Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро- 2h-1,4-бензоксазинил)-2-бут еновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным амидов гетерилзамещенных бутеновых кислот, обладающих противовоспалительной активностью. Описываются триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил)-2-бутеновой кислоты общей формулы где R=R₁ - H (I); R - H, R₁ - CH₃ (II); R=R₁ - CH₃ (III); R - H, R₁ - OCH₃ (IV), проявляющие противовоспалительную активность. Технический результат - расширение арсенала средств, обладающих полезными биологическими свойствами. 2 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу новых химических соединений - триазиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил)-2-бутеновой кислоты общей формулы где R= R₁ - H (I); R - H, R₁ - CH₃ (II); R=R₁ - CH₃ (III); R - H, R₁ - OCH₃ (IV), обладающих противовоспалительной активностью. Указанное свойство предполагает возможность использования данного ряда соединений в медицине.

Из доступных заявителю источников известен структурный аналог - пиридиламид 4-фенил-2,4-диоксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинлиден)бутеновой кислоты структурной формулы

обладающий слабой противомикробной активностью, но не имеющий противовоспалительного действия (И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Г.А. Александрова, О. С. Кудинова, С.В. Кольцова, А.Ф. Голенева, А.Н. Масливец. Продукты взаимодействия гетерено[α] 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с арил- и гетероариламинами и их фармакологическая активность. Хим. фарм. журн. Том 34, 12, 2000, с.13-16).

В медицинской практике известен противовоспалительный препарат Вольтарен, который взят заявителем в качестве эталона для сравнения противовоспалительной активности заявленных соединений. Практика применения эталона для сравнения - диклофенака натрия (ортофена, вольтарена), являющегося токсичным соединением, показала следующие побочные действия:
- лекарственные гепатиты и цирроз печени - гепатотоксичностъ (Полунина Т.Е. Тер. Арх., 2,1988, с.119-121);
- дистрофическое действие на миокард - кардиотоксичность (Степанюк Г.И., Столярчук А.А. Фармакол. и токсикол., 5, 1987, с.89-93);
- нефротоксическое действие (Андросова С.О., Николаев А.Ю. Ревматология, 2, 1984, с.54-57);
- гастротоксичность (Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Хим. форм. журн., 1, 1985, с.33-39)
Задачей создания изобретения является синтез новых производных амидов гетерилзамещенных бутеновых кислот, обладающих противовоспалительной активностью, т.е. расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Способ получения соединений общей формулы

где R= R₁ - H (I); R - H, R₁ - CH₃ (II); R=R₁ - CH₃ (III); R - H, R₁ - OCH₃ (IV),
заключается во взаимодействии 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло-[5,1-с] [1,4] -бензоксазин-1,2,4-трионов с 4-амино-1,2,4-триазолом при комнатной температуре при сливании растворов реагентов в ацетонитриле с образованием триазиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил)-2-бутеновой кислоты (I-IV):

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Триазиламид 4-фенил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил)-2-бутеновой кислоты (I).

К раствору 3,19 г (10 ммоль) 3-бензоил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[5,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 50 мл ацетонитрила приливают при перемешивании раствор 0,84 г (10 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 30 мл ацетонитрила, выпавший бледно-желтый осадок соединения I отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА.

Выход соединения I 3,57 (89%), Т.пл. 294-296^oС.

Найдено, %: С 59,47; Н 2,70; N 17,43/ C₂₀H₁₁N₅O₅ Вычислено, %: С 59,86; Н 2,76; N 17,45.

Соединения II-IV получены аналогично.

Характеристики синтезированных соединений приведены в табл.1.

Соединения I-IV представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, частично растворимые в ацетонитриле, ацетоне, толуоле, растворимые в ДМСО, нерастворимые в воде, гексане, бензоле и дающие положительную реакцию (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектрах соединений I-IV присутствуют полосы валентных колебаний лактонного карбонила бензоксазинового фрагмента С²=О в области 1770-1780 см^-1, амидного карбонила С¹=О в области 1750-1760 см^-1, ароильного карбонила в области 1620-1640 см^-1, а также полоса поглощения амидной группы NH в области 3200-3250 см^-1 и широкая полоса поглощения енольного карбонила - 3000-3160 см^-1.

В спектрах ПМР соединений I, III присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,80-7,90 м. д. , синглет амидной NH группы в области 9,3-9,6 м.д., синглет 2-х винильных СН групп триазольного фрагмента в области 9,90-10,1 м.д. и два синглета метильных групп (соединение III) при 2,30 и 2,45 м.д. Сигнал протона енольной ОН группы сильно уширен вследствие интенсивного обмена с растворителем и находится примерно в области 8 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование триазиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил)-2-бутеновой кислоты на наличие противовоспалительной активности.

Противовоспалительную активность изучали на беспородных белых крысах обоего пола массой 180-220 г на модели каррагенинового отека [1]. Соединения вводили внутрибрюшинно за один час до субпланарного введения 0,1 мл 1%-ного водного раствора каррагенина. Эффект оценивали онкометрически на 4-й час после введения флогогена по проценту прироста объема воспаленной стопы к исходному объему и высчитывали процент торможения отека по сравнению с контролем.

Все соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2%-ной крахмальной слизи. Препаратом сравнения для противовоспалительной активности служил диклофенак натрия в дозе 8 мг/кг [2]. Контрольной группе животных вводили эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи.

Каждое соединение исследовали на 6 животных.

Острую токсичность соединений определяли по методу В.Б. Прозоровского [3] на беспородных белых мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном способе введения.

Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием критерия t Стьюдента [4]. Эффект считали достоверным при р<0,05.

50 больше 2000 мг/кг, что соответствует классу практически нетоксичных соединений по классификации К.К. Сидорова [5].

Все исследуемые соединения обладают достоверным противовоспалительным действием, сравнимым с действием диклофенака натрия (табл. 2).

Литература
1. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. Одобрены Фармакологическим комитетом МЗ СССР (1982).

2. Р.Д. Сабаев, М.Д. Машковский, Г.Я. Шварц, В.И. Покрышкин, Хим. фарм. журн.,19 (1), 33-39 (1985).

3. В.Б. Прозоровский, Фармакол. и токсикол., 4, 497-502 (1978).

4. М. Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медицинская литература, Ленинград (1963).

5. К. К. Сидоров, в Сб.:Токсикология новых промышленных химических веществ (выпуск 13), Москва, Медицина, 47-51 (1973).

Формула изобретения

Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил)-2-бутеновой кислоты общей формулы

где R=R₁-H(I);
R-H, R₁-CH₃(II);
R=R₁-CH₃(III);
R-H, R₁-OCH₃(IV),
проявляющие противовоспалительную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2