Производные пирролидина, обладающие ингибиторной активностью в отношении фосфолипазы a2

 

Изобретение относится к производным пирролидина формулы I где R¹- Н, С₁-С₆алкил; фенил, возможно замещенный; бифенил, возможно замещенный; 1Н, 5Н - пиридо [3,2,1-ij] хинолил; фенил С₁-С₆алкил, необязательно замещенный; бифенил С₁-С₆алкил, необязательно замещенный; бифенилкарбонил; терфенил; нафтил, необязательно замещенный; Z означает -S-, -О-, -ОСН₂-, -N(R¹⁶), где R¹⁶- Н, С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил, фенилС₁-С₆алкил, химическая связь; Х¹ означает -СО-, -(СН₂)_r-СО-N(R¹⁷), где R¹⁷ означает Н, С₁-С₆ алкил (где r = 0 или 1), -СН₂NHSO₂-, -(СН₂)s-N (R¹⁸)-СО- (где R¹⁸- Н, s=1-3), - СН₂NHCОСН₂О-, -СН₂N (R¹⁹)СОСН = СН- (где R¹⁹- Н), -СН₂ОСН₂-, -СН₂-N (R²⁰)-СН₂- (где R²⁰- Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилкарбонил, фенилкарбонил), С₁-С₅алкилен, С₂-С₄алкенилен, химическая связь; Х² - фенилен, необязательно замещенный гидрокси, тиофендиил, фурандиил, пиперидиндиил, , химическая связь; Х³ - С₁-С₅алкилен, С₂-С₄алкенилен, химическая связь; А - кислород; В и E - каждый независимо означает -О- или -S-; D-Н; V¹-СО-; Y² заместитель формулы: R² и R³ каждый - Н; R⁴- фенил, возможно замещенный галогеном; R⁵ - фенил, возможно замещенный; цикл G - фенил, С₃-С₇циклоалкил, пиридил, тиенил; цикл J - фенил; L - фенил; р=0-2; ----- означает наличие или отсутствие химической связи; отображает цис- или транс-конфигурацию D относительно Е; при условии, что Х¹ означает -СН₂NHCО-, Х² означает 1,4-фенилен и Х³ означает химическую связь или С₁-С₅алкилен, когда атом углерода, связанный СD и смежный с ним атом углерода в цикле связаны простой связью и V¹ не означает химическую связь, когда Х¹ означает -СН₂О-; фармацевтически приемлемая соль или гидрат соединения. Соединения I ингибируют фосфолипазу А₂ и могут быть использованы в фармацевтической композиции в качестве активного агента. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 38 табл.

Текст описания в факсимильном виде. Т

Формула изобретения

1. Производные пирролидина формулы (I) где R¹ означает атом водорода, прямой или разветвленный С₁-С₆алкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенилС₂-С₄алкенил, С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, галоген, С₁-С₆алкокси, нафтил, бензо-1,3-диоксоланил, 2-пиридил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино и N-метилпиразинил, бифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, тригалоС₁-С₆алкил и гидрокси, терфенил, нафтил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенил и галоген, фенил, конденсированный с С₃-С₇циклоалкилом, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij] хинолил, фенилС₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, галоген, фенил, нафтил, тиенил, бензофуранил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино и фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил и галоген, бифенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галоген, тригалоС₁-С₆алкил, нитро и амино, нафтилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенилом, и бифенилкарбонил;
Z означает -S-, -О-, -ОСН₂-, -N(R¹⁶)- (где R¹⁶ означает атом водорода, С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил или фенилС₁-С₆алкил), или химическую связь;
X¹ означает -СО-, -(CH₂)_r-CO-N(R¹⁷)- (где R¹⁷ означает атом водорода или C₁-С₆алкил, а r означает целое число от 0 до 1), -CH₂NHSO₂-, -(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (где R¹⁸ означает атом водорода, a s означает целое число от 1 до 3), -CH₂NHCOCH₂O-, -CH₂N(R¹⁹)COCH=CH- (где R¹⁹ означает атом водорода), -СН₂ОСН₂-, -CH₂-N(R²⁰)-CH₂- (где R²⁰ означает атом водорода, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил или фенилкарбонил), С₁-С₅алкилен, С₂-С₄алкенилен или химическую связь;
Х² означает фенилен, необязательно замещенный гидрокси, тиофендиил, фурандиил, пиперидиндиил, или химическую связь;
X³ означает С₁-С₅алкилен, С₂-C₄алкенилен или химическую связь;
А означает атом кислорода;
В и Е каждый независимо друг от друга означает атом кислорода или атом серы;
D означает атом водорода;
Y¹ означает -СО-;
Y² означает заместитель формулы



где R² и R³ каждый означает атом водорода;
R⁴ означает фенил, который может быть замещен галогеном;
R⁵ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей ₁-С₆алкил, галоген, амино и моно- или дизамещенный амино, С₃-C₇циклоалкил, тиенил и фурил;
цикл G означает фенил, С₃-С₇циклоалкил, пиридил или тиенил;
цикл J означает фенил;
цикл L означает фенил;
р означает целое число от 0 до 2;
пунктирная линия (----) означает наличие или отсутствие химической связи;
волнистая линия (~ ) отображает цис- или транс-конфигурацию D относительно Е;
при условии, что Х¹ означает -CH₂NHCO-, Х² означает 1,4-фенилен и Х³ означает химическую связь или С₁-С₅алкилен, когда атом углерода, связанный с D, и смежный с ним атом углерода в цикле связаны простой связью, и Y¹ не означает химическую связь, когда Х¹ означает -СН₂О-;
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

2. Соединение по п.1, представленное формулой (II)

где R¹, Z, X¹, X², X³, Y¹, Y² и В имеют значения, указанные выше, волнистая линия означает цис- и транс-конфигурацию атома водорода относительно атома серы, при условии, что Y¹ не означает химическую связь, когда X¹ означает -СН₂О-,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

3. Соединение по п.1, представленное формулой (III)

где R¹, Z, X¹, X², X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

4. Соединение по п.1, представленное формулой (IV)

где R¹, Z, X¹, X², X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

5. Соединение по п.1, представленное формулой (V)

где R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

6. Соединение по п.1, представленное формулой (VI)

где R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

7. Соединение по п.1, представленное формулой (VII)

где R¹, Z, R¹⁹, X³, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

8. Соединение по п.1, представленное формулой (VIII)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

9. Соединение по п.1, представленное формулой (IX)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

10. Соединение по п.1, представленное формулой (X)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

11. Соединение по п.1, представленное формулой (XI)

где R¹, Z, Y², В и волнистая линия имеют значения, указанные выше,
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

12. Соединение по любому из пп.1-3, где Z означает -N(R¹⁶)-, фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

13. Соединение по любому из пп.5-7, где R¹⁸ означает атом водорода, а X³ означает химическую связь, фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенилС₂-С₄алкенил, С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, галоген, С₁-С₆алкокси, нафтил, бензо-1,3-диоксоланил, 2-пиридил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино и N-метилпиразинил, бифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, тригалоС₁-C₆алкил и гидрокси, терфенил, нафтил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей фенил и галоген, фенил, конденсированный с С₂-С₇циклоалкилом, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолил, фенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей C₁-С₆алкил, галоген, фенил, нафтил, тиенил, бензофуранил, фенилС₁-С₆алкил, фенилокси, моно- или дизамещенный амино, фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил и галоген, и тиенил, бифенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галоген, тригалоС₁-С₆алкил, нитро и амино, нафтилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенилом; фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где Y² означает заместитель формулы

где R⁵ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей ₁-С₆алкил, галоген, амино и моно- или дизамещенный амино;
фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения.

16. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфолипазы А₂, продуцирования арахидоновой кислоты, продуцирования простагландина Е₂ или продуцирования лейкотриена С₄, которая содержит соединение по любому из пп.1-15 в качестве активного компонента.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155