2,4-ксилидид и м-фенетидид 2-ацетилиминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающие антикоагулянтной активностью



 

Изобретение относится к новым соединениям - 2,4-ксилидиду и м-фенетидиду 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты общей формулы 1 , где Iа) R=2,4-(СН3)2С6Н3; Iб) R=м-С2Н5ОС6Н4, которые обладают антикоагулянтной активностью и могут быть использованы в медицине. Технический результат - индекс антикоагулянтного действия их в 5 и 5,6 раза больше, чем у некодикумарина - известного препарата. Соединения менее токсичны по сравнению с неодикумарином в 3,4 и 3,16 раза соответственно. 1 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям класса кумаринов, конкретно к ариламидам 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты, общей формулы где Ia) R=2,4-(CH3)2C6H3; Iб) R=м-C2H5OC6H4, проявляющих антикоагулянтную активность.

Ближайшим аналогом по структуре соединений I является п-толуидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты (SU 1575536, 1988) формулы В качестве эталона сравнения взят антикоагулянт непрямого действия - неодикумарин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1988, т. 2, с. 76-78), широко применяемый в лечебной практике.

Целью изобретения является изыскание новых производных кумаринового ряда, обладающих антикоагулянтной активностью.

Поставленная цель достигается 2,4-ксилидидом (Ia) и м-фенетидидом 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты (Iб), которые получают взаимодействием салицилового альдегида с 2,4-ксилидидом или м-фенетидидом циануксусной кислоты, образовавшиеся при этом, соответственно, 2,4-ксилидид 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (IIа) и м-фенетидид 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (IIб), ацетилируют уксусным ангидридом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2,4-Ксилидид 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты IIа. Смесь 1,22 г (0,01 моль) салицилового альдегида, 1,88 (0,01 моль) 2,4-ксилидида циануксусной кислоты 5 кап пиперидина кипятят в 15 мл этанола в течение 1,5 ч. Выпавший после охлаждения реакционной массы осадок отделяют, промывают эфиром, кристаллизуют из диоксана. Получают 2,74 г (94%) IIа. Т.пл. 203-204oС. Найдено, %: С 73,8; Н 5,6; N 9,7. С18H16N2O2. Вычислено, %: С 74,0; Н 5,5; N 9,6.

Пример 2. м-Фенетидид 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты IIб. Смесь 1,22 г (0,01 моль) салицилового альдегида, 2,04 (0,01 моль) м-фенетидида циануксусной кислоты 5 кап пиперидина кипятят в 15 мл этанола в течение 1,5 ч. Выпавший после охлаждения реакционной массы осадок отделяют, промывают эфиром, кристаллизуют из диоксана. Получают 2,12 г (69%) IIб. Т.пл. 164-166oС. Найдено, %: С 70,3; Н 5,3; N 9,1. С18Н16N2O3. Вычислено, %: С 70,1; Н 5,2; N 9,1.

Пример 3. 2,4-Ксилидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты Iа. Растворяют при слабом нагревании (40-50oC) 2,92 г (0,01 моль) 2,4-ксилидида 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты в 40 мл уксусного ангидрида. Оставляют при комнатной температуре, через несколько минут выпадает обильный осадок. Реакционную массу выдерживают при 20oС в течение 12 ч, разбавляют водой, осадок отфильтровывают, кристаллизуют из диоксана. Получают 2,96 г (92%) соединения Iа. Т.пл. 223-225oС. Найдено, %: С 74,3; Н 6,4; N 8,3, C20H22N2O3. Вычислено, %: С 71,0; Н 6,5; N 8,3.

Пример 4. м-Фенетидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты Iб. Растворяют при слабом нагревании (40-50oC) 3,08 г (0,01 моль) м-фенетидида 2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты в 40 мл уксусного ангидрида. Оставляют при комнатной температуре, через несколько минут выпадает осадок. Реакционную массу выдерживают при 20oС в течение 12 ч, разбавляют водой, осадок отфильтровывают, кристаллизуют из диоксана. Поучают 3,25 г (93%) соединения Iб. Т. пл. 207-209oС. Найдено, %: С 68,6; Н 5,3; N 8,2, С20Н18N2O4. Вычислено, %: С 68,6; Н 5,1; N 8,0.

Строение соединений Iа, б и IIа, б подтверждено данными ИК, ПМР спектроскопии. В ИК-спектрах соединений Iа, б имеются полосы при 1680, 1710 см-1 (СО), 3230 см-1 (NH). В спектрах ПМР соединений Iа, б присутствуют: синглет при 2,33 м.д. (3HСН3), мультиплет с центром при 7,5 м.д. (Н аром. кольца) и уширенный сигнал при 10,7 м.д. (IН NН).

В ИК-спектрах IIа, б наблюдаются полосы при 1680-1690 см-1 (СО) 3330-3400 см-1(=NН), 3420 см-1 (NН).

Заявляемые соединения были исследованы на наличие у них антикоагулянтной активности. В качестве эталона сравнения использован неодикумарин. Опыты проведены на крысах обоего пола массой 180-200 г. Все вещества вводили через рот в желудок с помощью зонда в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Каждую дозу вводили в течение 2 дней с интервалами в 24 ч. Антикоагулянты непрямого действия, к которым относится неодикумарин, уменьшают содержание протромбина в крови. Показателем антикоагулянтной активности является изменение протромбинового индекса и увеличение времени образования сгустка крови. В начале эксперимента и после окончания введения соединений определяли у каждого животного протромбиновое время и протромбиновый индекс с помощью метода Квика в модификации Кудряшова (Козловская Л.В., Николаев А.Ю. Пособие по клиническим лабораторным методам исследования. М.: Медицина, 1985, с. 86; Фармакол. и токсикол. 1954, 3, с. 34-40). Для этого часовое стекло нагревали на водяной бане до +37oС, в лунку стекла вводили 0,1 мл суспензии тромбопластина и 0,1 мл 0,277% раствора хлорида кальция. В микропипетку на 0,1 мл набирали 0,01 мл 1,34% раствора оксалата натрия и до 0,1 мл крови, полученной из хвостовой вены крысы. Смесь выдували на часовое стекло и включали секундомер, через определенное время появлялись нити фибрина и образовывался сгусток крови. Для определения протромбинового индекса контрольное время образования сгустка до введения антикоагулянта делили на время, полученное после применения антикоагулянтов. Результаты выражали в процентах.

Для получения взвеси 50 мг сухого тромбопластина из кадаверного мозга (Кировский НИИГДК) тщательно растирали с 5 мл дистиллированной воды. После центрифугирования надосадочную жидкость использовали для определения протромбинового времени.

Исследовали по 4 дозы каждого соединения. С использованием пробитного метода Литчфильда и Уилкоксона (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Л. 1963, с. 152) находили среднюю эффективную дозу ЕД50 соединения в мг/кг, вызывающую снижение содержания протромбина в крови животных на 50%.

Острую токсичность заявляемых соединений и неодикумарина изучали в опытах на белых мышах обоего пола массой 16-20 г по Г.Н.Першину (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1959, с. 456-462). Каждую дозу вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи, а также с помощью зонда в желудок животных. По Литчфильду и Уилкоксону вычисляли ЛД50 в мг/кг.

Результаты исследований представлены в таблице.

Из таблицы видно, что заявляемые соединения значительно менее токсичны по сравнению с неодикумарином и имеют практически одинаковую токсичность по сравнению с п-толуидидом 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты.

Оба соединения вызывают снижение концентрации протромбина в крови на 50% в дозах меньших, чем эталон сравнения. Индекс антикоагулянтного действия, характеризуемый отношением показателей ЛД50 и ЕД50 их в 5 и 5,8 раза больше, чем у неодикумарина. Широта терапевтического действия у заявляемых соединений больше, чем у неодикумарина.

Заявляемые соединения перспективны как антикоагулянты непрямого действия, превосходящие эталон по активности и обладающие меньшей токсичностью, и могут найти применение в медицине в качестве антикоагулянтов непрямого действия.

Формула изобретения

2,4-Ксилидид и м-фенетидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты общей формулы 1
где Iа) R= 2,4-(СН3)2С6Н3; Iб) R= м-С2Н5OС6Н4,
обладающие антикоагулянтной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения 3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в виде рацемического соединения или R- или S-энантиомеров формулы и их фармацевтически приемлемых солей, а также промежуточным продуктам, получаемым и используемым в указанном способе формул V-X: Технический результат - упрощение процесса за счет исключения стадии фторирования, а также за счет того, что этот способ позволяет исключить получение побочного продукта

Изобретение относится к новому кристаллическому (-)-3R,4R-транс-7-метокси-2,2-диметил-3-фенил-4-{ 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси] фенил} хромана гидрофумарату, к способу его получения, фармацевтической композиции на его основе и способу уменьшения или предупреждения разрежения кости, включающему введение пациенту эффективного количества указанного нового соединения

Изобретение относится к новым биароматическим соединениям, соединенным пропиниленовой связью, общей формулы I, где Ar представляет радикал формулы (а) или (b), R1 представляет -OR6 или -COR7, R2 представляет полиэфирный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и 1-3 атомов кислорода или серы, и если в последнем случае R4 представляет линейный или разветвленный C1-С20 алкил, то он находится в орто- или мета-положении относительно Х-Ar связи, R3 представляет низший алкил, или R2, или R3, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно разделенное атомом кислорода или серы, R4 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил или арил, R5 представляет Н или -OR8, R6 представляет Н, R7 представляет Н, -OR10 или -N(r)r, где (r) r являются Н, низшим алкилом или взятые вместе с атомом азота образуют кольцо морфолино, R8 представляет Н или низший алкил, R10 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, Х представляет двухвалентный радикал, который справа налево или наоборот имеет формулу (d), R11 представляет Н или -OR8, R12 представляет Н, и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет карбоновую кислоту и оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I)

Изобретение относится к замещенным хроманлисульфонил (тио)мочевинам формулы (I): где R (1) обозначает водород, алкил с 1-4 C-атомами, алкоксил с 1-4 C-атомами, фтор, хлор, бром, иод, CF3, NH2, NH-алкил с 1-4 C-атомами, N(алкил)2 с 1-4 C-атомами в одинаковых или разных алкильных остатках, или S-алкил с 1-4 C-атомами; R (2a) обозначает водород или алкил с 1 или 2 C-атомами; R (2b) и R (2d), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород, алкил с 1 или 2 C-атомами, не замещенный фенил, замещенный фенил, незамещенный бензил или замещенный в фенильном остатке бензил, причем в качестве заместителей в фенильных остатках находятся вплоть до трех одинаковых или разных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; R (2c) и R (2e), которые являются одинаковыми или разными, обозначают водород или алкил с 1 или 2 C-атомами; R (3) обозначает водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами в кольце, CH2-циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами в кольце, или CF3; Q обозначает (CH2)n; где n = 1 или 2; Z обозначает серу или кислород; A обозначает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила с 1 или 2 C-атомами, алкоксила с 1 или 2 C-атомами; или A обозначает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где B обозначает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, который незамещен или замещен в количестве вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или A обозначает остаток бициклической системы формул: и их физиологически приемлемым солям

Изобретение относится к бициклическим соединениям, полезным в качестве препаратов, нейтрализующих действие гликопротеина IIb/IIIa, для предотвращения тромбоза

Изобретение относится к нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам, особенно к замещенному дигидробензопирану и родственным соединениям

Изобретение относится к новым производным амино(тио)эфиров формулы I где X представляет собой кислород, серу, сульфинил, сульфонил или, если R0 и R1 вместе не являются алкиленовой цепью с 1 - 3 атомами, то CH2: Z представляет собой -(CH2)n1-(CHA)n2-(CH2)n3, причем n1 = 0, 1, 2 или 3, n2 = 0 или 1, n3 = 0, 1, 3 или 3, при условии, что n1 + n2 + n3 < 4; R0 представляет собой водород или A; R1 представляет собой водород, A, OA, фенокси, Ph, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, COOH, COOA, ацилокси с 1-4 атомами углерода, карбоксиамидо, -CHNH2, -CH2NHA, -CH2NA2, -CH2NHAc, -CH2NHSO2CH3, или R0 и R1 вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1 - 3 атомами углерода или алкениленовую цепь с 2 - 3 атомами углерода; R2 представляет собой водород, A, Ac или -CH2-R4; R3 представляет собой -CH2-R4, или -CHA-R4; R4 представляет собой Ph, 2-, 3- или 4-пиридил (незамещенный или монозамещенный R5), или тиофен (незамещенный, моно- или дизамещенный A, OA, OH, F, Cl, Br, CN и/или CF3, или другой тиенильный группой); R5 представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной, или моно-, ди-, три-, тетра-, или пентазамещенной F, CF3, частично или полностью фторированной A, A и/или OA; R6, R7, R8 и R9 каждый независимо представляет собой H, A, OA, фенокси, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 , NO2, NH2, NHA, NA2, Ac, Ph, циклоалкил c 3-7 атомами углерода, -CH2NH2, -CH2NHA, -CH2NA2, -CH2N HAC или -CH2NHSO2CH3 или два ближайших остатка вместе представляют собой алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода, и/или R1 и R6вместе предлставляют собой цепь с 3-4 атомами углерода; A представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода; Ac представляет собой алканоил с 1-10 атомами углерода или ароил с 7 - 11 атомами углерода; Ph представляет собой фенил (незамещенный или замещенный R5, 2-, 3- или 4-пиридилом или феноксильной группой); и физиологически приемлемые соли их производных

Изобретение относится к пентасахариду в кислой форме или его фармацевтически приемлемой соли, анионная форма которого имеет формулу I, где R представляет собой водород или -SO3 -, (C1-С3)алкильную или (С2-С3)ацильную группу, Т представляет собой водород или этильную группу, n представляет собой 1 или 2, а также к фармацевтической композиция на их основе

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью

Изобретение относится к соединениям формулы I (значения радикалов определены в описании), их пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к области органической химии

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии

Изобретение относится к биотехнологии и медицине и может быть использовано для получения ингибитора индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов у млекопитающих

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для исследования крови

Изобретение относится к циклопептидам формулы I: Сус1о-(Arg-Gly-Asp-X-Y) (I), где Х означает Phe, гомо-Phe, Phg, Phe(4-F) или Phe (4-Cl), Y означает hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpа или Тle, причем в случае остатков оптически активных аминокислот и производных аминокислот также D- и L-формы, а также производные, в особенности -эфир аспарагиновой кислоты или N-гуанидинацильные производные аргинина, пролекарства и их физиологически приемлемые соли

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы 1: R1 - SO2 - B - X - Z - C(O) - Y, где R1 представляет собой (1-12С)алкил, который необязательно может быть замещен СF3, (7-15С)аралкил или камфорил; В представляет собой связь, аминокислоту формулы -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-, где р = 1, 2 или 3, D-3-Tiq или L- или D-аминокислоту, содержащую гидрофобную или нейтральную боковую цепь; Х представляет собой аминокислоту с гидрофобной боковой цепью, глутамин, циклическую аминокислоту, -NR2-CH2-C(O)- или группу: где n = 2, 3 или 4, W представляет собой СН; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил; Z представляет собой лизин или 4-аминоциклогексилглицин; Y представляет собой -NH-(1-6C)алкилен-C6H5, -OR4, где R4 представляет собой Н, (2-6С)алкил, или NR5R6 и R5 и R6 независимо представляют собой Н, (1-6С)алкокси или (1-6С)алкил, необязательно замещенные галогеном, или R5 и R6 вместе представляют собой (3-6С)алкилен, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой где V обозначает О, S или SO2; или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, при условии, что исключены нафтил-SO2-Asp-Pro-Lys[COCO]-OH, обладающих антикоагуляционной активностью; и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тромбинактивностью

Изобретение относится к новому пептиду на основе молекулы интерлейкина-8 общей формулы стимулирующему миграцию нейтрофилов

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается применения некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики кахексии
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-24T04:35:42
Наверх