Твердая фармацевтическая композиция, содержащая производные бензофурана

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, включающей в себя производное бензофурана с антиаритмической активностью или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего начала и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) возможно в сочетании с одним или более чем одним фармацевтическим эксципиентом. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения позволяет поддерживать солюбилизацию действующего начала в нейтральной среде и снижать изменчивость его всасывания в кровь у человека. 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл.

Данное изобретение в общем смысле относится к новой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей производное бензофурана в качестве действующего начала.

Точнее, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей производное бензофурана с антиаритмической активностью в качестве действующего начала.

В контексте данного изобретения подразумевается, что выражение "производное бензофурана с антиаритмической активностью" обозначает соединение бензофурана, выбранное из соединений, описанных в патентах США 3248401 и 5223510 и европейском патенте ЕР 338746, а также в патентных заявках WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 и WO 94/29289.

Из всех этих соединений стоит отметить предпочтительно 2-н-бутил-3-[4-(3-ди-н-бутил-аминопропокси)бензоил] -5-метилсульфонамидобензофуран, или дронедарон, и его фармацевтически приемлемые соли, описанные в патенте США 5223510, а также 2-н-бутил-3-(3,5-дийод-4-диэтиламиноэтоксибензоил)-бензофуран, или амиодарон, и его фармацевтически приемлемые соли, описанные в патенте США 3248401.

Также подразумевается, что выражение "твердая фармацевтическая композиция" по существу относится к фармацевтической композиции, полностью образованной из порошкообразных твердых ингредиентов, которые могут быть таблетированы при комнатной температуре, включающая в себя действующее начало и эксципиенты, причем эти ингредиенты находятся в форме порошка.

Следовательно, так называемые полутвердые фармацевтические композиции, образованные из веществ в пастообразной и воскообразной форме при умеренной температуре (менее 70oС), не составляют часть изобретения.

Антиаритмические соединения, употребляемые в контексте данного изобретения, в частности дронедарон и амиодарон в форме гидрохлорида, характеризуются низкой растворимостью в водной среде.

Например, кривая растворимости гидрохлорида дронедарона при комнатной температуре как функция от рН обнаруживает в области значений рН от 3 до 5 максимальную растворимость примерно от 1 до 2 мг/мл, но при значениях рН примерно от 6 до 7 обнаруживает очень низкую растворимость, так как при рН, равном 7, она составляет лишь 10 мкг/ мл.

Что касается гидрохлорида амиодарона, то его растворимость при комнатной температуре в интервале рН от 3 до 4 составляет от 0,3 до 0,9 мг/мл и равняется нескольким мкг/мл при рН, равном 7.

Таким образом, возможно, что 400 мг гидрохлорида дронедарона растворятся в 200 мг водной среды, забуференной до рН, равного 4 (0,1 М водным раствором NаН2РО4).

С другой стороны, в этой среде, разбавленной до 1/10 водным раствором, забуференным до рН, равного 7 (0,1 М водным раствором Na2HPO4), гидрохлорид дронедарона выпадает в осадок (рН конечной среды составляет 6,7).

Поскольку эти условия растворимости подобны условиям, зарегистрированным в желудочно-кишечном тракте, можно предположить, что гидрохлорид дронедарона в желудке подвергается риску воздействия условий кислой среды, которые благоприятны для его солюбилизации, но с другой стороны, существует опасность столкновения со средой с рН, равным от 6 до 7, при поступлении его в кишечник, т.е. несолюбилизирующую среду, в которой он выпадет в осадок.

Вероятно, это поведение в кишечной среде позволяет объяснить низкую биодоступность гидрохлорида дронедарона in vivo и различия, наблюдаемые после введения с пищей или без нее, так как отмечено, что биодоступность гидрохлорида дронедарона у собак и у человека повышается после приема пищи, в частности жиров, что может внести значительные изменения в кинетику осаждения этого действующего начала, а также способствовать его переводу в эмульсионную форму.

Поскольку всасывание пищи стимулирует секрецию солей желчных кислот, которые являются анионактивными поверхностно-активными веществами (ПАВ), то, по-видимому, это может оказывать благоприятное влияние на солюбилизацию гидрохлорида дронедарона.

Однако, проведенные в связи с этим предположением исследования, напротив, показали, что действующее начало выпадает в осадок в присутствии солей желчных кислот, таких как таурохолат натрия.

Фундаментальный интерес остается за разработкой фармацевтической композиции дронедарона, амиодарона или их фармацевтически приемлемых солей для перорального введения, способной избежать осаждения действующего начала в нейтральной среде и снизить изменчивость всасывания этого действующего начала в плазму, т.е. обеспечить приемлемую биодоступность независимо от присутствия пищи.

В настоящее время неожиданно обнаружилось, что сочетание неионогенного гидрофильного ПАВ с дронедароном, амиодароном или их фармацевтически приемлемыми солями позволяет поддерживать солюбилизацию действующего начала в нейтральной среде и снижать изменчивость его всасывания в кровь у человека.

Это наблюдение все более удивительно, так как предварительно проведенные на собаках исследования не показали, что неионогенное гидрофильное ПАВ способно повысить биодоступность гидрохлорида дронедарона натощак и в то же время снизить изменчивость всасывания этого действующего начала в плазму.

Таким образом, данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, включающей в себя производное бензофурана с антиаритмической активностью или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего начала, и к фармацевтически приемлемому неионогенному гидрофильному ПАВ возможно в сочетании с одним или более чем одним фармацевтическим эксципиентом.

Эта фармацевтическая композиция может быть в любой твердой фармацевтической форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, которая может быть расщепляемой или не быть расщепляемой, гранула, желатиновая капсула или порошок в стандартном саше.

Следовательно, другой объект данного изобретения относится к вышеуказанной фармацевтической композиции для перорального введения в форме таблетки, гранулы, желатиновой капсулы или порошка.

Неионогенное гидрофильное ПАВ, используемое в композиции по изобретению, может быть выбрано из: - сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, упоминаемых ниже, как полоксамеры, такие как полоксамер 124, продающийся с торговым названием Synperonic PE/L44, полоксамер 188, продающийся с торговым названием Pluronic F68 или Synperonic PE/F68, полоксамер 237, продающийся с торговым названием Pluronic F87 или Synperonic PE/F87, полоксамер 338, продающийся с торговым названием Synperonic PE/F108 или полоксамер 407, продающийся с торговым названием Pluronic F127, Synperonic PE/F127 или LutrolF127; - полиэтоксилированных касторовых масел, таких как масла, продающиеся с торговым названием Gremophor RH40; - этоксилированных полисорбатов, таких как полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80, продающиеся с торговыми названиями Tween 20, Tween 40, Tween 60 и Tween 80, соответственно; - или альтернативно полиэтиленгидроксистеаратов, таких как полиэтиленгидроксистеарат 660, продающийся с торговым названием Solutol HS15.

В качестве предпочтительного ПАВ стоит отметить полоксамер 407.

Обычно неионогенное гидрофильное ПАВ, о котором идет речь, включают в твердые композиции по изобретению в количестве от 1 до 50% по массе действующего начала в форме основания, независимо от единой или неединой фармацевтической формы, избранной для их упаковки.

Например, для приготовления твердых композиций в форме таблеток или в форме композиций, упакованных в желатиновые капсулы, будет использовано ПАВ в количестве от 1 до 20% по массе относительно действующего начала в форме основания, предпочтительно от 5 до 15%.

В качестве неограничивающего признака, количество действующего начала может лежать в пределах от 50 до 500 мг на единицу введения в форме таблеток, которая определяет включение ПАВ в количестве между 0,5 и 100 мг. Оказывается, эти количества ПАВ являются вполне приемлемыми с фармацевтическими формами, такими как таблетки или желатиновые капсулы, размеры которых останутся совместимыми с пероральным введением.

В предпочтительном случае твердые фармацевтические композиции по изобретению, например, в форме таблеток или желатиновых капсул, могут содержать действующее начало в количестве от 200 до 400 мг, рассчитанное в форме основания, и неионогенное гидрофильное ПАВ в количестве от 5 до 15%, в частности 10%, по массе относительно действующего начала в форме основания.

В форме порошка для упаковки в стандартное саше неионогенное гидрофильное ПАВ может быть использовано в количестве от 1 до 50% по массе относительно действующего начала в форме основания.

Кроме ПАВ, о котором идет речь, композиции в твердой форме по изобретению будут включать в себя другие фармацевтические эксципиенты, главным образом используемые при разработке фармацевтических форм для перорального введения.

Эти вещества полностью известны специалистам в данной области, которые легко могут выбрать их в зависимости от типа выбранной композиции для перорального введения.

В качестве неограничивающих примеров стоит отметить связывающие вещества, главным образом производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилгидроксипропилцеллюлоза или альтернативно полиэтиленгликоли (макроголи), такие как полиэтиленгликоль 6000, агенты, улучшающие текучесть, такие как коллоидный диоксид кремния, полимеры или сополимеры винилпирролидона, такие как поливинилпирролидон, разбавители, такие как лактоза или маннит, крахмалы, такие как пшеничный или кукурузный крахмал, смазывающие вещества, такие как стеарат магния или стеарилфумарат натрия.

Композиции по изобретению можно приготовить выполнением известных способов, включающих, в частности, способы гранулирования путем сухого или влажного методов, путем плавления или путем прямого таблетирования для формования таблеток.

Например, таблетки можно приготовить влажным гранулированием путем смешивания всех ингредиентов вместе на начальной стадии, в том числе действующего начала и ПАВ, за исключением, однако, смазывающего вещества.

Затем выполняют операции увлажнения очищенной водой, высушивания и разделения по размерам полученных гранул, опудривания, таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул.

Согласно вариантам этого способа: а) все ингредиенты, в том числе действующее начало, смешивают вместе на начальной стадии, за исключением ПАВ и смазывающего вещества, и далее процесс продолжают операциями увлажнения водным раствором ПАВ, гранулирования, высушивания, разделения по размерам, опудривания и таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул; или б) все ингредиенты, в том числе действующее начало и ПАВ, смешивают вместе на начальной стадии, за исключением связывающего и смазывающего веществ, затем процесс продолжают операциями увлажнения водным раствором связывающего вещества, гранулирования, высушивания, разделения по размерам, опудривания и таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул.

Также эти способы могут быть изменены включением способа непрерывного гранулирования, при котором используется метод псевдоожиженного слоя на стадии операции увлажнения.

Кроме того, возможно использование способа, при котором все ингредиенты смешивают вместе на начальной стадии, за исключением смазывающего вещества, которое нагревают до температуры примерно от 60 до 65oС. Затем выполняют операции горячего гранулирования, разделения по размерам, после чего следует охлаждение, опудривание и таблетирование или прямое заполнение желатиновых капсул.

Согласно методу сухого гранулирования все ингредиенты, в том числе и действующее начало и ПАВ, сначала смешивают вместе, за исключением смазывающего вещества, а потом процесс продолжают операциями просеивания, прессования, разделения по размерам, опудривания и таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул.

Наконец, способ можно осуществить путем прямого таблетирования, используя следующую последовательность операций: смешивание ингредиентов, включая действующее начало и ПАВ, за исключением смазывающего вещества, затем просеивание и смешивание, затем опудривание и, наконец, таблетирование или прямое заполнение желатиновых капсул.

Особенности и преимущества композиций для перорального введения по изобретению станут очевидны в свете приводимого ниже описания с использованием указанных в качестве примера композиций для перорального введения, со ссылкой на прилагаемые чертежи.

I. Исследование поддержания в растворе при рН, равном 6,7 А. Действующее начало в отдельности Для изучения в течение 2 ч при 37oС в присутствии или отсутствие х% неионогенного гидрофильного ПАВ были приготовлены растворы, содержащие 2 мг/мл гидрохлорид дронедарона в среде при рН, равном 4,5, забуференной гидрофосфатом (NaH2PO4). Содержание ПАВ (х%) вычисляли в расчете на массу относительно действующего начала в форме основания.

Затем этот раствор разбавили нейтральной фосфатной средой (Nа2НРО4+NaH2PO4) до 1/10, значение рН конечного раствора составило 6,7.

Раствор выдерживали в течение 2 ч при 37oС, после чего отфильтровывали через 5 мкм фильтр Acrodisc и действующее начало в растворе анализировали методом УФ-спектрометрии.

Таким образом, были получены следующие результаты (табл. 1).

В. Действующее начало в форме таблеток.

Были приготовлены растворы, содержащие 2 мг/мл гидрохлорид дронедарона (представленный в форме основания) в среде при рН, равном 4,5, забуференной гидрофосфатом (NaH2O4), или содержащие 2 мг/мл гидрохлорид амиодарона в забуференной среде при рН, равном 3,5.

Эти растворы получали растворением таблеток гидрохлорида дронедарона или гидрохлорида амиодарона, содержащих или не содержащих 10% полоксамера 407 (Synperonic PE/F127) (табл. 2 и 3).

После растворения в течение 2 ч при 37oС эти растворы разбавляли нейтральной фосфатной средой (Na2HPO4+NaH2PO4) до 1/10, значение рН конечного раствора составило 6,7.

Затем исследование было продолжено, как описано выше, в параграфе А, и были получены следующие результаты (см. табл. 4 и 5).

Эти результаты показывают, что включение в таблетки полоксамера 407 в количестве 10% по массе относительно основания дронедарона или гидрохлорида амиодарона позволяет поддерживать в растворе от 80 до 100% действующего начала в течение 2 ч.

II. Фармакокинетические исследования
Сравнительные исследования с использованием гидрохлорида дронедарона были проведены на 16 мужчинах-добровольцах, 8 из которых исследовали натощак, а других 8 - ненатощак.

Эти исследования проводили, используя таблетки по изобретению: одна из которых содержала ПАВ в количестве 10% по массе относительно массы дронедарона в форме основания (вышеуказанная таблетка А), а другая - 5% по массе того же ПАВ (нижеуказанная таблетка С) (см. табл. 6).

По сравнению с композициями без неионогенного гидрофильного ПАВ, т.е.:
а) таблетка , упомянутая выше;
б) желатиновая капсула, имеющая композицию состава (см. табл. 7).

Каждый из этих добровольцев получал разовую дозу гидрохлорида дронедарона, эквивалентную 800 мг основания, в форме вышеупомянутой желатиновой капсулы, таблетки , таблетки А или таблетки С, причем каждая разовая доза отделялась от последующей семидневным интервалом времени.

Далее от каждого испытуемого для количественного анализа брали образцы плазмы в моменты времени 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 и 24 ч после введения и отмечали максимальные концентрации этого действующего начала (Смакс в нг/мл), а также площадь под кривыми (ППК) зависимости концентрации действующего начала от времени (ППК в нг. ч/мл).

Эту процедуру повторили во второй серии исследований, проводимых на тех же двух группах из 8 чередующихся добровольцев, т.е. в то время как 8 добровольцев, выполнявших исследование натощак, прошли его после еды, другие 8, выполнявшие после еды, прошли его натощак.

Результаты, полученные при проведении исследования натощак, воспроизведены на фиг. 1, тогда как результаты, полученные при проведении исследования после еды, показаны на фиг.2, в которой:
а) кривая, обозначенная как "желатиновая капсула", отображает среднюю концентрацию в плазме, полученную с использованием композиции в форме желатиновой капсулы;
б) кривая, обозначенная как "таблетка ", отображает среднюю концентрацию в плазме, полученную с использованием таблетки ;
в) кривая, обозначенная как "таблетка А", отображает среднюю концентрацию в плазме, полученную с использованием таблетки А, содержащей 10% ПАВ Synperonic PE/F127;
г) кривая, обозначенная как "таблетка С", отображает среднюю концентрацию в плазме, полученную с использованием таблетки С, содержащей 5% ПАВ Synperonic PE/F127.

Исходя из этих кривых возможно, в частности:
1) сделать вывод, что присутствие ПАВ повышает биодоступность действующего начала при его приеме натощак;
2) составить нижеследующие сравнительные таблицы из результатов значений Смакс и ППК, полученных с использованием каждого состава на добровольцах после еды по сравнению с соответствующими результатами, полученными при проведении исследования натощак относительно 1 (см. табл. 8 и 9).

Эти таблицы демонстрируют, что ПАВ способно снизить изменения максимальной концентрации действующего начала в плазме у испытуемых после еды по сравнению с испытуемыми натощак на коэффициент от 2 до 5 (табл. 8).

Также можно заключить, что широкие изменения биодоступности, зарегистрированные с использованием композиций без ПАВ, могут быть снижены на коэффициент от 1,5 до 5 (табл. 9).

Изобретение проиллюстрировано не ограничивающими его нижеследующими примерами.

Пример 1
Таблетки гидрохлорида дронедарона
Таблетки гидрохлорида дронедарона указанного ниже состава были приготовлены путем использования нижеследующего способа (табл. 10).

После просеивания смешивают вместе 724,2 г гидрохлорида дронедарона, 35,9 г метилгидроксипропилцеллюлозы, 79,1 г моногидрата лактозы, 77,4 г кукурузного крахмала и 82,9 г поливинилпирролидона.

Смесь увлажняют раствором из 68 г полоксамера 407 (Synperonic PE/F 127) в 408 г очищенной воды, и эту смесь гранулируют. Увлажненную массу высушивают при температуре примерно 50oС и разделяют по размерам на ситах с размером отверстий 1,250 мм. С разделенным по размерам таким образом гранулятом смешивают 27,6 г поливинилпирролидона, 4,4 г безводного коллоидного диоксида кремния и 5,5 г стеарата магния и конечную смесь затем таблетируют в количестве 650 мг на единицу.

Пример 2
Таблетки гидрохлорида дронедарона
Таблетки гидрохлорида дронедарона с составом, идентичным составу, указанному в примере 1, были приготовлены с использованием нижеследующего способа.

После просеивания смешивают вместе 724,2 г гидрохлорида дронедарона, 35,9 г метилгидроксипропилцеллюлозы, 79,1 г моногидрата лактозы, 77,4 г кукурузного крахмала, 82,9 г поливинилпирролидона и 68 г полоксамера 407 (Synperonic PE/F 127). Затем смесь увлажняют очищенной водой, после чего процесс проводят таким же образом, как в примере 1, для получения таблеток с массой 650 мг на единицу.

Пример 3
Таблетки гидрохлорида дронедарона
Таблетки гидрохлорида дронедарона с составом, идентичным указанному в примере 1, были приготовлены с использованием нижеследующего способа.

После просеивания смешивают 724,2 г гидрохлорида дронедарона, 79,1 г моногидрата лактозы, 77,4 г кукурузного крахмала, 82,9 г поливинилпирролидона и 68 г полоксамера 407 (Synperonic PE/F127). Смесь увлажняют раствором из 35,9 г метилгидроксипропилцеллюлозы в 408 г очищенной воды, и эту смесь гранулируют. Увлажненную массу высушивают при температуре примерно 50oС и разделяют по размерам на сите с размером отверстий 1,250 мм. С разделенным по размерам таким образом гранулятом смешивают 27,6 г поливинилпирролидона, 4,4 г безводного коллоидного диоксида кремния и 5,5 г стеарата магния и конечную смесь затем таблетируют в количестве 650 мг на единицу.

Пример 4
Таблетки гидрохлорида дронедарона
Таблетки гидрохлорида дронедарона указанного ниже состава были приготовлены с использованием нижеследующего способа (табл. 11).

После просеивания смешивают вместе 724,2 г гидрохлорида дронедарона, 110,5 г микрокристаллической целлюлозы, 2,2 г безводного коллоидного диоксида кремния, 72,5 г лактозы безводной, 22,1 г поливинилпирролидона, 68 г полоксамера 407 (Synperonic PE/F127) и 97,8 г полиэтиленгликоля 6000. Температуру смеси повышают до 65oС в термостате при медленном перемешивании. Гранулируют эту смесь при быстром перемешивании, охлаждают до комнатной температуры и затем разделяют по размерам. С разделенным по размерам гранулятом смешивают 2,2 г безводного коллоидного диоксида кремния и 5,5 г стеарата магния и конечную смесь затем таблетируют в количестве 650 мг на единицу.

Этот способ гранулирования также может быть проведен в аппарате с псевдоожиженным слоем.

Пример 5
Таблетки гидрохлорида дронедарона
Таблетки гидрохлорида дронедарона с составом, идентичным указанному в примере 4, были приготовлены с использованием нижеследующего способа.

После разделения по размерам смешивают вместе 724,2 г гидрохлорида дронедарона, 110,5 г микрокристаллической целлюлозы, 2,2 г безводного коллоидного диоксида кремния, 72,5 г лактозы безводной, 22,1 г поливинилпирролидона, 68 г расплавленного полоксамера 407 (Synperonic PE/F127) и 97,8 г расплавленного полиэтиленгликоля 6000.

Затем для получения таблеток с массой 650 мг на единицу процесс проводят таким же образом, как в примере 4.

Пример 6
Таблетки гидрохлорида дронедарона
Таблетки гидрохлорида дронедарона с составом, идентичным указанному в примере 4, но с заменой полиэтиленгликоля 6000 эквивалентным количеством полоксамера 407, были приготовлены с использованием нижеследующего способа.

После разделения по размерам смешивают вместе 724,2 г гидрохлорида дронедарона, 110,5 г микрокристаллической целлюлозы, 2,2 г безводного коллоидного диоксида кремния, 72,5 г лактозы безводной, 22,1 г поливинилпирролидона и 166,7 г полоксамера 407 (Synperonic PE/F127).

Затем для получения таблеток с массой 650 мг на единицу процесс проводят таким же образом, как в примере 4.

Примеры 7 и 8
Таблетки приведенного ниже состава были приготовлены, следуя вышеописанным способам (табл. 12 и 13).


Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция, включающая в себя производное бензофурана или одну из его фармацевтически приемлемых солей с антиаритмической активностью в качестве действующего начала, адаптированная для перорального введения, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемое неионогенное гидрофильное поверхностно-активное вещество (ПАВ) в сочетании с одним или более чем одним фармацевтическим эксципиентом.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что производное бензофурана с антиаритмической активностью представляет собой дронедарон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что производное бензофурана с антиаритмической активностью представляет собой амиодарон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид.

5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что неионогенное гидрофильное ПАВ выбрано из полоксамеров, полиэтоксилированных касторовых масел, этоксилированных полисорбатов и полиэтиленгидроксистеаратов.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что неионогенное гидрофильное ПАВ выбрано из полоксамера 124, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338, полоксамера 407, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и продуктов Gremophor RH 40 и Solutol HS15.

7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, отличающаяся тем, что неионогенное гидрофильное ПАВ представляет собой полоксамер 407.

8. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что неионогенный гидрофильный агент присутствует в количестве 1-50% по массе от действующего начала в форме основания.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 в форме таблетки или желатиновой капсулы, отличающаяся тем, что неионогенное гидрофильное ПАВ присутствует в количестве 1-20% по массе от действующего начала в форме основания.

10. Фармацевтическая композиция по п.9 в форме таблетки или желатиновой капсулы, отличающаяся тем, что неионогенное гидрофильное ПАВ присутствует в количестве от 5% до 15% по массе от действующего начала в форме основания.

11. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что она содержит 50-500 мг действующего начала на единицу введения.

12. Фармацевтическая композиция по п.11 в форме таблетки или желатиновой капсулы, отличающаяся тем, что она содержит 200-400 мг действующего начала на единицу введения.

13. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-12, в форме таблетки или желатиновой капсулы, отличающаяся тем, что она содержит на единицу введения 200-400 мг действующего начала, рассчитанного в форме основания, и 10% по массе неионогенного гидрофильного ПАВ относительно действующего начала в форме основания.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11

ND4A Продление срока действия патента на изобретение (группу изобретений) на основаниизаявления патентообладателя

Дата, до которой продлен срок действия патента: 19.06.2023

Адрес для переписки:
пп.1,2,4-13

Дата публикации: 27.08.2011



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1, R3-R8 означает XYaWZ или X'YaWZ', где Х - О; Y - алкилен с 1-4 атомами СН2, а = 0, W - СН2 или, если W не следует непосредственно за гетероатомом группы ХYа, то также О; Z - это -C(=O)R(15) или, если W не означает О, также NR(16)R(17); R(15) - это -N=C(NH2)2, R(16) и R(17) - водород или алкил или R(16) и R(17) означают вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом или N-(п-хлорфенилом); X' - это -C(=O)NR(30); Z' означает -C(= O)R(15), N-содержащий гетероцикл с 1-5 С-атомами, причем N-содержащий гетероцикл связан через С; другие R1, R3-R8, которые не подпадают под приведенные выше значения, независимо друг от друга означают VpQqU, где V - O, р=0 или 1, q=0, U - водород, алкил, причем один из заместителей R5-R8 не являются водородом
Изобретение относится к области медицины и биологии и может быть использовано для устранения нарушений ритма сердца различной этиологии

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии

Изобретение относится к новым производным 1-нафтоилгуанидинам формулы (I) где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 означают Н, F, CL, Br, I, СF3, XaYbZ, X означает О, а=0,1, Y означает алкилен, причем одна из групп СН2 может быть заменена на О-фенилен, b=нуль или 1, Z означает Н, алкил, С/=О/ R/15, NR/16/ R/17/ или фенил, который может быть незамещен или замещен, или Z означает азотсодержащий гетероцикл с 1-5 атомами углерода, а также их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к новым производным бензоилгуанидина общей формулы (I), где R1 означает алкил с 1-8 атомами углерода, А означает группу, представленную в формуле изобретения, В означает (-СН2-)a или (-СO-)b, а означает целое число 0 - 8, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, b означает 0,1 или 2, предпочтительно 1, R2 означает незамещенный или замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный фенил, NR3R4 или предпочтительно пятичленный гетероцикл, представленный в формуле изобретения, в котором U, V, W, Х и Z могут означать СН, NH, О или S, R3 и R4 означают алкил с 1-8 атомами углерода

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения различных форм аритмии сердца
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции с противовоспалительным действием, включающей спрессованные гранулы средним размером не более 3,0 мм, которые содержат смесь напроксена с наполнителем на несущей матрице, выполненной из поливинилпирролидона, и, необязательно, краситель и покрыты опудривающим слоем

Изобретение относится к медицине, в частности к технологии препаратов на основе хлоропирамина гидрохлорида, применяемым при аллергических дерматозах, аллергическом рините
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, представляющим собой антимикробные средства

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической промышленности, и касается средства на основе пентоксифиллина, являющегося производным пурина, для перорального применения
Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано как эффективное средство в отношении вирусов простого или опоясывающего герпеса
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию фармацевтического препарата, обладающего антибактериальным действием
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции с бета-адреноблокирующим действием в виде твердой лекарственной формы, содержащей соль метопролола и фармацевтически приемлемые целевые добавки, в качестве которых использованы аэросил, крахмал, молочный сахар, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты, а также к способу ее получения
Изобретение относится к получению средства для лечения и профилактики гриппа у детей и взрослых

Изобретение относится к области медицины, в частности к препаратам на основе доксазозина, обладающего антигипертензивным, сосудорасширяющим, антиатеросклеротическим действием, эффективного при лечении аденомы предстательной железы в ранней стадии
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию поливитаминного препарата с минеральными добавками

Изобретение относится к медицине, конкретно к композиционному составу антиаритмического лекарственного средства, включающему амиодарона гидрохлорид, лактозу, поливинилпирролидон, тальк молотый, крахмал картофельный, целлюлозу микрокристаллическую, кальций стеарат при определенных соотношениях
Наверх