Новые амидные производные и фармацевтическая композиция, промотирующая секрецию инсулина и усиливающая восприимчивость к инсулину

 

Изобретение относится к новым амидным производным общей формулы (I) или их солям, где А означает тиазолилен, имидазолилен, триазолилен, бензимидазолилен, бензотиазолилен, тиадиазолилен, имидазопиридилен или имидазотиазолилен; Х означает связь, -NR⁵-, -NR⁵CO-, -NR⁵CONH-, NR⁵SO₂-, -NR⁵C(= NH)NH-; R¹ означает Н, низший алкил, арил, пиридил, тиенил, фурил, тиазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, триазолил, тиадиазолил, имидазолил, имидазотиазолил, бензотиазолил, циклогексил, которые могут быть необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, -ОН, -CN, -NO₂, -CF₃, -NH₂, -O-низшим алкилом, а заместитель низший алкил может быть замещен фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или пиридилом; ^2a, R^2b означают Н или низший алкил; R³ означает водород или низший алкил; R^4a, R^4b означают Н или ОН или взятые вместе образуют группы =O или =N-O-низший алкил; R⁵ означает Н или низший алкил. Раскрыты также ряд конкретных соединений и фармацевтическая композиция, промотирующая секрецию инсулина и усиливающая восприимчивость к инсулину. Изобретение может быть использовано в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 30 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, в частности к фармацевтической композиции, содержащей новое амидное производное или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Сахарный диабет представляет собой болезнь, которая сопровождается непрерывным гипергликемическим состоянием и, как утверждается, является результатом воздействия многих факторов, относящихся к окружающей среде, а также генетических факторов. Главным контролирующим фактором сахара крови является инсулин, и известно, что гипергликемия проявляется при возникновении недостатка инсулина или в тех случаях, когда чрезмерно проявляются другие факторы торможения действия инсулина (такие как генетический фактор, недостаток физических упражнений, ожирение и стресс).

Существует два типа диабета; диабет подразделяется на инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM). Утверждается, что 95% или более больных диабетом японцев имеют инсулинонезависимый тип диабета, и из-за изменений в стиле жизни возникает проблема увеличения числа таких больных.

Что касается терапии сахарного диабета, то диетотерапия, лечебная физкультура и положительная динамика в ожирении проводятся большей частью в легких случаях, а к значительному улучшению приводит введение орального средства (например, стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевины, и средств, способствующих увеличению восприимчивости к инсулину). В тяжелых случаях проводится введение препаратов инсулина. Однако считается, что вышеупомянутое воздействие на секрецию инсулина и воздействие на усиление восприимчивости к инсулину имеют совершенно разный механизм действия; если создаются соединения, обладающие обоими типами такого воздействия, то следует ожидать, что они будут терапевтическими средствами для сахарного диабета с новым механизмом действия, с исключительно высокой полезностью и со способностью осуществлять более строгий контроль сахара в крови. В литературе был описан BRL 35135 - [метил-(4-(2-((2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пропил)фенокси)ацетат] - как соединение, обладающее обоими типами такого воздействия (Br. J. Clin. Pharmacol., 42, 291-300, 1966), но его действие оказалось недостаточным и уже прекращено его совершенствование как лекарственного средства.

С другой стороны, в Европейском патенте 611003 описаны замещенные производные фенилсульфамидов нижеприведенной общей формулы и указано, что они полезны при лечении ожирения, гипергликемии и т.д. благодаря их селективному стимулирующему воздействию на β₃ -адреналиновый рецептор человека. Однако в патенте не раскрывается промотирующее воздействие этих соединений на секрецию инсулина и их усиливающее действие на восприимчивость к инсулину.

(см. вышеприведенный патент для значений заместителей в этой формуле).

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование соединений, обладающих как промотирующим воздействием на секрецию инсулина, так и действием, усиливающим восприимчивость к инсулину, и нашли, что некоторые новые амидные производные обладают обоими типами воздействия: положительным промотирующим воздействием на секрецию инсулина и усиливающим действием на восприимчивость к инсулину, что приводит к достижению цели настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к амидному производному общей формулы (I) или его соли и к фармацевтической композиции, состоящей из вышеупомянутого амидного производного или его соли и фармацевтически приемлемого носителя, особенно к фармацевтической композиции в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета, так как это соединение обладает как промотирующим воздействием на секрецию инсулина, так и действием, усиливающим восприимчивость к инсулину.

где А означает гетероарилен; Х означает связь, О, S, -NR⁵-, -NR⁵CO-, -NR⁵CONH-, -NR⁵SO₂- или -NR⁵C(= NH)NH-; R¹ означает Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный циклоалкил; R^2a, R^2b означают Н или низший алкил и могут быть одинаковыми или разными; R³ означает водород или низший алкил; R^4a, R^4b означают Н или ОН, могут быть одинаковыми или разными, или ^4a и R^4b вместе образуют группы =O или =N~O-низший алкил и R⁵ означает Н или низший алкил, здесь и далее один и тот же.

Для соединения (I) настоящего изобретения особенно предпочтительными соединениями являются амидные производные, в которых А означает тиазолилен, имидазолилен, триазолилен, бензимидазолилен, бензотиазолилен, тиадиазолилен, имидазопиридилен или имидазотиазолилен и X означает связь, О, S или -NR⁵-, или их соли; амидные производные, в которых А означает тиазолилен или имидазолилен, Х означает -NR⁵-, a R¹ означает низший алкил, замещенный необязательно замещенным арилом, или необязательно замещенный арил или их соли.

Особенно предпочтительны следующие соединения: (S)-2-(2-бензиламино-4-тиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]ацетанилид;
(S)-2-[2-(3-фторанилино)-4-тиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]ацетанилид;
(S)-2-(2-анилино-4-тиазол-4-ил)-4'-{ 2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]пропил}ацетанилид;
(S)-2-(2-анилинотиазол-4-ил)-4'-{ 2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино] этил}ацетанилид
и их соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, состоящей из амидного производного или его соли и фармацевтически приемлемого носителя, особенно к фарм ацевтической композиции как к терапевтическому средству для лечения сахарного диабета.

Как следствие этого детально описывается соединение (I) настоящего изобретения.

Термин "низший" в общей формуле означает нормальную или разветвленную углеродную цепь с атомами углерода от 1 до 6, если не указано особо.

"Низший алкил" предпочтительно является низшим алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительными являются метил, этил или пропил. "Низший алкенил" предпочтительно означает винил. "Низший алкинил" предпочтительно означает этинил.

Под "арилом" подразумевается ароматический углеводород, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, и предпочтительным является фенил или нафтил. Под "циклоалкилом" подразумевается насыщенный углеводород, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительным является циклогексил. "Гетероарил" включает 5- и 6-членные моноциклические гетероарилы (предпочтительно, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, пирицил и т.д.), бициклический гетероарил, в котором два от 5- до 6-членных гетероарилов сочленены друг с другом (предпочтительными являются имидапиридил, имидазотиазолил и т.д.), и бициклический гетероарил, сочлененный с бензольным кольцом (предпочтительно бензимидазолил, бензтиазолил и т.д.).

"Гетероарилен" означает двухвалентный радикал, в котором из вышеописанного "гетероарила" удалены два произвольных атома водорода, и который предпочтительно означает тиазолилен, имидазолилен, триазолилен, бензимидазолилен, бензотиазолилен, тиадиазолилен, имидазопиридилен или имидазотиазолилен.

В качестве заместителей "необязательно замещенного арила", "необязательно замещенного гетероарила", "необязательно замещенного циклоалкила" и "необязательно замещенного фенила" может быть использован любой из названных и обычно используемых заместителей и может быть использовано множество одинаковых или разных заместителей. Предпочтительными являются заместители, выбранные из атомов галогена (F, Cl, Вr, I), низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -ОН, -CN, -NO₂, -NH₂, -СF₃, -O-низший алкил, -СОО-низший алкил, -СООН, -СО-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -CONH₂, -CONH-низший алкил, -CO-N(низший алкил)₂, -SO₂-NH₂, -SО₂-NН-низший алкил, -SO₂-N(низший алкил)₂, -NHCO-низший алкил, -NНSО₂-низший алкил, -NHCOO-низший алкил и -NHCONH-низший алкил.

В дополнение к описанным выше заместителям в качестве заместителя "необязательно замещенного низшего алкила" могут использоваться необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенный циклоалкил.

"Связь" означает отсутствие радикала, и радикалы с обеих концов непосредственно связаны друг с другом.

Соединение (I) настоящего изобретения обладает по крайней мере одним асимметрическим атомом углерода и, как результат этого, существуют его оптические изомеры, такие как (R) и (S) соединения, рацемические соединения, диастереомеры и т.д. Кроме того, в зависимости от типа заместителя могут существовать геометрические изомеры по двойной связи, такие как (Z) и (Е) изомеры, и таутомеры по сопряженной двойной связи. Настоящее изобретение охватывает все эти изомеры либо в виде их отдельных форм, либо в виде их смесей. Кроме того, настоящее изобретение включает гидраты, сольваты, такие как сольваты с этанолом, и кристаллические полиморфные вещества соединений формулы (I).

Соединения (I) настоящего изобретения могут образовывать с кислотами соли. Примерами таких солей являются кислотно-аддитивные соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и глутаминовая кислота.

Способы получения.

Соединения настоящего изобретения и их соли могут быть получены с применением различных синтетических способов, с использованием характерных методов построения их основного скелета или типа его заместителей. Характерные методы их получения проиллюстрированы на схеме 1.

В этих формулах R^4a' и R^4b' означают атомы водорода или вместе составляют фрагмент =O или =N~O-низший алкил; R' означает защитную группу для аминогруппы, и это обозначение идентично по всему описанию настоящего изобретения.

На этой стадии (i) соединение (II) взаимодействует с соединением (III) для проведения амидирования, после чего осуществляется синтез соединения (IV). Альтернативно после проведения амидирования по реакции (i), если это нужно, соединение, в котором R^4a' и R^4b' вместе образуют фрагмент =О, подвергают реакции восстановления (ii), после чего синтезируют соединение, в котором R^4a означает Н и R^4b означает ОН.

Амидирование может быть проведено общепринятыми способами. Например, соединения (II) и (III) вводят в реакцию либо в полярном растворителе, либо сами по себе в присутствии конденсирующего реагента при комнатной температуре или при нагревании, или кипячении с обратным холодильником, при этом и реализуется амидирование. В качестве полярного растворителя предпочтительны тетрагидрофуран, диметилформамид и диметилсульфоксид. В качестве конденсирующего агента предпочтительны N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(N, N-диметиламино)пропилкарбодиимида, карбонилимидазол и дифенилфосфорилазид.

"Защитная группа для аминогруппы" R' означает защитную группу, обычно используемую специалистами в данной области техники, и предпочтительными примерами такой группы является ацил (ацетил и т.д.), -СО-O-низший алкил (трет-бутоксикарбонил и т. д.), -бензилоксикарбонил, -бензил и -Si-(низший алкил)₃.

"Низший алкилен" означает двухвалентный радикал, в котором из вышеописанного "низшего алкила" удалены два произвольных атома водорода, и который предпочтительно означает алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, особенно метилен или этилен.

В случае соединения, в котором R^4a' и R^4b' вместе образуют фрагмент =O, соединение, в котором R^4a означает Н, a R^4b означает ОН, синтез осуществлен проведением реакции восстановления. Реакция восстановления может быть осуществлена при перемешивании в вышеназванном инертном растворителе в присутствии восстановителя. Альтернативно каталитическое гидрирование может быть проведено в присутствии палладия-на-угле (Pd/C) или ему подобных катализаторов под атмосферном или повышенном давлении.

В качестве восстанавливающего реагента предпочтительны натрийборогидрид, цианоборогидрид и т.д. В качестве инертного растворителя предпочтительными примерами являются метанол, этанол, диметилимидазолидинон, уксусная кислота и т. д. или их смесь; также растворитель может быть выбран соответственно в зависимости от условий различного рода реакций.

Соединение (II), где R³ означает Н, также может быть получено по общеизвестной реакции N-алкилирования для того, чтобы ввести низший алкил во фрагмент R³. В частности, соединение, в котором R³ означает Н, реагирует с альдегидом (формальдегидом, ацетальдегидом и т.д.) в инертном растворителе в присутствии восстанавливающего реагента при перемешивании и охлаждении или при нагревании (кипячение с обратным холодильником). Альтернативно может быть проведено каталитическое гидрирование в присутствии палладия-на-угле, оксида платины или им подобных катализаторов при атмосферном или повышенном давлении (см. схему 2).

Эта стадия снятия защитной группы в соединении (IV) проводится для синтеза соединения (I) настоящего изобретения. Снятие защитной группы может быть проведено обычными способами. По отношению к снятию защитной группы для аминогруппы это может быть легко проведено (i) обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или смесью соляной кислоты и диоксана для такой защитной группы, как трет-бутоксикарбонильная или формильная; (ii) способом каталитического восстановления с использованием палладия-на-угле (Pd/C) или ему подобного катализатора для такой защитной группы, как бензильная или бензилоксикарбонильная, и (iii) при обработке водой или фторид-анионом (тетра-н-бутиламмонийфторидом) или им подобными реагентами для такой защитной группы, как -Si-(низший алкил)₃ (см. схему 3).

Этот способ является способом, в котором амин (V) вводится в реакцию с эпоксидом (VI), чтобы синтезировать соединение (I) настоящего изобретения. Эта реакция является процессом, в котором амин (V) и эпоксид (VI) либо сами по себе, либо в инертном растворителе, как это описано выше, соединяются друг с другом за время от 1 до 24 часов при нагревании или кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при нагревании от 30 до 150^oС. Синтез может быть проведен альтернативно с применением эпоксида (VI) и соли амина (V) (например, трифторацетата, гидрохлорида). В этом случае в реакционную смесь может быть добавлено основание, например бикарбонат натрия или диизопропилэтиламин.

В вышеупомянутых удобных способах получения, между прочим, для очистки получаемого вещества возможно удаление нежелательных побочных продуктов с использованием перекристаллизации, измельчения, препаративной тонкослойной хроматографии, флэш-хроматографии на силикагеле, как это описано в работе Стила (W.C. Still) с соавторами, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), жидкостной хроматографией среднего давления или ВЭЖХ. Продукт, очищенный ВЭЖХ, может быть выделен в виде его соответствующей соли.

Исходные соединения, использованные в вышеописанных способах синтеза, могут быть легко получены способами, известными специалистам в данной области техники. Соответствующие способы получения исходных соединений описаны далее в настоящем изобретении (см. схему 4).

(В этих формулах R" означает атом водорода или аралкильную защитную группу (например, арильная группа, необязательно замещенная низшей алкиленовой группой), в дальнейшем эти обозначения являются теми же).

Этот способ является способом, в котором (i) соединение (VI) взаимодействует с соединением (VII) для синтеза соединения (VIIIa); (ii) проводят защиту, когда R" является атомом водорода, и (iii) проводят дополнительное восстановление соединения (VIII), в результате этого осуществляют синтез соединения (II).

Стадия (i) может быть проведена таким же образом, как во втором способе получения, и при тех же условиях реакции, таких как температура реакции и растворитель. Защиту в (ii) осуществляют по общеизвестной методике защиты аминогруппы, и предпочтительным является использование ди-трет-бутилдикарбоната или ему подобных реагентов. Реакция восстановления (iii) может быть осуществлена путем восстановления металлами, каталитическим восстановлением и т.д. (см. схемы 5 и 6).

(В этих формулах V означает атом галогена и R''' означает низший алкил или аралкильную защитную группу, в дальнейшем эти обозначения являются теми же).

Замещенные производные тиазолилметилкарбоновых кислот, некоторые из соединений (III), могут быть получены так, как это описано ниже.

Способ получения (А).

Соединение (IX) и соединение (X) вводятся в реакцию в вышеупомянутом инертном растворителе при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником, при этом может быть получено соединение (ХIa). При дальнейшем гидролизе соединения (ХIа) может быть получено соединение (IIIa). В зависимости от типа заместителей Х и R¹ необходимо введение защиты и снятие защиты, а способ для осуществления этого легко понятен специалисту в данной области техники.

Способ получения (В).

Можно получить соединение (IIIb) исходя из соединения (XIb), которое синтезируют из известного эфира 2-аминотиазолил-4-илкарбоновой кислоты общепринятым методом N-алкилирования или ацилирования (см. схему 7).

(В этих формулах Z означает -CN или -CH₂-NHR", в дальнейшем эти обозначения остаются теми же).

Этот способ является способом, в котором соединение (XIV) и соединение (III) вводятся в реакцию амидирования для получения соединения (XV), которое затем вводится в реакцию а) восстановления (если Z означает -CN) или b) в реакцию снятия защиты (если Z означает -CH₂-NHR") для получения соединения (Va).

Амидирование между соединением (XIV) и соединением (III) может быть осуществлено так же, как и первая стадия первого способа получения, как это описано выше. Амидирование может быть проведено альтернативно общеизвестным способом с использованием низшего алкилового эфира или аралкилового эфира как реакционноспособного производного соединения (III) вместо самого соединения (III). В реакции превращения соединения (XV) в соединение (Va) восстановление а) может быть проведено общеизвестным каталитическим восстановлением или восстановлением с использованием хлорида кобальта, борогидрида натрия или им подобных реагентов. Кроме того, в процессе этой реакции, соединение с группами R^4a' и R^4b', образующими вместе фрагмент =O, восстанавливается в соединение, в котором R^4a является Н и R^4b является ОН-группой. Снятие защиты b) может быть осуществлено также, как во второй стадии первого метода получения, как это описано выше.

Соединение (I) настоящего изобретения, полученное как таковое, может быть выделено и очищено в форме свободного соединения, в виде его соли, полученной общеизвестной процедурой образования соли, в виде гидрата, сольвата с различными растворителями, такими как этанол, или в виде кристаллических полиморфных модификаций. Выделение или очистка могут быть осуществлены с применением обычных химических операций, таких как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация и различные хроматографические методы.

Могут быть выделены различные изомеры посредством использования физико-химического различия между изомерами. Например, рацемическое соединение может быть разделено на стереохимически чистые изомеры общеизвестным методом разделения рацематов (например, способом, когда рацемическое соединение переводится в диастереомеры при действии обычной оптически активной кислоты (винной кислоты и т.д. с последующим осуществлением оптического разделения). В случае образования смеси диастереоизомеров разделение может быть проведено обычным методом, таким как фракционная кристаллизация или хроматография. Оптически активные соединения также могут быть получены с использованием соответствующих оптически активных исходных материалов.

Промышленная применимость.

Амидные производные настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), или их соли обладают как воздействием, промотирующим секрецию инсулина, так и действием, усиливающим восприимчивость к инсулину, и поэтому могут использоваться в качестве терапевтических средств для лечения сахарного диабета.

Как подтверждено тестом на толерантность к глюкозе и гипогликемическим тестом на моделях с инсулинрезистентными животными, которые будут описаны ниже, соединения настоящего изобретения обладают как хорошим действием, промотирующим секрецию инсулина, так и действием, усиливающим восприимчивость к инсулину, и являются полезными для лечения сахарного диабета.

Действие соединений настоящего изобретения подтверждено следующими тестами.

1. Гипогликемический тест на мышах kk-линии (инсулинрезистентная модель: ожирение и гипергликемия) [действие, усиливающее восприимчивость к инсулину] .

У самцов мышей kk-линии определялись уровни сахара крови при кормлении (уровень сахара в крови составлял 200 мг/дл или более) и они были произвольно разделены на несколько групп. Тестируемый лекарственный препарат вводили обязательно через рот один раз в день в течение четырех дней и сравнивали уровень сахара в крови после периода от 15 до 18 часов от последнего введения с уровнем сахара до введения (n=6), после чего рассчитывали скорость гипогликемии (%). Кровь отбиралась из вены хвостовой части мыши с применением стеклянной капиллярной трубки (предварительно обработанной гепарином), из нее удаляли протеин и для установления уровня сахара крови количество глюкозы (мг/дл) в надосадочной жидкости определяли калориметрическим методом оксидазного окисления глюкозы.

В результате найдено, что соединения настоящего изобретения значительно понижают уровень сахара крови по сравнению с уровнем сахара крови до введения тестируемого лекарственного препарата в обеих случаях - и при оральном, и при подкожном введениях - и скорости (коэффициенты) гипогликемии при введении 10 мг/кг составляли 47% (р<0,01) для соединения примера 1, 52% (р<0,01) для соединения примера 2-b, 50% (р<0,01) для соединения примера 2-с и 56% (р<0,01) для соединения примера 4. Из этого результата очевидно, что соединения настоящего изобретения обладают прекрасным действием, увеличивающим восприимчивость к инсулину.

2. Тест на толерантность к глюкозе на стандартных мышах [действие, промотирующее секрецию инсулина].

Самцы крыс SD-линии (в возрасте шести недель) были подвергнуты голоданию в течение суток, произвольно разделены на несколько групп и тестированы на оральную толерантность к глюкозе (OGTT) (n=4). Тестируемое соединение вводилось орально за 30 мин до введения глюкозы (2 г/кг через рот). Кровь отбирали стеклянным шприцом, обработанным гепарином, из абдоминальной артерии крысы при анестезии пентбарбиталом, из нее удаляли протеин и для установления уровня сахара крови количество глюкозы (мг/дл) в надосадочной жидкости определяли калориметрическим методом оксидазного окисления глюкозы. Уровень инсулина крови определяли установлением количества инсулина (нг/мл) в плазме радиоиммунным анализом (RIA). В результате при введении 10 мг/кг соединения примера 4 секреция инсулина увеличивалась троекратно с точки зрения AUC-соотношения, а уровень сахара крови снижался на 90% по сравнению с уровнем сахара до введения. На основании этого результата установлено, что соединения настоящего изобретения обладают прекрасным действием, промотирующим секрецию инсулина.

Кроме того, существует возможность, что соединения настоящего изобретения являются полезными как средство против ожирения или средство, понижающее уровень липидов.

Фармацевтическая композиция, состоящая из одного или более соединений настоящего изобретения или их солей в качестве эффективного(ных) ингредиента(тов), может быть получена с помощью обычного фармацевтически приемлемого носителя. Введение фармацевтической композиции может быть осуществлено в любой форме орального и парентерального введения с использованием инъекций, свечей, чрезкожных средств, лекарственных средств для ингаляции или подкожными вливаниями.

Вопрос о дозе может быть разумно решен в каждом случае при рассмотрении симптоматики, возраста, пола и т.д. больного, но обычно она составляет для взрослых примерно от 0,01 до 100 мг/кг ежедневно в случае орального введения, и это введение проводится единовременно или делится на две или четыре порции. Если согласно симптоматике проводится внутривенное вливание, то введение осуществляется один или несколько раз в день в пределах от 0,001 до 10 мг/кг на одну инъекцию для взрослого.

Что касается носителя для фармацевтической формы, то примерами могут служить твердые или жидкие нетоксичные вещества, используемые в фармацевтике.

Что касается твердой композиции, в настоящем изобретении для орального введения могут использоваться таблетки, пилюли, капсулы, порошок для разведения, гранулы и т.д. В такой твердой композиции смешивают одно или более активное соединение с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, агар, пектин, метасиликат-алюминат магния и алюминат магния. Кроме того, в композицию могут быть включены с помощью обычного метода добавочные компоненты, отличные от инертного разбавителя, такие как смазыватели, например стеарат магния, измельчители, например гликолят кальцийцеллюлозы, стабилизаторы, например лактоза, и вспомогательные диспергаторы, например глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Если необходимо, то таблетки и капсулы могут быть заключены в оболочку из сахара или из пленки вещества, растворимого в желудке или в кишечнике, такого как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Жидкие композиции для орального введения охватывают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.д. и содержат обычно используемые инертные разбавители, такие как очищенная вода и этанол. Кроме того, такие композиции могут содержать, в дополнение к инертному разбавителю, вспомогательные средства, такие как увлажнители и суспендирующие средства, подсластители, облагораживатели, улучшители вкуса, ароматические средства, антисептические средства и т.д.

Инъекции для парентерального введения охватывают стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы и суспензии содержат, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Неводные растворы и суспензии содержат, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как масло какао, оливковое масло и кунжутное масло, спирты, такие как этанол, гуммиарабик (аравийская камедь), полисорбат 80 (торговая марка) и т.д. Кроме того, такие композиции могут содержать вспомогательные средства, такие как изотонирующие средства, антисептические средства, увлажнители, эмульгаторы, стабилизаторы (например, лактозу), и вспомогательные диспергаторы (например, глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту). Они могут быть стерилизованы, например, фильтрованием через фильтр, предохраняющий от бактерий, соединением с бактерицидным веществом или облучением. Они могут также использоваться посредством приготовления стерильной твердой композиции до ее использования, эту композицию затем растворяют в стерильной воде или в стерильном растворителе для инъекций.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано посредством нижеследующих примеров. Соединения настоящего изобретения не ограничены этими упомянутыми в нижеследующих примерах соединениями и, кроме того, они охватывают все соединения, представленные уже описанной общей формулой (I), их соли, их гидраты, их геометрические и оптические изомеры и кристаллические полиморфы. Способ для получения исходных соединений, использованных в настоящем изобретении, также приведен ниже в качестве ссылочных примеров.

Ссылочный пример 1.

В реакцию циклизации было введено 1,87 г N-бензилтиомочевины и 1,82 г метил-4-хлорацетоацетата, их подвергали реакции циклизации для получения 3,10 г метил-(2-бензиламинотиазол-4-ил)ацетата.

Ссылочный пример 2.

В реакцию гидролиза было введено 3,05 г метил-(2-бензиламинотиазол-4-ил)ацетата для получения 1,12 г (2-бензиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты.

Ссылочный пример 3.

В реакцию алкилирования было введено 0,8 г метил-2-(3-сульфанил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетата и 0,79 г бензилбромида для получения 0,79 г этил-2-(3-бензилсульфанил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетата.

Ссылочный пример 4.

В реакцию дебензилирования введено 8,72 г гидрохлорида этил-(1-бензилимидазол-2-ил)ацетата для получения 4,74 г гидрохлорида этил-(имидазол-2-ил)ацетата.

Ссылочный пример 5.

В реакцию алкилирования введено 1,07 г гидрохлорида этил-(имидазол-2-ил)ацетата и 1,69 г 4-хлорбензилбромида для получения 0,75 г этил-[1-(4-хлорбензил)имидазол-2-ил)]ацетата.

Ссылочный пример 6.

В реакцию алкилирования введено 15,2 г 2-метилимидазола и 40,7 г 4-нитробензилимидазола для получения 24,8 г 2-метил-1-(4-нитробензил)имидазола.

Ссылочный пример 7.

Для получения 13,9 г этил-[1-(4-нитробензил)имидазол-2-ил] ацетата в реакцию введено 24,8 г 2-метил-1-(4-нитробензил)имидазола с 22 мл этилхлороформиата в присутствии 32 мл триэтиламина.

Ссылочный пример 8.

В реакцию раскрытия цикла введено 7,71 г (S)-2-феноксиметилоксирана и 10,34 г гидрохлорида 2-(4-нитрофенил)этиламина в присутствии 5,20 г триэтиламина для получения 6,35 г (S)-1-фенокси-3-{[2-(4-нитрофенил)этил]амино}-2-пропанола.

Ссылочный пример 9.

В реакцию ацилирования введено 6,35 г (S)-1-фенокси-3-{[2-(4-нитрофенил)этил]амино}-2-пропанола и 4 г ди-трет-бутилдикарбоната для получения 7,94 г трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-(4-нитрофенил)этил] карбамата.

Ссылочный пример 10.

В реакцию восстановления введено 7,94 г трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-(4-нитрофенил)этил] карбамата для получения 5,15 г трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-(4-аминофенил)этил]карбамата.

Ссылочный пример 11.

В реакцию дегидроконденсации и далее в реакцию восстановления введено 4,90 г (S)-1-амино-3-фенокси-2-пропанола и 5,20 г 4-нитрофенилацетона для получения 8,63 г (S)-1-{2-[3-(4-нитрофенил)пропил]амино}-3-фенокси-2-пропанола.

Ссылочный пример 12.

В реакцию амидирования введено 621 мг трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-(4-аминофенил)этил] карбамата и 403 мг 2-(2-метилтиазол-4-ил)уксусной кислоты для получения 765 мг трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-{2-[4-[[2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил]амино]фенил]этил} карбамата.

Ссылочный пример 13.

В реакцию восстановления введено 2,15 г трет-бутил-(S)-N-[(2-гидрокси-3-фенокси)этил] -N-{2-[4-[2-[1-(4-нитробензил)имидазол-2-ил]ацетамино]фенил] этил} карбамата в присутствии 4 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате для получения 960 мг трет-бутил-(S)-N-[(2-гидрокси-3-фенокси)этил]-N-{2-[4-[2-(имидазол-2-ил)ацетамино]фенил]этил}карбамата.

Ссылочный пример 14.

В реакцию алкилирования введено 340 мг трет-бутил-(S)-N-[(2-гидрокси-3-фенокси)этил] -N-[2-[4-[2-(имидазол-2-ил)ацетамино] фенил]этил]карбамата и 110 мг 4-метоксибензилхлорида для получения 160 мг трет-бутил-(S)-N-[(2-гидрокси-3-фенокси)этил]-N-[2-[4-[2-[1-(4-метоксибензил)имидазол-2-ил]ацетамино]фенил]этил]карбамата.

Ссылочный пример 15.

В реакцию восстановления введено 370 мг трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-[4-[[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксоацетил] амино]фенил] этил] карбамата для получения 290 мг трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-[4-[[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиацетил] амино] фенил] этил]карбамата.

Ссылочный пример 16.

В реакцию амидирования введено 960 мг трет-бутил-2-(4-аминофенил)этилкарбамата и (2-бензиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты для получения 500 мг трет-бутил-[2-[4-[2-(2-бензиламинотиазол-4-ил)ацетиламино]фенил]этил] карбамата.

Ссылочный пример 17.

В реакцию снятия защитной группы введено 1,0 г трет-бутил-[2-[4-[2-(2-бензиламинотиазол-4-ил)ацетиламино]фенил]этил]карбамата для получения 690 мг N-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-(2-бензиламинотиазол-4-ил)ацетамида.

Ссылочный пример 18.

В реакцию восстановления введено 6,40 г N-метил-4-цианометиланилина для получения 4,61 г 2-(4-метиламинофенил)этиламина.

Ссылочный пример 19.

В реакцию ацилирования введено 2,03 г 2-(4-метиламинофенил)этиламина и 3,20 г ди-трет-бутилкарбоната для получения 3,20 г трет-бутил-2-(4-метиламинофенил)этилкарбамата.

Ссылочный пример 20.

В реакцию конденсации введено 1,14 г этил-2-(1-метилбензимидазол-2-ил)ацетата и 970 мг 4-аминобензилцианида для получения 1,19 г 4'-цианометил-2-(1-метилбензимидазол-2-ил)ацетанилида.

Ссылочный пример 21.

В реакцию восстановления введено 1,15 г 4'-цианометил-2-(1-метилбензимидазол-2-ил)ацетанилида для получения 1,11 г 4'-(2-аминоэтил)-2-(1-метилбензимидазол-2-ил)ацетанилида.

Ссылочный пример 22.

В реакцию восстановительного аминирования введено 1,52 г трет-бутил-(S)-N-[2-(4-аминофенил)этил] -N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)карбамата и 0,23 г пропионового альдегида для получения 1,69 г трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-(4-пропиламинофенил)этил]карбамата.

Соединения ссылочных примеров от 1-а до 21-а, приведенные в следующих таблицах 1-20, были получены таким же образом, как и соединения вышеприведенные в ссылочных примерах 1-21. Представленные в этих таблицах соединения ссылочных примеров от 1-а до 1-n, ссылочных примеров от 2а до 2-y, ссылочных примеров от 5-а до 5-f, ссылочного примера 7-а, ссылочных примеров 9-а (соединение низкой полярности) и 9-b (соединение высокой полярности), ссылочных примеров 10-а (соединение низкой полярности) и 10-b (соединение высокой полярности), ссылочных примеров от 12-а до 12-ml, ссылочных примеров 16-а и 16-b, ссылочных примеров 17-а и 17-b, ссылочного примера 20-а и ссылочного примера 21-а были получены таким же образом, как и это описано в ссылочных примерах 1, 2, 5, 7, 9, 10, 12, 16, 17, 20 и 21 соответственно.

Пример 1.

Раствор 670 мг N-[4-(2-аминоэтил)фенил] -2-(2-бензиламинотиазол-4-ил)ацетамида и 300 мг (S)-2-[(фенокси)метил]оксирана в 20 мл 2-пропанола кипятили с обратным холодильником в течение трех часов. Растворитель упарили в вакууме, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1). Полученный твердый остаток перекристаллизовывали из метанола с получением 250 мг (S)-2-(2-бензиламинотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]ацетанилида.

Пример 2.

К 10 мл раствора в метаноле 285 мг трет-бутил-(S)-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-N-[2-[4-[[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиацетил] амино]фенил] этил] карбамата прибавили при комнатной температуре 10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Растворитель упарили, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 7/1) с получением 222 мг дигидрохлорида (S)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиацетанилида.

Пример 3.

К 10 мл раствора в этаноле 0,40 г трет-бутил-(S)-N-[2-[4-[2-(3-цианофениламинотиазол-4-ил)ацетиламино]фенил]этил]-N-(2-гидрокси-3-феноксипропил] карбамата прибавили 10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали в вакууме. К полученным кристаллам добавляли 5 мл смеси метанол-этанол (4: 1), затем смесь нагрели и промыли кристаллы. После выдерживания смеси до охлаждения продукт выделяли фильтрованием для получения 0,18 г (S)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино] этил]-2-[2-(3-цианофениламино)тиазол-4-ил]ацетанилиддихлорида.

Пример 4.

К 470 мг трет-бутил-(S)-N-[(2-гидрокси-3-фенокси)пропил]-N-[2-[4-[2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамино] фенил] этил] карбамата прибавили 20 мл метанола и 10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Растворитель упарили в вакууме и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этанол-этилацетат, получили 150 мг дигидрохлорида (S)-2-(2-фениламинотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]ацетанилиддихлорида.

Соединения примеров от 1 до 4-dl, приведенные в таблицах 21-27, получены так же, как соединения в примерах 1-4. В этих таблицах соединения из примеров 1-а - 1-е, примеров 2-а - 2-s, примеров 3-а - 3-i и примеров 4-а - 4-dl получены так же, как и соединения примеров 1, 2, 3 и 4 соответственно.

Как это принято здесь и далее, химические структурные формулы и физико-химические свойства соединений ссылочных примеров 1-22 приведены в таблицах 1-20, а химические структурные формулы и физико-химические свойства соединений примеров 1-4-dl, приведены в таблицах 21-27.

Символы в таблицах имеют следующие значения.

Ссыл. : номер ссылочного примера; Пр. : номер примера; Соль: соль; Свойства: физико-химические свойства; ЯМР: спектры ядерного магнитного резонанса [в качестве внутреннего стандарта использовался ТМС, в качестве растворителя - ДМСО-d₆, если не указано особо]; s - синглет; d - дуплет; Нr - герц; m - мультиплет; Вrs - широкий синглет; t - триплет; q - квадруплет; MC(m/z): данные масс-спектрометрического анализа (m/z; масса/заряд); Me: метил; Et: этил; n-Рr: н-пропил; iPr: изопропил: nНех: н-гексил; Ph: фенил: Naph: нафтил; сНех: циклогексил; Рy: пиридил; Th: тиенил; Fu: фурил; Воc: трет-бутоксикарбонил; 1-Me-1H-Bzim-2-yl: 1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил; 1-Bn-1H-Bzim-2-yl: 1-бензил-1Н-бензимидазол-2-ил; 1H-Impy-2-yl: 1H-имидазо[4,5-b]пиридил-2-ил; 3-Su-1H-Traz-5-yl: 3-сульфанил-1H-1,2,4-триазол-5-ил; 3-BnSu-1H-Traz-5-yl: 3-бензилсульфанил-1H-1,2,4-триазол-5-ил; 2-Ме-Thdiaz-5-yl: 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил; 1H-Bzim-2-yl: 1Н-бензимидазол-2-ил; 1-Bn-1H-Im-4-yl: 1-бензил-1Н-имидазол-4-ил; Imthz-6-yl: имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил; Bzthz-2-yl: бензтиазол-2-ил; 2-(Ph-NH)-Thz-4-yl: 2-фениламинотиазол-4-ил и 1-Bn-1H-Im-2-yl: 1-бензил-1Н-имидазол-2-ил.

Соединения, отличные от описанных выше, перечислены в следующих далее таблицах 28 и 29. Эти соединения могут быть синтезированы с помощью описанных выше способов получения или способов, описанных в примерах, или с использованием модифицированных способов, хорошо известных специалистам в данной области, не требующих проведения специальных экспериментов.

Пример получения композиции для перорального применения приведен в таблице 30.

Пример 5.

Таблетка (1 мг активного ингредиента).

Порцию соединения согласно настоящему изобретению массой 7 г смешивают с 538,4 г лактозы в полиэтиленовом пакете. Эту смесь растирают в порошок с помощью мельницы для проб (производства Hosokawa Micron). Порцию растертой в порошок смеси массой 541,4 г равномерно смешивают со 135,1 г кукурузного крахмала в машине для гранулирования и нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (производства Ogawara Seisakusyo). К полученному продукту добавляют распылением 210 г 10% раствора гидроксипропилцеллюлозы, чтобы выполнить гранулирование. После сушки полученные таким образом гранулы пропускают через сито 20 меш, смешивают с 2,1 г стеарата магния и затем готовят в виде таблеток из расчета 100 мг на таблетку путем помещения полученных гранул в роторную таблетировочную машину (производства Hata Tekkosyo) с использованием системы матрица/пуансон с ⊘ 6,5 мм х 7,8R. Используя аппарат для нанесения покрытий (производства Freud Sangyo), распыляют 350 г образующего покрытие раствора, содержащего 20,3 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 2,8 г полиэтиленгликоля 6000, 11,2 г оксида титана и 0,7 г талька, на приготовленные таким образом таблетки, получая тем самым таблетки с пленочным покрытием, причем масса покрытия каждой таблетки составляет 5 мг.

Формула изобретения

1. Амидное производное общей формулы (I) или его соль

где А означает тиазолилен, имидазолилен, триазолилен, бензимидазолилен, бензотиазолилен, тиадиазолилен, имидазопиридилен или имидазотиазолилен;
Х означает связь, -NR⁵-, -NR⁵СO-, -NR⁵СONH-, -NR⁵SO₂- или -NR⁵C(=NH)NH-;
R¹ означает Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиридил, тиенил, фурил, тиазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, триазолил, тиадиазолил, имидазолил, имидазотиазолил, бензотиазолил или необязательно замещенный циклогексил, причем заместители выбраны из атомов галогена, низшего алкила, -ОН, -CN, -NO₂, -CF₃, -NH₂, -O-низшего алкила, а заместителями необязательно замещенного низшего алкила могут быть необязательно замещенные фенил, нафтил, фурил, тиенил или пиридил;
R^2a, R^2b означают Н или низший алкил, которые могут быть одинаковыми или различными;
R³ означает водород или низший алкил;
R^4a, R^4b означают Н или ОН и могут быть одинаковыми или различными, или R^4a и R^4b, взятые вместе, образуют группы =O или =N-O-низший алкил; и
R⁵ означает Н или низший алкил.

2. Амидное производное или его соль по п.1, где А представляет тиазолилен, имидазолилен, триазолилен, бензимидазолилен, бензотиазолилен, тиадиазолилен, имидазопиридилен или имидазотиазолилен и Х означает связь или -NR⁵-.

3. Амидное производное или его соль по п.2, где А означает тиазолилен или имидазолилен, Х означает -NR⁵- и R¹ означает низший алкил, который замещен необязательно замещенным фенилом или нафтилом, или необязательно замещенный фенил.

4. (S)-2-(2-Бензиламинотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]ацетанилид;
(S)-2-[2-(3-фторфениламино)-тиазол-4-ил] -4'-[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]ацетанилид;
(S)-2-(2-фениламинотиазол-4-ил)-4'-{ 2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]пропил}ацетанилид и
(S)-2-(2-фениламинотиазол-4-ил)-4'-{ 2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил}ацетанилид или их соли.

5. Фармацевтическая композиция, промотирующая секрецию инсулина и усиливающая восприимчивость к инсулину, содержащая амидное производное по п.1 и его фармацевтически приемлемый носитель.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5 в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34