекающих на это использование.

В JP-F-Hei 8-253454 описаны дифенилдисульфидные соединения, такие как 2,2'-ди(пиримидиламино)дифенилдисульфид и т. п. Однако упоминаемые в этой публикации соединения являются соединениями, которые имеют ингибирующее действие на продуцирование IL-1 и на высвобождение TNF, и не выявлена их полезность в отношении ингибиторов активности ХЭТБ. Даже нет описания, намекающего на такую полезность. В JP-A-Hei 2-155937 описаны бис-(ациламинофенил)дисульфидные соединения, такие как 2,2'-диацетиламинодифенилдисульфид и т.п. Однако соединения в этой публикации относятся к способу получения вулканизованного каучука, наполненного сажей, и в этой публикации не сообщается о применении их в качестве ингибиторов активности ХЭТБ. Кроме того, нет описания, намекающего на такую полезность. В формуле изобретения, изложенной в публикации, С512 циклоалкил и циклоалкенил определены как R9 и R10, и в качестве конкретных примеров описаны циклогексил и циклогексенил. Однако в публикации не представлено примера, который подтверждает использование соединения, и нет описания общего способа получения соединений.

В JP-A-Hei 2-501772 описаны производные ациламинофенилдисульфида, такие как о-пивалоиламинофенилдисульфид и т.п., в качестве промежуточных соединений для получения пиразолонового фотосвязующего. Однако изобретение, описанное в этой публикации, относится к фотоэлементу и не предполагает данное изобретение. Кроме того, в этой публикации также описывается 2-циклогексанкарбониламинофенилтиогруппа как пример сочетающей группы агента сочетания, но нет описания примеров, которые подтверждают использование соединения.

В JP-A-Hei 8-171167 описаны производные тиофенола или дисульфидные производные, такие как 2-ацетиламинотиофенол. Однако изобретение, описанное в этой публикации, относится к эмульсии галогенида серебра и не предполагает данное изобретение.

В JP-A-Hei 4-233908 описаны дисульфидные производные, такие как бис-(2-ацетоамидофенил)дисульфид и т.п. Однако соединения этой публикации описаны в качестве агентов передачи цепи и, таким образом, публикация не предполагает данное изобретение. В качестве конкретных примеров R3 в X, Y описана циклогексильная группа, но нет описания примера, подтверждающего использование, и общего способа получения.

В JP-A-Sho 63-157150 описаны амидофенилдисульфидные производные, такие как о-пивалоиламидофенилдисульфид и т.п., в качестве стабилизаторов. Однако изобретение этой публикации относится к фотоэлементу и не предполагает настоящее изобретение. В пункте формулы, изложенном в этой публикации, циклоалкильная группа определена как R в заместителях V или Y соединений-стабилизаторов, но пример, подтверждающий использование и общий способ получения, не описаны.

Бис-(амидофенил)дисульфидные производные описаны также в JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 и JP-B-Sho 47-357786. Однако ни в одной из этих публикаций не идет речь о их использовании в качестве ингибиторов активности ХЭТБ и нет описания, предполагающего такое использование.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Как описано выше, настоящими изобретателями активно были проведены исследования с целью разработки соединений, которые могли бы селективно ингибировать активность ХЭТБ, и в результате были найдены соединения, которые могут использоваться в качестве новых профилактических или терапевтических средств для лечения атеросклероза или гиперлипидемии, с новым механизмом действия, которые могут увеличивать ЛВП и в то же самое время уменьшать ЛНП, что и составляет предмет данного изобретения.

Данное изобретение относится к соединениям и лекарственным средствам, представленным в нижеследующих (1)-(19), которые имеют ингибирующее действие на активность ХЭТБ.

(1) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I) где R представляет прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу; прямую или разветвленную С2-10 алкенильную группу; галоген-С1-4 низшую алкильную группу; замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу; замещенную или незамещенную C5-8 циклоалкенильную группу;
замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу;
замещенную или незамещенную арильную группу;
замещенную или незамещенную аралкильную группу или
замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, кислорода или серы,
X1, X2, Х3 и Х4 могут быть одинаковыми или различными и представляют
атом водорода;
атом галогена;
C1-4 низшую алкильную группу;
галоген-C1-4 низшую алкильную группу;
C1-4 низшую алкоксигруппу;
цианогруппу;
нитрогруппу;
ацильную группу или арильную группу,
Y представляет
-СО- или -SO2 и
Z представляет
атом водорода или
меркаптозащитную группу,
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(2) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (1), где
R представляет
прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу;
прямую или разветвленную С2-10 алкенильную группу;
галоген-С1-4 низшую алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома;
С3-10 циклоалкильную группу, C5-8 циклоалкенильную группу или С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из
прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы,
прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы,
С3-10 циклоалкильной группы,
С5-8 циклоалкенильной группы,
С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы,
арильной группы, выбранной из фенила, бифенила и нафтила, оксогруппы и
аралкильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила; или
арильную, аралкильную, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1-3 атомами азота, кислорода или серы, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из
прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы,
прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы,
атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома,
нитрогруппы и
галоген-С1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора, и брома;
Z представляет атом водорода;
меркаптозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из
C1-4 низшей алкоксиметильной группы,
C1-4 низшей алкилтиометильной группы,
аралкилоксиметильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила,
аралкилтиометильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила,
С3-10 циклоалкилоксиметильной группы,
С5-8 циклоалкенилоксиметильной группы,
С3-10 циклоалкил C1-10 алкоксиметильной группы,
арилоксиметильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила,
арилтиометильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, ацильной группы,
ацилоксигруппы,
аминокарбонилоксиметильной группы,
тиокарбонильной группы и
тиогруппы,
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(3) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (2), которое представлено формулой (I-1)

где R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше (2) и
Z1 представляет
атом водорода;
группу, представленную формулой

где R, X1, Х2, Х3, X4 и Y являются такими, как описано выше;
-Y1R1,
где Y1 представляет -СО- или
-CS-, и
R1 представляет
замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу;
C1-4 низшую алкоксигруппу;
C1-4 низшую алкилтиогруппу;
замещенную или незамещенную аминогруппу;
замещенную или незамещенную уреидогруппу;
замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу;
замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу;
замещенную или незамещенную арильную группу;
замещенную или незамещенную аралкильную группу;
замещенную или незамещенную арилалкенильную группу;
замещенную или незамещенную арилтиогруппу;
замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, кислорода или серы, или замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу; или
-S-R2,
где R2 представляет
замещенную или незамещенную C1-4 низшую алкильную группу или
замещенную или незамещенную арильную группу,
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(4) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (3), где
R1 представляет
прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, выбранного из фтора, хлора, и брома, C1-4 низшей алкоксигруппы,
аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшим алкилом, ацилом или гидроксильной группой,
C1-4 низшей алкилтиогруппы,
карбамоилгруппы,
гидроксильной группы,
ацильной группы,
ацилоксигруппы, имеющей ацильную группу,
карбоксильной группы и
арилоксигруппы, которая может быть замещена атомом галогена, выбранным из фтора, хлора и брома;
C1-4 низшую алкоксигруппу;
C1-4 низшую алкилтиогруппу;
амино- или уреидогруппу, которая может иметь 1-2 заместителя, выбранные из группы, состоящей из
C1-4 низшей алкильной группы,
гидроксильной группы,
ацильной группы и
арильной группы, которая может быть замещена низшей C1-4 алкоксигруппой;
С3-10 циклоалкильную группу или С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, которая может иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из
прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы,
С3-10 циклоалкильной группы,
C5-8 циклоалкенильной группы,
арильной группы,
аминогруппы,
C1-4 низшей алкиламиногруппы, имеющей C1-4 низшую алкильную группу и
ациламиногруппы, имеющей ацильную группу;
арильную группу, аралкильную группу, арилалкенильную группу или арилтиогруппу, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из
C1-10 алкильной группы,
атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы,
гидроксильной группы,
C1-4 низшей алкоксигруппы,
C1-4 низшей алкилтиогруппы,
ацильной группы,
галоген-С1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена,
выбранный из фтора, хлора и брома, и
аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшей алкильной или ацильной группой;
5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, кислорода или серы, или 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из группы, состоящей из
прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы,
атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома,
ацильной группы,
оксогруппы и
галоген-С1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома; и
R2 представляет
C1-4 низшую алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из
C1-4 низших алкоксигрупп,
аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшей алкильной или ацильной группой,
C1-4 низшей алкилтиогруппы,
карбамоилгруппы,
гидроксильной группы,
карбоксильной группы,
ацильной группы и
5- или 6-членной гетероциклической группы, имеющей 1-3 атомов азота, кислорода или серы; или арильную группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из группы, состоящей из
C1-4 низшей алкильной группы,
атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома,
нитрогруппы,
гидроксильной группы,
C1-4 низшей алкоксигруппы,
C1-4 низшей алкилтиогруппы,
ацильной группы,
аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшей алкильной или ацильной группой, и
галоген-С1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома,
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(5) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (1), которое выбирают из группы, состоящей из
бис-[2-(пивалоиламино)фенил]дисульфида;
бис-[2-(2-пропилпентансиламино)фенил]дисульфида;
бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида;
бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфида
бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида
N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопропилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиоацетата;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(пивалоиламино)фенил]фенилтиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентипциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-3-фенилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -3-пиридинтиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]хлортиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] метокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] фенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -циклопропантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетил-амино-4-карбамоилтиобутирата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]тиоацетата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфенил] -2,2-диметилтиопропионата;
O-метил S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] монотиокарбоната;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-3-фенилдитиокарбоната;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-N-фенилтиокарбамата;
S-[2-(пивалоиламино)-4-трифторометилфенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(2-циклогексилпропиониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-димефилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] дисульфида;
2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклогексантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиобензоата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -5-карбокситиопентаноата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфенил] тиоацетата;
бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил] дисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]тиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]метокситиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата и
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата,
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(6) Профилактическое или терапевтическое средство для гиперлипидемии, включающее в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (1)-(5), его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(7) Профилактическое или терапевтическое средство для атеросклероза, включающее в качестве активного ингредиента соединение, описанное в вышеупомянутых (1)-(5), его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(8) Соединение, представленное формулой (I-2)

где R' представляет
замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную С5-8 циклоалкенильную группу;
X1, X2, Х3 и Х4 являются такими, как описано выше (1); и
Z1' представляет
атом водорода;
группу, представленную формулой

где R', X1, Х2, Х3 и Х4 являются такими, как описано выше;
-Y1R1,
где Y1 и R1 такие же, как описано выше (3) или
-S-R2,
где R2 такой же, как описано выше (3),
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(9) Соединение, описанное выше в (8), которое представлено формулой (I-3)

где R" представляет
1-замещенную-С-3-10 циклоалкильную группу или
1-замещенную-С5-8 циклоалкенильную группу;
X1, Х2, Х3 и X4 являются такими же, как описано выше (1); и
Z1" представляет
атом водорода;
группу, представленную формулой

где R", X1, Х2, Х3 и Х4 являются такими, как описано выше;
-Y1R1,
где Y1 и R1 являются такими же, как описано выше (3); или
-S-R2,
где R2 является таким, как описано выше (3),
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(10) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (II)

где R', X1, X2, Х3 и Х4 являются такими же, как описано выше (8);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(11) Соединение, описанное выше (9), которое представлено формулой (II-1)

где R", X1, Х2, Х3, и Х4 являются такими же, как описано выше (9);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(12) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (III)

где R', X1, X2, Х3 и Х4 являются такими же, как описано выше (8);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(13) Соединение, описанное выше (9), которое представлено формулой (III-1)

где R", X1, X2, Х3 и Х4 являются такими же, как описано выше (9);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(14) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (IV)

где R', X1, Х2, Х3, Х4, Y1 и R1 являются такими же, как описано выше (8);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(15) Соединение, описанное выше (9), которое представлено формулой (IV-1)

где R", X1, Х2, Х3, X4, Y1 и R1 являются такими же, как описано выше (9);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(16) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (V)

где R', X1, Х2, Х3, Х4 и R2 являются такими же, как описано выше (8);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(17) Соединение, описанное выше (9), представленное формулой (V-1)

где R", X1, X2, Х3, Х4 и R2 являются такими же, как описано выше (9);
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(18) Соединение, описанное выше (8), которое выбирают из группы, состоящей из
бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида;
бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфида
бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиоацетата;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-3-фенилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -3-пиридинтиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]хлортиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]метокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] фенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклопропантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-4-карбамоилтиобутирата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилпропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]тиоацетата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфенил] -2,2-диметилтиопропионата;
O-метил-3-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] монотиокарбоната;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-S-фенилдитиокарбоната;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-N-фенилтиокарбамата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида;
2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклогексантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиобензоата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -5-карбокситиопентаноата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфенил]тиоацетата;
бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]дисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]тиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]метокситиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-гидрокси-2-метилпропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата и
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата,
его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(19) Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (8)-(18), его пролекарственное соединение, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(20) Применение соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его пролекарственного производного, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, для получения ингибитора активности ХЭТБ.

(21) Применение соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его пролекарственного соединения, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, для получения профилактического или терапевтического средства для гиперлипидемии.

(22) Применение соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его пролекарственного соединения, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, для получения профилактического или терапевтического средства для атеросклероза.

(23) Способ ингибирования активности ХЭТС, включающий введение пациентам соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его пролекарственного соединения, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

(24) Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, включающий введение пациентам соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его пролекарственного соединения, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

(25) Способ профилактики или лечения атеросклероза, включающий введение пациентам соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его пролекарственного соединения, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Используемый здесь термин "прямая или разветвленная C1-10 алкильная группа" означает алкильную группу, имеющую 1-10 углеродных атомов, которая может быть прямой или разветвленной. Конкретными примерами такой группы являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 1-этилбутильная, 2-этилбутильная, 1-процилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1-изобутил-3-метилбутильная, 1-этилпентильная, 1-пропилпентильная, 1-изобутилпентильная, 2-этилпентильная, 2-изопропилпентильная, 2-трет-бутилпентильная, 3-этилпентильная, 3-изопропилпентильная, 4-метилпентильная, 1,4-диметилпентильная, 2,4-диметилпентильная, 1-этил-4-метилпентильная, гексильная, 1-этилгексильная, 1-пропилгексильная, 2-этилгексильная, 2-изопропилгексильная, 2-трет-бутилгексильная, 3-этилгексильная, 3-изопропилгексильная, 3-трет-бутилгексильная, 4-этилгексильная, 5-метилгексильная, гептильная, 1-этилгептильная, 1-изопропилгептильная, 2-этилгептильная, 2-изопропилгептильная, 3-пропилгептильная, 4-пропилгептильная, 5-этилгептильная, 6-метилгептильная, октильная, 1-этилоктильная, 2-этилоктильная, нонильная, 1-метилнонильная, 2-метилнонильная, децильная и т.п. группы. Предпочтительна прямая или разветвленная алкильная группа, имеющая 1-8 углеродных атомов.

Используемый здесь термин "C1-4 низшая алкильная группа" означает алкильную группу, имеющую 1-4 углеродных атомов, и, в частности, включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и т.п. группы.

Термин "прямая или разветвленная С2-10 алкенильная группа" означает алкенильную группу, имеющую 2-10 углеродных атомов с, по крайней мере, одной или несколькими двойными связями, которая может быть прямой или разветвленной. Конкретными примерами такой группы являются аллильная, винильная, изопропенильная, 1-пропенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-2-пропенильная, 1-метил-1-бутенильная, кротильная, 1-метил-3-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1,3-диметил-2-бутенильная, 1-пентенильная, 1-метил-2-пентенильная, 1-этил-3-пентенильная, 4-пентенильная, 1,3-пентадиенильная, 2,4-пентадиенильная, 1-гексенильная, 1-метил-2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная, 1-бутил-5-гексенильная, 1,3-гексадиенильная, 2,4-гексадиенильная, 1-гептенильная, 2-гептенильная, 3-гептенильная, 4-гептенильная, 5-гептенильная, 6-гептенильная, 1,3-гептадиенильная, 2,4-гептадиенильная, 1-октенильная, 2-октенильная, 3-октенильная, 4-октенильная, 5-октенильная, 6-октенильная, 7-октенильная, 1-ноненильная, 2-ноненильная, 3-ноненильная, 4-ноненильная, 5-ноненильная, 6-ноненильная, 7-ноненильная, 8-ноненильная, 9-деценильная и т.п. группы. Предпочтительна алкенильная группа, имеющая 2-8 углеродных атомов, которая может быть прямой или разветвленной.

Термин "атом галогена" означает атомы фтора, хлора и брома.

Термин "галоген-С1-4 алкильная группа" означает вышеописанную C1-4 низшую алкильную группу, замещенную 1-3 галогенами, которые могут быть одинаковыми или различными. Конкретными примерами такой группы являются фторметильная, хлорометильная, бромметильная, дифторметильная, дихлорометильная, трифторметильная, трихлорометильная, хлорэтильная, дифторэтильная, трифторэтильная, пентахлорэтильная, бромпропильная, дихлорпропильная, трифторбутильная и т.п. группы. Предпочтительны трифторметил и хлорэтил.

Термин "C1-4 низшая алкокси группа" означает алкокси группу, содержащую вышеописанную C1-4 низшую алкильную группу. Примерами ее являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. группы.

Термин "C1-4 низшая алкилтио группа" означает алкилтио группу, содержащую C1-4 низшую алкильную группу, описанную выше. Примерами такой группы являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п. группы.

Термин "С3-10 циклоалкильная группа" означает циклоалкильную группу, имеющую 3-10 углеродных атомов, которая может быть моноциклической или полициклической. Примеры ее включают циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные, циклооктильные, октагидроинденильные, декагидронафтильные, бицикло[2.2.1]гептильные, адамантильные и т. п. группы. Предпочтительны группы, имеющие 5-7 углеродных атомов, включая циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "C5-8 циклоалкенильная группа" означает циклоалкенильную группу, имеющую 5-8 углеродных атомов с одной или несколькими двойными связями на кольце. Примеры такой группы включают циклопентенильные, циклогексенильные, циклогептенильные, циклооктенильные, циклопентадиенильные, циклогексадиенильные, циклогептадиенильные, циклооктадиенильные и т.п. группы. Предпочтительными являются группы с 5-7 углеродными атомами, включая циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин "С3-10 циклоалкил C1-10 алкильная группа" означает вышеописанную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, замещенную вышеописанной С3-10 циклоалкильной группой. Конкретные примеры этой группы включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилциклопентилметил, дициклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил, 1-циклогексил-1-метилэтил, 1-циклогексилпропил, 2-циклопентилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 3-циклогептилпропил, 1-циклопропил-1-метилпропил, 1-циклогексил-2-метилпропил, 1-циклопентилбутил, 1-циклогексилбутил, 3-циклогексилбутил, 4-циклопропилбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил, 1-циклогексил-1-метилбутил, 1-циклопентил-2-этилбутил, 1-циклогексил-3-метилбутил, 1-циклопентилпентил, 1-циклогексилпентил, 1-циклогексилметилпентил, 2-циклогексилпентил, 2-циклогексилметилпентил, 3-циклопентилпентил, 1-циклогексил-4-метилпентил, 5-циклопентилпентил, 1-циклопентилгексил, 1-циклогексилгексил, 1-циклопентилметилгексил, 2-циклопентилгексил, 2-циклопропилэтилгексил, 3-циклопентилгексил, 1-циклогексилгептил, 1-циклопентил-1-метилгептил, 1-циклогексил-1,6-диметилгептил, 1-циклогептилоктил, 2-циклопентилоктил, 3-циклогексилоктил, 2-циклопентилметилоктил, 1-циклопентилнонил, 1-циклогексилнонил, 3-циклопропилнонил, 1-циклопентилдецил, 1-циклогексилундецил, 1-циклопентилтридецил, 2-циклогексилтридецил и т. п. группы.

"Арильная группа" включает фенильные, нафтильные, антрильные, фенантрильные, бифенильные и т.п. группы. Предпочтительны фенильные, нафтильные и бифенильные группы.

"Аралкильная группа" означает вышеописанную C1-4 низшую алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными группами, описанными выше. Примеры такой группы включают бензильные, бензгидрильные, тритильные, фенэтильные, 3-фенилпропильные, 2-фенилпропильные, 4-фенилбутильные, нафтилметильные, 2-нафтилэтильные, 4-бифенилметильные, 3-(4-бифенил)пропильные и т.п. группы.

"Арилалкенильная группа" означает алкенильную группу, имеющую 2-4 углеродных атома, замещенную вышеописанной арильной группой. Примеры такой группы включают 2-фенилвинильные, 3-фенил-2-пропенильные, 3-фенил-2-метил-2-пропенильные, 4-фенил-3-бутенильные, 2-(1-нафтил)винильные, 2-(нафтил)винильные, 2-(4-бифенил)винильные и т.п. группы.

"Арилтио группа" означает арилтио группу, содержащую вышеописанную арильную группу, и, в частности, включает фенилтио, нафтилтио и т.п. группы.

"Гетероциклическая кольцевая группа" означает 5- и 6-членные ароматические или неароматические гетероциклические кольцевые группы, содержащие, по крайней мере, один или несколько, в частности 1-4, предпочтительно 1-3, гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Конкретные примеры такой группы включают ароматические гетероциклические кольца, такие как триатриазолильные, тетразолильные, дитиазолильные, оксадиазолильные, тиадиазолильные, триазолильные, оксазолильные, пиразолильные, пирролильные, фурильные, тиенильные, тетразинильные, триазинильные, пиразинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиридильные или т.п. группы, и неароматические гетероциклические кольца, такие как диоксоранильные, пирролидинильные, тетрагидрофурильные, тетрагидротиенильные, дитиадиазинильные, тиадиазинильные, морфолино, морфолинильные, оксазинильные, тиазинильные, пиперазинильные, пиперидильные, пиперидино, пиранильные, тиопиранильные или т.п. группы. Предпочтительными группами являются ароматические гетероциклические (гетероарильные) группы, включая фурил, тиенил, пирролил, пиридил и т.п., и неароматические гетероциклические группы, содержащие, по крайней мере, один атом азота, включая пирролидинильные, тетрагидрофурильные, пиперазинильные, пиперидильные, пиперидино и т.п. группы.

"Гетероарилалкильная группа" означает вышеописанную C1-4 низшую алкильную группу, замещенную вышеописанной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической (гетероарильной) группой, и, в частности, к ним относятся 2-тиенилметильные, 2-фурилметильные, 2-пиридилметильные, 3-пиридилметильные, 2-тиенил-2-этильные, 3-фурил-1-этильные, 2-пиридил-3-пропильные и т.п. группы.

"Ацильная группа", в частности, включает формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, бензоил, нафтоил, толуоил, гидроатропоил, атропоил, циннамоил, фуроил, теноил, никотиноил, изоникотиноил, глюколоил, лактоил, глицероил, тропоил, бензилоил, салицилоил, анизоил, ванилоил, вератороил, пиперонироил, протокатехоил, галлоил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, 1-метил-циклогексанкарбонил, 1-изопентилциклопентанкарбонил, 1-изопентилциклогексанкарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилтиокарбонил и т. п. группы. Предпочтительными являются ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, 1-метилциклогексанкарбонил, 1-изопентилциклопентанкарбонил, 1-изопентилциклогексанкарбонил и 2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилтиокарбонил.

Термин замещенная или незамещенная" "замещенной или незамещенной С3-10 циклоалкильной группы", "замещенной или незамещенной C5-8 циклоалкенильной группы" и "замещенной или незамещенной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы", описанной для R, R1 и т.п., означает, что группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и положение замещения может быть произвольным без какого-либо ограничения. Конкретными примерами этих групп являются вышеописанная C1-10 алкильная группа с прямой или разветвленной цепью; вышеописанная С2-10 алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью; вышеописанная С3-10 циклоалкильная группа; вышеописанная С5-8 циклоалкенильная группа; вышеописанная С3-10 циклоалкил C1-10 алкильная группа; вышеописанная арильная группа; аминогруппа; C1-4 низшая алкиламино группа, такая как метиламино, этиламино или т.п. группы; ациламино группа, такая как ацетиламино, пропиониламино, бензиламино и т.п. группы; оксогруппа; вышеописанная аралкильная группа; вышеописанная арилалкенильная группа и т.п. Вышеупомянутые заместители рекомендуются в качестве заместителей для R. Среди них предпочтительными для R1 являются вышеописанная C1-10 алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, вышеописанная С3-10 циклоалкильная группа, вышеописанная C5-8 циклоалкенильная группа, вышеописанная арильная группа и вышеописанная аминогруппа.

Термин "замещенная или незамещенная" "замещенной или незамещенной арильной группы", "5- или 6-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 атома азота, кислорода, или серы", "замещенной или незамещенной аралкильной группы", "замещенной или незамещенной арилалкенильной группы", "замещенной или незамещенной арилтиогруппы" и "замещенной или незамещенной 5- или 6-членной гетероарилалкильной группы", описанной относительно R, R1 и т.п., означает, что группы могут быть замещены 1-4, предпочтительно 1-3, заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и положение замещения может быть произвольным без конкретного ограничения. Примеры этих групп включают вышеописанную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, предпочтительно прямую или разветвленную 1-6 аралкильную группу; вышеописанную прямую или разветвленную 2-10 алкенильную группу, предпочтительно прямую или разветвленную С2-6 алкенильную группу; вышеописанный атом галогена; нитрогруппу; вышеописанную аминогруппу, которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкильной группой или вышеописанной ацильной группой; гидроксильную группу; вышеописанную C1-4 низшую алкоксигруппу; вышеописанную C1-4 низшую алкилтиогруппу; вышеописанную галоген-C1-4 низшую алкильную группу; вышеописанную ацильную группу; оксогруппу и т.п.

Вышеупомянутые заместители рекомендуются в качестве заместителей, в основном для R1. Среди них предпочтительными для R являются вышеописанная C1-6 алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, вышеописанный атом галогена и нитрогруппа.

Термин "замещенная или незамещенная" "замещенной или незамещенной прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы", описанной для R1 и т.п., означает, что группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и положение замещения может быть произвольным без конкретного ограничения. Примерами этих групп являются вышеописанная C1-4 низшая алкоксигруппа; вышеописанная C1-4 низшая алкильная группа; вышеописанная аминогруппа, которая может быть замещена ацильной или гидроксильной группой; вышеописанная низшая C1-4 алкилтиогруппа; карбамоильная группа; гидроксильная группа; вышеописанный атом галогена; вышеописанная ацилоксигруппа, содержащая ацильную группу; карбоксильная группа; вышеописанная ацильная группа; вышеописанная арилоксигруппа, содержащая арильную группу, которая может быть замещенной, и т.п.

"Замещенная или незамещенная" "C1-4 низшей алкильной группы", описанной в отношении R2 и т.п., означает, что группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и положение замещения может быть произвольным без конкретного ограничения. Примеры группы включают вышеописанную C1-4 низшую алкоксигруппу; вышеописанную аминогруппу, которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкильной группой или вышеописанной ацильной группой; вышеописанную C1-4 низшую алкилтиогруппу; карбамоильную группу; гидроксильную группу; карбоксильную группу; вышеописанную ацильную группу; вышеописанную гетероциклическую группу (в частности, ароматические гетероциклические группы, такие как тиенильная, или неароматическая гетероциклическая группа, такая как тетрагидрофурил) и т.п.

Термин "замещенная или незамещенная" "замещенной или незамещенной аминогруппы" и "замещенной или незамещенной уреидогруппы", описанной в отношении R1, означает, что группы могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно 1-2, заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и положение замещения может быть произвольным без конкретного ограничения. Примерами этих групп являются вышеописанная C1-4 алкильная группа; гидроксильная группа; вышеописанная ацильная группа; вышеописанная арильная группа, которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкоксигруппой, и т.п.

"Меркаптозащитная группа", описанная в отношении Z, означает обычно используемые меркаптозащитные группы. Любые органические остатки, которые могут диссоциировать in vivo, могут быть использованы без конкретного ограничения. Они могут образовывать дисульфидную структуру, которая представляет димер. Примеры их включают C1-4 низший алкоксиметил; C1-4 низший алкилтиометил; аралкилоксиметил; аралкилтиометил; С3-10 циклоалкилоксиметил; C5-8 циклоалкенилоксиметил; С3-10 циклоалкил C1-10 алкоксиметил; арилоксиметил; арилтилметил; ацил; ацилокси; аминокарбонилоксиметил; тиокарбонил и тиогруппы. Конкретные примеры их включают C1-4 низшую алкоксиметильную группу с вышеописанной C1-4 низшей алкоксигруппой; C1-4 низшую алкилтиометильную группу с вышеописанной C1-4 низшей алкилтиогруппой; аралкилоксиметильную группу с вышеописанной аралкильной группой; аралкилтиометильную группу с вышеописанной аралкильной группой; С3-10 циклоалкилоксиметильную группу с вышеописанной С3-10 циклоалкильной группой; С5-8 циклоалкенилоксиметильную группу с вышеописанной C5-8 циклоалкенильной группой; С3-10 циклоалкил C1-10 алкоксиметильную группу с вышеописанной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группой; арилоксиметильную группу с вышеописанной арильной группой; арилтиометильную группу с вышеописанной арилтиогруппой; ацильную группу, содержащую вышеописанную замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, вышеописанную галоген-С1-4 низшую алкильную группу, вышеописанную C1-4 низшую алкоксигруппу, вышеописанную C1-4 низшую алкилтиогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную аминогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную уреидогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную аралкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арилалкенильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арилтиогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1-3 атомами азота, кислорода или серы, или вышеописанную замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу; ацилоксигруппу, содержащую вышеописанную замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, вышеописанную галоген-С1-4 низшую алкильную группу, вышеописанную C1-4 низшую алкоксигруппу, вышеописанную C1-4 низшую алкилтиогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную аминогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную уреидогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную аралкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арилалкенильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арилтиогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1-3 атомами азота, кислорода или серы, или вышеописанную замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу; аминокарбонилоксиметильную группу, которая может быть замещена вышеописанной замещенной или незамещенной прямой или разветвленной C1-10 алкильной группой, вышеописанной галоген-C1-4 низшей алкильной группой, вышеописанной C1-4 низшей алкоксигруппой, вышеописанной C1-4 низшей алкилтиогруппой, вышеописанной замещенной или незамещенной С3-10 циклоалкильной группой, вышеописанной замещенной или незамещенной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группой, вышеописанной замещенной или незамещенной арильной группой, вышеописанной замещенной или незамещенной аралкильной группой, вышеописанной замещенной или незамещенной арилалкенильной группой, вышеописанной замещенной или незамещенной 5- или 6-членной гетероциклической группой с 1-3 атомами азота, кислорода или серы, или вышеописанной замещенной или незамещенной 5- или 6-членной гетероарилалкильной группой; тиокарбонильную группу, содержащую вышеописанную замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, вышеописанную галоген-С1-4 низшую алкильную группу, вышеописанную C1-4 низшую алкоксигруппу, вышеописанную C1-4 низшую алкилтиогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную аминогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную уреидогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную аралкильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арилалкенильную группу, вышеописанную замещенную или незамещенную арилтиогруппу, вышеописанную замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1-3 атомами азота, кислорода или серы, или вышеописанную замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу; и тиогруппу, содержащую вышеописанную замещенную или незамещенную C1-4 низшую алкильную группу или арильную группу.

В частности, предпочтительными в качестве "прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы" для R являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, гептил, 1-пропилбутил и 1-изобутил-3-метилбутил.

2-10 алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью", называемой R, предпочтительно являются аллил, винил, изопропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, кротил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1-пентенил и 1-метил-2-пентенил.

"Галоген-С1-4 низшая алкильная группа" для R означает C1-4 низшую алкильную группу, в частности предпочтительно метильную группу, замещенную вышеописанным атомом галогена, в частности предпочтительно атомом фтора и хлора, причем предпочтительной является трифторметильная группа.

"Замещенная или незамещенная С3-10 циклоалкильная группа" для R означает С3-10 циклоалкильную группу (в частности предпочтительно циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, октагидроинденильную, декагидронафтильную, адамантильную и бицикло[2.2.1]гептильную), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из вышеописанной прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы, (в частности предпочтительно C1-8 алкильной группой, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 4-метилпентил, 2-этилбутил или т.п.), вышеописанной прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы (в частности предпочтительно C1-8 алкенильной группы, такой как 1-метилвинил, 2-метилвинил, 3-метил-3-пропенил или т.п.), вышеописанной С3-10 циклоалкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил или т. п. ), вышеописанной С5-8 циклоалкенильной группы (в частности предпочтительно С5-6 циклоалкенильной группы, такой как циклопентенил, циклогексенил или т.п.), вышеописанной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкил C1-4 алкильной группы, такой как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил или т.п.), вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенильной группы), оксогруппы, вышеописанной аралкильной группы (в частности предпочтительно фенил C1-4 низшей алкильной группы, такой как бензил, фенэтил или т.п.) и вышеописанной арилалкенильной группы (в частности предпочтительно 2-фенилвинильной группы). Предпочтительные примеры такой группы включают 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, 1-изопентилциклобутил, 1-изопропилциклопентил, 1-изобутилциклопентил, 1-изопентилциклопентил, 1-циклогексилметилциклопентил, циклогексил, 1-метилциклогексил, 1-этилциклогексил, 1-пропилциклогексил, 1-изопропилциклогексил, 1-бутилциклогексил, 1-изобутилциклогексил, 1-пентилциклогексил, 1-изопентилциклогексил, 1-(2,2-диметилпропил)циклогесил, 1-(4-метилпентил)-циклогексил, 1-(2-этилбутил)циклогексил, 4-трет-бутил-1-изопентилциклогексил, 1-циклопропилциклогексил, 1-бициклогексил, 1-фенилциклогексил, 1-циклопропилметилциклогексил, 1-циклогексилметилциклогексил, 1-(2-циклопропилэтил)циклогексил, 1-(2-циклопентилэтил)циклогексил, 1-(2-циклогексилэтил)циклогексил, 4-метилциклогексил, 4-пропилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 4-пентилциклогексил, 4-бициклогексил, 1-изопентилциклогептил, 3а-октагидроинденил, 4а-декагидронафтил, 1-адамантил и 7,7-диметил-1-(2-оксо)-бицикло[2.2.1] гептил. Место замещения особо не ограничивается, но, в частности предпочтительно в положении 1. Может быть использована любая описанная выше замещающая группа, но предпочтительна прямая или разветвленная C1-10 алкильная группа.

Заместитель для "замещенной или незамещенной C5-8 циклоалкенильной группы" для R является таким же, как заместитель для вышеупомянутой "замещенной или незамещенной 3-10 циклоалкильной группы". В частности, он означает циклоалкенильную группу (особенно циклопентенил и циклогексенил), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из вышеописанной прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно C1-8 алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 4-метилпентил или т.п.), вышеописанной прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы (в частности предпочтительно С2-8 алкенильная группа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил, 3-метил-3-пропенил и т.п.), вышеописанной С3-10 циклоалкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклопентил, циклогексил или т. п. ), вышеописанной C5-8 циклоалкенильной группы (в частности предпочтительно C5-6 циклоалкенильная группа, подобная циклопентенилу, циклогексенилу или т.п.), вышеописанной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкил C1-4 низшая алкильная группа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил или т.п.), вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенильная группа), оксогруппы, вышеописанной аралкильной группы (в частности предпочтительно фенил C1-4 низшая алкильная группа, такая как бензил, фенэтил или т.п.), и арилалкенильной группы (в частности предпочтительно 2-фенилвинил). Предпочтительные примеры циклоалкенильной группы включают 1-изопропил-2-циклопентенил, 1-изопропил-3-циклопентенил, 1-изобутил-2-циклопентенил, 1-изобутил-3-циклопентенил, 1-изопентил-2-циклопентенил, 1-изопентил-3-циклопентенил, 1-циклогексилметил-2-циклопентенил, 1-циклогексилметил-3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-метил-2-циклогексенил, 1-метил-3-циклогексенил, 1-этил-2-циклогексенил, 1-этил-3-циклогексенил, 1-пропил-2-циклогексенил, 1-пропил-3-циклогексенил, 1-изопропил-2-циклогексенил, 1-изопропил-3-циклогексенил, 1-бутил-2-циклогексенил, 1-бутил-3-циклогексенил, 1-изобутил-2-циклогексенил, 1-изобутил-3-циклогексенил, 1-пентил-2-циклогексенил, 1-пентил-3-циклогексенил, 1-изопентил-2-циклогексенил, 1-изопентил-3-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-2-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-3-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-2-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-3-циклогексенил, 1-циклопропил-2-циклогексенил, 1-циклопропил-3-циклогексенил, 1-циклогексил-2-циклогексенил, 1-циклогексил-3-циклогексенил, 1-фенил-2-циклогексенил, 1-фенил-3-циклогексенил, 1-циклопропилметил-2-циклогексенил, 1-циклопропилметил-3-циклогексенил, 1-циклогексилметил-2-циклогексенил, 1-циклогексилметил-3-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклогексилэтил)-2-циклогексенил и 1-(2-циклогексилэтил)-3-циклогексенил. Нет особого ограничения на положение замещения, но особенно предпочтительным положением является положение 1. Можно использовать любой из вышеупомянутых заместителей, но особенно предпочтительным является прямая или разветвленная 1-10 алкильная группа или С3-10 циклоалкил C1-4 алкильная группа.

"Замещенная или незамещенная С3-10 циклоалкил C1-10 алкильная группа" для R означает С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу (в частности предпочтительно циклогексилметил, 1-циклогексилэтил, 1-циклогексил-1-метилэтил, 1-циклогексил-2-метилпропил, 1-циклогексил-3-метилбутил, 1-циклогексилгексил, 1-циклогексил-4-метилпентил и 1-циклогексилгептил), C1-10 алкильная группа которой является прямой или разветвленной и которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из вышеописанной С3-10 циклоалкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкильная группа, такая как циклопентил или циклогексил), вышеописанной C5-8 циклоалкенильной группы (в частности предпочтительно С5-7 циклоалкенильная группа, такая как циклопентенил или циклогексенил) и вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенильная группа). Нет особого ограничения на положение замещения. Вышеописанные заместители могут быть расположены в прямой или разветвленной C1-10 алкильной части. Предпочтительные примеры С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы включают циклогексилметил, 1-циклогексилэтил, циклогексилциклопентилметил, дициклогексилметил, 1-циклогексил-1-метилэтил, 1-циклогексил-2-метилпропил, 1-циклогексил-3-метилбутил, 1-циклогексил-4-метилпентил, 1-циклогексилгексил и 1-циклогексилгептил.

"Замещенная или незамещенная арильная группа" для R означает арильную группу (в частности предпочтительно фенильная группа), которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из вышеописанной прямой или разветвленной C1-6 алкильной группы (в частности предпочтительно трет-бутильная группа), вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора) и нитрогруппы. Предпочтительными примерами арильной группы являются фенил, 2-хлорфенил, 4-нитрофенил и 3,5-ди-трет-бутилфенил.

"Замещенный или незамещенный аралкил" для R означает аралкильную группу (в частности предпочтительно бензил, бензгидрил и тритил), которая может иметь заместители, выбранные из вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно атом фтора и хлора), нитрогруппы и гидроксигруппы, и в которой C1-4 низшая алкильная группа является прямой или разветвленной. Нет особого ограничения на положение замещения. Прямая или разветвленная C1-4 низшая алкильная часть может быть замещенной. Предпочтительными примерами аралкильной группы являются бензил и тритил.

"Замещенная или незамещенная 5- или 6-членная гетероциклическая группа, имеющая 1-3 атома азота, кислорода или серы", для R означает вышеописанную гетероциклическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из вышеописанной прямой или разветвленной C1-6 алкильной группы (в частности предпочтительно трет-бутильная группа), вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора) и нитрогруппы. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, в частности предпочтительно фурил, тиенил и пиридил.

"Замещенная или незамещенная прямая или разветвленная C1-10 алкильная группа" для R означает прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора), вышеописанной C1-4 низшей алкоксигруппы (в частности предпочтительно метоксигруппы), аминогруппы, которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкильной группой (в частности предпочтительно метильной группой), вышеописанной ацильной группой (в частности предпочтительно ацетильной группой) или гидроксильной группой, вышеописанной C1-4 низшей алкилтиогруппы (в частности предпочтительно метилтиогруппы), карбамоилгруппы, гидроксильной группы, ацилоксигруппы, имеющей вышеописанную ацильную группу (в частности предпочтительно ацетилоксигруппу), карбоксильной группы, ацильной группы (в частности предпочтительно метоксикарбонильной группы) и арилоксигруппы, имеющей вышеописанную замещенную или незамещенную арильную группу (в частности предпочтительно феноксигруппу и 4-хлорфенокси группу). Предпочтительные примеры алкильной группы включают метил, хлорометил, этил, изопропил, 1-метил-2-пентил, октил, метоксиметил, диметиламинометил, ацетиламинометил, 1-ацетиламиноэтил, 1-ацетиламино-2-метилпропил, 1-ацетиламино-3-метилбутил, 1-ацетиламино-3-метилтиопропил, 1-ацетиламино-3-карбамоилпропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-ацетилокси-1-метилэтил, 4-карбоксибутил, 2-метоксикарбонилэтил, феноксиметил и 4-хлорфеноксиметил.

Предпочтительной "C1-4 низшей алкоксигруппой" для R является метоксигруппа и трет-бутоксигруппа.

Предпочтительной "C1-4 низшей алкилтиогруппой" для R является метилтиогруппа.

"Замещенная или незамещенная аминогруппа" для R означает аминогруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанной C1-4 низшей алкильной группы (в частности предпочтительно этил, изопропил и трет-бутил), вышеописанной ацильной группы (в частности предпочтительно ацетил и бензоил) и вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенил и 4-метоксифенил), которая может быть замещена вышеописанной 1-4 низшей алкоксигруппой. Предпочтительными примерами аминогруппы являются этиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, фениламино и 4-метоксифениламино.

"Замещенная или незамещенная уреидогруппа" для R означает уреидогруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанной C1-4 низшей алкильной группы (в частности предпочтительно метил и этил), вышеописанной ацильной группы (в частности предпочтительно ацетил и бензоил) и вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенил и 4-метоксифенил), которая может быть замещена вышеописанной 1-4 низшей алкоксигруппой, причем предпочтительной является N,N'-дифенилуреидогруппа.

"Замещенная или незамещенная С3-10 циклоалкильная группа" для R означает С3-10 циклоалкильную группу (в частности предпочтительно циклопропил и циклогексил), которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанной прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно метил, трет-бутил и изопентил), аминогруппы, аминогруппы (в частности предпочтительно метиламино, этиламино, ацетиламино и бензиламино), которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкильной или ацильной группами. Предпочтительными примерами циклоалкильной группы являются циклопропил, циклогексил, 1-метилциклогексил, 1-изопентилциклогексил, 1-аминоциклогексил, 1-ацетиламиноциклогексил и 4-трет-бутилциклогексил.

"Замещенная или незамещенная С3-10 циклоалкил C1-10 алкильная группа" для R означает С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанной С3-10 циклоалкильной группы (в частности предпочтительно циклопентил и циклогексил), вышеописанной С5-8 циклоалкенильной группы (в частности предпочтительно циклопентенил и циклогексенил) и вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенильная группа), и в которой C1-10 алкильная часть является прямой или разветвленной. Нет особого ограничения на положение замещения. Прямая или разветвленная C1-10 алкильная часть может быть замещена. Предпочтительной в качестве С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы является циклогексилметильная группа.

"Замещенная или незамещенная арильная группа" для R1 означает арильную группу (в частности предпочтительно фенил и нафтил), которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанной прямой или разветвленной C1-6 алкильной группы (в частности предпочтительно метильная и трет-бутильная группа), вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора), нитрогруппы, гидроксильной группы, вышеописанной C1-4 низшей алкоксигруппы (в частности предпочтительно метоксигруппа) и вышеописанной ацильной группы (в частности предпочтительно 2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилтиокарбонильная группа). Предпочтительные примеры арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2-метоксифенил, 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил и 4-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино) фенилтиокарбонил] фенил.

"Замещенная или незамещенная аралкильная группа" для R1 означает аралкильную группу (в частности предпочтительно бензил, фенэтил, 3-фенпропил, нафтилметил и бифенилметил), которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора), нитрогруппы, аминогруппы (в частности предпочтительно амино, ацетиламино, пивалоиламино, 1-метилциклогексанкарбониламино, трет-бутоксикарбониламино и бензоиламино), которая может быть замещена вышеописанной 1-4 низшей алкильной группой или вышеописанной ацильной группой, и гидроксильной группы, и в которой C1-4 низшая алкильная группа является прямой или разветвленной. Нет особого ограничения на положение замещения. Прямая или разветвленная C1-4 низшая алкильная часть может быть замещена. Предпочтительные примеры аралкильной группы включают бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 2-нафтилметил, 4-бифенилметил, бензгидрил, 2-хлорфенилметил, 3-хлорфенилметил, 4-хлорфенилметил, 2-нитрофенилметил, 4-нитрофенилметил, 2-пивалоиламинофенилметил, 2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенилметил, 2-трет-бутоксикарбониламинофенилметил, 3-ацетиламинофенилметил, 3-(1-метилциклогексанкарбониламино) фенилметил, -аминобензил, -ацетиламинобензил, -(1-метилциклогексанкарбониламино)бензил, -бензоиламинобензил, -аминофенэтил, -ацетиламинофенэтил и 1-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)этил.

"Замещенная или незамещенная арилалкенильная группа" для R1 означает арилалкенильную группу (в частности, фенилвинил), которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанной прямой или разветвленной C1-6 низшей алкильной группы (в частности предпочтительно метил и трет-бутил), вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора), нитрогруппы, и гидроксильной группы, причем предпочтительной является 2-фенилвинильная группа.

"Замещенная или незамещенная арилтиогруппа" для R1 означает арилтиогруппу (в частности предпочтительно фенилтиогруппа), которая может иметь заместитель, выбранный из вышеописанного атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора), нитрогруппы и аминогруппы, которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкильной группой или вышеописанной ацильной группой (в частности предпочтительно амино, ацетиламино, пивалоиламино, 1-метилциклогексанкарбониламино и бензоиламино), гидроксильной группы и вышеописанной галоген-С1-4 низшей алкильной группы (в частности предпочтительно трифторметильная группа). Предпочтительно примеры арилтиогруппы включают фенилтио, 2-пивалоиламинофенилтио, 2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенилтио и 2-(1-метилциклогексанкарбониламино-4-трифторметил)фенилтио.

"Замещенные или незамещенные 5- или 6-членные гетероциклические кольцевые группы с 1-3 атомами азота, кислорода или серы" для R1 означают гетероциклические кольцевые группы (в частности предпочтительно ароматическую гетероциклическую группу, такую как пиридил, или неароматическую гетероциклическую группу, такую как пиперидил или пирролидинил), которые могут иметь заместители, выбранные из вышеописанной прямой или разветвленной C1-6 алкильной группы (в частности предпочтительно метильная группа), атома галогена (в частности предпочтительно фтора и хлора), вышеописанной ацильной группы (в частности предпочтительно ацетил и бензоил) и оксогруппы. Предпочтительными примерами их являются 3-пиридил, 1-метил-4-пиперидил, 1-ацетил-4-пиперидил, 5-оксо-2-пирролидинил, 1-ацетил-2-пирролидинил и 1-бензоил-2-пирролидинил. Особенно предпочтительна 4-пиперидильная группа, такая как 1-метил-4-пиперидильная или 1-ацетил-4-пиперидильная группа.

"Замещенная или незамещенная 5- или 6-членная гетероарилалкильная группа" для R1 означает вышеописанную гетероарилалкильную группу (в частности предпочтительно 2-тенильная группа), которая может быть замещена вышеописанной прямой или разветвленной 1-6 алкильной группой (в частности предпочтительно метильная группа) и вышеописанным атомом галогена (в частности предпочтительно фтором и хлором). Предпочтительна 2-тенильная группа.

"Замещенная или незамещенная C1-4 низшая алкильная группа" для R2 означает C1-4 низшую алкильную группу (в частности предпочтительно метильная группа), которая может иметь 1-3 заместителя, выбранные из вышеописанной C1-4 низшей алкоксигруппы (в частности предпочтительно метоксигруппа), аминогруппы, которая может быть замещена вышеописанной C1-4 низшей алкильной или ацильной группой (в частности предпочтительно диметиламиногруппой), вышеописанной C1-4 низшей алкилтиогруппы (в частности предпочтительно метилтиогруппы), карбамоилгруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, вышеописанной ацильной группы (в частности предпочтительно метоксикарбонильной группы) и вышеописанной гетероциклической группы (в частности предпочтительно ароматической гетероциклической группы, такой как тиенил, или неароматической гетероциклической группы, такой как тетрагидрофурил). Предпочтительной является тетрагидрофурилметильная группа.

"Замещенная или незамещенная арильная группа" для R2 является такой же, как эта группа для R1. Предпочтительными примерами ее являются фенильная группа, галогенированная фенильная группа, ациламинозамещенная фенильная группа и т.п.

"Атом галогена" для X1, X2, Х3 и Х4 означает атом галогена, включая фтор, хлор, бром и т.п., причем предпочтительны фтор и хлор.

Предпочтительной "C1-4 низшей алкильной группой" для X1, X2, Х3 и Х4 является метильная группа.

"Галоген-С1-4 низшая алкильная группа" для X1, Х2, Х3 и Х4 означает C1-4 низшую алкильную группу (в частности предпочтительно метильную группу), замещенную вышеописанным атомом галогена (в частности предпочтительно фтором и хлором). Предпочтительна трифторметильная группа.

Предпочтительной "C1-4 низшей алкоксигруппой" для X1, X2, Х3 и Х4 является метоксигруппа.

Предпочтительной "ацильной группой" для X1, Х2, Х3 и Х4 является бензоильная группа.

Предпочтительной "арильной группой" для X1, Х2, Х3 и Х4 является фенильная группа.

"1-замещенная С3-10 циклоалкильная группа" для R" означает циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, предпочтительно C5-7 циклоалкильная группа, в частности предпочтительно циклогексильная группа), которая замещена в положении 1 заместителями, выбранными из вышеописанной прямой или разветвленной C1-4 алкильной группы (в частности предпочтительно C1-6 алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 4-метилпентил или 2-этилбутил), вышеописанной прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы (в частности предпочтительно С2-6 алкенильная группа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил или 3-метил-3-пропенил), вышеописанного С3-10 циклоалкила (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклопентил или циклогексил), вышеописанной C5-8 циклоалкенильной группы (в частности предпочтительно C5-6 циклоалкенильная группа, такая как циклопентенил или циклогексенил), вышеописанной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкил C1-4 низшая алкильная группа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил или 2-циклогексилэтил), вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенильная группа), вышеописанной аралкильной группы (в частности предпочтительно фенил C1-4 низшая алкильная группа, такая как бензил и фенэтил) и арилалкенильной группы (в частности предпочтительно 2-фенилвинил). Предпочтительные примеры 1-замещенной-С3-10 циклоалкильной группы включают 1-изопентилциклобутил, 1-изопропилциклопентил, 1-изобутилциклопентил, 1-изопентилциклопентил, 1-циклогексилметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 1-этилциклогексил, 1-пропилциклогексил, 1-изопропилциклогексил, 1-бутилциклогексил, 1-изобутилциклогексил, 1-пентилциклогексил, 1-изопентилциклогексил, 1-(2,2-диметилпропил)-циклогексил, 1-(4-метилпентил)циклогексил, 1-(2-этилбутил)циклогексил, 1-циклопропилциклогексил, 1-бициклогексил, 1-фенилциклогексил, 1-циклопропилметилциклогексил, 1-циклогексилметилциклогексил, 1-(2-циклопропилэтил)циклогексил, 1-(2-циклопентилэтил) циклогексил, 1-(2-циклогексилэтил)циклогексил и 1-изопентилциклогептил. Прямая или разветвленная С1-10 алкильная группа особенно предпочтительна в качестве заместителя в положении 1.

"1-замещенная-С5-8 циклоалкенильная группа" для R" означает циклоалкенильную группу (в частности предпочтительно C5-6 циклоалкенильная группа, такая как циклопентенил или циклогексенил), которая замещена в положении 1 заместителями, выбранными из вышеописанной прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно C1-8 алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил и 4-метилпентил), вышеописанной прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы (в частности предпочтительно С2-8 алкенильная группа, такая как 1-метилвинил, 2-метилвинил или 3-метил-3-пропенил), вышеописанной С3-10 циклоалкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклопентил или циклогексил), вышеописанной C5-8 циклоалкенильной группы (в частности предпочтительно С5-6 циклоалкенильная группа, такая как циклопентенил или циклогексенил), вышеописанной С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы (в частности предпочтительно С3-7 циклоалкил C1-4 низшая алкильная группа, такая как циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил или 2-циклогексилэтил), вышеописанной арильной группы (в частности предпочтительно фенильная группа), вышеописанной аралкильной группы (в частности предпочтительно фенил C1-4 низшая алкильная группа, такая как бензил или фенэтил) и вышеописанной арилалкенильной группы (в частности предпочтительно 2-фенилвинильная группа). Предпочтительные примеры 1-замещенной-С5-8 циклоалкенильной группы включают 1-изопропил-2-циклопентенил, 1-изопропил-3-циклопентенил, 1-изобутил-2-циклопентенил, 1-изобутил-3-циклопентенил, 1-изопентил-2-циклопентенил, 1-изопентил-3-циклопентенил, 1-циклогексилметил-2-циклопентенил, 1-циклогексилметил-3-циклопентенил, 1-метил-2-циклогексенил, 1-метил-3-циклогексенил, 1-этил-2-циклогексенил, 1-этил-3-циклогексенил, 1-пропил-2-циклогексенил, 1-пропил-3-циклогексенил, 1-изопропил-2-циклогексенил, 1-изопропил-3-циклогексенил, 1-бутил-2-циклогексенил, 1-бутил-3-циклогексенил, 1-изобутил-2-циклогексенил, 1-изобутил-3-циклогексенил, 1-пентил-2-циклогексенил, 1-пентил-3-циклогексенил, 1-изопентил-2-циклогексенил, 1-изопентил-3-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-2-циклогексенил, 1-(2,2-диметилпропил)-3-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-2-циклогексенил, 1-(4-метилпентил)-3-циклогексенил, 1-циклопропил-2-циклогексенил, 1-циклопропил-3-циклогексенил, 1-циклогексил-2-циклогексенил, 1-циклогексил-3-циклогексенил, 1-фенил-2-циклогексенил, 1-фенил-3-циклогексенил, 1-циклопропилметил-2-циклогексенил, 1-циклопропилметил-3-циклогексенил, 1-циклогексилметил-2-циклогексенил, 1-циклогексилметил-3-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопропилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-2-циклогексенил, 1-(2-циклопентилэтил)-3-циклогексенил, 1-(2-циклогексилэтил)-2-циклогексенил и 1-(2-циклогексилэтил)-3-циклогексенил. Прямая или разветвленная C1-10 алкильная группа особенно предпочтительна в качестве заместителя в положении 1.

"Пролекарственное производное" обозначает производные соединений настоящего изобретения, имеющие химически или метаболически деградируемую группу, которые демонстрируют фармацевтическую активность при деградации путем гидролиза или сольволиза, или в физиологических условиях.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает любое соединение, которое представляет собой нетоксичную соль, образованную с соединением, представленным вышеупомянутой формулой (I). Примеры такой соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, бикарбонаты или перхлораты; соли органических кислот, такие как формиаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, тартраты, гликоляты, сукцинаты, лактаты, малеаты, гидроксималеаты, метилмалеаты, фумараты, адипаты, тартраты, малаты, цитраты, бензоаты, циннаматы, аскорбаты, салицилаты, 2-ацетоксибензоаты, никотинаты или изоникотинаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, изотионаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты или нафталинсульфонаты; соли кислых аминокислот, такие как аспаргаты или глутаматы; соли щелочных металлов, такие как соли натрия или соли калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния или соли кальция; соли аммония; соли органических оснований, таких как триметиламины, триэтиламины, соли пиридина, соли пиколина, соли дициклогексиламина или соли N,N'-дибензилэтилендиамина; и соли аминокислот, такие как соли лизина или соли аргинина. В зависимости от обстоятельств, могут быть использованы гидраты или сольваты со спиртами.

В частности 1-изобутилциклогексильная группа, 1-(2-этил-бутил)циклогексильная группа и 1-изопентилциклогексильная группа особенно предпочтительны в качестве R в формуле (I), -СО- особенно предпочтительна в качестве Y, атом водорода особенно предпочтителен в качестве X1, X2, Х3 и Х4, и изобутильная группа и 1-ацетил-4-пиперидинкарбонильная группа особенно предпочтительны в качестве Z.

Соединение данного изобретения ингибирует активность ХЭТБ, и предполагается, что оно представляет собой неизвестный в традиционном смысле новый тип профилактического или терапевтического средства для лечения гиперлипидемии или атеросклеротических заболеваний.

При использовании в качестве фармацевтического препарата соединение данного изобретения, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль могут обычно использоваться вместе с известными фармакологически приемлемыми носителями, наполнителями, разбавителями, (сухими) разбавителями, дезинтеграторами, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, ароматизаторами, красителями, сластителями, повышающими вязкость средствами, улучшающими вкус средствами, солюбилизаторами и другими добавками. В частности соединение может быть составлено в лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, инъекции, глазные капли, жидкие лекарственные средства, капсулы, пастилки (лепешки), аэрозоли, эликсиры, суспензии, эмульсии или сироп, вместе с водой, растительным маслом, спиртами, такими как этанол или бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, глицеролтриацетат желатина, лактозой, углеводами, такими как крахмал, стеаратами магния, тальком, ланолином и вазелином, и эти лекарственные формы могут применяться перорально или парентерально.

Вышеуказанные фармацевтические препараты содержат соединение данного изобретения, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования активности ХЭТБ и лечения гиперлипидемии, атеросклеротических заболеваний или подобных заболеваний, приписываемых активности ХЭТБ. Специалисту в данной области легко определить такое эффективное количество.

Дозы могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести заболеваний, соединений, подлежащих применению, пути введения, возраста, пола и массы тела пациентов. В случае перорального применения обычно желательно применять соединение (I) взрослому индивидууму в количестве 1-1000 мг, в частности 50-800 мг в день.

Соединение данного изобретения можно получить, используя нижеследующий способ, но, само собой разумеется, что способ получения соединения данного изобретения не ограничивается этим способом (см. схему, представленную в конце описания).

[Стадия 1]
Соединение (II-2) (в формуле R, X1, X2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (VI) (в формуле X1, X2, Х3 и Х4 такие, как описано выше) с соединением (XII) (в формуле Х представляет атом галогена и R и Y являются такими, как описано выше) в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин или N-метилпиперазин, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, толуол, эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан или гексан, воде или смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания.

Соединение (III-2) можно синтезировать из соединения (II-2) при помощи нижеследующей стадии 2.

[Стадия 2]
Соединение (III-2) (в формуле R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше) можно синтезировать, давая возможность соединению (II-2) (в формуле R, X1, X2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше) реагировать в присутствии восстанавливающего средства, такого как боргидрид натрия, боргидрид лития, литийалюминийгидрид, трифенилфосфин, цинк или олово, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, толуол, гексан, ацетон или уксусная кислота, воде или смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания.

Соединение (II-2) или (IV-2) можно синтезировать из соединения (III-2), используя следующие стадии 3 или 4.

[Стадия 3]
Соединение (II-2) (в формуле R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше) можно синтезировать, давая возможность соединению (III-2) (в формуле R, X1, X2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше) реагировать в присутствии окисляющего средства, такого как йод, пероксид водорода, перманганат калия или диметилсульфоксид, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, ацетон, толуол, гексан, диметилформамид или уксусная кислота, воде или смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания.

[Стадия 4]
Соединение (IV-2) (в формуле R, R1, X1, Х2, Х3, Х4, Y и Y1 являются такими, как описано выше) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (III-2) (в формуле R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше) с галогенангидридом 1-YX (в формуле R1, Х и Y такие, как описано выше), изоцианатом R1-NY (в формуле R1 и Y такие, как описано выше), галогенангидридом угольной кислоты R1-O-YX (в формуле R1, X и Y такие, как описано выше) или галогенангидридами тиоугольной кислоты R1-S-YX (в формуле R1, Х и Y такие, как описано выше), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин или N-метилбипиперазин, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, толуол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан или гексан, воде или смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания. Альтернативно, соединение (IV-2) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (III-2) с карбоновой кислотой R1-COOH (в формуле R1 такой, как описано выше) или тиокарбоновой кислотой R1-YSH (в формуле R1 и Y такие, как описано выше), используя связующее средство, такое как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид или карбонилдиимидазол, в присутствии активирующего средства, если требуется, такого как 1-гидроксибензотриазол, гидроксисукцинимид или имид N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты, в органическом растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, тетрахлорид углерода или толуол, или в смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания. (Реакцию проводят в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин). Кроме того, соединение (IV-2) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (III-2) с карбоновой кислотой R1-COOH (в формуле R1 такой, как описано выше) в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, и в присутствии этилхлоркарбоната или т.п., в органическом растворителе, таком как этилацетат или тетрагидрофуран, или в смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания. Когда R1 имеет карбоксильную группу, эту вышеупомянутую стадию можно осуществить, используя соответствующий сложный эфир, получая соединение путем гидролиза кислотой, используя известный способ.

Соединение (IV-2) также можно получить в дальнейшем путем проведения стадии 4 после вышеупомянутой стадии 2 или нижеследующей стадии 7, или нижеследующей стадии 10, без выделения соединения (III-2).

Соединение (V-2) можно синтезировать путем проведения следующей стадии 5 или 5'. Стадия 5 пригодна, особенно когда R2 представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместители, и стадия 5' пригодна, особенно когда R2 представляет арильную группу, которая может иметь заместители.

[Стадия 5]
Соединение (V-2) (в формуле R, R2, X1, X2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) можно синтезировать, давая возможность R2-X (в формуле R2 и Х такие, как описано выше) и соединению серы, подобному тиосульфату натрия, взаимодействовать в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, ацетон или ацетонитрил, воде или смеси этих растворителей при комнатной температуре до нагревания, и добавляя соединение (III-2) (в формуле R, X1, Х2, Х3, X4 и Y такие, как описано выше) и водный раствор основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат натрия, к образующемуся раствору при температуре от охлаждения льдом до нагревания.

[Стадия 5']
Соединение (V-2) (в формуле R, R2, X1, Х2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) можно синтезировать путем взаимодействия R2-SH (в формуле R2 такой, как описано выше) с триметилсиланимидазолом в тетрахлориде углерода при температуре от охлаждения льдом до комнатной, добавляя к полученному раствору реакционную смесь, представляющую собой результат взаимодействия соединения (II-2) (в формуле R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) с сульфурилхлоридом в тетрахлориде углерода в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или N-метилпиперазин, при температуре от охлаждения льдом до комнатной, и давая возможность взаимодействовать полученной смеси.

Кроме того, соединение (III-2) можно синтезировать, используя следующую схему.

[Стадия 6]
Соединение (XI) (в формуле R, X1, X2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (X) (в формуле X1, Х2, Х3 и Х4 такие, как описано выше) с соединением (XII) (в формуле R, X, и Y такие, как описано выше) в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин или N-метилпиперазин, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, толуол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан или гексан, в воде или в смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания.

[Стадия 7]
Соединение (III-2) (в формуле R, X1, X2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) можно синтезировать, подвергая соединение (XI) (в формуле R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) взаимодействию в присутствии основания, такого как ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, эфир или диизопропиловый эфир, воде или смеси этих растворителей, при температуре от охлаждении льдом до нагревания.

Кроме того, соединение (III-2) можно синтезировать по следующей схеме.

[Стадия 8]
Соединение [VIII] (в формуле R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и представляют низшую алкильную группу, такую как метил или этил, и X1, X2, Х3, Х4 являются такими, как описано выше) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (VII) (в формуле X1, Х2, Х3 и Х4 такие, как описано выше) с соединением (XIII) (в формуле R11 и R12, и Х такие, как описано выше) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, триэтиламин или N-метилморфолин, в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан, или в смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания, и давая возможность образующемуся продукту реагировать в органическом растворителе, таком как фениловый эфир или сульфолан, или в смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при нагревании.

[Стадия 9]
Соединение (IX) (в формуле R, R11 и R12, X1, Х2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) можно синтезировать, давая соединению (VIII) (в формуле R11 и R12, X1, Х2, Х3 и Х4 такие, как описано выше) взаимодействовать в присутствии восстанавливающего средства, такого как хлорид двухвалентного олова, цинк, железо, дитионит натрия, сульфид натрия или дисульфид натрия, в органическом растворителе, таком как этилацетат, уксусная кислота, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан или толуол, воде, или смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания, и путем взаимодействия образовавшегося продукта с соединением (XII) (в формуле R, Х и Y такие, как описано выше) в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин или N-метилпиперазин, в органическом растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, эфир, диоксан, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, толуол или гексан, воде или смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания.

[Стадия 10]
Соединение (III-2) (в формуле R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) можно получить, давая соединению (IX) (в формуле R, R11 и R12, X1, X2, Х3, Х4 и Y такие, как описано выше) взаимодействовать в присутствии основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, эфир или диизопропиловый эфир, воде или смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания.

Кроме того, соединение (VI) можно синтезировать из соединения (VIII) при помощи стадии 11.

[Стадия 11]
Соединение (VI) (в формуле X1, Х2, Х3, и Х4 такие, как описано выше) можно синтезировать, давая возможность соединению (VIII) (в формуле R11 и R12, X1, Х2, Х3 и Х4 такие, как описано выше) реагировать в присутствии восстанавливающего средства, такого как хлорид двухвалентного олова, цинк, железо, дитионат натрия, сульфид натрия и дисульфид натрия, в органическом растворителе, таком как этилацетат, уксусная кислота, метанол, этанол, эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан и толуол, воде или смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания, давая образовавшемуся продукту взаимодействовать в присутствии основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в органических растворителях, таких как метанол, тетрагидрофуран, этанол, диоксан, эфир, диизопропиловый эфир или диметоксиэтан, воде или смеси этих растворителей, при температуре от охлаждения до нагревания, и давая возможность продукту реагировать в присутствии окисляющего средства, такого как йод, пероксид водорода, перманганат калия или диметилсульфоксид, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, ацетон, толуол, гексан, диметилформамид или уксусная кислота, воде или смеси этих растворителей, или в отсутствие растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания.

Полученное таким образом соединение (I) можно выделить и очистить, используя известный метод для разделения и очистки, такой как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция, кристаллизация, перекристаллизация или хроматография. Соединение данного изобретения содержит один или несколько стереоизомеров благодаря присутствию асимметрического углерода. Такие изомеры и их смеси, все, входят в объем данного изобретения.

Наилучший способ осуществления изобретения
Ниже настоящее изобретение поясняется подробно, ссылаясь на примеры и пример-тест, но настоящее изобретение этим не ограничивается.

Пример 1
Синтез бис-[2-(пивалоиламино)фенил] дисульфида (формула (I); R = трет-бутил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = 2-(пивалоиламино) фенилтио)
Стадия 1) Смесь бис-(2-аминофенил) дисульфида (8,00 г), пиридина (6,5 мл) и хлороформа (150 мл) перемешивают при 0oС и к ней по каплям добавляют пивалоилхлорид (83 мл). После завершения добавления органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия и выпаривания получают твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество промывают смесью эфир-гексан и собирают фильтрацией, получая требуемое соединение (11,15 г, выход: 83%).

Пример 2
Синтез бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил] дисульфида (формула (I); R = 1-(2-этилбутил)циклогексил, X1, X2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = 2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенилтио).

i) Суспензию 60% гидрида натрия (980 мг) в тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают при комнатной температуре и в нее по каплям добавляют раствор тетрагидрофурана (10 мл), содержащий циклогексанкарбоновую кислоту (3,00 г). После завершения добавления смесь перемешивают в течение 1 часа и охлаждают до 0oС с последующим добавлением в смесь по каплям раствора циклогексана (18,7 мл), содержащего 1,5 М изопропиламида лития. Затем после перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов и охлаждения до 0oС добавляют по каплям раствор тетрагидрофурана (10 мл), содержащий 1-бром-2-этилбутан (4,64 г). Раствор постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. В этот реакционный раствор добавляют воду и 10% раствор гидрохлорида и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки полученный раствор концентрируют, получая 1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоновую кислоту (3,17 г, выход: 64%).

ii) Смесь 1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,50 г), полученной выше по i), оксалилхлорида (0,85 мл), метиленхлорида (20 мл) и небольшого количества диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрируют при пониженном давлении, получая 1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонилхлорид в виде неочищенного продукта.

Стадия 1) Раствор пиридина (20 мл), содержащий бис-(2-аминофенил)дисульфид (825 мг), перемешивают при комнатной температуре и добавляют по каплям неочищенный 1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонилхлорид, полученный выше по ii). После завершения добавления раствор перемешивают в течение ночи при 100oС. После концентрирования при пониженном давлении к реакционному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Образовавшийся остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этилацетат = 15:1), получая требуемое соединение (667 мг, выход: 32%).

Примеры 3-8
Соединения, представленные в таблицах 1 и 2, получают тем же самым способом, как в примерах 1 и 2.

Соединения с 1-1 по 1-19, представленные в таблицах 3 и 4, получают тем же самым способом, как в примерах 1 и 2.

Пример 9
Синтез N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамида (формула (I); R = трет-бутил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = атом водорода).

Стадия 2) Смесь бис-[2-(пивалоиламино)фенил]дисульфида (300 мг), полученного в примере 1 выше, и метанол (0,4 мл) - тетрагидрофуран (4 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют боргидрид натрия (70 мг) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения и добавления 10% соляной кислоты полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки раствор концентрируют и образовавшийся остаток отделяют и очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 10: 1), получая требуемое соединение (84 мг, выход: 28%).

Пример 10
Синтез N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида (формула (I); R = 1-(2-этилбутил)циклогексил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = атом водорода).

Стадия 2) Смесь бис-[2-[1-(2-этилбутил) циклогексанкарбониламино]фенил] дисульфида (667 мг), полученного в примере 2 выше, трифенилфосфина (577 мг), диоксана (8 мл) и воды (4 мл) перемешивают в течение 1 часа при 50oС. После того как смеси дают возможность охладиться, добавляют 1 н. водный гидроксид натрия. Водный слой промывают гексаном и нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты. После экстракции этилацетатом раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки раствор концентрируют и полученный таким образом остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 15:1), что приводит к получению требуемого соединения (378 мг, выход: 56%).

Пример 11
Синтез N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида (формула (I); R = 1-изопентилциклогексил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = атом водорода).

Стадия 6) N-[2-(1-изопентилциклогексан)карбонилтиофенил] -1-изопентилциклогексанкарбоксамид (формула (XI); R = 1-изопентилциклогексил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил).

Раствор пиридина (500 мл), содержащий 2-аминотиофенол (15,8 г), перемешивают при комнатной температуре и по каплям добавляют 2 равных объема 1-изопентилциклогексанкарбонилхлорида. После завершения добавления раствор перемешивают в течение 2 часов при 60oС и дают ему возможность охладиться. После удаления пиридина при пониженном давлении добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение в виде неочищенного маслянистого вещества (60 г).

Стадия 7) Неочищенный продукт, полученный на стадии 6 выше, (60 г) растворяют в смешанном растворителе метанол (60 мл) тетрагидрофуран (60 мл) в атмосфере аргона. Добавляют гидроксид калия (24,2 г) и раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После перемешивания добавляют воду (50 мл), раствор промывают гексаном (50 мл3) и водный слой подкисляют кислым сульфатом натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Полученный осажденный кристаллический продукт промывают пентаном и собирают фильтрацией, получая требуемое соединение (23,1 г, выход: 60%).

Примеры 12-18
Соединения, представленные в таблицах 6 и 7, получают тем же самым способом, как в примере 11.

Кроме того, соединения 11-1 и 11-2, представленные в таблице 8, получают тем же самым способом как в примере 11.

Пример 19
Синтез N-(2-меркапто-5-метоксифенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида (формула (I); R = 1-метилциклогексил, X1, Х3, Х4 = атом водорода, X2 = метокси, Y - карбонил, Z = атом водорода).

Стадия 8) S-(4-метокси-2-нитрофенил) N,N'-диметилтиокарбамат (формула (VIII); R11, R12 = метил, X1, Х3, Х4 = атом водорода, X2 = метокси).

Раствор диметилформамида (20 мл), содержащий 4-метокси-2-нитрофенол (4,00 г), добавляют к суспензии гидрида натрия (1,04 г) в диметилформамиде (40 мл) при 0oС при перемешивании. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, далее добавляют диметилтиокарбамоилхлорид (3,65 г) и раствор перемешивают в течение 1 часа при 80oС. После того как раствору дают возможность охладиться, добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетом. Органический слой промывают 5% соляной кислотой, водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют и к полученному таким образом остатку добавляют смесь эфир-гексан. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, получая желтое твердое вещество (5,11 г, выход: 84%). Затем к полученному продукту (3,50 г) добавляют фениловый эфир (10 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 210oС, раствору дают возможность охладиться. Полученный раствор очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этилацетат = 7: 1-3:2), получая требуемое соединение (3,35 г, выход: 96%).

Стадия 9) S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)-4-метоксифенил)-N,N'-диметилтиокарбамат (формула (XI); R = 1-метилциклогексил, R11, R12 = метил, X1, Х3, Х4 = атом водорода, Х3 = метокси, Y = карбонил).

Раствор этилацетата (75 мл), содержащий соединение (2,00 г), полученное на стадии 8) выше, и SnCl22H2O (3,65 г), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляют этилацетат (100 мл) и затем добавляют водный гидроксид натрия. К смеси добавляют сульфат магния и выпавший твердый продукт отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, получая S-(2-амино-4-метоксифенил)-N, N'-диметилтиокарбамат (1,64 г, выход: 93%). После добавления к нему пиридина (2,9 мл) и хлороформа (20 мл) по каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1-метилциклогексанкарбонилхлорид (1,39 г) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После отгонки растворителя добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный при концентрировании остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этилацетат = 3:1), получая требуемое соединение (2,41 г, выход: 95%).

Стадия 10) Соединение, полученное на стадии 9) выше, (250 г) добавляют к раствору, содержащему гидроксид калия (140 мг) и метанол (1,5 мл) - тетрагидрофуран (0,5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения добавляют воду и водный слой промывают гексаном. Раствор подкисляют, добавляя водный кислый сульфат калия, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный после концентрирования, очищают при помощи колоночной хроматографии (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 40:1, получая требуемое соединение (104 мг, выход: 52%).

Примеры 20-24
Соединения, представленные в таблице 9, получают тем же самым способом, как в примере 19.

Соединения с 19-1 по 19-9, представленные в таблице 10, также получают тем же самым способом, как в примере 19.

Пример 25
Синтез S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] тиоацетата (формула (I); R = 1-изопентилциклогексил, X1, X2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = ацетил).

Стадия 4) Ацетилхлорид (0,17 мл) добавляют по каплям в раствор хлороформа (10 мл), содержащий N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид (600 мг), полученный тем же самым способом, как на стадии 2) примера 9, стадии 7) примера 11 или на стадии 10) примера 19, и пиридина (0,48 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Раствор перемешивают в течение 1 часа. Остаток, полученный после концентрирования, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 12:1), получая требуемое соединение (666 мг, выход: 98%).

Пример 26
Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]-2-метилтиопропионата (формула (I); R = 1-(2-этилбутил)циклогексил, 1, X2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = изобутирил).

Стадия 4) Изобутирилхлорид (15,0 мл) добавляют по каплям в раствор хлороформа (300 мл), содержащий N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамид (43,72 г), полученный по примеру 10, и пиридин (27,7 мл), при комнатной температуре при перемешивании. Раствор перемешивают в течение 1 часа. После кон-центрирования добавляют гексан и выпавший твердый продукт отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этилацетат = 15: 1), получая требуемое соединение (50,72 г, выход: 95%).

Пример 27
Синтез S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата (формула (I); R = 1-изобутилциклогексил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = изобутирил).

Стадия 4) Изобутирилхлорид (0,92 мл) добавляют по каплям в раствор хлороформа (25 мл), содержащий N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамид (2,50 г), полученный по примеру 18, и пиридин (1,8 мл), при комнатной температуре при перемешивании. Раствор перемешивают в течение 1 часа. Остаток, полученный после концентрирования, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 15:1), получая требуемое соединение (2,94 г, выход: 95%).

Пример 28
Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата (формула (I); R = 1-(2-этилбутил)циклогексил, X1, X2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = 1-ацетил-4-пиперидинкарбонил).

Стадия 4) Раствор хлороформа (10 мл), содержащий N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамид (933 мг), полученный по примеру 10, и пиридин (0,5 мл), добавляют по каплям в раствор хлороформа (10 мл), содержащий 1-ацетилизонипекотиновую кислоту (500 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (616 мг) и 1-гидроксибензотриазол (435 мг), при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 1 часа. После перемешивания добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный после концентрирования, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 4:1 - хлороформ: метанол = 10:1), получая требуемое соединение (1,08 г, выход: 79%).

Пример 28'
Соединение примера 28 (формула (I); R = 1-(2-этилбутил)циклогексил, X1, X2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = 1-ацетил-4-пиперидинкарбонил) синтезируют, используя другой способ синтеза.

Стадия 4) Триэтиламин (541 мл) добавляют в суспензию этилацетата (2 литра), содержащую 1-ацетилизонипекотиновую кислоту (331 г), в токе аргона. Раствор перемешивают при охлаждении льдом. Добавляют по каплям этилацетатный раствор (400 мл), содержащий этилхлоркарбонат (185 мл), и смесь затем перемешивают в течение 100 мин при спонтанном повышении температуры. После охлаждения льдом в реакционный раствор добавляют по каплям этилацетатный раствор (2 литра) N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)-циклогексанкарбоксамида (618 г), полученного по примеру 10, и реакционный раствор затем перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом. После перемешивания добавляют 1 н. соляную кислоту (1,3 литра), органический слой промывают последовательно водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия.

Остаток, полученный после концентрирования, растворяют в диизопропиловом эфире (2,5 литра) и раствор перемешивают для кристаллизации, получая неочищенное кристаллическое вещество. Затем кристаллическое вещество растворяют в диизопропиловом эфире (5,5 литра) при нагревании и раствор перемешивают для кристаллизации, получая требуемое соединение (505 г, выход: 55%).

Примеры 29-65
Соединения, представленные в таблицах 11-17, получают тем же самым способом, как в примерах 25, 26, 27, 28 или 28'.

Соединения с 25-1 по 25-109, представленные в таблицах с 18 по 27, получают тем же самым способом, как в примерах с 25 по 28.

Пример 66
Синтез 3-[4,5-дихлоро-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата (формула (I); R = 1-изопропилциклогексил, X1, Х4 = атом водорода, Х2, Х3 = атом хлора, Y = карбонил, Z = пивалоил).

Стадия 4) Раствор тетрагидрофуран (0,5 мл) - метанол (1 мл), содержащий S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-N,N'-диметилтиокарбамат (86 г), полученный тем же самым способом, как на стадии 9) примера 19, и гидроксид калия (50 мг) кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После того как раствору дадут возможность охладиться, добавляют воду и водный слой промывают гексаном. Затем водный слой подкисляют с помощью кислого сульфата калия и экстрагируют хлороформом (10 мл). К полученному экстракту добавляют пиридин (90 мкл) и затем при комнатной температуре при перемешивании к экстракту добавляют пивалоилхлорид (41 мкл). Раствор перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан:этилацетат = 20:1), получая требуемое соединение (24 мг, выход: 27%).

Примеры 67-81
Соединения, представленные в таблицах 28-30, получают тем же самым способом, как в примере 66.

Кроме того, соединения с 66-1 по 66-53, представленные в таблицах с 31 по 35, получают тем же самым способом, как в примере 66.

Пример 82
Синтез бис-[4,5 дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил] дисульфида (формула (I); R = 1-изопентилциклогексил, X1, Х4 = атом водорода, X2, Х3 = атом хлора, Y = карбонил, Z = 4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилтио).

Стадия 10) N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид (формула (III-2); R = 1-изопентилциклогексил, X1, X4 = атом водорода, Х2, Х3 = атом хлора, Y = карбонил).

Раствор тетрагидрофуран (2 мл) - метанол (1 мл), содержащий S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -N, N'-диметилтиокарбамат (400 г), полученный тем же самым способом, как на стадии 9) примера 19, и гидроксид калия (180 мг) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и полученной смеси дают возможность охладиться. После добавления в нее воды водный слой промывают гексаном, подкисляют насыщенным водным раствором кислого сульфата калия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления безводного сульфата натрия фильтрацией органический растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение.

Стадия 3) Диметилсульфоксидный раствор (5 мл) неочищенного продукта, полученного на стадии 10) выше перемешивают в течение 2 часов при 130oС и смеси дают возможность охладиться. К раствору добавляют воду, экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный после концентрирования, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этилацетат = 30:1), получая соединение (200 мг, выход: 60%).

Соединение 82-1, представленное в таблице 35, получают тем же самым способом, как в примере 82.

Пример 83
Синтез 2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида (формула (I); R = 1-изопентилциклогексил, 1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = 2-тетрагидрофурфурилметилтио).

Стадия 5) Раствор этанол (6 мл) - вода (6 мл), содержащий тетрагидрофурфурилхлорид (3,0 г) и тиосульфат натрия (4,13 г), кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов и смеси дают возможность охладиться. Этанол удаляют при пониженном давлении и получают водный раствор Bunte соли. Водный раствор (1 мл) N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида (380 мг), полученного как в примере 11, и гидроксида натрия (50 мг) добавляют по каплям к раствору при 0oС и раствор перемешивают в течение 1,5 часов. После добавления эфира органический слой последовательно промывают водным гидроксидом натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный концентрированном при пониженном давлении, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этилацетат = 8:1), получая требуемое соединение (128 мг, выход: 24%).

Пример 84
Синтез фенил-2-пивалоиламинофенилдисульфида (формула (I); R = трет-бутил, X1, Х2, Х3, Х4 = атом водорода, Y = карбонил, Z = фенилтио).

Стадия 5') Триметилсиланимидазол (202 мг) добавляют к раствору (5 мл) тетрахлоридуглерода, содержащему тиофенол (159 мг). Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Осажденный имидазол отфильтровывают, получая раствор.

Затем сульфурилхлорид (97 мг) и триэтиламин (1 капля) последовательно добавляют в раствор (5 мл) тетрахлоридуглерода, содержащий бис-[2-(пивалоиламино)фенил] дисульфид (300 мг), полученный как на стадии 1 примера 1 при 0oС. Раствор перемешивают в течение 1,5 часов при той же температуре и добавляют по каплям к вышеуказанному раствору, охлажденному на бане лед - соль и смесь непрерывно перемешивают в течение 2,5 часов. После завершения реакции добавляют воду и раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель гексан: этил-ацетат = 12: 1), получая требуемое соединение (337 мг, выход: 74%).

Ниже представлены результаты испытания по ингибирующему действию на активность ХЭТБ соединений данного изобретения.

[Тестовые Примеры]
(1) Получение донорного липопротеина
Бромид калия (KBr) добавляют в плазму здоровых субъектов (40 мл), чтобы довести относительную плотность до d=1,125 г/мл. Проводят центрифугирование в градиенте плотности (227000 g, 4oС, 17 часов), чтобы получить фракцию с относительной плотностью d>1,125 г/мл (ЛВП3, HDL3 фракция). Полученную таким образом фракцию диализуют против ЗФР (PBS) раствора [10 мМ Na2HPO4/10 мМ NaH2PO4/O, 15 М NaCl/1 мМ ЭДТК (EDTA) (рН 7,4)]. Затем меченый тритием холестерин (10 нМ) (50,3 Кюри/мМ растворяют в 95% этаноле и постепенно добавляют в вышеуказанную ЛВП3 фракцию при перемешивании. Раствор инкубируют в течение 18 часов при 37oС [меченый тритием холестерин этерифицируется по этой процедуре благодаря действию лецитин:холестерин ацилтрансферазы (ЛХАТ, LCAT), присутствующей на поверхности ЛВП3, и поглощается во внутреннюю часть ЛВП3 в виде меченого тритием холестерилэстера (сложный эфир холестерина) ([3H] CE, ([3H]ЭХ)]. После инкубации добавляют КВг и относительную плотность доводят до d= 1,21 г/мл. Проводят центрифугирование в градиенте плотности (227000 g, 4oС, 17 часов) и собирают фракцию с d>1,21 г/мл. Полученную таким образом фракцию диализуют против вышеупомянутого ЗФР раствора, получая ЛВПз, который поглощает [3H] ЭХ ([3Н] ЭХ-ЛВП3, относительная плотность: 1,125<d>1,21, относительная активность: 101000 р/мин/нМ (dpm/нМ), который служит в качестве донорного липопротеина.

(2) Получение акцепторного липопротеина
Физиологический солевой раствор (относительная плотность d=1,006 г/мл) наслаивают на плазму здоровых субъектов (100 мл). Проводят центрифугирование в градиенте плотности (227000 g, 4oС, 17 часов) и собирают фракцию с относительной плотностью d>1,006 г/мл. КВг добавляют к полученной таким образом фракции, чтобы довести относительную плотность до d=1,063 г/мл и проводят центрифугирование в градиенте плотности (227000 g, 4oС, 20 часов), чтобы собрать фракцию с относительной плотностью d>1,063 г/мл. Полученную таким образом фракцию диализуют против вышеупомянутого ЗФР раствора, получая фракции, содержащие ЛПП и ЛНП (относительная плотность: 1,006<d>1,063 г/мл, которые служат как акцепторный липопротеин.

Тестовый пример 1: in vitro ингибирующее действие активности ХЭТБ в цельной плазме
Плазму, содержащую [3Н] ЭХ-ЛВП3, (60000 р/мин/мл), получают, добавляя донорный липопротеин, полученный в вышеупомянутом (1), в плазму от здоровых субъектов. Раствор образца получают, используя 1:1 раствор N-метилпирролидона и полиэтиленгликоля 400 в качестве растворителя. Раствор образца или только растворитель (2 мкл) и плазму, содержащую [3Н]ЭХ-ЛВП3 (100 мкл), добавляют в микропробирки и инкубируют в течение 4 часов при 37oС или 4oС. После охлаждения льдом, TBS раствор [20 мМ Трис/0,15 М NaCl (pH 7,4)], содержащий 0,15 М хлорида магия и 0,3% сульфата декстрана (100 мкл), добавляют в каждую микропробирку и хорошо смешивают. После того как микропробирки выдержат при 4oС в течение 30 минут, проводят центрифугирование (8000 об/мин, 4oС, 10 минут) и определяют радиоактивность полученного супернатанта (ЛВП фракция) с помощью сцинтилляционного счетчика. Разницу между значениями, полученными после инкубации при 4oС и 37oС в случае только растворителя, принимают как активность ХЭТБ и уменьшение (%) измеренных значений, продуцированных образцами, принимают как степень ингибирования (%) активности ХЭТБ. Исходя из степени ингибирования (%) активности ХЭТБ, рассчитывают IC50 значение каждого образца.

Результаты представлены в Таблицах 38-48.

Тестовый Пример 2: ex vivo ингибирующее действие активности ХЭТБ плазмы от трансгенных мышей
Образцы суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводят перорально, используя пластиковый зонд, трансгенным мышам, имеющим введенный человеческий ХЭТБ ген (в дальнейшем называемый мышиным; полученный, используя способ, описанный в заявке на патент Японии Hei 8-130660), которых подвергали голоданию на протяжении ночи. Кровь собирают перед введением, и 6 часов спустя после введения определяют активность ХЭТБ в плазме, используя следующий метод.

Донорный липопротеин ([3Н] ЭХ-ЛВП3, содержащий 0,21 мкг холестерина), полученный в вышеупомянутом (1), акцепторный липопротеин, полученный в вышеупомянутом (2) (содержащий 21 мкг холестерина) и 0,9 мкл мышиной плазмы добавляют в микропробирки. Суммарный объем доводят до 600 мкл пробирка/TBS раствором [10 мМ Трис/0,15 М NaCl (pH 7,4)]. Микропробирки инкубируют в течение 15 часов при 37oС или 4oС. Затем охлажденный льдом TBS раствор (400 мкл/пробирка) и 0,3% раствор сульфата декстрана (100 мкл/пробирка), содержащий 0,15 М хлорида магния, добавляют в пробирки и хорошо перемешивают. После выдерживания микропробирок в течение 30 минут при 4oС, проводят центрифугирование (8000 об/мин, 4oС, 10 минут) и определяют радиоактивность полученного супернатанта (ЛВП фракция) с помощью сцинтилляционного счетчика. Разницу между измеренными значениями, полученными при инкубировании плазмы индивидуальных мышей при 4oС и 37oС до введения образцов принимают как активность ХЭТБ и уменьшение (%) измеренных значений после введения образцов принимают за степень ингибирования (%) активности ХЭТБ. Результаты представлены в Таблицах 38-48.

Промышленная применимость
Результаты вышеприведенного испытания показывают, что соединения (1) по настоящему изобретению имеют превосходное ингибирующее действие на активность ХЭТБ. Таким образом, соединения могут уменьшать ЛПП, ЛОНП и ЛНП, которые вызывают атеросклероз, и увеличивать ЛВП, который оказывает ингибирующее действие на него, и поэтому они могут использоваться в качестве не известного широко нового типа профилактического или терапевтического средства для гиперлипидемии. Кроме того, соединение может использоваться в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения атеросклеротических заболеваний.


Формула изобретения

1. Ингибитор активности холестерин этерифицированного транспортного белка (ХЭТБ), включающий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I)

где R представляет прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу; галоген-C1-4 низшую алкильную группу; замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу; С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную аралкильную группу или замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы;
X1, Х2, Х3 и X4 могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода; атом галогена; C1-4 низшую алкильную группу; галоген-С1-4 низшую алкильную группу; C1-4 низшую алкоксигруппу; цианогруппу; или нитрогруппу;
Y представляет -СО-;
Z представляет C1-4 низшую алкоксиметильную группу, C1-4 низшую алкилтиометильную группу, аралкилоксиметильную группу, имеющую арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, аралкилтиометильную группу, имеющую арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, С3-10 циклоалкилоксиметильную группу, C5-8 циклоалкенилоксиметильную группу, С3-10 циклоалкил C1-10 алкоксиметильную группу, арилоксиметильную группу, имеющую арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, арилтиометильную группу, имеющую арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, ацильную группу, ацилокси группу, аминокарбонилоксиметильную группу, тиокарбонильную группу и тиогруппу,
фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

2. Ингибитор активности ХЭТБ, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п. 1, где R представляет прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу; галоген-C1-4 низшую алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома; С3-10 циклоалкильную группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы, прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, C5-8 циклоалкенильной группы, С3-10 циклоалкил C1-10 алкильной группы, арильной группы, выбранной из фенила, бифенила и нафтила, оксогруппы и аралкильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила; С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, или арильную, аралкильную или 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1 атомом азота или серы, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из прямой или разветвленной 1-10 алкильной группы, прямой или разветвленной С2-10 алкенильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы и галоген-С1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

3. Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение по п. 2, которое представлено формулой (I-1):

где R, X1, Х2, Х3, Х4 и Y являются такими, как указано в п. 2;
Z1 представляет атом водорода; группу, представленную формулой

где R, X1, X2, Х3, Х4 и Y являются такими, как описано выше;
-Y1R1, где Y1 представляет -СО-; R1 представляет замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу; C1-4 низшую алкоксигруппу; C1-4 низшую алкилтиогруппу; замещенную или незамещенную аминогруппу; замещенную или незамещенную уреидогруппу; замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу; С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную аралкильную группу; арилалкенильную группу; арилтиогруппу, где арил представляет собой фенил; замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую атом азота, или 5- членную гетероарилалкильную группу; или -S-R2, где R2 представляет замещенную или незамещенную C1-4 низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу,
фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

4. Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение по п. 3, где R1 представляет прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, C1-4 низшей алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшим алкилом, ацилом или гидроксильной группой, C1-4 низшей алкилтиогруппы, карбамоилгруппы, гидроксильной группы, ацильной группы, ацилоксигруппы, имеющей ацильную группу, карбоксильной группы и арилоксигруппы, которая может быть замещена атомом галогена, выбранным из фтора, хлора и брома; C1-4 низшую алкоксигруппу; C1-4 низшую алкилтиогруппу; амино- или уреидогруппу, которая может иметь 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-4 низшей алкильной группы, гидроксильной группы, ацильной группы и арильной группы, которая может быть замещена низшей C1-4 алкоксигруппой; С3-10 циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из прямой или разветвленной 1-10 алкильной группы, С3-10 циклоалкильной группы, C5-8 циклоалкенильной группы, арильной группы, аминогруппы, C1-4 низшей алкиламиногруппы, имеющей C1-4 низшую алкильную группу, и ациламиногруппы, имеющей ацильную группу; С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу, или арильную группу или аралкильную группу, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-10 алкильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы, гидроксильной группы, C1-4 низшей алкоксигруппы, C1-4 низшей алкилтиогруппы, ацильной группы, галоген-C1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома, и аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшей алкильной или ацильной группой; арилалкенильную группу; арилтиогруппу, где арил представляет собой фенил; 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую атом азота, которая может иметь 1-4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из прямой или разветвленной C1-10 алкильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, 5-членную гетероарильную группу, и R2 представляет C1-4 низшую алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-4 низшей алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшей алкильной или ацильной группой, C1-4 низшей алкилтиогруппы, карбамоилгруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, ацильной группы и 5- или 6-членной гетероциклической группы, имеющей 1-3 атома азота, кислорода или серы; или арильную группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-4 низшей алкильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы, гидроксильной группы, C1-4 низшей алкоксигруппы, C1-4 низшей алкилтиогруппы, ацильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена C1-4 низшей алкильной или ацильной группой, и галоген-C1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

5. Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из
бис-[2-(пивалоиламино)фенил] дисульфида;
бис-[2-(2-пропилпентаноиламино)фенил] дисульфида;
бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил)дисульфида;
бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] дисульфида;
бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] дисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопропилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлоро-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] тиоацетата;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметил-тиопропионата;
S-[2-(пивалоиламино)фенил] фенилтиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-(2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетил-амино-3-фенилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -3-пиридинтиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] хлортиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] метокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] тиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] фенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклопропантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-4-карбамоилтиобутирата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] тиоацетата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторометилфенил] -2,2-диметилтиопропионата;
O-метил S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -монотиокарбоната;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил] -S-фенилдитиокарбоната;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -N-фенилтиокарбамата;
S-[2-(пивалоиламино)-4-трифторометилфенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(2-циклогексилпропиониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопролионата;
S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-фенил] дисульфида;
2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклогексантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] тиобензоата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -5-карбокситиопентаноата;
S-(2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфенил] -тиоацетата;
бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -дисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] тиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -метокситиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата и
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата,
его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

6. Ингибитор активности ХЭТБ по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват сольвата для получения профилактического или терапевтического средства при гиперлипидемии.

7. Ингибитор активности ХЭТБ по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват сольвата для получения профилактического или терапевтического средства при атеросклерозе.

8. Профилактическое или терапевтическое средство при гиперлипидемии, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 1-5, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

9. Профилактическое или терапевтическое средство для атеросклероза, включающее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 1-5, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

10. Производные бис-(2-амидофенил)дисульфида или амидотиофенола общей формулы (I-2)

где R' представляет замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу; X1, X2, Х3, Х4 могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом галогена, C1-4 низшую алкильную группу, галоген-С1-4 низшую алкильную группу, C1-4 низшую алкоксигруппу, или цианогруппу или нитрогруппу;
Z1' представляет атом водорода; группу, представленную формулой

где R', X1, Х2, Х3 и Х4 имеют значения, как описано выше;
-Y1R1, где -Y1 представляет группу -СО-; R1 представляет замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C1-10 алкильную группу, C1-4 низшую алкоксигруппу, C1-4 низшую алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу; замещенную или незамещенную уреидогруппу; замещенную или незамещенную С3-10 циклоалкильную группу; С3-10 циклоалкил C1-10 алкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную аралкильную группу; арилалкенильную группу; арилтиогруппу, где арил представляет собой фенил; замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую атом азота, или 5-членную гетероарилалкильную группу; или -SR2, где R2 представляет замещенную или незамещенную C1-4 низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, где арил представляет собой фенил,
фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

11. Соединение по п. 10, которое представлено формулой (I-3)

где R" представляет 1-замещенную-С3-10 циклоалкильную группу;
X1, X2, Х3 и X4 являются такими же, как указано в п. 10;
Z1" представляет атом водорода; группу, представленную формулой

где R", X1, X2, Х3 и Х4 являются такими, как описано выше;
-Y1R1, где Y1 и R1 являются такими, как указано в п. 10; или -S-R2, где R2 является таким, как указано в п. 10,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

12. Соединение по п. 10, которое представлено формулой (II)

где R', X1, Х2, Х3 и Х4 являются такими, как указано в п. 10,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

13. Соединение по п. 11, которое представлено формулой (II-1)

где R", X1, X2, Х3 и X4 являются такими, как указано в п. 11,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

14. Соединение по п. 10, которое представлено формулой (III)

где R', X1, X2, Х3 и Х4 являются такими, как указано в п. 10,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

15. Соединение по п. 11, которое представлено формулой (III-1)

где R", X1, Х2, Х3 и Х4 являются такими же, как указано в п. 11,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

16. Соединение по п. 10, которое представлено формулой (IV)

где R', X1, Х2, Х3, Х4, Y1 и R1 являются такими же, как указано в п. 10,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

17. Соединение по п. 11, которое представлено формулой (IV-1)

где R", X1, Х2, Х3, Х4, Y1 и R1 являются такими же, как указано в п. 11,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

18. Соединение по п. 10, которое представлено формулой (V)

где R', X1, X2, Х3, Х4, Y1 и R2 являются такими же, как указано в п. 10,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

19. Соединение по п. 11, которое представлено формулой (V-1)

где R", X1, Х2, Х3, X4 и R2 являются такими же, как указано в п. 11,
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

20. Соединение по п. 10, которое выбрано из группы, состоящей из
бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил] дисульфида;
бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -дисульфида;
бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -дисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] тиоацетата;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-3-фенилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -3-пиридинтиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] хлортиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] метокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -тиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] фенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклопропантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил)-2-ацетиламино-4-карбамоилтиобутирата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилпропионата;
S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] тиоацетата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфенил] -2,2-диметилтиопропионата;
O-метил 3-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] монотиокарбоната;
S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил] -S-фенилдитиокарбоната;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -N-фенилтиокарбамата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламин)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[5-фтор-2(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-фенил] дисульфида;
2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида;
N-(2-меркалтофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамида;
N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамида;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклогексантиокарбоксилата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] тиобензоата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -5-карбокситиопентаноата;
S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфенил] -тиоацетата;
бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -дисульфида;
N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-метилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино)фенил] -тиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2,2-диметилтиопропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -метокситиоацетата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-гидрокси-2-метилпропионата;
S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -4-хлорфенокситиоацетата;
S-(2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата и
S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата,
его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

21. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 10-20, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

22. Способ ингибирования активности ХЭТБ, включающий введение пациентам ингибитора активности ХЭТБ по п. 1, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

23. Способ ингибирования активности ХЭТБ по п. 22 для профилактики или лечения гиперлипидемии.

24. Способ ингибирования активности ХЭТБ по п. 22 для профилактики или лечения атеросклероза.

Приоритет по пунктам:
12.02.1997 по пп. 8-17;
05.06.1997 по пп. 5,18,19;
23.01.1998 по пп. 1-4,6,7;
10.02.1998 по пп. 20-24.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения 2,3-пиридиндикарбоксимида формулы (I), где R означает водород, C1-С6 алкил или C1-С6 алкоксиметил, R1 означает водород, C1-С6 алкил, С(O)R2, фенил, бензил, R2 означает C1-С6 алкил, бензил или фенил, который заключается в том, что соединение формулы (II), где R имеет вышеуказанные значения, R6 означает C1-С6 алкил, R7 означает OR8 или NR9R10, R8 означает водород, C1-С6 алкил, С(O)R11, фенил, бензил, R11 означает C1-С6 алкил, OR12, NR12, R13, бензил или фенил, R12 и R13 обозначают водород, C1-С6 алкил, бензил или фенил, R9 и R10 обозначают водород, C1-С6 алкил, бензил или фенил, подвергают взаимодействию с имидом малеиновой кислоты формулы (III), где R1 имеет вышеуказанные значения

Изобретение относится к классу гидразидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному изоникотиноилгидразиду цитраконовой кислоты формулы Соединение получено взаимодействием гидразида изоникотиновой кислоты с цитраконовым ангидридом

Изобретение относится к непрерывному способу гидролиза цианопиридинов в адиабатических условиях, который заключается в непрерывном объединении двух или более подаваемых потоков с образованием реакционной смеси, содержащей цианопиридин, воду и основание, нагревании ее до температуры, достаточной для того, чтобы инициировать гидролиз цианопиридина

Изобретение относится к способу получения N-(2- нитроксиэтил)-никотинамида формулы I известного также под названием никорандил
Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается амидоалканолнитратов, а также способа их получения

Изобретение относится к амидам сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, а также к их применению в фармацевтических композициях для лечения фиброзов

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, проявляющей активность в качестве антагониста нейрокинина, более конкретно к производным арилглицинамидов и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения

Изобретение относится к 4-меркапто-бензоилгуанидинам формулы (I), где R1 обозначает А; R2 обозначает А, незамещенный или замещенный F, Cl, Br фенил, пиридил; А - алкил с 1-6 С-атомами, и их физиологически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к содержащим серу производным арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью, в частности к арилтиосоединениям нижепредставленной формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной и антивирусной активностью, и способу лечения бактериальных или вирусных инфекций

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу хлоргидрата метилового эфира -фенилтио- -аминоизовалериановой кислоты, обладающему свойствами стимулятора протеолитической активности
Наверх